Leucemii acute

si cronice
Leucemia acuta limfoblastica
Introducere

 Leucemiile sunt boli neoplazice care apar prin

transformarea malignă a celulelor precursoare
hematopoietice. Aceste afecţiuni se înscriu în categoria
bolilor clonale deoarece apar prin proliferarea unei singure
celule, celulei stem limfoide sau a celulei stem mieloide.
 Clona malignă va genera o populaţie de celule
hematopoietice, care sunt incapabile de a se matura
(fenomenul de “blocare” a maturaţiei). Apariţia celulelor
leucemice presupune mai multe etape care includ defecte de
creştere şi diferenţiere.
 Introducere

Leucemia este cea mai frecventă malignitate la copil, reprezentând între 20 si 30%
dintre cazurile de cancer care survin în perioada copilăriei, cancerul în general având
o pondere de 10% din totalul cauzelor morţii în această perioadă de vârstă.
Clasificare
Clasificare
Trăsături citologice Leucemia acută Leucemia acută Leucemii
mieloblastică (LAM) limfoblastică (LAL) neclasificabile

Corpi Auer Ocazional prezent Absent Absent

Corpusculi Phi Deseori prezent Absent Absent
Peroxidază Deseori pozitiv Negativ Negativ
Sudan negru Deseori pozitiv Negativ Negativ
Esteraza cloracetică Deseori pozitiv Negativ Negativ
PAS De obicei negativ De obicei pozitiv Negativ
Trăsături imunologice ale Absent Prezent Absent
limfocitelor (CALLA,
trăsături ale celulelor B
sau T)

Transferaza Rar Prezent Absent

deoxinucleotidil
terminală

Clasificarea tipurilor majore de leucemie acută

Etiologie

 1. Iradierea
 a) există o relaţie directă între doza de iradiere şi riscul leucemiei;
 b) numai o anumită proporţie dintre indivizii sănătoşi dezvoltă leucemie;
 c) există o perioadă destul de lungă de la expunere până la debutul leucemiei (vârful
incidenţei leucemiilor acute sau cronice se situează la 5 ani după expunere);
 d) iradierea induce LAM, LMC precum şi LAL, dar nu LLC.

 2. Substantele chimice
 Mielosupresia indusă de medicamente citotoxice (Clorambucil, Endoxan) poate uneori
să preceadă apariţia leucemiei.
 Alte produse incriminate sunt: petrol şi produse petrolifere, pesticide, coloranţi,
benzen.
 Tratamentul cu diferiţi agenţi antitumorali: Procarbazină, Melphalan, Thio-TEPA,
Clorambucil (Leukeran) şi Ciclofosfamidă este asociat cu un risc crescut al leucemiei.
Etiologie

 3. Virusurile
 Un singur virus a fost implicat în leucemogeneza umană:
HTLV-1, el fiind izolat de la pacienţii cu limfom T-
leucemic.
 4. Factori genetici
 Incidenţa crescută a LAM la pacienţii cu sindrom Down, cu
anemie Fanconi sau cu sindrom Bloom, toate aceste
afecţiuni fiind asociate cu anomalii cromozomiale.
Patogenie

 Boala rezultă din proliferarea necontrolată a precursorilor

hematopoietici imaturi derivaţi în majoritatea cazurilor din
progenitori hematopoietici patologici cărora le lipseste
capacitatea de a transfera programele de diferenţiere
precursorilor cărora le dau naştere.
 O leucemie poate apare în orice etapă a dezvoltarii: la
nivelul unei celule stem, în timpul maturării progenitorilor,
precum şi la nivelul precursorilor imaturi.
 Viaţa fetală şi mica copilarie sunt asociate cu o neobisnuit
de intensă proliferare şi o rearanjare genică a celulelor
progenitoare ale limfocitelor B, ceea ce asigură un fond
enorm de limfoblaşti cu risc pentru mutaţii spontane.
Manifestari clinice

 LAL poate debuta acut sau insidios, poate fi descoperită

accidental la o numărătoare de rutină a elementelor figurate
la un copil asimptomatic sau poate începe cu o hemoragie
cu risc vital sau un episod infecţios. Deşi LAL este mai ales
o boală a măduvei osoase şi a sângelui periferic, orice organ
sau ţesut poate fi infiltrat de celule anormale. Această
infiltrare poate fi uşor vizibilă clinic. La diagnosticul iniţial,
30 – 50 % din copii au hepato sau splenomegalie la mai
mult de 4 cm sub rebordul costal. Limfadenopatia datorată
infiltrării leucemice este la fel de frecventă la debut.
Manifestari clinice

 În general, gradul infiltrării viscerale se corelează cu numarul de

blaşti circulanţi din periferie, astfel formând o imagine a masei
leucemice totale. Invazia leucemică a ţesuturilor poate, totuşi, fi
ocultă şi detectabilă doar prin sampling histologic. Autopsia unor
pacienti decedaţi fără un diagnostic antemortem de leucemie, ca şi
specimene bioptice tisulare ale unor pacienţi presupuşi în remisiune
completă, au demonstrat un grad de boala reziduală cu localizare
extramedulară. Aceasta are o mare importanţă terapeutică şi
prognostică. Boala ocultă înseamnă că celule leucemice localizate
extramedular pot da naştere altor localizări leucemice, inclusiv în
măduva osoasă, ceea ce va duce la reşuta extramedulară.
 Deşi înlocuirea populaţiei medulare normale este cauza majoră
a simptomelor în leucemie, multe sindroame importante rezultă din
invazia extramedulară.
Manifestari SNC

 Copiii cu atingere SNC se prezintă cu semne şi simptome

neurologice difuze sau de focar. Aproximativ 90 % din
pacienţi prezintă semne ale hipertensiunii intracraniene
(vărsături, cefalee, edem papilar şi letargie), convulsiile şi
rigiditatea nefiind frecvente. Paraliziile nervilor cranieni
sunt rare, cu implicarea cea mai frecventă a nervului facial.
Paralizia facială unilaterală poate precede simptomele şi
semnele de hipertensiune intracraniană. Hipotalamusul este
rar implicat, ducând la creştere excesivă în greutate,
tulburări comportamentale şi hirsutism. Alte manifestari
puţin frecvente ale atingerii SNC includ mielinoliza central
pontină, afectare cerebelară, leucoencefalopatie multifocală
şi diabet insipid.
Manifestari SNC

 Cei mai mulţi copii cu localizare SNC a LAL la diagnostic

prezintă pleiocitoză în lichidul cerebrospinal ca rezultat al
prezenţei blaştilor leucemici. Aceste celule pot fi de obicei
identificate cu certitudine prin citocentrifugare şi colorare
Wright-Giemsa. Această evaluare morfologică este necesară
pentru a distinge pleiocitoza din meningita leucemică de cea
indusă ca reacţie a introducerii intratecale a agenţilor
chemostatici sau de infecţiile SNC.
Manifestari timice

 Infiltrarea leucemică a timusului apare ca o masă

mediastinală anterioară pe o radiografie toracică postero-
anterioară. Este observată în aproximativ 10% din pacienţii
nou diagnosticaţi şi indică prezenţa leucemiei cu celule T în
mai mult de 95% din cazuri.
Manifestari genito-urinare

 1. Marirea testiculara
 Manifestarea clinică a LAL testiculare este o mărire nedureroasă a
unuia sau ambilor testiculi. Deşi rară, mărirea testiculara poate fi
manifestarea clinică iniţială a bolii. Infiltrarea leucemică este mai
frecventă în spaţiile interstiţiale, dar poate invada şi substratul
celulelor Sertoli.
 Contrastând cu situaţia din copilărie şi adolescenţă, reşuta testiculară
este rară la adulţii cu LAL. Unele studii au arătat că unii factori
testiculari pot controla infiltrarea şi proliferarea limfoblastilor în
timpul evoluţiei unei LAL netratate. Modificarea activităţii fiziologice
în timpul pubertăţii poate fi implicată în formarea infiltrării leucemice.
 Reşuta testiculară poate fi prima localizare identificabilă a recurenţei
leucemiei. Aceasta este situaţia în primii doi ani dupa oprirea terapiei,
indiferent de durata ei.
Manifestari genito-urinare

 2. Alte implicari ale tractului genito-urinar

 Infiltratele renale sunt în general asimptomatice şi sunt
descoperite la momentul diagnosticului ca o mărire de
volum a rinichilor prin ultrasonografie. Mărirea rinichilor în
LAL nu este datorată numai infiltrării cu celule tumorale;
trebuie luate în considerare şi cauze neinfiltrative legate de
hiperuricemie, hemoragie şi pielonefrită. Ocazional,
urolitiaza este observată la prezentare sau în timpul terapiei
LAL. Deşi infiltrarea vezicală poate duce rar la hematurie,
aceasta este mai frecvent asociată fie cu trombocitopenie,
fie cu hemoragie vezicală indusă de ciclofosfamidă.
Manifestari genito-urinare

 Priapismul în LAL este rar şi de obicei asociat cu

leucocitoză marcată. Patogeneza constă fie în implicarea
rădăcinilor nervilor sacrali, fie în obstrucţia mecanică a
corpului cavernos şi venelor dorsale prin infiltrare
leucemică sau leucostază.
 Implicarea ovariană a fost găsită la autopsie la 30 % din
fetiţele cu leucemie. Cazurile de implicare ovariană izolată
sunt rare şi majoritatea pacientelor au avut şi alte localizări
leucemice extramedulare. Implicarea leucemică a trompelor,
uterului, ligamentelor largi şi nodulilor limfatici pelvini a
fost de asemenea descrisă.
Manifestari osoase si articulare

 40 % din copiii cu LAL prezintă iniţial schiopătare sau

dureri osoase sau articulare. Până la 25 % din pacienţi
prezintă modificări radiologice caracteristice, ca osteopenia
şi fractura la momentul diagnosticului. Aceste modificări
sunt mai usor vizibile în oasele lungi, mai ales în jurul
zonelor de creştere rapidă (genunchii, încheietura mâinii şi
gleznele), şi includ formarea de os nou subperiostal, benzi
radiotransparente metafizare transverse, leziuni osteolitice
ce implică cavitatea medulară şi cortexul, demineralizarea
difuză şi linii metafizare transverse cu densitate crescută
(“linii de oprire a creşterii”).
Manifestari osoase si articulare

 Deşi conţinutul mineral osos este normal, există anomalii în

mineralizare şi în metabolismul osos. Nu există corelaţii
între boala osoasă evidentă radiologic la momentul
diagnosticului şi prognostic. Fracturile patologice şi
colapsul vertebral se produc secundar osteoporozei severe.
Necroza osoasă poate produce durere şi poate fi o
complicaţie rară a terapiei.
 Durerea localizată punctual poate fi datorată elevarii locale
periostale cauzată de decolare a periostului prin infiltrate
leucemice sau prin hemoragie. Aceste leziuni dureroase
răspund la radioterapie paliativă. Durerea şi inflamaţia
articulaţiilor sunt mai puţin severe dar pot fi manifestări de
debut şi pot îngreuna diagnosticul.
Manifestari osoase si articulare

 Durerea articulară migratorie acompaniată de edem şi

impotenţă functională poate fi diagnosticată greşit ca fiind
ACJ sau RAA. Aceste simptome pot fi rezultatul infiltrării
leucemice directe a periostului, exprimării unei boli a
corticalei subdiacente, infarctelor osoase sau expansiunii
cavităţii medulare datorată celulelor leucemice.
Manifestari gastrointestinale

 Cea mai comună manifestare gastrointestinală din leucemie este

hemoragiă, reflectată de reacţia Gross sau testul hemaragiilor
oculte. Ea este datorată cel mai frecvent trombocitopeniei,
coagularii intravasculare diseminate sau efectelor toxice ale
chimioterapiei asupra mucoasei gastrointestinale. Un sindrom
specific constă în dureri în fosa iliaca dreaptă, distensia
abdominală, vărsături şi sepsis şi este numit “enterocolita
necrozantă”. Radiografia abdominală simplă poate arata o lipsă de
aer în fosa iliacă dreaptă. Ultrasonografia arată frecvent o
caracteristică îngrosare ecogenică a mucoasei colonului din
hipocondrul drept. Patogenia acestei boli este legată de distrugerea
mucoasei şi peretelui intestinal secundară chimioterapiei, fiind rar
observată înainte de introducerea terapiei cu citostatice şi este
întâlnită de asemenea în cadrul unei neutropenii prelungite.
Manifestari gastrointestinale

 Managenentul bolii include repaus al intestinului, nutriţie

fluidă şi antibioterapie folosind agenţi cu spectru larg.
Chirurgia nu este indicată decât în rarele cazuri de
perforaţie, hemoragie necontrolată sau celulită a peretelui
abdominal.42 În diagnosticul diferenţial trebuie incluse şi alte
patologii chirurgicale comune ale copilăriei, inclusiv
apendicita şi invaginaţia, precum şi alte probleme rare
legate de leucemie sau de terapia antileucemică, cum ar fi
pancreatita şi colangita acută.
Manifestari gastrointestinale

 Infecţia şi mucozităţile induse de chimioterapie sunt cele

mai frecvente manifestări orale din LAL. Candidoza orală
se produce frecvent în timpul perioadelor de neutropenie
asociate cu tratamentul sau cu reşuta. Alte leziuni orale sunt
în general nespecifice şi includ peteşiile mucoase ca
manifestare a trombopeniei, ulceraţiile bucale asociate cu
toxicitatea agentilor antileucemici şi sindromul Mikulicz
(mărire bilaterală de volum a glandelor salivare şi
lacrimale), datorită invaziei leucemice.
Manifestari gastrointestinale

 Alte leziuni gastrointestinale care sunt în general asociate cu

neutropenia sau chimioterapia sunt esofagita (de obicei
datorată antraciclinelor, MTX, sau radioterapiei), candidoza
esofagiană şi abcesele şi inflamaţiile perirectale.
Chimioterapia antileucemică poate duce, de asemenea, la
malabsorbţia lactozei, caracterizată prin crampe şi diaree.
 Fibroza hepatică este o descoperire frecventă la
autopsie şi, cu unele excepţii, nu are semnificaţie clinică.
Cauzele acestei complicaţii sunt terapiile cu MTX şi 6-
mercapto-purină. Suferinţa hepatică , exprimată prin
creşterea transaminazelor poate fi datorată mai multor
cauze, cum ar fi infiltrarea leucemică, hepatotoxicitatea
agentilor chimioterapici sau hepatita virală.
Manifestari oculare

 Manifestările oftalmice ale leucemiei pot fi observate la mai

mult de o treime din pacienţii diagnosticaţi cu LAL.
Teoretic, toate structurile oculare pot fi implicate.
Hemoragiile retiniene, cea mai frecventă anomalie oculară,
sunt probabil determinate de trombocitopenie sau anemie.
Infiltrarea leucemică a ţesutului ocular nu este frecventă şi
este de obicei asociată cu reşuta sistemică sau cu o boală
primară necontrolată. Aproximativ 50% din cazurile de
infiltrare oculară leucemică sunt asociate cu reşuta SNC.
Manifestari oculare

 Paraliziile oculare motorii şi edemul papilar sunt indicatori

frecvenţi ai leucemiei meningeale. Ocazional, discul optic
poate fi direct afectat de infiltratul leucemic, fiind frecvent
acompaniat de semne ale implicării meningeale. În aceste
situaţii, acuitatea vizuală poate fi marcat afectată, în timp ce
presiunea lichidului cerebrospinal şi conţinutul în proteine
rămân normale. Poate fi necesară o radioterapie promptă
pentru a salva vederea. Infiltrarea leucemică a camerei
anterioare cu hipopion şi irita poate fi prima manifestare a
reşutei. Simptomele includ injectarea conjunctivală,
fotofobia, durerea, vederea neclară şi scăderea acuităţii
vizuale.
Manifestari cardiace

 Jumătate până la două treimi din pacienţii cu leucemie au

prezentat implicări cardiace la autopsie, deşi boala cardiacă
simptomatică se produce la mai puţin de 5% din ei.
Leziunile întâlnite includ infiltratul leucemic şi hemoragia.
Infiltrarea pericardului se poate produce atât la debutul
bolii, cât şi în timpul remisiunii. Pericardita poate duce,
ocazional, la tamponada cardiacă. Fiziopatologia implicării
cardiace presupune la început o obstrucţie a fluxului normal
limfatic dintre endocard şi epicard.52 Cardiomiopatia în
leucemie este frecvent indusă de terapie, în special de
doxorubicină şi daunorubicină.
Maniestari pulmonare

 Complicaţiile pulmonare ale leucemiei sunt cel mai frecvent

de origine infecţioasă, dar infiltrate pulmomnare leucemice
se pot produce chiar şi în timpul remisiunii hematologice.
Distincţia radiologică dintre infecţie, infiltrat leucemic şi
hemoragie este uneori imposibilă. Bronhoscopia cu
spălătură bronşică sau biopsie pulmonară poate fi necesară
pentru stabilirea diagnosticului.
Date de laborator in sange si
maduva
 Datele de laborator descriu un spectru larg de descoperiri
anormale la momentul diagnosticării leucemiei. Sunt
frecvente anemia, numar anormal de globule albe şi rosii şi
trombocitopenia. Totuşi, unii copii cu LAL pot avea un
număr normal de globule albe şi roşii la momentul
diagnosticului, chiar dacă populaţia medulară normală este
înlocuită de celule leucemice.
Date de laborator in sange si
maduva
 Globulele roşii sunt de obicei normocrome şi normocitare.
Insuficienţa producţiei de hematii se manifestă printr-un
număr scăzut de reticulocite, iar hematiile “in lacrima” sau
nucleate pot sugera invazia medulară.
 Numărătoarea leucocitelor la momentul diagnosticului
poate varia de la 100 la 1000000 celule/mm3, frecvent cu o
importantă granulocitopenie. Aproximativ 50 % din copii cu
LAL prezintă un nivel al globulelor albe mai mare ca
50000/mm3. Acesta este un grup important deoarece se
cunosc efectele negative ale unui nivel crescut al
leucocitelor asupra prognosticului pe termen lung în LAL.
Date de laborator in sange si
maduva
 Formele blastice pot lipsi la controalele de rutină ale
sângelui periferic la pacienţii leucopenici. Blaştii periferici
pot să nu reflecte cu acurateţe statustul medular deoarece
aparenţa sub aspectul morfologic al formelor blastice
periferice poate diferi de cel al blaştilor ce infiltrează
măduva. De exemplu, în LAL, mieloblaştii pot fi detectaţi în
circulaţie în timp ce limfoblaştii invadează măduva ca
răspuns al asa-zisului răspuns leucoeritroblastic la invazia
medulară. Acelaşi răspuns se produce şi în alte boli
infiltrative ale măduvei, inclusiv mielofibroză, infecţiile
granulomatoase, sarcoidoza şi tumorile metastatice. Astfel,
diagnosticul definitiv de leucemie nu trebuie pus doar pe
baza analizei sângelui periferic.
Date de laborator in sange si
maduva
 Număratoarea trombocitelor poate varia de asemenea de la
normal la un nivel extrem de scăzut. Majoritatea copiilor au
mai puţin de 100000 celule/mm3 la prezentare şi
trombocitele sunt de obicei de dimensiuni normale.
Trombocitopenia este de obicei acompaniată de alte
manifestari hematologice sau fizice ale leucemiei.
Date de laborator in sange si
maduva
 Inspecţia aspiratului medular este esenţială pentru stabilirea
diagnosticului de leucemie. Măduva normală are mai puţin
de 5 % forme blastice, măduva leucemică are în general mai
mult de 50 % blaşti. Specimenul medular este de obicei
hipercelular şi caracterizat de o populaţie celulară omogenă.
Leucemia trebuie suspectată la pacienţi a căror măduvă
conţine mai mult de 5 % blaşti, dar diagnosticul nu trebuie
pus pe baza unei simple probe medulare cu mai puţin de 25
% blaşti.
Date de laborator in sange si
maduva
 Testele histochimice includ mieloperoxidaza, coloraţia negru Sudan
şi esteraza nespecifică pentru a distinge LAL de alte forme de
leucemie. În plus, imunofenotiparea şi studiile cromozomice ale
măduvei sunt indicate pentru a evalua subtipul leucemic şi a încadra
pacientul într-un anumit grup de risc.
 S-a descris o hipereozinofilie asociată atât cu LAL cât şi cu LAM.
Eozinofilia poate preceda diagnosticul de LAL. Poate apare la
prezentare şi dispare la inducerea remisiunii. Eozinofilia este uneori
asociată cu LAL cu celule pre-B şi cu translocaţia t(5;14)(q31;32).
 Distincţia dintre LAL cu implicare ganglionară şi LMNH cu
invazie osoasă (stadiul IV) este arbitrară. În mod obişnuit boala este
clasificată ca LAL când există mai mult de 25 % limfoblaşti în
măduvă şi ca LMNH stadiul IV, când există mai puţin de 25 %
limfoblaşti în măduvă.
Markeri biochimici

 Cu excepţia LAL cu celule B mature, cele mai multe cazuri

de LAL cu celule din linia limfocitelor B sunt pozitive
pentru transferaza deoxinucloetidil terminală (TdT).
 Cel puţin 5 alţi alti markeri enzimatici au fost descrişi,
inclusiv hexozamimidaza, N-fosfataza alcalină, şi 3 enzime
din calea purinelor: purin nucleozid fosforilaza, 5’
nucleotidaza şi adenozin deaminaza.
Tratament

 1. Inducerea remisiunii
 Faza initiala a tratamentului, inductia remisunii, doreste sa
reduca incarcarea leucemica la un nivel nedetectabil clinic si
hematologic. Remisiunea completa consta in absenta
semnelor si simptomelor clinice ale bolii si prezenta unei
hemoleucograme normale, maduva fiind si ea
normocelulara cu mai putin de 5 % blasti.
 Regimurile de inductie curente utilizeaza trei sau mai multe
droguri, cel mai des L-Asparaginaza si antracicline +
vincristina si prednison.
Tratament

 Initierea tratamentului SNC este o componenta importanta a

terapiei de inductie. Dupa ce diagnosticul de LAL a fost pus
prin examinarea maduvei se va face o punctie lombara in
scop diagnostic si terapeutic. Se administreaza intratecal
MTX sau tripla terapie: MTX+Cytarabina+Hidrocortizon
cel putin o data in timpul terapiei de inductie.
Tratament

 2. Intensificarea terapiei
 Imediat dupa obtinerea remisiuneii hematologice complete
si documentarea ei, este inceputa intensificarea terapiei
pentru a maximiza distrugerea precoce a celulelor
canceroase. In cele mai multe studii, aceasta etapa consta
intr-o faza intensiva, cu multiple droguri, de durata
variabila, urmata de terapia de continuare. Desi unele
programe terapeutice recomanda folosirea intensiva a unui
singur agent in doze inalte, ca L-Asparaginaza sau MTX,
alte studii recomanda folosirea acelorasi droguri sau a unora
din aceeasi familie cu cele folosite pentru inductia
remisiunii.
Tratament

 3. Tratamentul SNC
 Desi combinarea radioterapiei craniene cu administrarea de MTX
intratecal este foarte eficienta in prevenirea leucemiei SNC,
efectele tardive (ca riscul de tumori cerebrale si scaderea functiei
intelectuale) au aratat nevoia descoperirii altor moduri de tratament
SNC. Alternativele includ terapia intratecala cu unul sau mai multi
agenti sau doze inalte de droguri administrate sistemic, ca MTX si
citarabina. Unele experiente cu doze intermediare (500 mg/m 2) sau
mari (≥ 1 g/m2) de MTX au dus la o rata mai mare a recaderii SNC
decat in cazurile iradierii cerebrale in timp ce altele au raportat o
incidenta redusa a resutei medulare sau testiculare izolate. Rata
resutei SNC este partial dependenta de chimioterapia administrata
sistemic in acelasi timp. Administrarea dexametazonei in locul
prednisonului a dus la o reducere considerabila a resutei SNC.
Tratament

 4. Continuarea terapiei
 Dupa inducerea remisiunii, faza de intensificare si tratamentul
SNC, se incepe terapia de continuare. Aceasta trebuie sa
distruga blastii leucemici restanti si progenitorii lor, crutand in
acelasi timp maduva normala si pastrand raspunsul imun al
pacientilor. Terapia consta de obicei in administrarea zilnica de
6-mercaptopurina si saptamanala de MTX.
 Adaugarea pulsurilor de vincristina si prednison sau
dexametazona s-a facut in unele studii, in timp ce altele nu au
confirmat valoarea adaugarii celui de-al treilea sau al patrulea
drog. Continuarea terapiei intr-o maniera intermitenta a avut
rezultate mai putin imunosupresive, dar a fost, in unele studii,
mai putin eficienta.
Tratament

 5. Oprirea tratamentului
 Terapiile intensive si combinate au scazut dramatic
proportia de copii ce au suferit resute leucemice dupa
oprirea tratamentului. Cu cat esta mai intensa terapia
initiala, cu atat este mai mic riscul de recadere dupa oprirea
terapiei. Resuta se produce in aproximativ 15% din cazuri.
In primele 12 luni dupa oprirea tratamentului rata recaderii
este in general mai mare decat in anii urmatori. Resutele
dupa 6 ani sau mai mult de la oprirea tratamentului sunt
exceptionale.
Tratament

 In general, terapia poate fi oprita in siguranta la 2 pana la 3

ani dupa diagnostic. Cateva studii au indicat ca o durata a
tratamentului mai mare de 2 ani este benefica, in special
pentru baieti. Cele mai multe scheme terapeutice actuale
recomanda oprirea dupa 2 ani de tratament intensiv.
Reducerea duratei tratamentului la 18 luni duce la o crestere
a ratei de recadere.
Leucemia mieloida acuta
Epidemiologie

 Deşi LAM reprezintă cea mai frecventă leucemie a

adultului, la copil raportul LAM:LAL este de 1:4, cu
excepţia perioadei neonatale, când există un vârf al
incidenţei LAM.
Tablou clinic

 Febra persistentă apare la 33% din pacienţi ca rezultat al

pirogenilor secretaţi de celulele leucemice; febra poate
apare şi ca rezultat al infecţiilor bacteriene asociate
neutropeniei (deşi se întâlneşte frecvent leucocitoza,
numărul de neutrofile mature este frecvent sub 1000/mmc.
Paloarea apare ca rezultat al anemiei normocrome
normocitare datorate infiltrării medulare sau sângerării
secundare trombocitopeniei sau CID. Hepatosplenomegalia
apare în jumatate din cazuri.
Tablou clinic

 Adenopatiile apar la 10-20% din pacienţi, hipertrofia gingivală

la 10-15% din bolnavi. Pot apare cloroame (tumori compuse din
blaşti leucemici) cu diferite localizări: periorbitar, intraorbitar,
paraspinal (cauzând sindrom de coadă de cal sau parapareză).
 Peteşiile şi purpura sunt rezultatul trombocitopeniei şi
coagulopatiei. Sângerările pot apare la nivelul intestinului
subţire şi gros, mucoasei orale sau SNC. Complicaţiile
hemoragice apar ca rezultat al trombocitopeniei sau CID.
Leucostaza apare la valori foarte crescute ale globulelor albe,
peste 200.000/mmc şi poate duce la hipoxie şi necroză tisulară,
sau la hemoragie. Leucostaza cauzează tahipnee, insuficienţă
respiratorie, confuzie, cefalee, somnolenţă, comă, accident
vascular cerebral.
Tablou clinic

 Sindromul de liză tumorală apare când este depaşită

capacitatea rinichiului de a excreta produşii rezultaţi prin
distrugerea celulelor leucemice. Hiperuricemia duce la
insuficienţă renală. Creşterea BUN afectează funcţia
trombocitară. Hiperfosfatemia şi hipocalcemia agravează
disfuncţia renală, iar hiperpotasemia determină modificări
EKG.
Date de laborator

 Jumătate din pacienţi prezintă valori ale hemoglobinei sub 9

mg/dl, anemia fiind normocromă, normocitară, dar cu
hematii nucleate circulante. 75% din pacienţi prezintă
leucopenie sub 100.000/mmc, iar 20% din ei prezintă
leucocitoză peste 100.000/mmc.
 Se mai pot întâlni: hiperuricemie, hiperfosfatemie,
hipocalcemie, CID.
Tratament

 Piatra de temelie a tratamentului LAM este reprezentată de

chimioterapia combinată, însoţită de tratament suportiv şi
eventual transplant medular autolog sau allogen. Terapia
curentă implică stabilizarea pacientului, terapia de inducere
a remisiunii şi tratamentul postremisiune (consolidarea,
intensificarea şi profilaxia SNC).
Leucemia mieloida cronica
Introducere

 Leucemia mieloidă cronică este o panmielopatie clonală, ce

implica atât linia eritrocitară, cât şi pe cea mieloicitară. Este
caracterizată de hiperplazie mieloidă medulară,
hematopoieza extramedulară, leucocitoza cu apariţia tuturor
precursorilor granulocitelor în sângele periferic şi apariţia
unui marker citogenetic specific, cromozomul Philadelphia
(ce rezultă din translocaţia reciprocă t(9;22) (q34;q11).
Introducere

 Incidenţa maximă se situează în a patra şi a cincea decadă de

viaţă, dar au fost descrise şi cazuri la sugari în vârstă de 3 luni,
80% din cazurile pediatrice sunt diagnosticate după vârsta de 4
ani şi 60% după 6 ani. Nu există predilecţie rasială sau de sex
sau componente ereditare, şi singurul factor de mediu ce poate fi
incriminat este radiaţia ionizantă. Aproximativ 8 ani trec între
producerea mutaţiei originale şi apariţia simptomatologiei. 5%-
10% din pacienţii cu LMC tipică au cromozomul Philadelphia
absent. Acesta poate fi mascat de translocaţii sau rearanjamente
suplimentare.
 Istoria naturală a LMC include faza cronică, faza accelerată şi
faza blastică. Aceste faze reprezintă modificarea naturii bolii de
la hiperproliferare cu producerea în principal de elemente mature
la o fază de oprire a diferenţierii, cu producere de celule imature.
Faza cronica

 Simptomatologia este nespecifică: febră, transpiraţii

nocturne, astenie, dureri abdominale, dureri osoase.
Cazurile cu hiperleucocitoză marcată pot avea disfuncţii
neurologice, respiratorii, vizuale sau priaprism.
 Semne clinice: paloare, subfebrilitate, echimoze,
hepatosplenomegalie, dureri sternale. La pacienţii cu
hiperleucocitoză apar anomalii neurologice, edem papilar,
hemoragii retiniene, tahipnee.
Faza cronica

 Anomalii de laborator: anemie usoara normocromă

normocitară, leucocitoză marcată, trombocitoză. Numărul
de globule albe variază de la 8000 la 800.000, cu o medie la
copil de 250.000/mmc. În sangele periferic se întâlnesc
celule mieloide în toate fazele de diferenţiere, nu apare
hiatus leucemic. Numărul absolut de bazofile şi eozinofile
este crescut. Numărul mediu de trombocite la copil este de
500.000/mmc. Biochimic întâlnim creşterea nivelului seric
de acid uric, lactat dehidrogenaza, vitamina B12. Măduva
este hipercelulară, cu hiperplazie granulocitică şi
megakariocitică. La 30-40% din pacienţi apare în cursul
tratamentului mielofibroza. Histochimic se remarcă
reducerea fosfatazei alcaline leucocitare
Metamorfoza

 După aproximativ 3 ani faza croncă a LMC se

metamorfozează într-o fază mai agresivă. În aproximativ
5% din cazuri transformarea este abruptă, cu o creştere
rapidă a numărului de blaşti în sangele periferic, cu
neutropenie şi trombopenie (criza blastică). Clinic întâlnim
febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, iar paraclinic
leucocitoză cu creşterea numărului elementelor imature,
bazofilie şi rezistenţă la chimioterapie.
Faza blastica

 Faza blastică este caracterizată de pierderea capacităţii

clonei leucemice de a se diferenţia. Tabloul clinic seamană
cu cel din leucemia acută, cu anemie, trombocitopenie şi
creşterea numărului blaştilor în maduvă şi în periferie.
Semnele şi simptomele sunt cele ale unei leucemii acute de
novo. Dacă este prezentă bazofilie extremă, pacienţii pot
avea semne şi simptome hiperhistaminice (prurit, urticarie,
ulcer gastric). Când numărul de globule albe depaşeşte
100.000/mmc, pacientul poate prezenta leucostază.
Tratamentul fazei cronice

 Dezechilibrele metabolice (hiperuricemia, hiperpotasemia,

hiperfosfatemia) se tratează prin hidratare, alcalinizare şi
administrare de allopurinol.
 Hiperleucocitoza se tratează cu medicamente citotoxice
(hidroxiuree) sau leucofereză
 Trombocitoza impune administrarea medicamentelor
antiagregante.
 Chimiterapia cu un singur agent (busulfan sau hidroxiuree) a
fost folosită mult timp în tratamentul fazei cronice. Aceşti
agenţi au fost recent înlocuiţi de interferon - alfa şi STI-571.
 Tratamente adjuvante: iradierea splenică, splenectomia,
transplantul medular alogen sau autolog.
Tratamentul fazei blastice

 Faza blastică este de obicei rezistentă la tratament, pacienţii

având o supravieţuire medie de 3 luni de la debutul ei.
Regimuri terapeutice folosite: plicamicină-hidroxiuree,
vincristină-prednison, pot transforma faza blastică în fază
cronică pentru o periodă scurtă de timp (în medie 6 luni).
Boala Hodgkin
Introducere

 Boala Hodgkin are o distribuţie unică bimodală, care diferă în

funcţie de aria geografică şi etnie. În tarile industrializate primul
vârf apare între 25 şi 30 ani, iar al doilea după 50 ani. În ţările în
curs de dezvoltare, primul vârf apare în adolescenţă. Studiile
epidemiologice demonstrează 3 forme distincte: o formă a
copilului (sub 14 ani), o formă a adultului tânăr (15-34 ani) şi o
formă a bătrânului (55-74 ani). Există o uşoară predominanţă a
sexului masculin, mai ales la copii. Forma de boală Hodgkin cu
celularitate mixtă este mai frecventă la vârste tinere. Virusul
Epstein-Barr a fost incriminat ca factor cauzator al bolii atât prin
studii epidemiologice, cât şi serologice. Virusul este localizat în
celulele Sternberg-Reed. Aglomerarea familială a cazurilor de
boală sugerează o predispoziţie genetică sau expunerea la un
agent etiologic. Boala se asociază cu anumite antigene HLA.
Introducere

 Boala Hodgkin este unică printre limfoame deoarece

celulele maligne reprezintă 1% din populaţia celulară totală
a tumorii. Tumora este compusă dintr-un infiltrat inflamator
(histiocite, palsmocite, limfocite, eozinofile, neutrofile) şi
ţesut fibros. Celulele Sternberg-Reed sunt necesare pentru
precizarea diagnosticului. Acestea sunt celule mari (14-45
microni diametru), cu citoplasmă abundentă şi mai multi
nuclei sau un nucleu polilobat. Membrana nuclearăa se
colorează intens şi se vizualizează o reţea fină de cromatină;
nucleolul este descris ca “ochi de bufniţă”.
Clasificare

Clasificarea Rye, 1965

 Clasificarea REAL / WHO, 2000

 Forma cu predominanţă limfocitară  Predominanţă limfocitară, forma nodulară

 Forma cu bogăţie limfocitară (difuză sau
 Forma cu celularitate mixtă
nodulară)
 Forma cu scleroză nodulară  Forma cu celularitate mixtă
  Forma cu depleţie limfocitară  Forma cu scleroză nodulară
   Forma cu depleţie limfocitară 
Stadializare

 Clinic, limfomul Hodgkin se stadializează după clasificarea Ann Arbor, 1975

(actualizată) :
 Stadiul I - Localizare într-un singur grup ganglionar sau un singur organ
extralimfatic
 Stadiul II - Localizare în 2 sau mai multe grupe ganglionare de aceeaşi parte a
diafragmului
 Stadiul III - Localizare în grupe ganglionare de o parte şi de alta a diafragmului,
+/- localizare splenică
 Stadiul IV - Localizare difuză sau diseminată în organe extralimfatice (ficat,
măduva osoasă)
 Fiecare stadiu este subîmpărţit în :
 tipul A - absenţa simptomelor
 tipul B - prezenţa simptomelor : febra ondulantă mai mare de 38 o C (Pel -
Epstein), scădere în greutate- mai mult de 10% din greutatea corpului în 6 luni,
transpiraţii nocturne.
Prezentare clinica

 De obicei pacienţii se prezintă pentru limfadenopatie

nedureroasă supraclaviculară sau cervicală. Ganglionii sunt
mai duri decât cei inflamatori şi sensibili la palpare daca au
crescut rapid în dimensiuni. Două treimi din pacienţi au şi
implicare mediastinală la momentul diagnosticului, ceea ce
produce tuse seacă sau compresiune bronsică sau traheală.
Boala primară localizată subdiafragmatic este rară -
aproximativ 3% din cazuri. Simptomele sistemice
nespecifice includ astenia, anorexia, scăderea ponderală;
pruritul apare mai ales la pacienţii cu boala avansată.
Date de laborator

 Parametrii hematologici şi biochimici arată modificări nespecifice

ce se corelează cu extinderea bolii. Se pot întâlni leucocitoză cu
neutrofilie, limfopenie, eozinofilie şi monocitoză. La debutul bolii
numărul de globule albe este de obicei normal la copil. Anemia
indică o fază avansată şi rezultă din imposibilitatea de mobilizare a
fierului din depozite. Anemia hemolitică asociata bolii Hodgkin
poate fi Coombs pozitivă şi este acompaniată de reticulocitoză.
 Au fost observate câteva boli autoimune asociate bolii Hodgkin,
cum ar fi sindromul nefrotic, anemia hemolitică autoimună,
neutropenia autoimună şi trombocitopenia autoimună, aceasta
putând preceda sau acompania boala de bază.
 Viteza de sedimentare a hematiilor, cuprul şi feritina sangvină pot
fi crescute. Aceste teste sunt utile pentru a urmări evoluţia bolii.
Date de laborator

 Biopsia excizională a unui ganglion afectat este procedura diagnostică

preferată deoarece permite evidenţierea tipului histologic şi a celulei
Sternberg-Reed. Radiografia toracică oferă informaţii preliminare
despre implicarea mediastinală şi structurile intratoracice. Pacienţii cu
limfadenopatie mediastinală care ocupă 33% din diametrul toracic vor
beneficia de terapie mixta. Parenchimul pulmonar, pleura, pericardul
şi organele subdiafragmatice vor fi evaluate prin computer tomografie.
Implicarea splenică apare la 30-40% din copii, iar dimensiunea splinei
poate să nu se coreleze cu gradul ei de afectare. Numai studiul
histologic oferă informaţii complete despre implicarea hepato-
splenică. Imagistica prin rezonanţă magnetică cu galiu este utilă în
diagnosticul şi monitorizarea bolii. Implicarea medulară la momentul
diagnosticului este rară şi poate fi difuză sau focală. Se va efectua
biopsia medulară pacienţilor aflaţi în faza III sau IV de boală.
Tratament

 Radioterapia este o etapă deosebit de importantă în

tratamentul curativ al bolii. Se folosesc doze de 36-40 Gy,
cu un control local de 95%, sau, în cazul aplicării
tratamentului combinat chimioterapie-radioterapie, se
folosesc doze de 20 Gy cu un control de 97%.
 Prinicipiile chimioterapiei stipulează ca fiecare agent să fie
activ individual împotriva tumorii, agenţii să difere prin
mecanismul de acţiune, iar toxicităţile lor să nu se
însumeze. Se poate folosi cura MOPP (mechloretamină,
vincristină, procarbazină, prednison), COPP
(ciclofosfamidă, vincristină, procarbazină, prednisoă), sau
ABVD (adriamicină, bleomicină, vinblastină, dacarbazină).
Limfomul malign non-Hodgkin
Introducere

 Limfoamele maligne sunt neoplasme constituite din celule

ale sistemului imun, boli generalizate de la debut.
Transformarea malignă poate apare în oricare din
precursorii subtipurilor celulelor limfoide. Prin urmare,
celulele vor prezenta rearanjări clonale ale
imunoglobulinelor sau TCR şi vor avea caracteristicile
imunofenotipice ale subsetului limfocitic specific, uneori
putând apărea şi diferenţiere aberantă. Evaluarea
histopatologică, inclusiv imunofenotiparea rămâne cea mai
larg folosită metodă de clasificare a limfoamelor.
Clasificare

 limfoame de tip B,
 limfoame de tip T,
 limfoame cu celule mari anaplazice,
 lifoame Burkitt şi Burkitt-like

 Există diferenţe notabile între limfomul Burkitt african

(endemic) şi cel sporadic întâlnit în populaţia pediatrică din
România.Virusul Epstein-Barr (VEB) este clar implicat în
dezvoltarea tumorilor la pacienţii africani, genomul său fiind
evidenţiabil în 95% din cazuri. În ţările industrializate s-a emis
ipoteza că infecţia perinatală cu VEB şi statusul socioeconomic
precar cresc probabilitatea de apariţie a limfomului Burkitt.
Prezentare clinica

 LMNH la copil este mai frecvent extraganglionar decât la adult, cu

localizare abdominală (limfomul B) sau intratoracică (limfomul
T). Implicarea plămânului, pielii sau musculaturii este rară,
apărând ocazional la pacienţii seropozitivi. Simptome sistemice:
febră, scădere ponderală. Pacienţii cu limfom Burkitt se prezintă
pentru apariţia unei mase tumorale abdominale, dureri abdominale,
greaţă, vărsături, sângerări gastrointestinale sau, mai rar, perforaţie
intestinală. Tumorile din fosa iliacă dreaptă pot fi confundate cu
apendicita acută. Implicarea rinichilor şi pancreasului este
frecventă, iar cea a ficatului a splinei şi a ovarelor mai rară.
Pleurezia şi ascita apar frecvent. Dacă pacientul este operat pentru
apendicită, intraoperator se decelează adenopatii mezenterice
multiple şi plăci tumorale peritoneale. La momentul diagnosticului
măduva este afectată la 20% din pacienţi.
Prezentare clinica

 Pacientul cu limfom limfoblastic tip T se prezintă de obicei

cu mase tumorale intratoratice, mai ales mediastinale.
Simptomele includ: durere disfagie, dispnee, sindrom de
venă cavă superioară sau inferioară. Limfadenopatiile
superficiale sunt de obicei deasupra diafragmului
(supraclaviculare, axilare, submandibulare, laterocervicale).
Pot apărea pericardită şi pleurezie. Afectarea abdominală
este rară şi constă în hepatosplenomegalie sau tumoră
retroperitoneală. Limfoamele limfoblastice tip B sunt mai
putin agresive şi afectează rar osul şi ţesuturile moi.
Diagnostic

 Diagnosticul de certitudine se stabileşte prin analiză

histologică, fenotipică şi histogenetică. Prezenţa antigenului
CD45, care este absent în tumori nonhematologice,
stabileşte diagnosticul de limfom.
Tratament

 Tratamentul se face cu Doxorubicina, Prednison, Vincristina

şi Metotrexat doză înaltă (5-8 g/m2) , unele scheme
recomandând şi doze de Ara-C, etoposid sau ifosfamidă.
Ciclurile de terapie se succed rapid, începând imediat ce
organismul a depaşit partial toxicitatea ciclului anterior. Vor
fi tratate corespunzator recăderile, sindromul de liză
tumorală, urgenţele neurologice, complicaţiile
intraabdominale şi intratoracice ale tumorii.
 Recăderile sau remisiunile parţiale indică clinicianului
faptul că tumora este non-responsivă la tratamentul de
primă intenţie. Tratamenul acestora depinde de numărul de
medicamente şi dozele utilizate până în acel moment.
Complicatii

 Sindromul acut de liză tumorală se referă la insuficienţa

renală acută oligurică cauzată de concentraţia urinară
crescută de fosfaţi şi oxipurine şi de precipitarea lor în tubii
renali. Se va asigura diureza eficientă (250 ml/m2/h) şi se va
administra Allopurinol. Hiperpotasemia potenţial fatală,
hiperfosfaturia şi insuficienţa renală pot fi evitate prin
asigurarea diurezei. Chimioterapia nu va fi administrată în
prezenţa nivelelor crescute de acid uric şi a debitului urinar
scăzut deoarece poate duce la deces prin hiperpotasemie.
Complicatii

 Cele mai importante urgenţe neurologice întâlnite la copilul

cu LMNH includ paraplegia, paraliziile de nervi cranieni,
afectarea meningeana şi tumora intracerebrală. Paraplegia şi
neuropatia craniană pot fi ameliorate prin chimioterapie
sistemică standard, iar radioterapia de urgenţă de obicei nu
este necesară. Rolul chimioterapiei sistemice şi intratecale
cu doză mare de cytarabină şi MTX este clar definită
prezent însă rolul radioterapiei în managementul urgenţelor
neurologice necesită clarificări ulterioare.
Complicatii

 Cele mai frecvente complicaţii abdominale ale LMNH sunt

obstrucţia şi perforaţia intestinală, ureterală, a venei cave
inferioare, sau a altor limfatice şi vene retroperitoneale. Unii
pacienţi pot prezenta simptome de apendicită. Abdomenul acut
chirurgical este un motiv frecvent al internării pacienţilor cu
LMNH, aceştia suferind laparotomie diagnostică, cu rezecţia
completă a tumorii. La pacienţii cu sângerări gastrointestinale
chirurgia este metoda de tratament de primă intenţie deoarece
chimioterapia agravează hemoragia. Obstrucţia ureterală este
de obicei acompaniată de hiperuricemie. Asigurarea diurezei
poate fi imposibilă în prezenţa obstucţiei ureterale. În aceste
cazuri se iniţiază hemodializa sau dializa peritoneală până când
valorile acidului uric, electroliţilor, ureei şi creatininei se
normalizează, apoi se iniţiaza chimioterapia.
Complicatii

 Obstrucţia venoasă poate fi acompaniată de tromboză, care

necesită administrarea de anticoagulante pentru prevenirea
emboliei pulmonare. Administrarea de anticoagulante poate
fi riscantă din cauza sângerărilor gastrointestinale sau din
cauza trombocitopeniei datorate insuficienţei medulare sau
chimioterapiei. Anticoagulantul preferat este heparina.
Complicatii

 Cele mai serioase complicaţii a tumorilor mediastinale sunt

obstrucţia căilor respiratorii şi tamponada cardiacă.
Estimarea gradului de compresiune a căilor respiratorii se
face prin examen CT. Obstrucţia se rezolvă de obicei prin
instituirea chimioterapiei, iar în situaţii urgente se instituie
corticoterapie sau radioterapie. Se evită anestezia generală şi
sedarea din cauza probabilităţii crescute de moarte subită.
Sindromul de venă cavă superioară dispare dupa
chimioterapie, iar în unele cazuri dupa radioterapie.
Tamponada cardiacă va fi tratată prin pericardiocenteză şi
chimioterapie specifică. Rar este necesară medicaţie
antiaritmică pentru rezolvarea aritmiilor cauzate de
infiltrarea sau compresia miocardică.
Neuroblastomul

 Neuroblastomul (NBL) este tumora SNC cea mai

frecventă, cu o incidenţă de 10 cazuri la 1 milion pe
an la copiii cu vârste între 0-5 ani şi de 4 cazuri la 1
milion la copiii cu vârste cuprinse între 6-9 ani.
 Peste 50% din copii afectaţi de neoplazie sunt de
vârste până la 2 ani, şi în general 90% din cazuri
sunt diagnosticate până la vârsta de 10 ani.
Incidenţa NBL „in situ” este de 1 la 259 autopsii la
copii de vârste <3 luni. Această incidenţă de 400 ori
mai crescută la autopsii, comparativ cu incidenţa
clinică a tumorii, relevă că involuţia sau maturarea
acestei tumori apare spontan la majoritatea copiilor
CLINICA

 MASE CERVICALE( CLAUDE- BERNARD-

HORNER)
 TORACICE ( COMPRESIE MEDIASTINALA)
 ABDOMINALA ( COMPRESII DIGESTIVE,
URINARE, DURERI)
 SEMNE DATORATE EXCESULUI DE
CATECOLAMINE ( AVM, AHV, A, NA) : FLUSH,
DIAREE, hta
 NEUROLOGICE IN NB IN CLEPSIDRA CU
INVAZIE INTRAMEDULARA: PAREZE, PARALIZII
 SINDROM OPSOMIOCLONIC
LABORATOR

 Dozarea metabolitilor catecolaminelor( > 5 mg/24h AVM)

 Imagistica: Rg, ecografii abdominale, CT, RMN,uneori
calcificari intratumorale
 Probe inflamatorii crescute, feritina crescuta
 Biopsia: deletia crs 1p-, oncogena N-myc
Criterii de diagnostic

 demonstrarea ţesutului tumoral în microscopia optică (cu sau fără

imunohistochimie sau microscopie electronică), creşterea
urinară/serică a catecolaminelor sau metaboliţilor acestora
 aspiratul din măduva osoasă care conţine celule tumorale (ex.
sinciţiale sau grupe de celule pozitive imunocitologic) şi creşterea
catecolaminelor urinare/serice sau a metaboliţilor acestora.
 microscopia electronică (ME) poate demonstra prezenţa proceselor
neurale citoplasmatice ce conţin neurotubuli, neurofilamente şi
granule neurosecretorii endocitoplasmotice.
 imunohistochimia presupune utilizarea de anticorpi monoclonali
anti-antigene citoplasmatice (NSE, proteina S, sinaptofisina,
neurofilamente, cromogranina A) prezente în celulele cu origine
neuroectodermică. Grupul anticorpilor monoclonali trebuie să
cuprindă şi markerii leucocitari (LCA: leucocyte common antigen),
markeri pentru desmină (pentru celule musculare), vimentina
(celule mezenchimale) şi citokeratina (celule epiteliale).
Sistemul de stadializare al
Children’s Cancer Study
 Stadiul I – tumoră limitată la organul sau structura de origine
Group
 Stadiul II –(CCSG)
tumoră ce se extinde în contiguitate dincolo de
organul sau structura de origine dar fără a depăşi linia mediană.
Afectarea ganglionară homolaterală poate fi prezentă.
 Stadiul III – invazivitatea tumorală se extinde în contiguitate,
depăşind linia mediană. Ganglionii regionali pot fi afectaţi
bilateral.
 Stadiul IV – boală la distanţă, afectând scheletul, organele
parenchimatoase, ţesutul moale, grupele ganglionare la distanţă
(a se vedea stadiul IV S).
 Stadiul IV S – pacienţii ce sunt stadializaţi anterior ca stadiu
I sau II, ce prezintă boală la distanţă, localizată la unul sau mai
multe din următoarele sedii: ficat, piele sau măduvă osoasă
(fără evidenţa radiografică a metastazelor osoase, la
examinarea scheletică completă periodică)
TRATAMENT
Chirurgia
 Intervenţia chirurgicală se poate prezenta în cazul NBL
cu un rol diagnostic şi terapeutic.
Chimioterapia
 Asociaţia iniţială de citostatice cuprinde:
Ciclofosfamida (CTX), Vincristina (VCR),
Doxorubicina (ADR), cu sau fără Dacarbazină (DTIC).
O asociaţie de generaţia II include Cisplatin (C-DDP)
sau Carboplatin (CBDCA), epipodofilotoxinele:
Etoposid (VP-16) şi Teniposide (VM-26), care permit
creşterea în mod semnificativ a răspunsurilor clinice.
Transplantul de măduvă osoasă alogenic
Prognostic

 Clinici: nefavorabili: vârsta mare, stadiul bolii

III, IV şi localizarea tumorală abdominala
 Morfologici: histologia de NBL diferenţiat
prezintă un prognostic favorabil
 Biochimici: prezenţa nivelelor metaboliţilor
catecolaminelor: acid vanilmandelic (VMA)
şi homovanilic (HVA)
 Biologici: nefavorabili: amplificarea N-myc,
factorul de creştere neurotrofinic (NGF),
cromogranina A, neuropeptidul Y etc.
Nefroblastomul
 Nefroblastomul (NRBL – sinonime: tumora Wilms
(TW), embrioma renale sau tumora mixtă a
rinichiului), este cea mai frecventă tumoră renală la
copii (6-7% din totalitatea neoplaziilor copilului).
 NRBL este o tumoră embrionară, derivată din
blastemul metanefritic cu o componentă trifazică
(blastemal, epitelial şi stromal) fiind considerată un
model de neoplazie pediatrică curabilă ce exemplifică
abordul pluridisciplinar: de la supravieţuiri de 40% în
anii 1950 la 85% în ultimii ani, odată cu utilizarea
chimio-şi radioterapiei pre- şi postoperatorii.
 Asociat cu WAGR, Denys-Drash, Beckwith-
Wiedemann
Semnele şi simptomele de debut ale
nefroblastomului
Semn/simptom
în ordinea
Frecvenţă (%)
frecvenţei
 masa tumorală abdominală palpabilă 60
 HTA 25
 hematuria 15
 constipaţia 4
 pierdere ponderală 4
 infecţia de tract respirator 3
 diaree 3
 traumatismele probabile 3
 alte simptome: greţuri, vărsături, dureri abdominale,
 hernie inghinală, insuficienţă cardiacă, abdomen acut

chirurgical, pleurezie, policitemie, hidrocefalie 8

LABORATOR

 TESTE INFLAMATORII
 HEMOLEUCOGRAMA
 EX URINA
 IMAGISTICA: ECO, UROGRAFIE SCINTIGRAFIE,CT,
RMN
Stadiul Supravieţuirea Supravieţuirea
fără boală generală
(%) la 4 ani (%)
 I (HF) 89 95,6
 II (HF) 87,4 91,1
 III (HF) 82 90,9
 IV 79 80,9
 Chirurgia
 Intervenţiachirurgicală reprezintă mijlocul terapeutic
cel mai important.
Chimioterapia
 Citostaticele cele mai active în tratamentul sistemic al
TW sunt: Actinomicina D (Cosmegen, Lyovac-
AMD), Vincristina (VCR) şi Doxorubicina (ADR).
Între citostaticele mai recent introduse se numără
Ifosfamida (IFM) şi Etoposid (VP-16), care şi-au
demonstrat eficacitatea, obţinând răspunsuri obiective
(RR) în 50-70% cazuri.
Prognostic

 Factorii prognostici cei mai importanţi ai nefroblastomului

sunt:
 histologia – reprezintă factorul prognostic cel mai
important; histologia cu focare de anaplazie sau difuză,
sarcomul renal cu celule clare şi tumora rabdomioidă sunt
asociate cu prognostic nefavorabil
 stadiul – prognosticul favorabil este înregistrat în stadiile I
şi II
HISTIOCITOZA X
(LANGERHANS)
• Afectiune care este o dezordine a proliferarii histiomacrofagice care imbraca
aspecte clinice de la benign la malign
• Exista forme localizate la copilul mare cu tumefactii si durere care insotesc
lizele osoase( granulomul eozinofil): calvarie, oase lungi, vertebre, coaste,
bazin, mastoide, maxilare
• Forma cronica plurifocala ( boala Hand Schuller Christian): exoftalmia,
lacune craniene, diabet insipid
• Forma acuta visceralizata Letterer- Siwe cu eruptie in maieu purpuro-
petesial-scuamos-sebaceu, pruriginos, cu intensificari la nivelul plicilor,
adenohepatosplenomegalie, febra, simptome digestive, SNC, pulmonare,
hematologice
• Teste hematologice pot fi modificate ( anemie, eozinofilie, rar trombopenie),
maduva hematopoietica poate fi infiltrata cu histiocite, teste inflamatorii
crescute
• Radiografii schelet, biopsie maduva, piele, CT, RMN
• Diagnostic pozitiv de certitudine: biopsia cu identificarea corpusculilor
Birbeck ( formatiuni in racheta citoplasmatice) in ME si prezenta CD1 pe
suprafata celulelor
Diagnostic diferential
 Alte leziuni osoase: chisturi, osteomielita,tumori osoase
 Forma Letterer Siwe cu leucemiile, neuroblastomul
 Protruzia oculara din HL : cloroamele, hipertiroidia, retinoblastomul,
rabdomiosarcom parameningean
 Eruptia cu purpurele trombocitopenice si vasculare, rubeola, rujeola, eritem
alergic, dermatita atopica
TRATAMENT

 Protocolul LCH III-ianuarie 2002(Histiocyte Society)

 3 grupuri de pacienti:

-gr.I-pacienti cu risc multisistemic

-gr.II-pacientii “low risk”
-gr.III-pacienti cu leziuni osoase multifocale si afectare SNC
 Durata tratamentului: 12 luni
TRATAMENT
• PDN 40 mg/mp in 3 doze, timp de 4 saptamani
• VCR 1,5 mg/mp/saptamana, timp de 6 saptamani
Daca se obtine un raspuns ‘intermediar’ se continua acelasi ciclu pana la
12 saptamani.
Daca se obtine un raspuns ‘bun’, se continua cu terapia de intretinere.
• Intretinere :-6-mercaptopurina 50mg/mp, zilnic pana la sfarsitul lunii
a 12-a
-PDN 40mg/mp in 3 doze-5 zile pe saptamana
• La cei care nu raspund la tratament se introduce MTX 500mg/m,
urmat de acid folinic in ciclul cu VCR si PDN, de asemeni in
tratamentul de intretinere MTX 20 mg/m
LIMFOMUL
NONHODGKININIAN
 Limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH)
la copil reprezintă 6% din cancerele pacienţilor
cu vârste <20 ani. Incidenţa este de 1-1,5 la
100.000 locuitori. LMNH ocupă locul al treilea
ca frecvenţă printre malignităţile copilului
(după leucemiile acute şi tumorile cerebrale),
reprezentând aproape 12% din toate cancerele
pediatrice nou-diagnosticate.
 Deşi nu există o incidenţă strict dependentă de
vârstă, LMNH survin preponderent în decada a
doua de viaţă şi sunt mai rare la copii de vârste
<3 ani.
 LMNH ale copilului se împart în 3 mari categorii:
 limfoamele limfoblastice (30%)
 limfoamele cu celule mici neclivate (de tip Burkitt şi non-
Burkitt) (50%)
 limfoamele cu celule mari (20%)
 30 % din cazuri sunt interesate celulele T si apar
ca si formatiuni toracice sau tumefactii
ganglionare latero-cervicale cu sau fara
interesare medulara sau SNC
 40%-50% din cazuri Limfomul Burkitt sau non-
Burkitt
au celule nediferentiate si difuze, descrise ca si
„ un cer instelat” de celule mici cu nucleu neclivat
Apar ca si tumori mari abdominale, cu interesare
medulara si SNC
 25% limfoame cu celule mari sau difuze
histiocitare ; intereseaza limfocitele B si T.
Interesarea malignitatii poate fi atat limfatica cat
si extralimfatica ( plaman, maxilar, creier, piele,
os)
 CLASIFICAREA REAL
Diffuse Large B-cell Cells are large, with CD19, 20, 79a; some have Though often localized, they
Lymphoma prominent nucleoli and t(14;18); some have Bcl-2 tend to be aggressive
abundant cytoplasm and and Bcl-6 expression; linked extranodal masses; seen in
many mitoses. Most are B- to EBV infection; negative adults and children, also in
cell, but 20% are T-cell TdT HIV infection
phenotype

Burkitt Lymphoma Intermediate sized B- CD10, 19, 20, 79a; t(8:14) is Endemic in Africa with
lymphocytes (small- characteristic; African form mandibular and abdominal
noncleaved cells) linked to EBV infection; involvement; sporadic
negative TdT elsewhere with abdominal
involvement; affects mainly
children and young adults

High-grade B-cell Intermediate sized B- CD19, 20 Sporadic; may be seen with

Lymphoma (small non- lymphocytes (small non- HIV infection
cleaved) Burkitt-like cleaved cells)
Lymphoma

Precursor T or B-cell Intermediate sized B-cells are CD19, 20, Seen in children and
Lymphoblastic lymphocytes in a diffuse sometimes CD10; T-cells are adolescents; T-cell type
Lymphoma/Leukemia pattern CD3 and 8; all are TdT often in mediastinum; very
(Lymphoblastic Lymphoma positive aggressive and can
progress to acute
lymphocytic leukemia
LIMFOM CU CELULA
MARE B
 Sistemul de stadializare a LMNH la copil, clasificarea Murphy

1.Stadiul I
 o singură tumoră sau o singură arie extraganglionară, fără atingerea mediastinului şi
abdomenului (în afara mediastinului şi abdomenului)
2.Stadiul II
 o singură tumoră, cu afectare ganglionară regională
 două sau mai multe arii ganglionare afectate situate de aceeaşi parte a diafragmului
 este prezentă o tumoră gastrointestinală rezecabilă, frecvent în regiunea ileo-cecală, cu
sau fără afectare ganglionară mezenterică
3.Stadiul III
 două sau mai multe tumori localizate deasupra şi dedesubtul diafragmului
 toate tumorile primare intratoracice (mediastinale, pleurale, timice)
 toate tumorile abdominale extinse
 toate tumorile paraspinale sau epidurale, indiferent de dimensiune

4.Stadiul IV
 oricare din situaţiile descrise la stadiile anterioare, dar la care se adaugă fie afectarea
SNC, fie a măduvei osoase, sau a ambelor. Afectarea măduvei osoase este definită ca
prezenţa de 5% a celulelor maligne în măduvă, cu aspect de periferie sangvină
normală. Pacienţii cu limfoame limfoblastice cu >25% celule maligne în măduva osoasă
sunt consideraţi ca având leucemie şi vor fi trataţi ca atare.
CLINICA

 Adenopatii
 Hepatosplenomegalii
 Fenomene de compresie mediastinala: tuse,
dispnee, pletora,edem toracic superior
 Masa abdominala, compresii, invaginatii,
hemoragii digestive, icter obstructiv
 Std IV: anemie, neutropenie, trombocitopenie,
infiltrare SNC cu convulsii, semne
meningeene, pareze de n. cranieni
Laborator si imagistica

 Teste hematologice si biochimice

 Biopsia chirurgicala
 Ex maduvii hematopoietice, LCR
 Rg, Ecografii, scintigrafii, CT, RMN
 Culturi bacteriene
COMPLICATII

BOALA
 Compresii
 Hemoragii
 Infectii
TERAPIE
 Aplazii
 Cardiace
 Digestive
 Tardive: crestere, reproducere. Prezenta
neoplaziilor secundare
 Factorii prognostici în LMNH ale copilului

 A. Factori favorabili (80% supravieţuire la 2 ani)

afectarea primară:
ganglionii periferici
localizarea abdominală
stadiul I şi II
 B. Factorii nefavorabili

stadiul bolii:
stadiul III şi IV
stadiul IV cu afectare SNC
localizare:
stadiul II, parameningian
toate stadiile extraganglionare, LMNH extralimfatice ale capului şi gâtului (sinusuri,
maxilare, orbită, scalp)

 prezenţa revărsatului pleural în stadiul III cu celule mici neclivate

 remisiune incompletă iniţială în interval de până la 2 ani
 LDH seric >1000 U/l
 proteina-receptor IL-2 >1000 U/L
 acidul uric >7,5 µg/dl
Tratament

 LMNH la copil sunt limfoame de agresivitate crescută

şi vor fi tratate prin asociaţii de chimioterapie la toţi
pacienţii. Există trei situaţii potenţiale de urgenţă, ce
pot fi adesea întâlnite în cazul evoluţiei LMNH la copil
şi care trebuie cunoscute:
 sindromul de cavă superioară
 sindromul de liză tumorală (adesea în limfoamele cu
celule mici subclivate)
 urgenţele abdominale chirurgicale (hemoragie
digestivă, ocluzie prin volvulus, perforaţie intestinală)
Aceste situaţii de urgenţă trebuie anticipate şi tratate
imediat, înaintea terapiei cu citostatice.
RT este indicată în tratamentul complicaţiilor vitale precum: sindromul de
compresiune de VCS (SCS), obstrucţia uretrală tumorală, icter prin
compresiune hilară hepatică. RT cu scop profilactic pe SNC este
controversată. Totuşi, RT poate fi utilizată terapeutic în numeroase
protocoale de tratament a limfomului limfoblastic în stadii avansate, cu
invazie SNC.
 Rolul chirurgiei în LMNH este limitat. Trebuie preconizată numai la
pacienţii la care se poate presupune că rezecţia totală poate fi întreprinsă
(ex.: boala localizată intestinal) fără procedee mutilante, cu sacrificii
importante de organ (ex.: amputaţie chirurgicală facială maxilară extinsă)
sau alte proceduri excesiv de radicale.

 La pacienţii cu limfoame diseminate nu sunt recomandate rezecţiile

chirurgicale, dar prezenţa unei tumori nerezecabile în asociere cu o tumoră
total rezecabilă, nu contraindică chirurgia. În general, chirurgia în LMNH
ale copilului prezintă un rol predominant diagnostic prin biopsii
ganglionare sau puncţia-biopsie (fine needle biopsy). Procedeele de
„debulking” sunt abandonate, datorită riscului de a leza organe importante.
CHIMIOTERAPIA

 Stadiul I, II, III (LMNH localizate)

 Opţiunile terapeutice la LMNH sunt:
 protocoale de chimioterapie cu asociaţii de
Vincristină (VCR), Doxorubicină (ADB),
Ciclofosfamidă (CTX), Prednison (PDN), 6-
Mercaptopurina (6-MP) şi Metotrexat
(MTX) in CHOP + MTX, alternând cu
administrarea intrarahidiană de MTX;
COMP (CTX, VCR, MTX, PDN); LSA2-
L2; LMB 91 (pentru limfoamele de grup B).
 Stadiul IV de LMNH
 Pacienţii cu stadiul IV (cu invazia măduvei osoase
sau SNC) prezintă o supravieţuire pe termen lung cu
rate de răspuns de 45-75%.
 Opţiunile terapeutice sunt:
 protocolul BFM: PDN, VCR, Daunorubicina,
Asparaginaza, CTX, Citarabina, MTX,
Mercaptopurina.
 protocolul LSA-2-L2 cu 10 citostatice: VCR, PDN,
CTX, Daunorubicina, Citarabina, MTX I.T.,
Thioguanina, Asparagina, Carmustina, Hidroxiuree,
MTX.
 protocolul LMB-89
 TREATMENT
 Chimioterapie
 Radioterapie
 Chirurgie
 Monitorizarea parametrilor sange
 Examinarile succesive ale maduvei hematopoetice si LCR
 antibiotice
 Terapie suportiva
 Transplant de celule stem
 Urmarire pe termen lung a complicatiilor supravietuitorilor si
descendentilor
 Scopurile sunt: determinarea raspunsului la terapie, detectarea
bolii recurente, efectele tardive ale tratamentului