LEUCEMIA ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ

Epidemiologie
LAL este întâlnită mai frecvent la copii în vârstă de 2-10 ani Reprezintă aproximativ 25% din cancerele
apărute până la vârsta de 14 ani şi 75% dintre tipurile de leucemii în pediatrie. La adulţi apare ca o formă mai rară
de leucemie

Etiopatogenie
Etiologia LAL este necunoscută, dar sunt incriminaţi o serie de factori din mediul înconjurător sau care ţin
de o predispoziţie genetică (susceptibilitate individuală), în parte similari cu cei descrişi la LAM. Sunt discutaţi o
serie de factori virali ce ar acţiona prenatal sau în prima copilărie şi care ar avea rol în transformarea malignă
limfocitară. Sunt incriminate virusuri precum HTLV-1, Epstein Barr, virusurile herpetice, virusul citomegalic
etc. Încorporarea genomului viral în nucleul celulei gazdă (fie prin acţiune directă în cazul virusurilor ADN, fie
prin intermediul unei revers-transcriptaze în cazul virusurilor ARN) duce la anomalii citogenetice într-o singură
celulă stem limfoidă, cu selectarea unei clone leucemice ce dobândeşte avantaj de creştere faţă de celulele normale.
Este inhibată hematopoieza normală cu apariţia sindromului de insuficienţă medulară.

Aspecte clinice
LAL debutează, cel mai adesea, prin apariţia rapidă a semnelor de insuficienţă medulară:
=sindrom anemic,
=sindrom infecţios de tip septic, cu manifestări respiratorii la nivel bucal, perianal sau piele (cauzate de stafilococ,
pneumococ, candida), febră, transpiraţii;
=sindrom hemoragipar (purpură, echimoze, epistaxis, gingivoragii, metroragii, hemoragii retiniene, digestive sau
cerebrale).
Frecvent pot să apară dureri osoase sau articulare (mai ales la copii), sindromul de leucostază (hipoxie, confuzie,
insuficienţă respiratorie
Infiltrarea leucemică duce la apariţia adenopatiilor şi hepatosplenomegaliei uşoare sau moderate, a orhitei
leucemice, iar afectarea sistemului nervos central la paralizii de nervi cranieni (îndeosebi a nervului facial), tulburări
senzitive şi sindrom meningeal. În LAL cu celule T poate fi afectat mediastinul sau pot fi prezente infiltraţiile
leucemice cutanate (leucemide).

Examinări paraclinice
Examenul sângelui periferic evidenţiază anemie, trombocitopenie, număr leucocitar crescut (uneori normal sau
scăzut), cu prezenţa de celule imature (limfoblaşti) în procent variabil,

Examenul măduvei osoase (aspirat ± biopsie) evidenţiază o măduvă de regulă hipercelulară şi prezenţa de
limfoblaşti în procent de peste 20% (criteriu necesar pentru diagnostic).
Imunofenotiparea (prin tehnica de citometrie în flux) evideţiază markeri de limfocit B sau de limfocit T Analiza
imunofenotipică defineşte subtipurile de LAL şi are rol în orientarea conduitei terapeutice.

Analiza citogenetică şi analiza moleculară oferă informaţii prognostice Majoritatea sunt translocaţii sau
cromozomul Philadephia fiind un factor de prognostic nefavorabil;

Examenul LCR (puncţie lombară) poate detecta afectarea SNC; înaintea efectuării puncţiei lombare se va face
examenul fundului de ochi, CT cerebral, la nevoie transfuzie de masă trombocitară. Pentru evitarea însămânţării
leucemice, examenul LCR poate fi amânat până la reducerea numărului crescut de leucocite.

Alte investigaţii. Ca şi LAM, sunt necesare: teste pentru aprecierea coagulării (timp protombină, aPTT, fibrinogen,
produşi de degradare a fibrinei); analize biochimice (LDH, acid uric, teste funcţionale hepatice şi renale); investigaţii
radiologice (radiografie toracică, examinări CT) şi alte funcţiei cardiace (ECK, MUGA); efectuarea de culturi
(îndeosebi hemoculturi în cazurile febrile sau cu alte semne de infecţie fără febră).

Diagnostic
Diagnosticul LAL se bazează pe prezenţa celor 3 sindroame (anemic, infecţios, hemoragipar), pe prezenţa a cel puţin
20% limfoblaşti în măduva osoasă şi/sau sângele periferic, fiind susţinut de investigaţiile imunofenotipice şi
genetice.
Pentru o stratificare optimă a riscului bolii şi o atitudine terapeutică adaptată acestuia, limfoblaştii trebuie analizaţi
pentru anomalii citogenetice recurente specifice. În acest sens se utilizează analize ale cariotipului, tehnica FISH şi
RT-PCR pentru genele de fuziune (ex. BCR-ABL).

Diagnosticul diferenţial se face cu LAM, anemia aplastică, mononucleoza infecţioasă, limfoamele cu descărcare de
limfocite maligne în sângele periferic; LAL cu prezenţa cromosomului Ph1 trebuie diferenţiată de o LAL secundară
din faza de transformare blastică a unei leucemii mieloide cronice

Evoluţie şi prognostic
Evoluţia LAL este variabilă, în lipsa tratamentului decesul producându-se în 1-3 luni prin complicaţii infecţioase şi
hemoragice. Numai 20-40% dintre adulţii cu LAL pot fi vindecaţi prin regimurile de tratament actuale
Pacienţii cu LAL sunt împărţiti în 3 grupe de risc: buni, intermediari şi nefavorabili.
Prognosticul este bun la copii, cu şanse de vindecare în 70-80% din cazuri. La adulţi prognosticul este mult mai
nefavorabil datorită prezenţei crescute a factorilor cu prognostic nefavorabil (vârsta peste 60 de ani, număr leucocitar

crescut  30.000/mm3 în LAL-B şi  100.000/mm3 în LAL-T, afectarea SNC, imunofenotip pro-B, pro-T, Pre-B) şi
toxicităţii legate de tratamentul citostatic.
Tratament
Tratamentul LAL recunoaşte aspecte similare cu cele din LAM în ceea ce priveşte terapia unor situaţii de urgenţă
sau terapia suportivă. Conduita terapeutică trebuie să ţină seama de prezenţa sau absenţa cromozomului Ph1, precum
şi de vârsta bolnavilor.
Chimioterapia LAL urmăreşte eliminarea celulelor leucemice şi obţinerea unei RC hematologice (care nu este
sinonimă cu vindecarea) Cuprinde mai multe stadii
Terapia de inductie a remisiunii
Consolidarea remisiunii
Terapia intratecală, pentru profilaxia determinărilor în SNC şi a meningitei leucemice,
Tratamentul de întreţinere (până la 2-3 ani),
La obţinerea remisiunii se poate recurge la transplant alogenic de celule stem hematopoietice ce conferă o şansă de
vindecare de 40-60%; transplantul autolog poate fi aplicat în lipsa unui donator compatibil

LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ

Definiţie
Leucemia limfocitară cronică (LLC) este o boală a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea
malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, morfologic aparent mature, dar incompetente
imunologic. Aceste limfocite proliferează la nivelul măduvei osoase cu descărcare în sângele periferic şi cu
acumulare ulterioară la nivelul ganglionilor limfatici, splinei, ficatului, altor ţesuturi şi organe, înlocuind limfocitele
normale. În majoritatea cazurilor (peste 95%) proliferarea interesează limfocitele B iar în mai puţin de 5% din
cazuri proliferează limfocite T.

Epidemiologie
LLC este cea mai frecventă formă de leucemie În majoritatea cazurilor LLC apare după vârsta de 50 de ani

Etiopatogeneză
Etiologia LLC este în continuare necunoscută. Sunt studii care sugerează implicarea unor stimuli antigenici cronici
sau a unor factori cunoscuţi ca mutageni: radiaţii ionizante, agenţi alchilanţi, diverse substanţe chimice industriale sau
utilizate în agricultură. Rolul acestor factori mutageni nu a putut fi susţinut.
LLC este mai freceventă în anumite familii, descendenţi de gradul I al bolnavilor cu LLC sau alte boli
limfoproliferative având un risc de 3-5 ori mai crescut de a dezvolta LLC. De asemenea, 15-20% din rudele sănătoase
ale pacienţilor cu LLC prezintă o lim- focitoză monoclonală cu limfocite B CD5+, rata de evoluţie a acestei
limfocitoze înspre LLC fiind de 1-2% pe an. Au fost incriminaţi, ca posibili factori cu rol etiologic (asemănător cu
limfoamele maligne) unele virusuri limfotrope precum HTLV I (Human T Leukemia/Lymphoma Virus 1), fără a
exista o dovadă certă
Incompetenţa imunologică a limfocitelor B proliferante explică starea de imunodeficienţă caracteristică LLC, cu
incidenţa crescută a infecţiilor în cursul bolii. Într-un procent de 10-25% din cazuri pot fi prezente însă şi
manifestări autoimune (îndeosebi anemii hemolitice autoimune şi trombocitopenii imune).

Simptomatologie
Debutul bolii este insidios. Un important număr de cazuri evoluează mult timp asimptomatic şi afecţiunea
este depistată accidental. Cel mai adesea apar simptome generale nespecifice ca astenie, pierdere în greutate,
inapetenţă, transpiraţii profuze îndeosebi nocturne, alterarea stării generale. În alte cazuri, investigaţiile efectuate cu
ocazia infecţiilor intercurente repetate (bronşite, pneumonii, piodermite, herpes zoster, tuberculoza, erizipel) sunt
revelatoare pentru existenţa LLC.

Examenul obiectiv aduce elemente importante pentru diagnostic:

 Adenopatia generalizată şi simetrică este caracteristică. Ganglionii măriţi au volum variabil (de la
mărimea unui bob de fasole, la mărimea unui pumn), de consistenţă "de organ" (nu sunt duri), sunt mobili,
neaderenţi şi nedureroşi.
 Este prezentă şi o hipertrofie a pachetelor ganglionare interne (în mediastinul superior sau mijlociu,
în hilii pulmonari, în abdomen) care poate provoca sindroame de compresiune. În unele cazuri, această hipertrofie
poate fi mai precoce decât adenopatia externă şi ganglionii măriţi sunt descoperiţi cu ajutorul examenului
radiologic sau al echografiei abdominale. Uneori se produce şi hipertrofia amigdalelor.
 Splenomegalia, cel mai adesea moderată (nu ajunge, de obicei, la dimensiunile din mieloza cronică),
este prezentă la majoritatea cazurilor în momentul diagnosticării şi are tendinţa la progresiune. În anumite cazuri
splina atinge dimensiuni enorme şi poate genera fenomene com- presive sau infarcte splenice. Ficatul poate fi
moderat mărit în 30-40% din cazuri.
 Uneori apar leziuni leucemice (infiltrative) cutanate sub formă de dermită pruriginoasă (placarde roşii,
tuberozităţi, papule diseminate pe corp, eritrodermie exfoliativă).
 Se pot produce infiltraţii în organe interne: tub digestiv, ficat, glande salivare şi lacrimale (sindrom
Mikulitz); acestea sunt răspunzătoare de manifestări variabile de la caz la caz.
 Mai pot fi constatate paloarea asociată cu un icter moderat, purpura, iar în unele ca- zuri sunt
prezente vasculite, tiroidite sau alte manifestări de producerea cărora sunt răspunzătoare tulburările autoimune.
În formele cu limfocite T leucocitoza (limfocitoza) şi splenomegalia sunt foarte pronunţate, în timp ce
adenopatiile sunt de dimensiuni mai reduse

Examinări de laborator

1. Examenul sângelui periferic

Hiperleucocitoză cu limfocitoză absolută. În frotiul periferic se constată un aspect monoton al
elementelor nucleate, 60-90% fiind reprezentate de limfocite, care nu prezintă deosebiri evidente faţă de normal.
Granulocitele şi monocitele însumează câteva procente (numărul lor absolut poate fi normal la început, dar scade
 treptat pe măsura accentuării insuficienţei medulare).
La examenul flow-citometric, pe suprafaţa limfocitelor proliferante se pune în evidenţă pozitivitate pentru
antigene de suprafata caracteristice.
Anemia, cu caracter normocitar-normocrom, este frecventă, de grad moderat şi cu tendinţă de agravare
lentă. La producerea anemiei contribuie mai mulţi factori: liza autoimună, hipersplenismul şi scăderea capacităţii de
producţie medulară; deseori, prin apariţia unui component hemolitic autoimun, anemia îmbracă un aspect mai sever.
În aceste cazuri, pe lângă sindromul anemic se constată şi sindromul hemolitic: icter, bilirubinemie neconjugată
crescută, hipersideremie, reticulocitoză. Testul Coombs evidenţiază anticorpii antieritrocitari.
Numărul trombocitelor este iniţial normal, scăzând treptat în fazele avansate ale bolii. La producerea
trombocitopeniei pot contribui aceiaşi factori ca şi în cazul anemiei.

2. Studiul aspiratului medular şi al biopsiei osteo-medulare.

Măduva osoasă are un aspect normo- sau hipercelular, iar infiltraţia leucemică depăşeşte proporţia de
30% din totalul celulelor medulare (criteriu de diagnostic). În funcţie de gradul acestei infiltrări, sunt dislocate
celelalte serii celulare ale măduvei.

3. Modificările imunologice sunt prezente în majoritatea cazurilor:

 modificarea competenţei imunologice a limfocitelor B explică deficitul imunităţii umorale.
imunoelectroforeza se constată o scădere a Ig normale (în special a IgM). Deficienţa producerii de anticorpi (la
care se asociază neutropenia) va avea ca urmare o predispoziţie accentuată la infecţii.
 există un dezechilibru al populaţiilor de limfocite T reglatoare, cu scăderea pronunţată a limfocitelor
T helper şi creşterea limfocitelor T supressor, astfel încât raportul T H/TS se inversează (normal 1,5-2). Acest fapt

explică hipo-gamaglobulinemia (prin acţiunea supresoare a limfocitelor T S asupra limfocitelor B producătoare de

anticorpi).
 manifestări autoimune: anemie hemolitică, trombocitopenie autoimună. Testul Coombs se pozitivează
în formele cu hemoliză autoimună; anticorpii antieritrocitari pot fi IgG sau IgM, cu fixare de complement, cel mai
adesea activi la cald. Mai pot fi prezente reticulocitoza, hiperbilirubinemia neconjugată, crioglobulinemie,
diverşi autoanticorpi (factor reumatoid sau antinuclear).

Alte teste: în faze avansate de boală apar creşteri ale lactat dehidrogenazei serice, acidului uric, a beta-2-
microglobulinei.

Diagnosticul pozitiv se poate sustine în prezenţa a cel puţin 3 elemente

 limfocitoză absolută în sângele periferic, peste 5000/mm 3, cu morfologie de tip matur, menţinută minim
3 luni, cu excluderea limfocitozei reactive;
 cel puţin 30% limfocite la nivel medular;

 limfocite de tip monoclonal, exprimând pe suprafaţă nivele scăzute de Ig, pozitivitate pentru CD5, CD23,
CD19, CD20.
Clinic sunt prezente, în funcţie de stadiul bolii, poliadenopatia şi splenomegalia cu caracterele descrise la
simptomatologi

Diagnostic diferenţial
1. Limfocitozele secundare infecţiilor (reactive): mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza, infecţia cu
virusul citomegalic etc. Adenopatiile şi/sau hepato-splenomegalia apar în context febril, la vârste tinere, leucocitoza
este moderată şi limfocitele nu au imunofenotipul caracteristic. Testele imunologice (atc IgM) specifice fiecărei
infecţii mai sus amintite vor fi pozitive.
2. Limfoamele maligne nehodgkiniene cu descărcare leucemică: examenul histopatologic, inclusiv cu
analiza imunofenotipică, este decisiv:

3. Leucemia mielodă cronică: splenomegalia este mai pronunţată, lipsesc adenopatiile periferice, aspectul
frotiului periferic este complet diferit (deviere la stânga, bazofilie), citogenetic cromozom Ph1 pozitiv, examen PCR
cu detectarea transcriptului bcr/abl.
4. Leucemia cu celule păroase (varianta cu leucocitoză şi limfocitoză): predomină pancitopenia şi
splenomegalia; biopsia osteo medulară are modificari patognomonice.

Evoluţie şi complicaţii
Principalele cauze de deces sunt infecţiile, anemia hemolitică şi caşexia. LLC nu se transformă niciodată în LA,
aşa cum se întâmplă în LGC (când apar LA terminale, acestea reprezintă grefa unei a doua forme de neoplazie).
De remarcat că LLC este boala malignă în care apare cu incidenţa cea mai mare o a doua neoplazie (boală Hodgkin,
limfoame non-Hodgkin, alte cancere).
Alte complicaţii ale LLC sunt reprezentate de: insuficienţa medulară, fenomene compresive abdominale, caşexie,
infecţii iterative şi tulburări autoimune ca urmare a depresiunii imunologice. În formele de LLC cu limfocite T
evoluţia este mai severă, supravieţuirea reprezintă 30% din cea a formelor similare de LLC cu limfocite B.

Tratament
Tratamentul LLC este individualizat, adaptat stadiului bolii . În stadiile incipiente şi în formele benigne,
cu evoluţie lentă, nu este indicată începerea, imediat după stabilirea diagnosticului, a unui tratament activ. Se
recomandă supravegherea bolnavului prin controale periodice, cu iniţierea tratamentului în prezenţa elementelor
ce indică progresia bolii:
Dacă este vorba despre forme agresive de LLC sau de boală aflată în stadiul avansat tratamentul trebuie
aplicat de la început. El vizează reducerea masei limfocitare totale, fapt care va duce la degajarea măduvei osoase
de elementele leucemice şi repopularea ei cu celule normale, precum şi reducerea adenopatiilor şi spleno-
hepatomegaliei.
Chimioterapia
Analogi purinici. Din această grupă de substanţe se utilizează în principal fludarabina, cladribinareprezintă astazi
tratamentul de primă linie în LLC. Se poate adauga rituximab cu rată superioară a răspunsurilor
Prin scăderea limfocitelor şi neutropenia asociată, terapia cu fludarabină predispune la infecţii cu germeni
oportunişti şi la declanşarea unor citopenii autoimune. Pentru a preveni infecţiile oportuniste (cu virusuri herpetice,
citomegalivirus, pneumocyisis jiroveci, toxoplasma), pe perioada tratamentului + minim 2 luni după încheierea
 acestuia se administrează terapie profilactică cu sulfamethoxazol/trimetoprim (Biseptol) şi antivirale (aciclovir,
ganciclovir)

Agenţi alchilanţi: O lungă perioadă de timp, alkilanţii au reprezentat principalul mijloc terapeutic al LLC. Astăzi ei
sunt indicaţi în principal la cazurile la care administrarea fludarabinei este contraindicată
Anticorpi monoclonali Anti CD20: Rituximab
Corticoterapie În cazurile cu măduvă osoasă infiltrată, cu rezervă hematopoietică mică, tratamentul se începe cu
Prednison (30-60 mg/zi, individualizat) la care se adaugă ulterior un citostatic.
Radioterapie Iradierea splinei este indicată rar, mase gg voluminoase

Splenectomia
Este o modalitate terapeutică la care se recurge rar. Ea este indicată în cazurile rebele de hipersplenism, în formele
evolutive cu splenomegalii gigante
Tratamentul complicaţiilor autoimune (AHAI, trombocitopenia imună etc). Se poate recurge la corticoterapie
(prednison sau metilprednisolon) si imunoglobuline iv sau imunosupresoare: Ciclosporina
Transplantul medular
Rolul acestuia în tratamentul LLC nu este încă foarte clar conturat. El este utilizat în principal la pacienţii mai tineri,
cu status non-mutant al bolii şi cu răspuns nefavorabil la tratamentul amintit.
Tratamentul adjuvant şi paleativ
- Apariţia hiperuricemiei reclamă administrarea de inhibitori ai xantino-xidazei (Allopurinol). Pentru a
preveni sindromul de liză tumorală (cu nefropatia urică şi hiperfosfatemie, ce pot evolua spre insuficienţă renală
acută), tuturor pacienţilor la care se administrează chimioterapie se va asocia şi allopurinol, alcalinizarea urinii,
hidratare.
- Infecţiile intercurente necesită un tratament antibiotic, antimicotic, antiviral
- Prezenţa hipogamaglobulinemiei impune tratament substitutiv cu imunoglobuline

Prezenţa unui număr foarte mare de leucocite (>300.000/mm 3) poate determina apariţia unui sindrom de
hipervâscozitate care necesită leucaferez