Sunteți pe pagina 1din 17

Curs I+II b

LEUCEMIILE ACUTE (LA)


I. GENERALITI
Leucemiile acute reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem (sue)
hematopoietice, totipotente (uncomitted) sau unipotente (comitted). Ele se caracterizeaz
printr-o expansiune clonal a unor celule imature (aparinnd liniei limfoide sau mieloide),
care i-au pierdut capacitatea de difereniere i maturare. Procesul proliferativ determin
acumularea celulelor maligne cu invadearea maduvei osoase hematoformatoare avnd drept
consecin suprimarea creterii i diferenierii celulelor medulare normale, i diminuarea
produciei de celule sanguine. Drept consecin, survin citopenii variabile n sngele periferic.
Acestea pot fi manifeste determinnd asocierea unor sindroame : anemic, infecios si
hemoragic. Celulele leucemice pot prsi mduva, trec n snge i pot invada orice organ.
Practic, cateva organe sunt implicate preferential : ganglionii, ficatul, splina, tegumentele,
sistemul nervos central i testicolele. Aceast infiltratie extamedulara va determina sindromul
tumoral.

A. LEUCEMIILE ACUTE LIMFOBLASTICE (LAL)


I. EPIDEMIOLOGIE
Incidena leucemiei acute variaz ntre 1 i 6,5 cazuri la 100.000 de persoane din populaie, pe
an. Incidena variaz cu tipul citologic i vrst.
leucemiile acute limfoblastice au o inciden de aproximativ 1,5-2,5 cazuri
noi/100.000 locuitori/an.
reprezinta 80% din LA la copil i 20-30% din LA la adult,
prezint dou vrfuri de inciden : la copilul de 2 - 10 ani (75% din cazuri sunt
diagnosticate nainte de 6 ani) i la adultul de peste 50 ani.
este ceva mai frecventa la la biei cu un sex ratio de 1,3/1.
LAL sunt mai frecvente la caucazieni dect la rasa neagr.
II. ETIOLOGIE FACTORI DE RISC
- cauza producerii leucemiei acute rmne o necunoscut pentru majoritatea cazurilor
diagnosticate. Au fost identificai o serie de factori ce par a fi implicai n procesul de
leucemogenez.
- factorii de risc din LAL sunt mai putin cunoscui dect cei din LAM.
- factorii de risc recunoscui sunt :
expunerea in utero la radiaii X.
expunerea la toxice : derivai de benzen, solveni.
leucemia granulocitar cronic, singurul sindrom mieloproliferativ ce se poate acutiza
ca LAL.

virusuri - rolul lor a fost demonstrat la animale. Pentru unele virusuri, ca HTLV-I,

rolul a fost demonstrat i pentru organismul uman (leucemia acuta/limfomul cu celul T a


adultului)
patologii genetice : trisomia 21, neurofibromatoza Recklinghausen, sdr Schwachman,
sdr Klinefelter, sdr Bloom, ataxia telangiectazie.
III. DIAGNOSTICUL
1. Manifestri clinice
- semnele i simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe mai multe sptmni sau
chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica un rspuns terapeutic mai durabil.
- mai frecvent debutul este brusc, exploziv, uneori prin complicaii, precednd cu puin timp
momentul diagnosticului.
- semnele i simptomele se datoreaz citopeniilor secundare insuficienei medulare prin
infiltrare leucemic, i/sau infiltrrii leucemice a unor organe extramedulare (sindromul
tumoral) :
1. Semne i simptome generale : alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context
infecios evident (datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate.
2. Semne i simptome datorate insuficienei medulare :
Sindrom anemic : astenie, fatigabilitate, ameeli, vertije, paloare, dispnee, palpitaii,
tahicardie, fenomene anginoase sau de decompensare cardiac la pacienii vrstnici;
Sindrom infecios : angine, adesea cu aspect ulcero-necrotic, suprainfecii recidivante,
febr, pneumonii, bronhopneumonii ;
Sindrom hemoragic : peteii, echimoze, hematoame, gingivoragii, epistaxis, menometroragii, mergnd pn la manifestri mai grave ca hemoragii digestive, hemoragii n
SNC, etc...
3. Semne i simptome datorate proliferrii leucemice :
Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator, accentuate la
compresiune (stern, metafize);
Sindrom tumoral - aceste manifestri sunt mai frecvent prezente dect n LAM
splenomegalie,
hepatomegalie,
adenopatii nedureroase,
uneori hipertrofie testicular, mai rar,
tumor mediastinal cu sindrom de compresiune pe vena cav superioar - este

consecina unei localizri mediastinale timice (LAL T) sau ganglionare (LAL B).
infiltrare renal.
localizare cutaneo-mucoas.
localizare pleural, pericardic, pulmonar.
localizare testicular, ovarian.
adenopatii abdominale cu sdr compresiv.

Infiltrarea SNC survine la 1-3 % din cazuri la diagnostic, procentajul crescnd n evoluie
sau cu ocazia recderilor. Se manifest prin cefalee, vrsturi precedate sau nu de greuri,
sindrom meningeal, paralizii ale nervilor cranieni, mai ales perechile 6 i 7. Examenul
fundului de ochi poate evidenia edem papilar (hipertensiune intracranian) i/sau
hemoragii retiniene. Puncia lombar, efectuat sistematic la diagnostic, poate pune n
eviden prezena de celule leucemice n lichidul cefalorahidian.
Un sindrom de leucostaz este mai rar ca in LAM dar se poate observa la copilul
hiperleucocitar (> 100.000/mmc).
2. Investigatii paraclinice
a. Hemograma :
hiperleucocitoz (prezent n aproximativ 60 % din cazuri) cu predominana celulelor
blastice, asociind semne de insuficien medular : anemie normocrom, normocitar,
aregenerativ, neutropenie, trombopenie.
prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele intermediare de maturare
creaz aspectul de hiatus leucemic.
uneori se semnaleaz un tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena
acestora (forme hipo sau aleucemice);
alteori, o citopenie izolat.
aceste rezultate impun realizarea unei puncii medulare pentru a efectua :
* o mielogram, un examen citochimic, un imunofenotipaj al celulelor blastice care permit
diagnosticul pozitiv al LA i clasificarea sa conform FAB (French-American- British).
* un cariotip i un examen de biologie molecular care aduc informaii prognostice.
b. Mielograma examen morfologic
este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate metodele
necesare (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic).
evideniaz o mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice
(minimum 20 %, uneori peste 80-85 %), cu diminuarea net a liniilor celulare autohtone.
celulele blastice sunt de talie mic medie, cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut i
citoplasma bazofil lipsit de granulaii.
clasificarea FAB (L1, L2, L3) se bazeaz pe examenul taliei celulelor blastice, forma
nucleului, prezena nucleolului, raportul nucleo-citoplasmatic, aspectul cromatinei i
bazofilia citoplasmei. Aceast clasificare are ca principal interes s disting formele L3 sau
leucemia Burkitt care beneficiaz de tratament diferit.
Biopsia osteomedular nu este necesar.
c. Studiul citochimic
are ca scop s diferenieze o LAL de o LAM : reacii ale mieloperoxidazei i esterazelor
negative
interesul citochimiei este minor n raport cu imunofenotiparea care confirm apartenena la
linia limfoid.
3

d. Imunofenotiparea celulelor blastice


este esenial n clasificarea LAL :
confirm diagnosticul de LAL i pune n eviden markeri de imaturitate : CD34,
TdT (terminal deoxyribonucleotidyl transferase).
subclasific LAL n formele cu celule B i cu celule T (fapt ce antreneaz
consecine terapeutice i prognostice) :
* LAL B : CD19, CD20, CD22, CD79a si IgM (de suprafa/citoplasmatic).
* LAL T : CD1a, CD2, CD3 (de suprafa/citoplasmatic), CD4, CD5, CD7 i
CD8.
permite n plus :
clasificarea LAL potrivit stadiului de difereniere a celulei proliferante (valoare
prognostic).
cutarea expresiei antigenului CD10 (CALLA) a crui prezen definete grupul
LAL " comune ". Absena sa antreneaz un prognostic rezervat (forma imatur).
cutarea coexpresiei antigenelor mieloide (CD13, CD33) cu prognostic rezervat,
adesea asociat cu o translocaie t(9;22).
e. Examen citogenetic - cariotip
Este unul din factorii majori de prognostic.
Evideniaz anomalii de numr :
* Hipoploidie (< 45 cromozomi) cu prognostic rezervat.
* Hiperploidie (> 46 cromozomi) cu prognostic bun.
anomaliile de structur cele mai frecvent asociate cu un prognostic negativ sunt :
* translocaia t(9;22) (cromozomul Philadelphia, prezent i in LGC), frecvent la adult (25
% din LAL B), rar la copil (3 %).
* translocaia t(4;11) frecvent la copilul de sub un an (> 50%) i asociat cu absena
CD10.
in LAL L3 Burkitt, se evideniaz anomalii afectnd crs 8 (oncogena c-myc), dintre care,
cea mai frecvent este translocaia t(8;14).
f. Biologie molecular
Biologia moleculara trebuie realizata sistematic i are dou obiective :
* detectarea transcripturilor de fuziune corespunzatoare translocaiilor cele mai frecvente:
cutare transcript BCR-ABL (t(9;22)), MLL-AF4 (t(4;11)) ca i altele cu interes
prognostic.
* detectarea rearanjamentelor genelor imunglobulinelor (Ig) i receptorului T (TCR) :
aceast tehnic pune n eviden caracterul clonal al proliferarii (rearanjamentul este
specfic clonei).
interesul su este de a detecta, dupa remisiune, nivelul rezidual al celulelor
leucemice (boala minim rezidual) graie acestui marker specific.
g. Alte examene :
bilanul hemostazei pentru cutarea unei CIVD sau alte coagulopatii (mai rare ca n LAM);
4

dozarea LDH, B12, transcobalamina - sunt crescute datorit turnover-ului crescut al


celulelor leucemice;
ionograma, ureea, creatinina (funcia renal poate fi alterat la diagnostic sau survine n
cursul tratamentului), calcemia, fosforemia i magnezemia (hiperfosforemia i
hipocalcemia sunt semnalate n distruciile celulare crescute i impun compensarea
terapeutic);
uricemia i uricozuria (pot fi crescute n cazurile cu volum tumoral mare, sau n cursul
tratamentului citostatic, antrennd un risc crescut pentru nefropatia uric);
bilanul bacteriologic;
puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru depistarea
unei eventuale infiltrri neuro-meningee);
radiografia toracic n cutarea unei mase tumorale n mediastinul anterior. Este semnalat
n 5 10 % din cazuri, n special n formele cu celul T.
echografie abdominala pentru cutarea unui sindrom tumoral abdominal
radiografiile osoase semnaleaz prezena la 50 % din pacieni a unor leziuni de tipul linii
radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n apropierea zonelor de cretere
sau la extremitatea oaselor lungi. Osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i
trabeculare.
3. Diagnostic diferenial :
- adenopatii febrile/limfocitoze reactive : mononucleoza infecioas, toxoplasmoza, infecia
cu citomegalovirus, bruceloz;
- artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic mai ales n formele care asociaz
pancitopenie i organomegalie (adenopatii, splenomegalie). Examenul medular este
hotrtor;
- tumori solide cu metastaze medulare carcinomul pulmonar cu celule mici, tumora cu
celule Merkel i rabdomiosarcomul, la adult, i sarcomul Ewing, rabdomiosarcomul i
tumorile neuroectodermice primitive la copil;
- aplazii medulare (n formele cu pancitopenie);
- LAM puin difereniate, mai ales formele M0 i M7
- LAL acute secundare transformrii LLC sau unui SMD;
- LMNH cu celule din manta, varianta blastic
- LMNH hepatosplenic cu celule T gamma
- Hematogoniile reprezint celule progenitoare limfoide prezente n mduva osoas. Sunt
prezente n numr crescut la copil dar apar i la adult, mai ales n mduva care
regenereaz dup chimioterapie.
IV. PROGNOSTICUL
Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice n acel caz.
Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului : obinerea remisiunii complete i
5

durata remisiunii complete (definit ca intervalul de timp de la obinerea remisiunii complete


pn la apariia unei recderi). Supravieuirea global este un criteriu accesoriu, important.
Au fost identificai cinci factori eseniali :
leucocitoza peste 30.000/mm3 la diagnostic
vrsta sub un an sau peste 10 ani confer un prognostic rezervat, iar la adult vrsta peste
50 ani ;
fenotipul lecemiei : leucemiile de tip T au un prognostic mai bun dect cele non T.
prezena unor anomalii citogenetice : prezena crs Ph confer un prognostic extrem de
rezervat. Alte anomalii : t(4;11) i t(1;19) confer tot un prognostic rezervat;
durata pn la obinerea rspunsului terapeutic : cu ct acesta este mai tardiv (peste 4

sptmni de tratament), prognosticul este mai rezervat.


Ali factori luai n consideraie sunt :
sexul masculin, formele tumorale (mas mediastinal), formele L2, L3 (FAB)
Hb > 8 10 g/dl,
trombocitopenia,
valoarea LDH (peste 1 000 U/l)
formele T, B, mixte.

V. TRATAMENTUL
1. Tratamentul specific
Se bazeaz pe chimioterapie. Mai multe clase de medicamente citostatice sunt utilizate :
Corticozi : prednison si dexametasona ocupa un loc central, desi nu sunt citostatice.
Alcaloizi de vinca (inhibitori ai fusului mitotic) : vincristina (++), vinblastina.
Antraciclinele (inhibitori de topoisoeraza II).
Ciclofosfamida (agent alkilant).
Metotrexat (anti-folic).
L-asparaginaza (inhibitor al sintezei proteice).
Altele : aracitina, 6-mercaptopurina
Terapia cuprinde mai multe etape :
Inducia:
scopul tratamentului de inducie este de a obine eradicarea bolii (reducerea numrului

de celule leucemice sub nivelul detectabil prin metode convenionale, cu normalizarea


clinic i hematologic).
tratamentul se realizeaz cu droguri citostatice polichimioterapie care asociaza 4-6

medicamente
drogurile se administreaza secvenial 4 5 sptmni.
terapia are ca principii: sincronizarea ciclului celular, recrutarea celulelor aflate n

faza latent i protejarea capitalului hematopoietic (celulele stem).


la sfritul perioadei de aplazie post-terapie de inducie se realizeaz controlul medular
pentru aprecierea rspunsului terapeutic. n caz de remisiune parial sau eec

terapeutic se aplic o nou cur, de recuperare care poate fi identic cu prima sau
mai intensiv.
absena remisiunii complete dup inducie reprezint un factor de prognostic rezervat.
n caz de obinere a remisiunii complete se trece la faza urmtoare a tratamentului.

consolidarea :
tratamentul de consolidare sau de intensificare se aplic numai dup obinerea

remisiunii complete
are drept scop distrugerea tuturor celulelor leucemice, inclusiv a celor nedetectabile

prin tehnicile uzuale.


este un tratament intensiv etalat pe urmtoarele trei luni.

profilaxia recderinor n SNC :


profilaxia recderilor n SNC se bazeaz pe premiza c SNC reprezint un sanctuar

pentru celulele leucemice, bariera hemato-encefalic mpiedicnd accesul


citostaticelor din snge.
profilaxia recderilor n SNC este sistematic n absena nfiltrrii neuromeningee la

debutul bolii.
Se realizeaz prin injecii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar). Se poate

asocia i o iradiere encefalic n acelai scop


intreinerea :
are scopul de a reduce la maximum riscul de reevoluie a bolii.
n prezent, se prefer aplicarea tratamentului de ntreinere pe o durar de 24 30 luni.
baza tratamentului o constituie administrarea oral cotidian de 6-Mercaptopurin
(Purinetol) asociat cu administrarea i.v. sptmnal de Metotrexat (sub controlul
sptmnal al hemogramei). La acest tratament de baz se asociaz cure scurte de
intensitate mai mare asociind diverse droguri citostatice administrate la intervale
progresive de 4 6 8 sptmni.
allogrefa de celule sue hematopoietice este rezervat pacienilor tineri cu factori de risc de
recdere.
autogrefa este folosit de unele echipe ca o modalitate de intensificare tardiv.
pentru LAL cu t(9;22), se utilizeaza sistematic imatinib (Glivec), un inhibitor specific
pentru oncogena BCR/ABL, in asociere cu chimioterapia standard.
LAL cu celule Burkitt sunt tratate cu protocoale terapeutice diferite.
2. Tratamentul complicaiilor
similar ca pentru LAM.
VI. EVOLUIA
prognosticul copiilor difer de al adulilor.
La copii :
rata remisiunilor este superioar - 95 %.
7

supravieuirea la 5 ani aproximativ 80 %.


principalele obiective actuale sunt de a identifica mai precis :
* pacienii cu risc de recdere pentru a le propune terapii mai intensive.
* pacienii cu " risc favorabil " pentru a diminua dozele chimioterapice i deci
de a evita toxicitile secundare.
La adult :
nivelul de remisiune este de 80-85 %.
supravieuirea la 5 ani este doar de 30 - 40 %.
principalele obiective actuale sunt de a evalua :
* protocoalele terapeutice inspirate de cele pediatrice (mai intensive si mai
toxice).
* Locul imatinib (Glivec) in grupul pacientilor cu LAL Ph1+.

B. LEUCEMIILE ACUTE MIELOBLASTICE (LAM)


n cazul LAM celulele de origine i proliferante sunt celule blastice care prezint adesea
markeri de difereniere mieloid sau monocitar. n aproximativ 7 10 % din cazuri, celulele
blastice prezint markeri de difereniere eritroid sau megakariocitar. n acest context
termenul mai corect ar fi de Leucemii Acute NeLimfoide (LANL), dar cel de LAM este cel
intrat n utilizarea comun.
I. EPIDEMIOLOGIE
LAM au o inciden global de 3 cazuri noi anual la 100.000 persoane

reprezint n mare parte o patologie a adultului.


incidena crete cu vrsta pentru a atinge 10 cazuri la 100.000 persoane la cei peste 80

ani.
vrsta median la debut este in jur de 65 ani, ceea ce implic o inciden crescut la

vrstele avansate, teren pe care terapia standard nu poate fi aplicat datorit toxicitii
citostaticelor utilizate.
LAM reprezint mai puin de 15 % din leucemiile la copilul sub 10 ani i 20 25 %

din cazuri la copii ntre 10 15 ani, n timp ce la adult, ele reprezint 80 85 %.


leucemiile acute reprezint aproximativ 10 % din patologia neoplazic i reprezint
principala cauz de deces neoplazic la grupa de vrst sub 35 ani.

II. ETIOLOGIE FACTORI DE RISC


- cauza producerii leucemiei acute rmne o necunoscut pentru majoritatea cazurilor
diagnosticate. Au fost identificai o serie de factori ce par a fi implicai n procesul de
leucemogenez.
- din punct de vedere al cauzei, este foarte important s se deosebeasc dou subtipuri de
LAM :

LAM primitive sau de novo care survin n absena oricrui antecedent notabil, mai ales

fr antecedente hematologice.
LAM secundare a cror etiologie cuprinde :

* Expunerea la radiaii ionizante (accidental sau terapeutic).


* Expunerea la toxice : derivate din benzen, solveni, pesticide, tabac.
* Antecedente chimioterapice :
* Agenti alkilanti : clorambucil, ciclofosfamida, melfalan
* Inhibitori de topoizomeraza II : etoposide (VP-16), cisplatine, antracicline
* Sdr mieloproliferative (LGC in principal dar si PRV, TE) stri preleucemice.
* Sdr mielodisplazice stri preleucemice.
* Patologii genetice : trizomia 21, boli de reparaie ADN (boala Fanconi, ataxie
telangiectazie, xeroderma pigmentosum, sdr Bloom), neutropenii congenitale (sdr
Kostmann), neurofibromatoza Recklinghausen, sdr Klinefelter.
- deci vor trebui cutate argumente in favoarea unei LAM secundare la fiecare caz n parte
(anamnez atent, antecedente, hemograme anterioare...).
- LAM secundare au un prognostic foarte rezervat.
III. DIAGNOSTICUL
1. Manifestri clinice
a. Semne i simptome generale :
alterarea strii generale,
febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit proliferatului leucemic),
transpiraii,
inapeten, scdere n greutate, dureri osoase.
b. Semne i simptome datorate insuficienei medulare :
Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie);
Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr);
Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase).
c. Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral) :
hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 i M5) ;
hepatomegalie, splenomegalie (mai rar ca n LAL) ;
adenopatii - sunt rare, prezente mai ales n formele M4, M5, putnd atinge un volum
tumoral impresionant i pretnd la confuzie cu limfoame, boal Hodgkin ;
hematodermia sau leucemia cutis infiltraii blastice dermo-epidermice, sub forma de
leziuni nodulare violacee, nedureroase (apar n 14 % din cazuri, mai ales formele
monocitare, i se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare) ;
sarcomul granulocitar sau cloromul (4 12 %) - tumor unic cu localizare extramedular
predominant orbitar i sinusurile paranazale, dar i tubul digestiv, aparatul genitourinar,
sni, mediastin, pleur peritoneu ;

infiltrarea SNC (la diagnostic i n recderi) este mai rar ca n LAL. Apare mai frecvent
la vrste tinere, n formele cu hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar. Poate
fi asimptomatic sau se manifest cu cefalee, paralizii de nervi cranieni sau mas
expansiv intracranian.
sindromul de leucostaz - apare la pacienii cu forme hiperleucocitare. Este un sindrom cu
risc letal crescut, caracterizat prin obstrucia arteriolelor din circulaia cerebral i
pulmonar prin trombi blastici. n plan clinic se asociaz semne neurologice (ameeli,
tulburri vizuale, tinitus, ataxie, stare confuzional, delir, somnolen, stupoare, com,
prezena la examenul FO de edem papilar, dilataii venoase, hemoragii retiniene, i
hemoragii intracraniene) i un sindrom de detres respiratorie (dispnee cu tahipnee,
hipoxie, infiltrate pulmonare, insuficien respiratorie). Mai rar se poate asocia infarct
miocardic, insuficien cardiac, priapism, hiperuricemie cu insuficien renal. Reprezint
o urgen terapeutic.
2. Investigaii paraclinice
a. Hemograma :
hiperleucocitoz (peste 50 % din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii i
corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom,
normocitar, aregenerativ, neutropenie, trombopenie) ;
forme cu pancitopenie i absena celulelor blastice n sngele periferic (forme hipo- sau
aleucemice) ;
poate prezenta anomalii moderate, cum sunt monocitopenii izolate, ambele cazuri
necesitnd o mielogram.
aceste rezultate impun realizarea unei puncii medulare pentru a efectua :
* mielogram, examen citochimic, imunofenotiparea celulelor blastice care permit
diagnosticul pozitiv al LA i clasificarea sa conform FAB (French-American- British).
* un cariotip i un examen de biologie molecular care aduc informaii prognostice.
b. Mielograma :
este indispensabil pentru afirmarea diagnosticului.
mielograma evideniaz in mod tipic :
o o mduv bogat cu liniile celulare autohtone normale (granulocitar, eritrocitar i
megakariocitar) sczute,
o un infiltrat blastic adesea crescut (90%). Este necesar o infiltraie de minim 20%
blati pentru stabilirea diagnosticului de de LA potrivit noii clasificari OMS.
o o difereniere reziduala uneori anormala (PN, monocite, megacariocite anormale)
o celulele blastice i elementele de diferentiere pot contine granulaii anormale precum
corpii Auer :
Rari in M1, M4 sau M5; frecveni n M2.
foarte numeroi, in snopi , n LAM3 (promielocitare).
Biopsia osteo-medular (BOM) este rar indicat.
10

o In cazul unor puncii-apiraii medulare dificile din cauza asocierii unei fibroze
medulare (adesea n LAM7), sau mduv srac.
o BOM se impune pentru a permite aprecierea infiltraiei blastice i s demonstreze
prezena unei mielofibroze.
c) Studiu citochimic

se realizeaz pe frotiurile din snge periferic sau medular

are scop determinarea unei activiti enzimatice caracterisitice n aceti


blati.

n LA mieloblastice este vorba de :

* Studiul mieloperoxidazei (MPO) care confirm caracterul mieloid al blatilor prin


punerea n eviden a granulaiilor pozitive.
* Studiul esterazelor inhibate de florura de sodiu (NaF) care confirm prezenta unui
contingent monoblastic (M4 si M5).
d) Imunofenotipare blatilor
studiul markerilor antigenici de pe membrana sau citoplasma celulelor blastice se
realizeaz cu ajutorul anticorpilor monoclonali care recunosc aceste antigene prin tehnica
citometriei in flux.
Principalii markeri mieloizi sunt CD13 i CD33.
interesul imunofenotiprii n LAM este de a :
diferenia LAM foarte imature (M0) de LAL, care prezint markeri limfoizi.
confirma diagnosticul unor forme de LAM cu diagnostic morfologic dificil :
LAM M6 : pozitivitate a glycoforinei A
LAM M7 : pozitivitate a markerilor megakariocitari CD41, CD42, CD61
fenotipajul are mai putin interes pentru LAM decat pentru LAL.
n urma acestor examene, LAM pot fi clasate in 8 varietati FAB:
* LAM nedifereniat clasabil prin imunofenotipaj
* LAM cu difereniere granulocitar (M1, M2 siM3)
* LAM cu difereniere monocitar (M4 si M5)
* LAM M6 sau eritroleucemia
* LAM M7 sau megakarioblastic
e) Cariotip
studiul cariotipului blatilor arat, n 50-70% din pacieni anomalii cromozomiale.
Interesul principal al cariotipului este valoarea prognostic.
Anomaliile cu prognostic bun sunt :
o Translocaia t(15;17) prezent n LAM3.
o Translocaia t(8;21) prezent la aproximativ 25% din cazurile cu LAM2.
o Inversiunea cromozomului 16 (inv(16)) sau translocaia t(16;16) asociata unei
forme particulare de LAM4 cu eozinofile medulare anormale : LAM4Eo.
Anomaliile cu prognostic rezervat sunt :
o Anomaliile complexe ( 5 anomalii).
11

o Anomaliile crs 5 i/sau7 (monosomii 5 si -7, pierderi bra lung 5q- si 7q-).
o rearanjamente ale regiunii 11q23 unde se gasete oncogena MLL.
o translocaia t(9;22) care indic transformarea blastic a unei LGC.
f) Biologie molecular

Examenele de biologie molecular sunt sistematice, mai ales la


pacientul tnr.

Au dou obiective principale :


o detectarea de transcripturi de fuziune corespunztoare translocaiilor frecvente
In practic, este vorba de t(15;17) (PML-RARA), t(8;21) (AML1-ETO) i
inv(16)/t(16;16) (CBFB-MYH11).
Diagnosticul i deci prognosticul pot fi determinate chiar n caz de esec al
analizei cariotipului.
o Cutarea de factori de prognostic noi, moleculari : mutaii sau hiperexpresia

unor oncogene (FLT3, CEBPA, EVI1)


Pe baza analizelor de biologie molecular i citogenetic, LAM pot fi
clasate potrivit clasificrii OMS care ine cont de :
o Identificarea de anomaliei citogenetice recurente.
o Existena de semne de dismielopoiez asociate cu proliferarea blastic.
o Antecedentele cu risc de LAM secundar (ageni alkilani sau epipodofilotoxine
: etoposide)
o Vechea clasificare FAB dac nu au fost gsite nici unul din criteriile enunate

mai sus.
f. Alte investigaii :
a) Bilan al hemostazei
caut sistematic o coagulopatie de consum, cel mai adesea o CIVD
examen al fundului de ochi pentru hemoragii retiniene,
bilanul biologic caut :
o dminuarea TP (TQ), alungirea aPTT.
o diminuare fibrinogen
o Ddimeri si produsii de degradare ai fibrinei si fibrinogenului (PDF).
b) Evaluarea sindromului de liz
un sindrom de liz tumoral poate fi prezent de la diagnostic dar, este, mai ales, prezent
dup iniierea terapiei (prin distrugerea celulelor leucemice).
Bilanul biologic caut :
o LDH, uricemie : crescute.
o Hiperfosforemie, hipo- apoi hipercalcemie.
o Hiperkaliemie.
o Creatininemie, uree plasmatica : insuficiena renal.
o Acidoza metabolica.
c) Bilan al sindromului infecios
12

este bilanul infecios al unui pacient neutropenic sau care trebuie considerat ca atare (PN
uneori nefuncionale)
n caz de febra (>38,5C) :
o Hemoculturi.
o Uroculturi.
o Radiografie toracic
o Coproculturi.
o Exudat faringian.
Aceste recoltari nu trebuie s ntrzie iniierea antibioterapiei.
d) Restul bilanului :
Bilant biologic hepatic
Ionograma sanguin
Dozarea lizozimului seric i urinar (crescut in LAM cu component monocitar M4/5,
asociat cu risc de tubulopatie care se nsoeste de hipopotasemie)
Puncia lombar este realizat (dup dispariia CIVD sau corectarea unei trombocitopenii)
n caz de :
o suspiciunea unei localizri neuro-meningee.
o LAM hiperleucocitar (>100.000/mmc).
o LAM cu component monocitar.
Bilan preterapeutic
a) Evaluarea funciei cardiace inainte de terapia cu antracicline) :
ECG.
Echografie cardiac sau msurarea fraciei de ejecie ventriculare prin metode izotopice.
b) Bilan pretransfuzional
Grup ABO, Rhsus, fenotipaj complet.
Cautarea de aglutinine neregulate (AN).
Serologii : HIV1 si 2, VHB, VHC, EBV si CMV.
c) Alte
Crioconservare spermei.
Tipaj HLA clasa I si clasa II in biologie molecular la pacientul tnr (n vederea realizrii
unui transplant de celule sue).
IV. PROGNOSTICUL
n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal. Tratamentul
citostatic antreneaz remisiuni ntr-un procentaj variabil de cazuri cu o durat variabil pn
la obinerea unei vindecri. Deci tratamentul, respectiv obinerea remisiunii, este esenial
pentru evoluia ulterioar a pacienilor. Studiile efectuate au evideniat existena unor factori
car pot influena rspunsul terapeutic i durata acestuia factorii prognostici.
Factorii prognostici definii sunt :
1. Factori legai de pacient :
13

vrsta de peste 45 ani si sub 2 ani reprezint unul din factorii cei mai importani.
sexul nu pare un factor independent..
patologii asociate prezena lor poate antrena un procentaj crescut de decese n timpul
tratamentului de inducie.
2. Factori legai de caracteristici ale LAM
formele secundare
formele citologice M0, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular;
imunofenotipaj : prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14;
cariotipul medular factor prognostic foarte important alturi de vrst :
-

prognostic bun : t(8;21), t(15;17)


prognostic intermediar : cariotip intermediar, anomalii de numr ca trisomia 8,
monosomia 7, inv16, deleii ale braului lung al cromozomilor 7 i 5, deleii sau
inversiuni ale ccromozomului 3, t(6;9),
- prognostic rezervat : del 11q23, t(9;22), anomalii complexe.
3. Factori legai de masa tumoral
hiperleucocitoza (peste 40.000/mm3) n momentul diagnosticului.
sdr tumoral la diagnostic hepatomegalie, splenomegalie, adenopatii, hematodermie
4. Factori legai de rezistena celulelor leucemice la citostatice
studiul in vitro al cineticii celulare i apoptozei
studiul in vitro al chimiosensibilitii celulelor leucemice
prezena unor markeri ai chimiorezistenei glicoproteina gp-170
obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la instalarea acesteia.
Au fost identificai i o serie de factori care pot influena durata remisiunii : vrsta,
hiperleucocitoza, sindromul tumoral, cariotipul, durata pn la instalarea remisiunii.
V. TRATAMENTUL
Pacientul este internat n serviciul de hematologie pentru :
o Ingrijirea i tratamentul specific LAM.
o tratamentul complicaiilor imediate ale LAM (infecii, leucostaza, CIVD,

insuficiena medular).
o tratamentul complicaiilor terapiei din LAM (aplazie post-chimioterapie).
Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chmioterapie.
Strategia terapeutic cuprinde dou etape principale :
o tratamentul de inducie al remisiunii complete i
o tratamentul postinducie tratamentul de consolidare sau de intensificare,

tratamentul de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice.


Scopul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete (= dispariia
semnelor clinice de infiltrare tumoral, dispariia semnelor de insuficien medular,
absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv normal cu celule blastice sub
5%).

14

I. Tratamentul de inducie

Tratamentul de inducie clasic asociaz Cytosin Arabinozid (Aracytina, Cytosar) timp


de 5-7 zile i o antraciclin, cel mai adesea Daunorubicin timp de 2 - 3 zile consecutiv.
Acest tip de asociere a fost denumit convenional 2+5 sau 3+7 n funcie de numrul
de zile de administrare.

Recent, au fost propuse pentru utilizare i alte antracicline (sau ageni intercalani) ca
Amsacrina, Mitoxantron (Novantron), Idarubicina.

Se pot administra 1-3 cicluri n functie de obtinerea RC.

Acidul trans-retinoic (ATRA) n LAM M3 (are efect difereniator si pro-apoptotic


asupra blatilor).

Profilaxia recderilor neuro-meningei clasic trebuie rezervat numai cazurilor cu risc


de implicare a SNC : copiii sub 2 ani, formele hiperleucocitare i tumorale, formele
citologice M4 i M5.

Dup cura de inducie se instaleaz apazia medular cu cortegiul su de complicaii,


perioad care impune izolare, supraveghere i tratament de susinere (vezi mai jos).

La ieirea din aplazie se face controlul medular.


o n caz de remisiune complet, se trece la etapa urmtoare.
o n caz de rspuns incomplet se aplic o cur de reinducie, n general, similar
cu prima..
II.Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere)

n mod clasic se utilizau 2 - 4 cure de consolidare (folosind aceleasi


medicamente, n doze similare ca i n inducie) sau de intensificare (folosind medicamente
diferite de cele utilizate n tratamentul de inducie), urmate de un tratament de ntreinere
etalat pe 2 - 3 ani,.

Protocoalele recente au renunat la ntreinere i prefer o terapie mai


intensiv apropiat de momentul obinerii RC. Cel mai utilizat protocol const n 2 - 4 cure
ce asociaz Aracitina n doze mari timp de 4 - 6 zile cu Daunorubicin, Mitoxantron sau
Idarubicina.

Dezvoltarea tehnicilor de gref medular a antrenat utilizarea acesteia


la pacienii cu LAM
o Este rezervata pacientilor tineri.
o Este indicata in cadrul primei remisiuni complete la pacientii cu risc (criteri in
functie de echipe).
o Dupa o prima recadere, daca o a doua remisiune completa este obtinuta (la toti
ceilalt pacienti, daca este posibil).
III. Tratamentul adjuvant al complicaiilor
Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
1. Tratamentul anemiei - se realizeaz prin transfuzii cu mas eritrocitar atunci cnd Hb
scade sub 7 g/dl. Iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a
anemiei. Existena unor tare organice asociate poate antrena o toleran sczut a anemiei
15

cu decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii) oblignd efectuarea


transfuziilor la valori mai crescute ale hemoglobinei).
2. Tratamentul infeciilor :
Infeciile reprezint complicaia major la aceti pacieni.
Pot surveni infecii cu bacterii (stafilococi coagulazo-negativi, Staphyloccoccus aureus,

Streptoccoccus viridans, Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas ), fungi (Candida,


Aspergillus), virusuri (Herpex simplex, Cytomegalovirus).
La aceti pacieni se recomand izolarea n camere sterile sau cel puin curate, cu limitarea

vizitelor, igiena particular a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor;


Decontaminarea cavitaii bucale prin bi de gur i gargarisme la 4 ore interval, alternativ

cu soluii de bicarbonat i solutii de clorhexidin (Plak-out sau Corsodyl).


Decontaminare digestiv cu Ciprofloxacin 250 mg x 2/zi sau/i Cotrimoxazol 480 mg x

2/zi. Se poate asocia Fluconazol 100 mg/zi (profilaxie antifungic) i Acyclovir 400 mg x
2/xi.
Antibioterapia va fi instituit n momentul n care temperatura depete 38C dup
efectuarea prelevrilor bacteriologice. Se demareaz empiric cu o asociere cu spectru larg
care s acopere i bacteriile gram negative: beta-lactamin/cefalosporin de a treia
generaie + aminoglicozid +/- antistafilococic (Vancomicina, Fosfomicina). n caz de
persisten a febrei dup 48 de ore se asociaz antistafilococicul, iar ulterior un antifungic
(Amfotericina B n doze de 1 2 mg/kg/zi sau Fluconazol (Diflucan) n doze de 200
mg/zi). Eventual, se asociaz tratament antiviral (Aciclovir pentru Herpes sau Foscarnet
pentru Cytomegalovirus).
Tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand, prnd a avea mai multe
dezavantaje dect avantaje.
Transfuzii de concentrat leucocitar se recomand doar n infecii grave, abcese, celulite, ce
nu par stpnite de antibioterapie ; transfuziile determin reacii alergice i au eficacitate de
scurt durat.
3. Tratamentul hemoragiilor :
n caz de trombocitopenie : concentrat plachetar multi sau monodonor sub contol al
anticorpilor antiplachetari, pentru mentinerea trombocitelor peste 20.000/mm 3 sau peste
50.000/mm3 la cei cu tare ce favorizeaz hemoragiile. Studiile mai recente au indicat o
valoare prag de 10.000/mm3 pentru iniierea transfuziei.
n caz CIVD :
-

16

transfuzii de concentrat trombocitar pentru meninerea acestora peste 20.000/mm 3 la


pacienii asimptomatici i peste 50.000/mm3 la cei care snger
administratrea de crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului
peste 100 mg/dl
administrarea de plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu
sngerare activ

4.
5.

n caz de absena controlului sngerrii i coreciei parametrilor coagulrii se va asocia


Heparin n doze de 500 UI/or
pentru cei care continu s sngere sub Heparin se vor asocia droguri antifibrinolitice ca
Acid epsilon-amino-caproic (AEAC) sau acid tranexamic
Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic sub controlul ionogramei sanguine i
urinare.
Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice provocate de distrucia celular
masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n formele hiperleucocitare :
aport lichidian I.V. de minimum 2-3 l/24 h cu asigurarea unei diureze corespunztoare
alcalinizarea urinii prin administrarea de bicarbonat de sodiu 42% 0 5O cc la fiecare litru de

ser glucozat sau, 14%0 o treime din aportul lichidian ;


Urate-oxidaz 1-3 fiole/zi (1f=1.000 UI) determin degradarea acidului uric. Ulterior se

6.

continu cu Allopurinol 100-300 mg/zi. n absena primului se poate utiliza de la nceput


Allopurinol n doze de 400 600 mg/zi.
Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare :
leucaferez pn n momentul n care numrul de celule blastice scade sub 50.000/mm3
hidratare + alcalinizare ;
Hidroxiuree n doze mari sau demararea rapid a tratamentului de inducie ;
evitarea transfuziilor eritrocitare care pot agrava vscozitatea sanguin
Transfuziile la aceti pacieni, mai ales la cei candidai la allogref, se vor face cu produse
provenind de la donatori verificai care sunt Cytomegalovirus negativi. n plus, se vor evita
donatorii familiali (risc de alloimunizare cu afectarea procesului de grefare ulterioare).

VI. EVOLUIE
o remisiune complet este obinut n 75% din cazuri
supravieuirea la 5 ani este :
o n medie de 30 - 40 %.
o aprope de 50% la pacienii cu o citogenetic favorabil de tip t(8;21) i inv(16).
o 80 % n LA promielocitare (M3).
o supravieuire fr recdere la 5 ani este considerat ca o vindecare.
n afara unei recderi, complicaiile tardive sunt legate de tratament:
o cardiomiopatie datorat antraciclinelor.
o sterilitate, menopauza precoce.
o cancere i leucemii secundare.

17