LEUCEMIILE ACUTE

Cadru nosologic. Definiţie. Leucemiile acute (LA) sunt un grup heterogen de boli neoplazice care
afectează celulele stem hematopoietice cu oprirea într-un stadiu precoce al diferenţierii şi proliferare clonală de
celule imature (blaşti) în măduva osoasă şi teritoriile extramedulare.
Consecinţa fiziopatologică a alterării funcţiei măduvei osoase (proliferarea excesivă cu invadarea ţesuturilor limfo-
hematopoietice) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scăderea tuturor elementelor sanguine mature centrale şi
periferice selectându-se numai celulele tinere maligne proliferante.
Proliferarea blastică are ca rezultat supresia clonelor normale şi apariţia sindromului de insuficienţă
medulară, exprimat clinic prin anemie, infecţii şi hemoragii.
După celula de origine, LA sunt împărţite în două mari categorii, cu caracteristici clinico- hematologice şi
prognostice distincte: LA mieloide (LAM) rezultate din transformarea malignă a celulei stem mieloide şi LA
limfoblastice (LAL) rezultate din transformarea malignă a celulei stem limfoide.

LEUCEMIILE ACUTE MIELOIDE (LAM)

Epidemiologie. LAM poate afecta toate grupele de vârstă. Este mai frecventă la adulţi, este rară la
copii sub vârsta de 15 ani.

Etiopatogenie.
- factori genetici sau constituţionali: anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, sindrom
Klinefelter, trisomia X), anemia Fanconi, deficite imune ( agammaglobulinemia legată de sex etc); de regulă, aceşti
pacienţi dezvoltă o LAM în copilărie.
- factori de mediu: agenţi fizici (radiaţii ionizante şi electromagnetice: raze x, raze gamma, izotopi
radioactivi) sau chimici (medicamente precum citostatice, cloramfenicol, paracetamol, fenilbutazonă); expunerea la
solvenţi organici (benzen, toluen) sau la ierbicide şi pesticide, la coloranţi şi vopsele, asociată cu anemie aplastică şi
pancitopenie, cu dezvoltarea frecventă a unei LAM; expunerea la fumat.
-expunerea anterioară la agenţi chimioterapeutici utilizaţi pentru alte cancere
-LAM poate fi secundară progresiei unui SMD, unei boli cronice mieloproliferative (policitemia vera,
leucemia mieloidă cronică, trombocitemia esenţială) sau hemoglobinuriei paroxistice nocturne.

Manifestări clinice
Debutul LAM este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv (1–2 săptămâni), cu conturarea tuturor
simptomelor şi semnelor

Tabloul clinic este dominat de manifestările dependente de insuficienţa medulară:

- sindromul anemic (astenie, palpitaţii, dispnee de efort, paloare) cu agravarea progresivă, putând ajunge
în 2–4 săptămâni la 4-5 g Hgb/100ml;

- sindromul infecţios pe fondul neutropeniei (sub 1000/mm3), cu febră de tip septic, angină ulcero-
 necrotică, ulceraţii bucale, amigdalite acute supurate, infecţii respiratorii (pneumonie), infecţii cutanate, poate
constitui semnul inaugural al bolii. Este datorat infecţiei cu cei mai variaţi germeni microbieni (îndeosebi
pseudomonas) sau cu ciuperci (candida), iar în cazul infecţiilor cutanate sunt incriminaţi stafilococi şi streptococi;

- sindromul hemoragipar (pe fondul trombocitopeniei severe şi progresive sau/şi al coagulopatiei

rezultate din CID) manifestat prin epistaxis, gingivoragii, echimoze, sufuziuni, metroragii, hemoptizii, hemoragii
digestive, cerebrale, meningiene sau retiniene şi retroorbitale;

Pot fi prezente şi manifestări produse prin infiltrarea leucemică în organe şi ţesuturi:

**creşterea presiunii în măduva osoasă (în cazurile cu încărcare leucemică mare),
**afectare osteoarticulară cu infiltraţia cavităţii osoase şi a periostului (dureri osoase sau articulare uneori
cu tumefacţie inflamatorie);
**manifestări cutanate şi mucoase (îndeosebi în LAM cu componentă monocitară), tipice fiind hipertrofia
gingivală sau infiltrările leucemice cutanate;

**semne de leucostază (în cazurile cu număr leucocitar >100.000/mm3: hipoxie, confuzie, hemoragii retiniene,
opacităţi pulmonare;
**adenopatiile, hepatosplenomegalia, afectarea sistemului nervos central (SNC) sunt rare

Examinări paraclinice
Examenul sângelui periferic. Hemograma: anemie de tip aregenerativ progresivă, în unele cazuri foarte severă (3-4

g Hgb/100 ml); număr de leucocite crescut (30.000 – 200.000/mm 3), dar există şi forme cu valori normale sau chiar

scăzute (forme leucopenice); trombocitopenie progresivă, în formele severe sub 30.000/mm3.

Tabloul sanguin: prezenţa variabilă de celule tinere atipice (blaşti), cu nucleu nematurat şi cu citoplasmă bazofilă,
granulaţii azurofile (uneori ca bastonaşe Auer); există şi celule mature, dar lipsesc celulele de vârstă intermediară
(„hiatus leucemic”). În unele cazuri (forme aleucemice) blaştii lipsesc din sângele periferic.

Medulograma confirmă diagnosticul de LAM (mai ales în formele aleucemice) prin evidenţierea a cel puţin 20%
blaşti ---criteriu obligatoriu de diagnostic şi diminuarea populaţiei medulare normale. Măduva osoasă este de
regulă hipercelulară, mai rar hipoplazică.

După aspectul morfologic pot fi descrişi mieloblaşti (talie mare, nucleu neregulat, număr mai mare de nucleoli,
prezenţa de corpi Auer patognomonici), monoblaşti sau promielocite

Examenul citochimic şi-a pierdut din importanţă odată cu introducerea tehnicilor de imunofenotipare (flow
citometria cu 4 culori).

Imunofenotiparea, prin flow-citometrie din măduva osoasă sau sângele priferic, cu anticorpi monoclonali,
evidenţiază antigenele de suprafaţă caracteristice subgrupelor de LAM permiţând diagnosticul şi clasificarea
acestora

Examinări genetice. Trebuie făcute în toate cazurile de LAM, ele evidenţiind translocaţii şi deleţii ce oferă informaţii
prognostice.

Examinări moleculare medulare

Alte examinări paraclinice. Teste precum un timp de protombină (TP) crescut, valori scăzute ale fibrinogenului şi
prezenţa produşilor de degradare a fibrinei (PDF) pot susţine prezenţa unei CID . Pot fi prezente hiperuricemie, valori
crescute ale lactic- dehidrogenazei (LDH)

Trebuie efectuate radiografii toracice, recoltate culturi din sânge, din alte ţesuturi sau medii (mai ales la pacienţii
febrili cu semne de infecţie.
Teste HLA sau tipizare de ADN trebuie efectuate la pacienţii care sunt potenţiali candidaţi pentru transplant allogen.
Investigarea funcţiei hepatice şi renale (uree, creatinină) este necesară înaintea iniţierii terapiei.
CT sau IRM se vor efectua în cazul prezenţei semnelor sau simptomelor care sugerează o afectare a SNC. La cei fără
evidenţierea de leziuni la CT sau RMN este indicată puncţia lombară.
Evaluarea funcţiei miocardice (echocardiografie) este indicată în contextul cardiotoxicităţii unor citostatice sau al
aplicării radioterapiei toracice; toţi pacienţii trebuie să aibă efectuată o ECG înainte de începerea tratamentului

Diagnostic
Diagnosticul LAM se bazează pe aspectul clinic şi pe datele oferite de examinările morfologice,
citochimice, imunofenotipice, citogenetice şi moleculare. El este sugerat de semnele hematopoiezei ineficiente
(anemie, infecţii, sindrom hemoragipar) asociate celor de proliferare şi infiltraţie blastică în diverse organe sau
ţesuturi.
Confirmarea diagnosticului este adusă de examenul morfologic al măduvei osoase (prezenţa a cel puţin
20% blaşti atipici şi frecvent de examenul sângelui periferic (>20% blaşti); imunofenotiparea şi examenul
citogenetic molecular precizează tipul de leucemie.

Diagnosticul diferenţial
- leucemia acută limfoblastică (LAL): proliferare de limfoblaşti (B sau T) cu aspect morfologic şi
imunofenotipic caracteristic;
- sindroamele mielodisplazice cu procent crescut de blaşti evoluează frecvent, în timp, spre o LA; sunt
prezente semnele mielodisplaziei şi <20% blaşti;
- stadiul de transformare blastică a unei leucemii mieloide cronice (LMC): prezenţa splenomegaliei
voluminoase, lipsa hiatusului leucemic în formula leucocitară, evoluţia de mai mulţi ani a bolii;
--anemia aplastică: evoluează cu anemie, trombocitopenie şi leucopenie, măduva osoasă este hipocelulară;
nici în măduva osoasă, nici în sângele periferic nu există celule atipice (blaşti)

- reacţii leucemice (stări infecţioase, septice, paraneoplazice): hiperleucocitoză, moderată deviere spre
 stânga în formula leucocitară (metamielocite, uneori mielocite), dar cu absenţa mieloblaştilor şi fără afectarea
hematopoiezei generale (anemie, trombocitopenie);
- mononucleoza infecţioasă (la tineri): evoluţie cu febră, angină, adeno- şi hepatosplenomegalie, absenţa
hemoragiilor, neutropeniei şi trombocitopeniei, reacţia Paul Bunnel pozitivă.

Evoluţie, complicaţii, prognostic

În absenţa tratamentului, evoluţia LAM este constant fatală în săptămâni sau 2-3 luni; în unele cazuri,
decesul se poate produce foarte repede (în câteva zile) prin hemoragii cerebrale. Cu terapia actuală, se pot obţine
remisiuni complete în 50-70% din cazuri, iar supravieţuirea la 5 ani atinge 20-40% din cazuri.

Tratament
1. Masuri de urgenţă:
leucafereză în cazurile cu hiperleucocitoză
hidratare intensă şi alcalinizarea urinii (pentru a preveni sindromul de liză tumorală)
antibioterapie (empirică) cu spectru larg pentru sepsisul neutropenic;
reanimare cardiovasculară şi respiratorie în şocul septic sau hemoragia masivă.

2. Tratamentul suportiv:
masă eritrocitară pentru corectarea anemiei;
masă trombocitară
se mai pot administra factori de coagulare (plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat) în funcţie de testele de
hemostază şi manifestările hemoragice.
Antibioterapia profilactică va asocia fluorochinolone (ciprofloxacin, levofloxacin) cu antifungice (fluconazol,
posaconazol);

în neutropenia febrilă (neutrofile1000/m3, febră 380C) se asociază (empiric) cefalosporine (generaţia 2-3) cu
aminoglicozide şi antifungice,
hidratare şi administrare de allopurinol sau rasburicase pentru prevenirea hiperuricemiei.

3. Chimioterapia se administrează cu scopul eliminării celulelor leucemice şi pentru obţinerea remisiunii

complete are 2 faze: tratamentul de inductie si tratamentul de consolidare a remisiunii
4. transplant allogen de celule stem este indicat la pacienţii mai tineri (sub 45 de ani) cu LAM cu
prognostic nefavorabil, după obţinerea primei RC;
LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ

Definiţie
Leucemie mieloidă cronică (LMC) este o boală malignă a celulei stem hematopoietice pluripotente
caracterizată prin proliferarea seriei granulocitare în toate stadiile de maturaţie şi prezenţa cromozomului
Philadelphia (Ph1) şi/sau a rearanjamentului BCR-ABL, anomalie citogenetică cu rol patogenetic dovedit.
Capacitatea de diferenţiere a granulocitelor nu este pierdută, astfel că în sângele periferic se găseşte un număr
crescut de granulocite şi de precursori imaturi ai acestora, ocazional celule blastice (deviaţie la stânga a formulei
leucocitare).

Epidemiologie
LMC este o neoplazie mieloproliferativă cronică şi reprezintă 15-20% din leucemiile adultului. Incidenţa
creşte progresiv cu vârsta. Vârsta medie la diagnostic este în jurul a 55 de ani şi este rară la copii

Etiopatogeneză
În producerea LMC este dovedită implicarea radiaţiilor ionizante. Deşi insuficient dovediţi, factori precum
expunerea la benzen, fumatul, diverse virusuri, au fost incriminaţi ca având un posibil rol patogenetic. Markerul
specific al bolii este cromosomul Ph1, un cromozom 22 scurtat rezultat în urma unei translocaţii El este prezent în
90-95% din cazurile de LMC.

Aspecte clinice
LMC are o evoluţie în două faze: una cronică şi alta de acutizare (transformare blastică).Adesea, este
înregistrată o a treia fază, intermediară, faza de accelerare.

1. Faza cronică
Boala debutează insidios, cu o evoluţie mult timp (luni de zile) asimptomatică. când cifra de leucocite nu

depăşeşete 30,000/mm3, LMC poate fi asimptomatică şi să reprezinte o descoperire întâmplătoare (efectuarea

unei hemograme la un control de rutină).
Simptomele nespecifice apar de regulă după câteva luni de evoluţie a bolii. Ele pot cuprind astenie,
fatigabilitate, scădere ponderală, balonări, senzaţie de jenă sau greutate în hipocondrul stâng (datorată
splenomegaliei), mai rar dureri osoase vagi (stern, coaste, vertebre) sau transpiraţii accentuate şi subfebrilităţi ca
expresie a unui hipermetabolism.

Uneori, debutul este aparent brusc, marcat direct de complicaţii: infarct splenic, crize de gută, colică renală,
priapism, hemoragii retiniene, tromboze, sindrom de leucostază (la cifre ale leucocitelor peste 200-300.000/mm) cu
manifestări neurologice (paralizii de nervi cranieni, vertij, sindrom Ménière, diplopie, accidente vasculare
cerebrale) sau insuficienţă repsiratorie acută.
 Foarte rar (cazuri neglijate), boala este diagnosticată doar în faza de metamorfozare blastică, situaţie în care sunt
prezente sângerări, peteşii, echimoze, febră asociată infecţiilor sau dureri osoase.
Examenul clinic: splenomegalia (semnul cel mai constant) creşte în paralel cu cifra leucocitară, depăşeşte cu cel
puţin 5 cm rebordul costal stâng în momentul diagnosticului; poate atinge dimensiuni gigante (8-10 kg, până la
creasta iliacă şi chiar în jumătatea dreaptă a abdomenului), este fermă, nedureroasă, producând deseori fenomene de
compresie intraabdominală;
hepatomegalie progresivă (de regulă în contextul hematopoiezei extramedulare ce apare în splină);
paloarea muco-tegumentară de grad variabil (mai ales în faze avansate de boală), uneori dureri la compresiunea
sternului.

Examinări paraclinice în faza cronică:

- hemograma evidenţiază: hiperleucocitoză (100.000-300.000/mm; valori sub 50.000/mm pot fi întâlnite
la debutul bolii); anemie, de regulă moderată, normocromă, normocitară; poate fi prezentă trombocitoza (500-
600.000/mm);
- frotiul periferic este caracteristic: prezenţa tuturor stadiilor de maturaţie granulocitară, de la
mieloblaşti, mielocite, metamielocite (deviere la stânga), la granulocitele nesegmentate şi segmentate, uneori
granulocite hipersegmentate. Bazofilia este constantă
- fosfataza alcalină leucocitară (scorul FAL) este scăzută sau absentă în toate cazurile de LMC în faza de
evoluţie cronică, ea crescând în fazele accelerată sau de trasformare blastică;
- mielograma: măduva bogată, hipercelulară, cu predominanţa granulocitelor (80-90%), cu prezenţa
tuturor formelor de maturaţie şi deviere la stânga similară cu cea descrisă în frotiul periferic; seria eritrocitară este
procentual redusă, iar seria megacariocitară este hiperplazică în majoritatea cazurilor.
- investigaţii citogenetice şi moleculare: evidenţierea cromozomului Ph1 din măduva osoasă (la 90-
95% din cazuri) şi/sau a rearanjamentului BCR-ABL
--modificări biochimice: hiperuricemie, creşterea nivelului seric al LDH, vitaminei B12 serice. Anomaliile
biochimice apar ca urmare a turnover-ul crescut al celulelor mieloide, a terapiei citostatice aplicate şi explică
manifestări precum diateza urică (litiaza renală, nefropatia urică, artrita urică), frecvenţa crescută a ulcerului
gastric/duodenal, pruritul, urticaria la frig

Diagnosticul este pus pe baza hiperleucocitozei, a formulei leucocitare cu deviere la stânga (până la
mieloblaşti) a seriei granulocitare, bazofiliei, pe prezenţa splenomegaliei marcate. Confirmarea diagnosticului este
adusă de evidenţierea cromozomului Ph1 sau a transcriptului BCR- ABL.

Diagnostic diferenţial
1. Celelalte neoplazii mieloproliferative cronice (Ph1 negative), îndeosebi mielofibroza idiopatică (MI).

În MI, la o leucocitoză care nu depăşeşte, de regulă, 40-50.000/mm 3 se asociază o splenomegalie voluminoasă;

apar semne de hematopoieză extramedulară (eritrocite în picătură, eritroblaşti, fragmente de megacariocite), în
măduva osoasă hematopoieza este redusă prin proliferarea fibroblastică; FAL este normală sau crescută, iar
cromozomul Ph1 este absent.
 În trombocitemia esenţială (TE) şi în policitemia vera (PV) este prezentă trombocitoza pronunţată,
respectiv poliglobulia; apar fenomene tromboembolice şi hemoragice, leucocitoza este moderată, fără devierea la
stânga a formulei leucocitare. FAL este normală, iar cromozomul Ph1 este absent.
2. reacţiile leucemoide (din infecţii bacteriene, intoxicaţii, tumori solide, după hemoragii mari):
leucocitoză moderată, uşoară deviere la stânga a formulei leucocitare, FAL normală sau crescută, evidenţa clinică a
cauzei şi dispariţia reacţiei leucemice odată cu dispariţia cauzei.
3. leucemia acută (LAM sau LAL), în cazurile de LMC în fază de metamorfozare blastică (LMC
depistată tardiv). Lipsa splenomegaliei pronunţate, debutul clinic acut, evoluţia de scurtă durată, prezenţa hiatusului
leucemic, absenţa bazofiliei, lipsa cromozomului Ph1 orientează diagnosticul spre o LA „de novo”;
4. leucemia mielomonocitară cronică: evoluează cu monocitoză absolută, mielodisplazie triliniară,
absenţa cromozomului Ph1.

Evoluţie şi prognostic
LMC are o evoluţie care a suferit schimbări radicale după introducerea tratamentului cu inhibitori de
tirozinkinază (TKI) de la o supravieţuire medie de 3-5 ani la o speranţă de viaţă de 20-25 de ani în prezent.

Complicaţii
În faza cronică: infarcte splenice subcapsulare; compresiuni intraabdominale prin spleno- megalie;
hipersplenism (cu agravarea anemiei şi trombocitopeniei); leziuni osoase; zona zoster; amenoree; priapism;
ulceraţii peptice cu hemoragii gastro-intestinale; diateză urică; tulburări metabolice. Pot să apară manifestări ale

leucostazei şi hipervâscozităţii la unii bolnavi cu valori ale leucocitelor mult crescute (300.000-600.000/mm 3);
examenul fundului de ochi poate arăta edem papilar, obstrucţii venoase şi hemoragii.
În faza acută apar complicaţii hemoragice şi infecţioase care reprezintă principala cauză de deces

Tratament

1. Tratamentul în faza cronică a LMC

Terapiasuportivă trebuie avută în vedere pentru:
- combaterea leucocitozei (la cazurile cu leucocite 300,000/mm): administrarea de Hydroxiuree,
leucafereză;
- combaterea trombocitozei: administrare de Hydroxiuree, Anagrelid, afereză
- prevenirea sindromului de liză tumorală (administrare de Allopurinol).

Modalităţile de tratament Revoluţionarea tratamentului LMC s-a produs odată cu apariţia inhibitorilor de
tirozinkinază (TKI) cu efect ţintit pe mecanismul patogenetic al bolii:
Alte opţiuni terapeutice
Monochimioterapia cu hidroxiuree, alfa-interferon
Tratamentul fazei blastice a LMC este similar cu cel aplicat în LA (mieloide sau limfoblastice), dar cu
rezultate mult mai slabe şi supravieţuiri reduse