CURSUL IV LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

I. GENERALIT| }I Leuce mi a limfatic\ cronic\ est e un sindro m limfoprolifera tiv cronic caract e riz a t prin proliferar e a clonal\ [i acu m ul a r e a de limfocite cu asp e c t morfologic relativ ma t u r, dar cu func]ie imatur\. Ini]ial, aces t e a sunt prez e n t e n m\duv a osoa s\ [i s ^ n g e , pentr u ca ulterior, prin progr e si a bolii s\ se acu m ul e z e n ganglioni, splin\, ficat [i alte orga n e , det er mi n ^ n d m\rire a de volum a orga n el or res p e c tiv e. Diagno s ticul se baze a z\ pe imunofe n o tip a r e a limfocitelor din s ^ n g e l e periferic, per mi] ^ n d `n acela[i timp, eliminar e a celorlalte e m o p a tii limfoide leuce miz a t e cu care treb uie facut diagn o s ticul difere n]ial. In apro!i m a tiv "#$ din cazuri, atitudin e a tera p e u tic\ se baz e a z\, ini]ial, pe o simpl\ supr a v e g e r e activ\. II. EPIDEMIOLOGIE %ste forma cea mai frecve n t\ de leuce mi e la adult, repr ez e n t ^ n d apro!im a tiv &#$ din leuce miile din ]\rile occide n t al e . 'pare predo mi n a n t la pers o a n e l e de pes t e "#( "" ani, fiind rar\ naint e de )# ani *doar +# $ din cazuri,. Inciden] a bolii depind e de grupul de v ^ r s t \, cresc ^ n d de la ",- la &#,) cazuri la +##.# # # de pers o a n e ntre "# [i resp e c tiv .# ani. /eparti]ia pe se!e evide n]iaz\ o predo mi n a n ]\ mas c ulin\ *se! ratio variaz\ `ntr e +,)0+ [i &,-0+,. III. ETIOLOGIA %tiologia LL1 r\m ^ n e o necu n o s c u t \. 'u fost se m n al a ]i o serie de factori ce par a se asocia mai frecve n t cu o incide n]\ cresc u t\ a bolii, f\r\ a fi de m o n s t r a t \ o corela]ie ferm\ 2 %!pun e r e a la unele produ s e c imice utilizat e `n agricultur\ *ins ec ticid e, ierbicide, fertilizatori,. %!pun e r e a la ag e n]i fizici 3 nu sunt argu m e n t e clare `n favo ar e a e!pu n e rii la radia]ii ionizan t e sau la c ^ m p u l electro m a g n e t ic ca factor favorizan t `n apari]ia LL1. %!pun e r e a la ag e n]i c imici `n me diul indus trial ( benz e n , sulfura de carbo n, tetr a clorur a de carbo n, !ilen, [.a. 4actori de me diu. 5nele studii au evide n]ia t un risc crescu t la fum\tori [i la cei care utilize az\ anu mit e produ s e cos m e tic e . 'socier e a cu anu mit e infec]ii virale `n care age n]ii pato g e ni sunt 67L8( I [i II * u m a n 7(cell leu9e mi a virus,, virus ul %bst ein :arr IV. PATOGENIE 1elulele leuce mic e din LL1 sunt carac t e riz a t e printr( un fenotip distinct, abs e n] a tipic\ de r\spu n s la stimulii e!og e ni, abs e n ] a unei prolifer\ri m\s ur a bile [i un proce s de apop t oz\ deficitar. ; n <"$ din cazuri, limfocitul prolifer a n t est e de tip :. =ai pu]in de "$ din cazurile de LL1 au fenotip 7. 1elulele : leuce mic e au trei tr\s\turi fenotipice principale 2 o e!pr e si a de antig e n e pan( : 2 CD1 9 , CD2 0 , CD2 1 , CD2 4 , asociind un antig e n pan( 7 3 CD5 , f\r\ alte antig e n e pan( 7, [i CD23 > 1

o imuno glo b ulin e me m b r a n a r e n cantit a t e redu s\, cu acela[i tip de lan] u[or *9app a sau lamb d a , [i greu, n special M + ! D *conferind carac t e r ul de mon oclon alit a t e al prolifer\rii, > o e!pr e si a CD"9 # ($CR) , CD20 [i CD22 cu densit a t e scazu t\. 'cumular e a de limfocite `n m\duv\, s ^ n g e , [i orga n el e limfoide secu n d a r e se dator e a z\, `n special, unui defect al apop t oz ei `n aces t e celule dec ^ t unui e!ce s prolifera tiv. 'cest fapt e!plic\ evolu]ia lent\ a bolii. 'naliza citog e n e tic\ a pus `n evide n]\ ano m a lii recur e n t e de tipul 2 dele]ii +?p, +&@, ++@ > triso mi a +-A De[i prez e n ] a unor a dintre aces t e ano m alii are valoar e progn o s tic\ pentr u caz, c\ut ar e a lor nu face, `nc\, part e din bilan]ul stan d a r d *dificult\]i te nic e, influen] a minim\ asupr a stra t e gi ei tera p e u tic e ,. V. DIAGNOSTIC PO%ITIV 1. M&'() * + , - .( /0('(/ * apro!im a tiv -"$ din pacie n]i sunt asimp t o m a t i ci n mo m e n t ul diagn o s ticului, aces t a fiind fortuit, ocazion a t de un cons ult pentr u alt\ patologie sau un control periodic, de rutin\ > simpt o m e l e ce pot marc a deb u t ul [i evolu]ia sunt 2 ast e ni e, fatiga bilita t e , diminu a r e a ape tit ului, sc\d er e n greut a t e , febr\ *rar,, trans pir a]ii > ade s e a se re m a r c\ prez e n] a unei poli a d e n o p a t i i su p e r f i c i a l e cu ganglioni dise min a ]i, sime trici, cu dia m e t r ul de +( - cm, elas tici, mobili, nedur e r o[i > s pl e n o m e g a l i e mod e r a t \ *n <#$ din cazuri polul inferior cobo a r\ la mai pu]in de +# cm sub rebor d ul cost al, > h e p a t o m e g a l i e *"#$,, ipertrofie amigd alia n\ *??$, > eve n t u al, sunt prez e n t e ad e n o p a t i i pr o f u n d e me dia s tin al e [i retro p e rito n e a l e , de obicei nedur e r o a s e [i neco m p r e s iv e > uneori sunt se m n al a t e infiltra]ii orga nic e limfocitar e , infiltra]ii cuta n a t e *pred o mi n a n t n form el e 7,. 2. I'1 * ,( 2 & 3 ( ( 4&.& / 0( ' ( / * a. He m o g r a m a evide n]iaz\ : iperle uc o citoz\ cu iperlimfocitoz\ persist e n t e la e!a m e n e rep e t a t e . Limfocitele n valoar e abs olut\ sunt pes t e ".## # 3 +#.## #0 m m & , de obicei ntre &#.## # [i +##.# # #0 m m & . 'des e a , limfocitele leuce mic e au asp e c t morfologic similar limfocitelor mat ur e . restul formulei est e nor m al sa u poat e asocia ano m a lii de tipul 2 ane mi e normo cr o m \ , nor mo cit a r\ , trom b o cito p e ni e *amb el e produ s e prin insuficien]\ me d ul ar\, sec e s t r a r e splenic\ sau datorit\ feno m e n e l o r autoi m u n e care complic\ evolu]ia bolii,, neutro p e ni e > b. Imu n o f e n o t i p a r e a lim f o c i t e l o r circ u l a n t e prin cit o m e t r i e in flux ele m e n t ul es e n]ial pentr u diagn o s ticul pozitiv ( de mo n s t r e a z \ tipul celular [i carac t e r ul monoclon al al prolifera t ului. 2 pozitivitat e a mar9 erilor : 2 1D+<, 1D-#, 1D- e!pr e si a 1D" *mar9 e r pan( 7, prez e n t pe o subp o p ul a ti e mica de celule :, e!pr e si a Ig= de supr af a]\ mai sc\zut\ fa]\ de limfocitele : nor m al e caract e r ul de clonalita t e 2 pozitivita t e a lanturilor u[oar e de tip Ig sau 2

 pozitivitat e a 1D-& [i neg a tivit a t e 1D+# c. Miel o g r a m a [i bio p s i a m e d u l a r \ ( nu sunt abs olut nec e s a r e pentr u diagn o s tic. =ielogr a m a confirm\ diagn o s ticul, prin evide n]ier e a unei infiltra]ii me d ul a r e limfocitar e ce dep\[e[t e &#$ din celularita t e . Infiltrat ul me d ul a r c ^ t [i periferic est e realizat de limfocite cu asp e c t mat ur, mici, cu nucleu ipercro m, cu crom a tin a den s\, f\r\ nucleoli, cu citopla s m \ bazofil\, limitat\ la o band\ ngus t\ n Burul nucleului. Infiltrat ul me d ul a r cre[t e cu sta diul bolii. :iopsia me d ul a r\ est e util\ n de mo n s t r a r e a tipului istologic de infiltra]ie me d ul a r\ ( cu valoar e progn o s tic\ 2 int e r s t i ] i a l \ , difu z \ *prog n o s tic rezerv a t ,, sau no d u l a r \ *prog n o s tic bun,. d. Bio p s i a ga n g l i o n a r \ Cu est e nec e s a r \ pentr u diagn o s tic, asp e c t ul istologic fiind cel al unui limfo m malign ne o d gi ni a n, subtip ul limfocitic din clasificar e a Dor9ing 4ormul a tion. Eoat e fi nece s a r \ `n mo m e n t ul `n care se sus picion e a z \ tran sfor m a r e a `ntr( un limfom agr e siv. e. Tulb u r a r i im u n o l o g i c e ( sunt frecve n t asociat e 2 ipog a m a g l o b ulin e mi e *&#( ?#$ din cazuri,, corela t\ cu ma s a tumor al\ > imunit a t e a celular\ pert ur b a t \, cu incap a cit a t e a de imunizar e la noi antig e n e > prez e n ] a unei imuno glo b ulin e monoclon al e *+#$ din cazuri,, pred o mi n a n t de tip Ig=, f\r\ a ating e amplo ar e a celor din ga m m a p a t iile monoclon al e > ane mi e e molitic\ autoi m u n \ > trom b o cito p e ni e autoi m u n \ > prez e n ] a de auto( anticorpi 2 anti( eritrocit ari, anti( trom b o cit a ri, factor reu m a t oi d, 'c antinucle a ri, 'c antitiroidieni etc... ano m alii cantit a tiv e [i calitative ale celulelor :, 7 [i CF nor m al e . f. n o m a l ii cit o g e n e t i c e . studiile citog e n e tic e clasice det e c t e a z \ ano m alii cromozo mi al e clonale doar `n )#( "#$ din cazurile s tudiat e . te nicile de biologie molecular\ *4IG6 ( fluore s c e n c e in(situ Hbridis a tion, Gout e r n blot, [i E1/(polimer a s e c ain reaction, pun `n evide n]\ ano m alii clonale in .#$ din cazuri. ano m aliile se m n al a t e sunt 2 o tri s o m i a !" *+# 3 -# $ cazuri,, o d el e ] i a !# $ ! % *pes t e "#$ din cazuri,, o d el e ] i il e !! $ " " & "# , o d el e ] i a !' p ! # , al\turi de care se se m n al e a z \ [i +)@ I *+)@& -,. 'nomaliile citog e n e tic e sunt depist a t e rar in clona leuce mic\ precoc e , ele apar ade s e a odat\ cu progr e si a bolii. g. lt e in( e s t i g a ] i i %lectrofor ez a prot ein elor serice o 6ipog a m a g l o b ulin e mi e . o Imuno glo b ulin a monoclon al a *+# $ din cazuri, 2 Ig=, une ori IgJ, rar Ig'. 7est 1oomb s direct 2 o c\ut ar e a unei an e mii e m olitice autoi m u n e *complica]ie,.

o test ul poat e fi pozitiv f\r\ s\ se `nso] e a s c\ de ane mi e sau e m oliz\. LD6 [i urice mi e *reflect\ `nc\rc\tur a tumor al\,. :ilan] imagistic *sca n e r, ec ogr afie abdo mi n al\, nu se realize az\ siste m a tic. Tabl o u l I

P&.& 5 * , . 6 0 7(& 2 ' 8 + , ( /

Limfocite (x106/l) Celule atipice (%) Durata limfocitozei Limfocitoza medulara (%) 5; > 1 cel

NCI
(CD1!" CD20" CD21" CD23) # CD5 $ 55 %e&pecificata > 30

I9CLL
> 10 # fe'otip &au implicare medulara $ 10 # am(ele de mai &u& %e&pecificat %e&pecificata > 30

Gtadi alizar e a

/ai modificat a 0 :inet

ID1LL

3. D(& 2 ' 8 + , ( / 6 0 48:(,( 1 Jrupul de lucru intern a]io n al pentr u studiul LL1 *ID1LL, [i Jrupul de lucru al Cation al 1ancer Institut e *C1I, au f\cut reco m a n d \ ri n cee a ce prive[t e criteriile de diagn o s tic, evalu a r e a r\spu n s ul ui tera p e u tic, [i indica]ii tera p e u tic e . 1riteriile reco m a n d a t e de cele dou\ grup uri difer\ ne e s e n ]i al. VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN }IAL Eentru mar e a maBorit a t e a pacien]ilor, diagn o s tic ul de LL1 est e u[or de f\cut. Eroble m el e de diagn o s tic difere n]ial sunt lega t e mai mult de dificult\]ile de clasificar e al unui num\r de boli str ^ n s `nrudit e sau de varian t e ale bolii. Kricu m, `n cazurile `n care limfocitoz a est e sub " 3 +# mii0m m & sau limfocitele au un asp e c t atipic sau pleo m o rf, treb ui e luat e `n consid er a r e alte patologii limfoprolifer a tiv e. 1. E,(808 2 (( # * ' ( 2 ' * diagn o s ticul difere n]ial est e asigur a t de catr e e!a m e n u l morfologic 2 a) Hip e r li m f o c i t o z e T ; Infec]ii cronice 2 tub erc uloz a, sifilis. ; Infec]ii virale 2 L Gindro a m e mono n u cl e o zic e *%:8, 8I6, 1=8A,. L 'ltele 2 86:, 861. ; Infec]ii bact e ri e n e 2 tus e a convulsiv\ *rar\ la adult,. b) Hip e r li m f o c i t o z a B policl o n a l \ p e r s i s t e n t \ ; 7eren 2 fem ei e t ^ n \r\ fum\to a r e . ; Limfocite bi( nucle a t e . ; 'socier e a cu 6L'(D/? [i prez e n ] a recur e n t \ a izocro mo z o m u l ui &@. ; %volu]ia benign\. 2. E,(808 2 (( 5 &0( 2 ' * < = * 5 8 4 & , ( (0 * 0*6 / * 5 ( : & , * . diagn o s ticul difere n]ial se baz e a z\ pred o mi n a n t pe o %!a m e n ul morfologic al e m o g r a m e i . o Imunofe n o ti p aB ul celulelor limfoide circulan t e . Imunofe n o ti p aB ul per mit e s\ se calculez e scorul =atut e s care, atu nci c ^ n d est e cresc u t *M ),, est e `n favoar e a diagn o s ticului de LL1. )

 se poat e recurg e uneori la biologia molecular\. a) He m o p a t i i B ; Leuce mi a prolimfocit ar\ *LEL, 2 L =orfologie 2 celule mai mari cu nucleol proe mi n e n t . L 4enotip 2 imuno glo b ulin e de supr af a]\ inten s e!prim a t e , 4=1?I L Ereze n t a r e clinic\ mai agr e siv\ dec ^ t LL1 L %!iste n] a de form e de grani]\ LL10LEL [i evolu]ia unor cazuri de LL1 c\tre o LEL ; 4aza leuce mic a a unui L=C6 2 L L=C6 folicular 2 N =orfologie 2 celule mici cu nucleul clivat *`n boab\ de cafe a, N 4enotip 2 4=1?I, 1D-&( , 1D"( N 1itoge n e tic a 2 t*+)>+ ., *crs +) O locus ul gen elor lan]urilor grele ale Ig > crs +. O bcl( -, N :iologia molecular\ 2 c\ut ar e a tran s cript ului Ig6(bclL L=C6 cu celul\ de ma n t a 2 N =orfologie 2 celule mai mari, cu nuclei ner e g ul a ]i N 4enotip 2 1D" I dar 4=1?I si 1D-&( N 1itog e n e tic a 2 t*++>+ ), *crs +) O locus Ig6 > crs +. O ciclina D+, N :iologie molecular\ 2 c\ut ar e a iper e ! p r e si ei ciclinei D+ L L=C6 cu celul\ margin al\. L L=C6 splenic cu celule viloas e 2 N =orfologie 2 limfocite cu asp e c t P vilos P N Gpleno m e g a li e ; Leuce mi e cu tricoleucocit e 2 L =orfologie 2 celule limfoide cu prelun giri citoplas m a t ic e fine *asp e c t ul Q p\ros R,. L 4enotip 2 1D"( , 4=1?I,1D++c I , 1D-" I ; :oala Dalde n s t r S m L =orfologie 2 proliferar e lmfopla s m o cit a r\ L Ereze n] a unei Ig= monoclon al e circulan t e import a n t e *macro glo b ulin e mi e , b) He m o p a t i i l e T ; Leuce mi e prolimfocit ar\ 7 2 L =orfologie 2 apropi a t a de cea a LEL :. L 4enotip 7 *1D& I , 1D) I,. L Erogno s tic defavor a bil. ; Leuce mi a cu celule 7 a adultului *'7L 2 'dult 7(cell Leu9e mi a, 2 L Legat\ de infec]ia cu 67L8(I. L =ofologie 2 nuclei polilobula]i, `n trefl\ sau un floare. L Erogno s tic foart e rezerv a t . ; Gindro m GezarH 2 L 4orma leuce mic\ a unui limfom 7 epid er m o t r o p *=Hcosis fungoid e s ,. L =orfologia 2 nucleu cere brifor m. L 4enotip 7 1D& I, 1D) I. ; Leuce mi e cu L=J *larg e gran ul ar lHmp o c Ht e s 2 limfocite mari gran ul ar e , 2 L =orfologie 2 citoplas m a abun d e n t \, prez e n ] a de gran ul a]ii. L 4enotip 2 7 sau CF. L 'sociere a unei poliartrit e reu m a t oi d e , neutr o p e ni e , splen o m e g a li e *sdr 4eltH,. 5

Tabl o u III * +c or u l Ma t u t e s 0 punct e CD5 CD23 CD79b/CD22 Forte FMC7 + Immunoglobuline de Forte surface Marker

1 punct + + Slaba Slaba

/ealizar e a frotiurilor de s ^ n g e periferic constituie met o d a de elec]ie pentr u evalu a r e a ini]ial\ a posibilelor cazuri de LL1. 7e nicile de imunofe n o tip aB constituie princip al a te nic\ de difere n]ier e a limfocitoz elor benign e de cele malign e [i de clasificar e a ultimelor. Imunofe n o ti p a r e a per mit e s\ se calculez e scorul =atut e s care, atu nci cand est e cresc u t *M ) ,, est e in favo ar e a diagn o s ticului de LL1. La ace a s t a se pot ad\u g a te nicile de analiz\ citog e n e tic\ [i de biologie molecular\ dar cu specificitat e mai redu s\. VII. STADIALI%ARE LL1 se prezint\ sub un spec tr u foart e larg n cee a ce prive[t e durat a de supr a vie] uir e. 'stfel, sunt cazuri cu boal\ ava n s a t \, simpt o m a t ic\, asociind insuficien]\ me d ul ar\ [i cu o dura t\ de supr avi e] uir e de sub doi ani, p ^ n \ la cazuri ce pot r\m ^ n e asimp t o m a t i c e [i sta bile, pe dura t e de pes t e -# ani. 'ceas t\ leg\tur\ ntre mas a tumor al\ [i dura t a de supr a vi e] uir e a det er mi n a t cre ar e a unor siste m e de stadializar e a bolii, ca baz\ pentr u atitudin e a ter a p e u tic\. 'u fost realizat e mai mult e siste m e de sta di alizar e dar, doar dou\ au r\ma s n uzul gen e r al. Tabl o u l III. ,la sifi c a r e a -ai .! / ' 0 ) *
STADIUL CARACT CLINICO! $IOLOGICE
!imfocito"# $n s %n ge &i m#du'#

GRUPA DE RISC
(isc sc#"ut + (isc intermediar

SUPRAVIETUIREA
)este *2 9/ luni 72 luni luni

I II III

!imfocito"# adeno+atii

$n s %n ge

&i

m#du'#

!imfocito"# $n s %n ge &i m#du'# + s+lenomeg &i sau ,e+atomegalie +/.D) !imfocito"# + anemie 12b 3** g/l4 +/adeno+atii +/- s+lenomegalie +/,e+atomegalie !imfocito"# + trombo+enie 15r 3 * 6 /m m 34 +/- adeno+atii +/s+lenomegalie +/- ,e+atomegalie

3 (isc crescut

luni

I0

luni

Gtadiul # repr ezint\ &#$ din cazuri, stadiile I [i II T#$, iar sta diile III II8 doar +#$ din cazuri. Tabl o u l I1. ,las ifi c a r e a Bin e t . ! / 2 ! )
STD CARACT CLINICO! $IOLOGICE GRUPA DE SUPRAVIETUIREA

RISC
. : C 2b7* g/l8 5r7* 6 /m m 3 + 3 3 9 arii ganglionare 2b7* g/l8 5r7* 6 /m m 3 + 7; 3 arii ganglionare 2b3* g/l &i/sau 5r3* 6 /m m 3 1indiferent de num#rul arii ganglionare4 (isc sc#"ut (isc intermediar (isc crescut 7 *2 luni

/* luni 32 luni

L 'riile gan glion a r e ( cap, g ^ t incluz ^ n d inelul splen o m e g a li e clinic\ 0 ep a t o m e g a l i e clinic\ .

DaldaHe r

a!ilar

ing in al

VIII. FACTORI DE PROGNOSTIC Datorit\ et er o g e ni t\]ii evolu]iei, est e es e n]ial s\ e!ist e criterii de progn o s tic care s\ per mit\ incadr a r e a `n forme grav e, evolutiv e [i forme putin grav e sau f\r\ gravit a t e . 'cest lucru ar per mit e nua n] a r e a tera pi ei. 4\c ^ n d o sintez\ a diferi]ilor factori de prog no s tic lua]i `n discu]ie de diferite studii uni( sau multice n tric e, cei mai import a n ]i pentr u evalu ar e a pot e n]ialului evolutiv al fiec\rui caz, sunt 2 o Gtadiu ava n s a t *10:inet sau III, I80/ai, o Erocen t cresc u t de prolimfocit e sau de celule atipice `n s ^ n g e o Infiltra]ie me d ul ar\ difuz\ *biopsie me d ul a r\, o 7impul de dublar e a limfocitelor U +- luni o Civel seric cresc u t al LD6 o 4enotip anor m al *4=1? I , 1D-& (, 1D++b I sau 1D+& I , o 1ariotip anor m al o /\spun s insuficien t la trat a m e n t 1\utar e a de noi factori prog no s tici est e Bustificat\ de faptul c\ apro a p e "#$ din cazuri sunt `n stadiile incipient e *', #( I,. 1\utar e a de criterii predictiv e pentr u o evolutivita t e mai rapid\ a bolii ar put e a det er mi n a o ini]iere mai rapid\ a trat a m e n t u l ui cu supr avi e] uir e sup erio a r\, lucru deos e bit de import a n t . 'stfel, progr e s el e f\cut e `n studiul biologiei bolii au evide n]ia t noi factori de progn o s tic 2 o 'naliza citog e n e tic a 2 'nomalii evalu a t e prin te nica 4IG6 nu prin citog e n e tic a clasic\ *mitoz e greu de obtinut, Erogno s tic rezerv a t 2 dele]ii +?p, ++@, triso mii +-. %!a m e n ce nu est e realizat in mod siste m a tic. o 6iper m u t a ]iile som a tic e ale gen elor imuno glo b ulin elor 2 "# $ din pacie n]i au mut a]ii 2 boala pu]in evolutiv\. "# $ din pacie n]i f\r\ mut a]ii 2 progn o s tic rezerv a t . nu est e evalu a t de rutina *te nic a dificil\ [i scu m p \,. o alti factori de progn o s tic rezerv a t 2 1D-& solubil seric cresc u t. %!pre si a 1D&. pe limfocite %!pre si a Vap? #. I>. EVOLUTIE SI PROGNOSTIC Gupr avi e]uir e a global\ variaz\ ntre ) [i T ani, p ^ n \ la +# ani. 'u fost descris e supr a vi e] uiri p ^ n \ la &" de ani de la diagn o s tic.

( pacien]ii afla]i n sta diul ' pot ave a o evolu]ie lent\, etala t\ pe mai mul]i ani, av ^ n d o supr a vi e] uir e similar\ popula]iei gen e r al e. ( unele forme sunt agr e siv e de la ncep u t, cu evolu]ie rapid\ [i complica]ii 2 &) I') * / 3 ( 8 & + * ; /epr ezint\ princip al a cauz\ de morbidit a t e [i mort alit a t e la pacie n]ii cu LL1. ; Eatog e ni a infec]iilor est e multifactorial\. o deficitul imun *umor al [i celular,, o deficitul `n comp o n e n t e ale comple m e n t u l ui, o neutro p e ni a *prin infiltrar e me d ul ar\ `n formel e ava n s a t e [i de origine iatrog e n \,, o factori tera p e u tici *splen e c t o mi a , citost a tic el e,. ; Infec]iile sunt recur e n t e `n .#$ din cazuri o Infec]ii bact e ri e n e *mai ales la cei trat a ]i cu age n ti al9ilanti ,2 Eneu m o p a tii comu nit a r e . Infectii K/L, urinar e , cuta n a t e , septice mii 7uberc uloz a. o Infec]ii virale * erp e s , zona,. o Infec]ii oportu nis t e *mai ales cei trat a ]i cu analogi purinici, 2 candid a , asp e r giloza, pne u m o cis t oz a . b, I'+ 6 )( /( * ' 3 & 5 * 7 6 0 & . - ( ap ar e n faza ultim\ de evolu]ie sau post( tera p e u tic, antr e n ^ n d complica]ii infec]ioas e [i e m o r a gic e . c, M&'() * + , - .(0 * &6 , 8 ( 5 6 ' * 3 sunt frecve n t e , dep\[ind inciden] a prin comp a r a ]i e cu popula]ia gen e r al\. Declan[ a t e frecv e n t de an alogii purinici. =anifes t\rile cuprind 2 n e m i e h e m o l i t i c \ au t o i m u n \ . H I) 3 cu anticorpi la cald, est e mai frecve n t\ ca `n popula]ia gen e r al\, incide n] a fiind variabil\ de la studiu la studiu *+#3&"$,. LL1 est e cea mai frecv e n t \ cauz\ a '6'I. 5neori est e vorb a de o aglutinin\ la rece de tip Ig= *anti( I sau anti( i, cu 1oomb s direct de tip comple m e n t singur. Tro m b o c i t o p e n i e au t o i m u n \ ( cu o prev al e n ]\ de -$. Ge diagn o s tic e a z \ pe baza urm\t o a r elor criterii 2 tro mb o cito p e ni e izolat\, me g a 9 a riocit el e nor m al e sau cresc u t e `n m\duv\, cre[t er e a volum ului plac e t a r me diu [i a distribu]iei plac e t a r e , depis t a r e a de anticorpi antiplac e t a ri `n ser sau pe me m b r a n a trom b o cit a r\. 'sociar e a cu '6'I est e cunos c u t\ sub num el e de sdr %vans. 3eu t r o p e n i e im u n \ ! ap ar e mai frecve n t `n leuce mi a cu limfocite mari gran ul ar e . pla z i e eri t r o i d \ pur \ +in d r o m n efr o t i c [i glom e r ulo n efrit\ cu compl e! e imun e av ^ n d `n comp o n e n ] \ imun glob ulin e monoclon al e secr e t a t e de celulele leuce mic e . n gi o e d e m u l do b 4 n d i t 3 se carac t e riz e a z\ prin instalar e a tardiv\ de acce s e de angio e d e m [i dureri abdo mi n al e dator a t e unui deficit dob ^ n d i t `n in ibitorul primului comp o n e n t al comp e m e n t u l ui *1+( IC6,. 5ezi u n i cu t a n a t e au t o i m u n e ti p p e n f i g o i d bul o s 3 se ma nife s t\ prin ulcer a]ii durero a s e la nivelul orofaring elui [i margini car min a t e la nivelul buzelor, asociind conBunctivit\ me m b r a n o a s \ , leziuni cuta n a t e prurigino a s e polimorfe incluz ^ n d erite m conflue n t , zone de +

denu d a r e , papule la nivelul trunc iului [i e!tr e mi t\]ilor cu evolu]ie spre vezicule. d, S(' 7. 8 5 6 0 R(/= , * . 3 deno t\ dezvolt a r e a secu n d a r\ a unei limfoprolifer\ri malign e agr e siv e la un pacien t cunos c u t cu LL1. Gpectrul de limfoprolifer\ri ce pot complica evolu]ia LL1 a fost l\rgit `n ultimii ani la 2 leu c e m i e pr oli m f o c i t a r \ 2 complic\ evolu]ia la apro!im a tiv -$ dintr e pacien]i [i repr ezint\ -#$ din sindro a m e l e /ic ter. Gurvine lent, dup\ -( & ani, cu agr av a r e a progr e siv\ a citop e niilor, acce n t u a r e a ade n o p a tiilor, splen o m e g a li ei, rezist e n ]\ la trat a m e n t lim f o m agr e s i ( 6 difu z cu cel u l e m a ri *Gd /ic ter( defini]ia ini]ial\, 2 repr ezint\ T"( ?#$ din tran sfor m\ ri. Ge obs erv\ m\rire a de volu m a ganglionilor n mod izolat sau asim e t ric, cu alter a r e a st\rii gen e r al e , prez e n ] a simpt o m e l or de tip :, infiltra]ii e!tr alimfoid e, par a p r o t ei n e mi e , cre[t e r e a LD6 [i evolu]ie rapid\, cu o me dia n\ de supr a vie] uir e sub " luni. bo a l\ Hod g 7 i n 3 repr ezint\ una din cele mai frecv e n t e neopl azii secu n d a r e la pacie n]ii cu 1LL *+"$ din sdr /ic ter,. leu c e m i i acu t e 3 rar *sub +$,. mi e l o m m ul t i p l u 3 sub +$. e, 'pari]ia de /&' / * . * + 80(7 * , secu n d a r e 2 mela n o m , carcino a m e , n special pulmo n a r... >. TRATAMENT Diagno s ticul de boal\ odat\ stabilit, nu se m nific\ n mod auto m a t de m a r a r e a trat a m e n t u l ui. 8^rs t a naint a t \ a pacie n]ilor, posibilitat e a unei evolu]ii cronice, indolen t e , une ori pe perioa d e suficient de lungi, c ^ t [i carac t e r ul incur a bil recu n o s c u t al bolii sub trat a m e n t u l conv e n]ion al fac ca abs t e n ]i a tera p e u tic\ cu supr a v e g e r e a pacie n]ilor ( QWait and Watc R ( s\ fie o atitudin e larg acce p t a t \ . 7rata m e n t ul se efect u e a z \ n anu mit e condi]ii. Erincipalele obiective ale trat a m e n t u l ui `n LL1 sunt2 prelun gir e a supr a vie] uirii [i am elior ar e a calit\]ii vie]ii. Luare a deciziei `n cee a ce prive[t e c^nd treb ui e `nc e p u t trat a m e n t u l [i mai ales cum s\ trat\ m treb ui e f\cut\ lu ^ n d `n consid e r a r e pers p e c tiv a de supr a vi e] uir e [i factorii de progn o s tic pentr u fiecar e caz `n part e . ; n eta p a actu al\, decizia est e mult mai compl e!\ ]in ^ n d sea m a de e!ist e n ] a noilor droguri mai active dar [i mai to!ice dec ^ t trat a m e n t e l e clasice. 1. I'7(/ & 3 (( 7 * (' + ,( , 6 (. * & ,.&, & 5 * ' , 6 0 6 ( < Ge reco m a n d \ de m a r a r e a trat a m e n t u l ui ori de c ^ t e ori unul din urm\t o a r el e ele m e n t e *se m nifica tiv e pentr u boal\ activ\,, est e prez e n t 2 prez e n ] a se m n elor de insuficien]\ me d ul ar\ 2 an e mi e [i0sau tro mb o p e ni e > prez e n ] a simpt o m e l or gen e r al e de tip P:P 2 febr\ f\r\ focar infec]ios, tran s pir a]ii profuze, sc\der e `n greu t a t e pes t e +#$ > mas \ tumor al\ mar e cu ade n o p a tii volumino a s e 2 splen o m e g a li e *splina palp a bil\ la pes t e T cm sub rebor d ul cost al, [i0sau ad e n o p a tii volu mino a s e *ad e n o p a tii sau blocuri ad e n o p a tic e pes t e +# cm `n dia m e t r u > & mas \ tumor al\ circulan t\ mar e cu limfocitoz\ pes t e -"#.# # # 0 m m > !

limfocitoz\ progr e siv\ ( cre[t e r e a num\rului de limfocite cu pes t e "#$ `n ultimile dou\ luni sau un timp de dublar e a num\rului de limfocite anticip a t la mai pu]in de T luni> 1ate g orii cu risc2 stadiile III, I8 /ai, prez e n ] a unor ano m a lii citog e n e tic e > ane mi e sau tro mb o p e ni e autoi m u n e rezist e n t e la corticos t e r oizi > progr e si a brusc\ a bolii in cazurile cu evolu]ie indolen t\ p ^ n \ `n mo m e n t ul res p e c tiv. 2. M*, 8 7 * ,*. & 4 * 6 , ( / * < () A2 * ' , (( &0/ =(0 & ' 3 ( < &) ,lor a m b u c i l .5e u 7 e r a n ) ( est e me dic a m e n t u l citoto!ic cel mai frecve n t utilizat [i cel mai bine toler a t. Ge ad ministr e a z\ per os, fie n continu u, fie inter mit e n t , n doze bilun ar e sau lunar e. De fiecar e dat\ se asociaz\ Erednis o n #) ,iclof o s f a m i d a .8n d o x a n ) 3 ad ministr a t\ `n continu u sau `n pulsuri, asociat\ sau nu cu Eredniso n, sub control e m a t olo gic, poat e cons titui o alter n a tiv\ acce p t a bil\ > /) 'lte variant e utilizat e 2 1in cri s t i n \ .9n c o ( i n ) I Eredniso n sau n cure rep e t a t e lunar. 7) ,or ti c o i z ii pot fi utiliza]i uneori n mon o t e r a pi e , fiind eficaci n diminu a r e a volu mului ganglionilor limfatici [i splinei, n am elior ar e a ane mi ei [i0sau tro mb o p e ni ei asocia t e . (() P80(/ = ( 5 ( 8 , * . & 4 ( & 'socier e a de mai mult e droguri citoto!ic e, n diferite combin a ]ii a fost indicat\ n formel e mai ava n s a t e , cu un progn o s tic mai rezerv a t . 1ombin a]ii de tip 2 COP *1iclofosfa mid\, 8incristina, Erednis o n, sau C?OP *1iclofosfa mi d\, Do!orubicin, 8incristin a, Eredniso n,. 1ure lunar e cu dura t a de ) zile. 1re[t e prioce n t ul de remisiuni dar nu [i supr a vi e] t uir e a . ((() A'&08 2 ( ( '6 /0 * 8 : ( 7 ( / ( ! F067 &. & # ( ' & (F) %ste un analog nucleozidic de ad e nin\ [i repr ezint\ la ora actu al\, cel mai eficac e me dic a m e n t anti( LL1. Ge ad minis tr e a z \ n mono t e r a pi e , `n cure lunar e timp de " zile, pe o dura t\ de minimu m T luni. 7rata m e n t ul antr e n e a z \ un import a n t risc infec]ios *`n special pne u m o nii [i febre de origine nepr e ciz a t\, datorit\ mielos u pr e s i ei [i imuno s u p r e si ei. Ge realize az a profila!ia infec]iilor prin asocier e a de :isept ol [i 'ciclovir. 'lte to!icit\]i 2 neuro t o !icit a t e , gre]uri, v\rs\turi, sto m a ti t\. Cu est e indicat `n form el e care asociaz\ complica]ii autoi m u n e . 1re[t e durat a p ^ n \ la rec\d e r e dar nu [i supr a vi e] uir e a . /ezulta t e sup erio ar e se ob]in prin asocier e a cu alte droguri precu m 1iclofosfa mid a *41,, =ito!an t r o n *4= sau 41=, si /itu!im a b *41/ 3 care tind e s\ devin a tera pi a sta n d a r d de prima linie, (1) A',(/ 8. 4 ( 5 8 ' 8 / 0 8 ' & 0 ( Ge ad minis tr e a z \ `n mono t e r a pi e sau `n asocier e cu c imiot e r a pi a. 'socier e a cu c imiot e r a picile est e prefer a t\, fiind motiva t\ de mec a ni s m ul de ac]iun e diferit, pot e n]ialul sinergic, to!icita t e diferit\ *risc cumula tiv sc\zut,, o mai bun\ pen e t r a bilita t e tumor al\ `n formel e cu mas \ tumor al\ mar e *bul9H dise a s e , . -it u xi m a b .Ma b t e r a & -) 3 est e un anticorp monoclon al imeric diriBat `mp o t riv a CD2 0 , un antig e n prez e n t pe me m b r a n a tuturor

10

limfocitelor pre( : [i limfocitelor : mat ur e nor m al e, pe celulele din limfo mul folicular [i limfocitele din LL1. Erodus ul antr e n e a z \ citoto!icita t e me di a t\ de c\tre comple m e n t [i anticorpi, al\turi de induc er e a apop t o z ei. le m t u z u m a b .,a m p a t h & !H) ( est e un anticorp imeric uma niz a t, ob]inut prin inginerie gen e tic\ din regiun e a variabil\ a anticorp ului &' ,(! CD 52 *de la [oare c e , [i regiun e a const a n t \ a lan]ului greu [i u[or al IgJ+ uma n . 1) T.&' + 4 0 & ' , 6 0 7 * /*0 6 0 * +, * 5 < 7rans pl a n t ul de celule su[e repr ezint\ o altern a tiv\ ter a p e u tic\ la pacie n]ii cu progn o s tic rezerv a t repr ez e n t a t de cei cu r\spu n s tera p e u tic insuficient ca [i cei care revolu e a z\ dup\ ter a pi a cu analogi purinici sau combin a ]ii c imiot e r a pic e . 3. S,.& , * 2 ( ( ,*. & 4 * 6 , ( / * < std .:) 2 abs t e n ]i e tera p e u tic\ [i cons ult periodic la &( T luni *Q Watc and Wait R,. 7rat a m e n t u l poat e fi `nce p u t cu mono t e r a pi e `n cazul cre[t erii limfocitelor pes t e .#.## # 3 +-#.# # #0 m m & . Ini]iera trat a m e n t u l ui se face in situa]iile enu m e r a t e mai sus *vezi subc a pit olul,. s t d B .I6 II) f\r\ fac t o r i d e ris c 2 abs t e n ]i e tera p e u tic\ [i cons ult periodic la -( ) luni. 7rat a m e n t u l se de m a r e a z \ `n caz de progr e si e tumor al\ solid\ sau circulan t\ *condi]iile enu m e r a t e mai sus,. s t d B .I6 II) cu fac t o r i d e ris c 2 mon o t e r a pi e de tip 1lora m b u cil sau 1iclofosfa mid\ I0( iradier e splenic\ la cei cu splen o m e g a li e simpt o m a t ic\. ; n caz de e[ec se trec e la polic imiot e r a pi e sau la age n]i nucleozidici. s t d , .III6 I1) 2 o Eentru pacie n]ii cu star e gen e r al\ bun\ *EG #( -, [i func]ie ren al\ corect\ se reco m a n d \ utilizare a de cure 41041/041=. o Eentru pacie n]ii cu star e gen e r al\ alter a t\ *EG &( ), [i func]ie ren al\ alter a t \ se reco m a n d \ trat a m e n t cu 4ludar a bin\ *&# mg0 m - 0zi zilele +,&,", asociind ulterior trat a m e n t cu %ritropoie tin\, o Eentru pacie n]ii care au dele]ii +?p sau mut a ]ii p"& se reco m a n d \ o sc e m a tera p e u tic\ cu 'lemtuz u m a b , e!ist ^ n d frecve n t rezist e n ]\ la 4 sau 41. o Eentru cazurile care asociaz\ an e mi e e molitic\ se reco m a n d \ cure de tip 16KE(/itu!im a b . o Eentru pacie n]ii cu v ^ r s t e ava n s a t e , cu comor bidit\]i maBor e se reco m a n d \ tera pi a cu 1lora m b u cil, 1iclofosfa m a d \ *cu rol mai mult paliativ, 4. T*.& 4 (( /8 5 4 0 * 5 * ' , & . * + pl e n e c t o m i a ! est e o atitu din e ter a p e u tic\ rar utilizat\ `n LL1. 'r put e a fi indicat\ `n caz de 2 o ipers pl e nis m cu citop e nii rezist e n t e la corticot e r a pi e [i c imiot e r a pi e o ane mi e e molitic\ [i0sau trom b o cito p e ni e autoi m u n \ rezist e n t e la corticot e r a pi e o spleno m e g a li e tumor al\, simpto m a t i c\. -a di o t e r a p i a ( indica]iile sunt relativ restr ^ n s e 2

11

o iradier e splenic\ ca altern a tiv\ pentr u splen e c t o mi e *indica]iile sunt mai sus, cu diminu a r e a dime n siu nilor splinei [i am elior ar e a tabloului e m a t olo gic la T& ( ?.$ pacie n]i o iradier e a ariilor limfatic e volumino a s e la cei rezist e n]i la c imiot e r a pi e. o iradier e corpor al\ total\ `n protocolul de preg\tire pentr u gref\. 5. T.&, & 5 * ' , +(5 4 , 8 5 & , ( / @( &0 /8 5 4 0( / & 3 ((0 8. < Infe c ]ii ( profilactic se ad minis tr e a z\ `n mod periodic, i.v. ga m a gl o b ulin e polivale n t e )## mg09g o dat\ la &( ) s\pt\ m ^ n i , iar curativ antibiot e r a pi e . n e m i a h e m o l i t i c \ . H I) ( trat a m e n t u l est e `n palier e, `n func]ie de r\spun s ul la ter a pi a ant erio a r\2 o trat a m e n t u l stan d a r d est e Erednisolon +mg09g0zi timp de +# 3 +) zile apoi reduc e r e a trep t a t \ `n urm\to a r el e trei luni o `n caz de sta diu ava n s a t al LL1 `n care se implic\ [i infiltrar e a me d ul a r\ se va apela la citost a tic e 3 Leu9er a n , 1iclofosfa mid\, 'zatioprin\ o imunglob ulin e ad minis tr a t e intrav e n o s 3 #,) g09g0zi ! " zile cu eve n t u al\ rep e t a r e la & 3 ) s\pt\ m ^ n i o splen e c t o mi e , iradier e splenic\, dan a z ol, plas m a f e r e z\. o 1Hclosporin a " 3 +# mg09g0zi cu sc\der e trept a t \ la doza de `ntr e]in e r e de & mg09g0zi. Ge folose[t e doar c^nd prec e d e n t e l e au e[ua t. o `n cazul `n care '6'I se dator e a z \ 4ludar a bin ei treb ui e renu n] a t la orice trat a m e n t ulterior cu deriva]i purinici. Tro m b o c i t o p e n i a au t o i m u n \ - atitu din e similar\. o formel e asimp t o m a t ic e treb uie trat a t e doar c ^ n d 7r U &#.## #0 m m & > o sunt intern a t e doar cazurile cu e mo r a gii muco a s e sau alte e m o r a gii sev er e > o trat a m e n t u l stan d a r d est e Erednisolon + mg09g0zi > o `n caz de ineficien] a prec e d e n t u l ui se utilize az\ imunglob ulin el e cu ad ministr a r e intrav e n o a s \ *`n dozele de mai sus, > o deriva]ii de vinca pot fi utili 2 8incristina sau 8inblas tin a> o splen e c t o mi a poat e fi mai eficac e dec ^ t `n '6'I. > o `n caz de e m o r a gii sev er e , cu risc vital, se poat e ad minis tr a =etilpred nis olon + g0zi ! & urm a t a de tran sfuzie de conc e n t r a t plac e t a r I0( acid tran e ! a m i c. Hip e r s p l e n i s m ( splen e c t o mi e sub profila!ia infec]iei cu pne u m o c o c *vaccin antipn e u m o c o cic,. Hip e r u r i c e m i e 3 idrat a r e minim +."##( -.## # ml0zi, eve n t u al alcalinizar e a urinilor cu solu]ie bicarno n a t a t \ , 'llopurinol +##( &## mg0zi.

12

MIELOMUL MULTIPLU (MM)

I. INTRODUCERE =ielomul multiplu est e o proliferar e plas m o cit a r\ malign\ la nivelul m\duv ei osoa s e , `ns o]it\, `n gen e r al, de secre]ia unei imun glob ulin e monoclon al e compl e t e sau a unui lan] u[or, 9app a sau lamb d a . %lem e n t el e sug e s tiv e pentr u diagn o s ticul de == sunt 2 o prez e n X a unei cantit Y Xi cresc u t e [i omog e n e de imuno glo b ulin e monoclon al e sau de frag m e n t e ale aces t or a n ser [i 0sau urinY * prot ein u ri a :ence Zones, > o infiltrat plas m o cit a r al mY d u v ei osoa s e [i 0 sau al altor Xes u t u ri> o leziuni oste olitice asocia t e sau nu durerilor osoa s e sau fracturilor patologic e> o prez e n X a frecv e n t Y a ane mi ei secu n d a r e dator a t Y invaziei me d ul a r e plas m o cit a r e > o `n unele cazuri, prez e n X a insuficienX ei ren al e [i a iperc alc e mi ei. II. EPIDEMIOLOGIE Inciden] a bolii variaz\, `n func]ie de studii, `ntr e &,) [i ) cazuri noi pe an la +##.# # # de locuitori. /epr ezint\ +$ din bolile neoplazice, `n totalit a t e , [i +#$ din neoplaziile e m a t olo gic e. :oala survine la toat e ras el e. Ge pare c\ inciden] a est e mai sc\zut\ la popula]ia asiatic\, iar incide n] a la ras a nea gr\ est e dubl\ fa]\ de cea la ras a alb\. =edian a v ^ r s t ei la diagn o s tic est e de apro!i m a tiv T# ani, incide n] a la v ^ r s t e mai tiner e fiind mult mai redus \. 'stfel, doar +&$ dintre pacie n]i au sub "# de ani la diagn o s tic [i doar -$ sub )# ani. Inciden] a pe se!e est e de ),?0+# #. # # # la b\rba]i [i de &,&0+# #. # # # la fem ei. III. ETIOLOGIA %tiologia mielo m ului multiplu r\m ^ n e , ca [i pentr u alte neoplazii, o necu n o s c u t \. Ge discut\ rolul mai multor factori etiologici. %!pun e r e a la ac]iun e a aces t or a pare a antr e n a un risc sporit de ap ari]ie a bolii, dar implicar e a lor nu cons tituie o certitu din e. o e!pu n e r e a la radia]ii. o e!pu n e ri profesion al e 2 praful de cere al e, se min] e, anim al e, insecticid e, rafinar e a nic elului, indus tria cauciuc ului, indus tria lemn ului [i ^ r ti ei, benz e n [i deriva]i, idroc ar b u ri aro m a t e . o factori gen e tici [i familiali 3 cazuri de agr e g a r e a familial\ a mieloa m e l o r sau altor ga m a p a tii monoclon al e. o stimular e a antig e nic\ cronic\ ( inciden]\ cresc u t\ a mielo m ul ui printr e pacien]ii cu boli alergic e, boli mus c ulo( sc el e tic e, artrit a reu m a t oi d\. IV. PATOGENIA 1. P.80() *. & . * & 40& + 5 8 / ( , & . 13

 =ielomul multiplu repr ezint\ prolifer ar e a neoplazic\ a unei clone de celule plas m o cit a r e . =orfologia tipic\ a aces t or celule est e ace e a a unui pla mo cit ma t u r care, `n mod norm al, repr ezint\ stadiul ter min al al difere n]ierii liniei limfocitar e :. Gub asp e c t fenotipic, ace s t e celule e!pri m\ imuno glob ulin e citoplas m a t ic e * /I2 + ,, CD3 A + *e!pri m a r e a inten s\ a aces t ui mar9 e r est e o carac t e ris tic\ a celulelor plas m o cit a r e ,, CD19 + , PCA! 1 + , CD5B + , CD45RO + . Cumai o minorit a t e dintr e ele e!pri m\ CD10 (CALLA) , ?LA! DR [i CD20 . =ielomul multiplu repr ezint\ un proce s malign cu evolu]ie `n trep t e , multist a di al\. 1a [i `n cazul altor neoplazii e m a t olo gic e *LL1, L=C6 de Boas\ malignit a t e , LJ1 [i G=D, mielo m ul evolue a z\ de la un proce s relativ benign spre o faza de inalt\ malignit a t e . Eentru a `n]ele g e mec a nis m ul fiziopa t olo gic, est e es e n]ial s\ se ia `n consid er a r e plas m o cit el e malign e `n inter a c]iu n e per m a n e n t \ cu micro m e di ul me d ul ar osos. Eentru a supr a vie] ui, plas m o cit el e tumor al e depind de cito9inele [i factorii de cre[t er e pe care le g\se s c `n micro m e di ul me d ul ar osos fie prove ni]i din celule, fie eliber a]i de matric e a osoa s\ `n timp ul resor b]iei osoa s e *e! 2 IJ4+,. ; n pato g e n e z a mielo m ului multiplu, IL(T Boac\ un rol centr al. =ecanis m ul de ac]iun e autocrin sau par acrin r\m ^ n e `nc\ `n discu]ie dar rolul de stimul a t o r al cre[t erii celulelor mielo m a t o a s e r\m ^ n e cert. IL(T Boac\ [i un rol import a n t `n gen e r a r e a leziunilor osoa s e . In func]ie de Ig secr e t a t \, se disting mieloa m e cu 2 o IgJ *"# $,, Ig' *-" $,, o Lan]uri u[oar e *-# ( -" $,, o IgD *- $, [i alte rarit\]i *Ig%,. o 5neori, plas m o cit el e secr e t\ Ig compl e t\ [i un e!ce s de lan]uri u[oar e. =ieloa m el e nons e cr e t a n t e *Ig nesint e tiz a t e , [i non e! cr e t a n t e *Ig blocat e `n citoplas m \, sunt foart e rare. 2. C8' + * / ( ' 3 * 0 * 4.80() *.-.(( 40& + 5 8 / ( , & . * a.+i n t e z a un ei im u n o g l o b u l i n e m o n o c l o n a l e co m p l e t e sa u a un ui lan] u[or m o n o c l o n a l . Ig pot ave a propriile lor cons e cint e 2 1re[t er e a v ^ s c ozit\]ii plas m a tic e atunci c ^ n d est e secr e t a t \ `n cantit a t e mar e. 7ablou de crioglob uline mi e tip I dac\ precipit\ la rece. 'miloidoz\ 'L *ating e r e ren al\, cardiac\, diges tiv\, prin depozit e tisular e de lan]uri u[oar e Erecipit ar e a lan]urilor u[oar e `n tubii ren ali sub form a de cilindri, respo n s a bili de o tubulop a ti e evolu ^ n d spre insuficien]\ ren al\. Erecipit ar e a est e favorizat a de iod, 'ICG, dez idr a t a r e [i acidoz\. 'c]iune de auto a n ticor pi, printr e care, cel mai cunos c u t, est e ac]iun e a anti( mielin\ res po n s a bil\ de o neuro p a ti e senzitiv\ `n cadrul sindro m ul ui EK%=G. b. ;rolif e r a r e pla s m o c i t a r \ m ali g n \ la ni( e l u l m\ d u ( e i os o a s e a caror cons e cin] e asupr a micro m e di ului me d ul ar sunt duble 2 fe c t a r e a pr o g r e s i ( \ a h e m a t o p o i e z e i * o in ibi]ia limfopoiez ei : ce e!plica diminu a r e a imunglob ulin elor fiziologice cauz a unui deficit imun umor al favoriz ^ n d infec]iile. o citop e nii 2 an e mi e, tro mb o 0 n e u t r o p e ni e . ,re[ t e r e a re z o r b ] i e i os o a s e * 1)

3.

o 'ctivare a oste ocla s t elor sub efect ul ILT, IL(+[, 7C4 est e la origine a iperc alc e mi ei [i ma nifes t\rilor osoa s e . O'/ 8 2 * ' * : & < Ist o r i a na t u r a l a a mielo m ului est e cea a unei filia]ii din stadiul de ga m m a p a t i e monoclon al\ benign\ *=J5G, `n stadiul de mielo m osos apoi `n stadiul de mielo m cu localiz\ri e!tr a m e d u l a r e . Ee m\s ur\ ce dep e n d e n ] a de stro m a me d ul ar\ [i de cito9ine *ILT, diminu\, `n timp ce insta bilita t e a cromoz o mi al\ [i mut a ]iile se acu m ul e a z\ fac mielo m ul mai agr e siv, mai prolifer a tiv, angiog e nic si ost eolitic. n o m a l iil e cro m o z o m i a l e au fost pus e ini]ial `n evide n] a `n citog e n e tic a clasic\ apoi prin te nic a 4IG6. De e!e m pl u, iper diploidia, triso mi a & sau ". =onoso mi a +& prin pierd e r e a unui cromozo m ar fi eve ni m e n t ul precoc e definind un subgr u p de =J5G cu progn o s tic rezerv a t care evolue a z\ c\tre mielo m. Tran s l o c a ] i il e cro m o z o m i a l e < cu te nic a 4IG6, a putu t fi det e c t a t la ?"$ dintre pacien]i o tran sloc a]ie `n regiun e a +)@& - *regiun e a de reco m bin a r e 8DZ a limfocitelor :, cu o gen\ part e n e r \ implicat\ in proliferar e a celular\. De e!e m pl u o t*++,+ ), induc e iper e ! p r e si a ciclinei D+, o t*),+), induc e activar e a constitu tiv a a rece p t o r ului & pentr u factorul de cre[t e r e 4J4. Define[t e == cu progn o s tic neg a tiv.

V.

CIRCUMSTAN }E DIAGNOSTICE =anifes t\ri osoa s e 3 dureri, defor m\ri, fracturi pe os patologic. Descop e rir e a fortuit\ cu ocazia unui bilan] siste m a tic. 1omplica]ii. K alter a r e a st\rii gen e r al e cu ast e ni e, fatiga bilita t e , sc\der e greu t a t e . ; n cadrul unui bilan] cu ocazia desco p e ririi unei 8G6 foart e cresc u t.

`n

VI. MANIFEST|RI CLINICE =anifes t\rile clinice prez e n t e la pacien]ii cu == sunt o reflect a r e a fiziopa t ologiei bolii [i, `n primul r ^ n d , o cons e cin]\ a prolifer\rii celulelor mielo m a t o a s e cu prod uc]ia de prot ein\ monoclon al\. A. M&'() * + , - .( 7&, 8 . & , * 4.80() * .-.(( ,6 5 8 . & 0 * Eroliferar e a plas m o cit a r\ tumor al\ afect e a z \, deobic ei, sc el e t ul a!ial *craniu, coloan\, grilaB cost al, bazin, [i e!tr e mi t\]ile pro!im al e ale oas elor lungi. ; n maBorit a t e a cazurilor survin leziuni oste olitice asociind oste o p o r o z\ gen e r aliza t\. Leziunile osoa s e se pot ma nifes t a prin defor m a r e local\, dureri osoa s e sau fracturi pe os patologic. <ur e r e a os o a s \ repr ezint\ cea mai frecv e n t \ ma nife s t a r e clinic\, prez e n t \ la ?#$ dintre pacien]i `n mo m e n t ul diagn o s tic ului. Ini]ial, poat e lua asp e c t ul unei dureri cu caract e r inflam a t o r, pret ^ n d la confuzie cu o afec]iun e de tip reu m a ti s m a l. 5lterior asp e c t ul se modific\ 2 dureri profun d e , persis t e n t e , cu recrud e s c e n ] \ noctur n\, nec al m a t e prin rep a o s , cu localizar e prefer e n ]i al\ la nivelul coloan ei, bazinului, torac elui sau sunt difuze. 'par [i se agra v e a z \ progr e siv dev e nin d rezist e n t e la antialgicel e uzual e [i antr e n e a z \ o impot e n ]\ func]ion al\ durer o a s \. Ge poat e asocia une ori [i un asp e c t mec a nic. - adi c u l a l g ii variat e 2 sciatice, cruralgii, dureri `n se mi( cent ur\ <ef o r m \ r il e os o a s e pot fi det e r mi n a t e de apari]ia unor tumori localizat e , plas m o cito a m e , ad e s e a la nivelul calot ei cranie n e . 15

 =rac t u r il e p e os pa t o l o g i c pot ap ar e de la debu t, ocazion ^ n d diagn o s ticul, sau `n evolu]ie. 4racturile pot apar e la orice nivel, mai frecve n t `nt ^ l ni t e la nivelul coloa n ei [i grilaBului cost al. 4racturile vert e b r al e influen] e a z\ neg a tiv prog n o s tic ul cazului. Eot surve ni fracturi cu tas a r e antr e n ^ n d scurt\ri ale trunc iului sau defor m\ri ale coloan ei, sau fracturi cu protruzie, compr e si u n e me d ul ar\ [i ma nifes t\ri neurologic e. Hip e r c a l c e m i a ; survin e prin eliber a r e a cresc u t\ de calciu `n s ^ n g e . Ge ma nife s t a t \ prin ast e ni e, fatiga bilitat e , poliurie, set e, gre]uri, v\rs\turi, anor e !ie [i constip a]ie, cu alter a r e a st\rii de con[tie n]\ ma nife s t a t \ prin star e de confuzie sau stup o a r e . 6iperc alc e mi a acut\ repr ezint\ o urge n]\ me dic al\ impun ^ n d recun o a [ t e r e [i trat a m e n t rapid. ,it o p e n i i variabile, ma nife s t e sau nu, dator a t e infiltr\rii me d ul a r e . $. M&'() * + , - .( 7&, 8 . & , * 4.* : * ' 3 * ( 4.8, * ( ' * ( 5 8 ' 8 / 0 8 ' & 0 * Ereze n] a imun glob ulin ei monoclon al e `n cantit a t e mar e poat e antr e n a un +(' 7 . 8 5 7 * =(4 *. 1 C + / 8 : ( , & , * . =anifes t\rile clinice se dator e a z \ tulbur\rilor circulatorii antr e n a t e de iperv ^ s c o zit a t e 2 s e m n e g e n e r a l e 3 ast e ni e, fatiga bilitat e , anor e !i e > tul b u r \ r i (iz u a l e cu asp e c t particular la e!a m e n ul fundului de oc i 3 vas e cu asp e c t de \c ^ r n a ]i], e m o r a gii [i e!ud a t e > m a n i f e s t \ r i n e u r o l o g i c e cu cefale e, am e] eli, vertiBe, mer g ^ n d p ^ n \ la somn ol e n ]\, star e confuzion al\, stupor [i com\, ca urm a r e a ocluziilor vascular e intrac e r e b r al e . Eot ap ar e ma nifes t\ri de tip '81 cu par ez e sau crize Bac9soni e n e > fe n o m e n e d e d e c o m p e n s a r e car d i a c \ ( mai ales la v ^ r s t nici sau cei cu afec]iuni cardiac e subBac e n t e > h e m o r a g i i cu dif e r i t e loc ali z \ r i 3 repr ezint\ complica]ia e m a t olo gic\ a iperv ^ s c o zit\]ii, agr av a t \ de activitat e a de anticorp a comp o n e n t e i monoclon al e asupr a factorilor coag ul\rii > m a n i f e s t \ r i d e r m a t o l o g i c e ( sdr /aHn a u d , purpur a vascular\, livedo reticularis, infarct e ale e!tr e mi t\]ilor cu sau f\r\ gangr e n \. Erotein a monoclon al\ poat e ave a un /8 5 4 8 . , & 5 * ' , 7* ,(4 &6 , 8 & ' , ( / 8 . 4 fiind diriBat\ `mp o t riv a unor struct uri proprii ca 2 eri t r o c i t e 3 boala e m a gl u tinin elor la rece, tendin] a la forma r e a de rulouri0fi[icuri > tr o m b o c i t e 3 afect a r e a func]iilor plac e t a r e cu favorizar e a e m o r a giilor> mi e li n \ ( mai ales Ig= *.#$ cazuri,, conduc ^ n d la o neuro p a ti e senzitivo( motorie de mi elinizan t\ > fac t o r i ai co a g u l \ r ii *II, 8,8II, 8III, fibrinog e n , 3 cu apari]ia de feno m e n e e mo r a gic e > factorul von Dillebr a n d > lip o p r o t e i n \ ( cu apari]ia unei iperlipe mii [i !anto a m e > hor m o n i tir oi d i e n i *7&, 7), cu apari]ia unei ipotiroidii > s t r u c t u r i ale p e r e t e l u i (a s c u l a r cu ma nife s t\ri de tip vasculitic. Erotein el e monoclon al e la unii pacie n]i se pot ma nife s t a ca crioglobulin e care precipit\ la rece conferind pacie n t ul ui o sensibilitat e cresc u t\ la te m p e r a t u ri sc\zut e. ; n ace s t e situ a]ii pot surv e ni 2 acrocia n oz\, urticaria la rece, par e s t e zii, feno m e n e /aHn a u d . ; n situ a]ii e!tr e m e se poat e aBung e la e m o r a gii, tro mb o z e , gangr e n e ale e!tr e mi t\]ilor. 16

C. S6 + / * 4 , ( # (0( , & , * /.* + / 6 , - 0& (') * / 3 (( 'cest e pertur b\ri favorize a z\ o incide n]\ cresc u t\ a infec]iilor, cu divers e localiz\ri, mai ales cu ger m e ni `nca p s ul a ]i ca Streptoccoccus pneumoniae , Haemophilus influenzae . 1u evolu]ia bolii, cre[t e inciden] a infec]iilor cu ger m e ni gra m neg a tivi [i cu Staphyloccoccus aureus . D. A)* / , & . * & .*' &0 'fectar e a ren al\ repr ezint\ o cons t a n t \ a mielo m ul ui multiplu. %a poat e fi prez e n t \ de la diagn o s tic sau cel pu]in, survin e `n evolu]ie. ; n maBorita t e a cazurilor, func]ia ren al\ se am elior e a z\ sub trat a m e n t u l bolii. 'fectar e a ren al\ apar e mai frecv e n t `n form el e secr e t a n t e de IgD, urm ^ n d cele cu Ig' [i cele cu IgJ. 1auza princip al\ a afect\rii ren ale o cons titui e lan]urile u[oar e *prot ein a :enc e Zones,. 'cest e a se elimin\ `n cantit\]i crescu t e la nivelul glom e r ulilor ren ali *prot ein u ri e,. 'l]i factori care pot contribui la agra v a r e a alter\rii ren ale sunt 2 o iperc alc e mi a cu iperc alciurie, o iper urice mi a prin distruc]ie celular\, o amiloidoz a, o des idr a t a r e , o infec]ii, o cons u m me dic a m e n t o s de tipul antiinfla m a t o riilor nes t e r oidie n e , interfero n ul, antibioticel e nefroto!ic e ad ministr a t e . E. A0,* 5 & '() * + , - . ( !. Manif e s t \ r i n e u r o l o g i c e sindro m de compr e si u n e me d ul ar\ dator a t \ fie unei tumori plas m o cit a r e de vecin\t a t e , fie prin fractur\ vert e b r al\. Eoat e debu t a prin dureri radicular e agr av a t e de tus e, str\nu t [i evolu e a z\ rapid spre deficite senzitive, mororii p ^ n \ la par a pl e gi e [i lipsa controlului sfinct eria n > invazia mielo m a t o a s \ a me nin g el ui > infiltra]ie mielo m a t o a s \ a bazei craniului cu compr e si e [i par alizie de nervi cranie ni > polineur o p a ti e senzitivo( motorie mod e r a t \ cu arefle!ie, dureri, ata!i e > leuco e n c e f alie multifocal\ > enc ef alo p a ti e iperc alc e mic\. ". Manif e s t \ r i cu t a n a t e vasculita leucocitoclazic\ ma nife s t\ri `n cadrul sdr de iperv ^ s c o zit a t e ma nife s t\ri din cadrul crioglob uline miilor ma nife s t\ri `n cadrul amiloidoz ei [i depu n e rilor de lan]uri u[oar e plas m o cit o m ul cuta n a t ma nife s t\rile din EK%=G #. Manif e s t \ r i car d i o ( a s c u l a r e deco m p e n s a r e cardiac\ `n cadrul sdr de iperv ^ s c o zit a t e infiltrar e a cu amiloid [i cardio mio p a ti e restrictiv\ sau dilat a tiv\. VII. INVESTIGA }II PARACLINICE 1*

+. 8xa m e n u l hem a t o l o g i c evide n]iaz\ `n T#( T"$ din cazuri la diagn o s tic, o ane mi e nor mocr o m \ , nor mo cit a r\, areg e n e r a tiv\. Linia gran ulocit a r\ [i tro mb o cit a r\ sunt afect a t e variabil, `n func]ie de infiltra]ia plas m o cit a r\ me d ul ar\, activitat e a da auto a n ticor p a prot ein ei monoclon al e, de trat a m e n t e l e primit e. %!am e n ul frotiului de s ^ n g e periferic evide n]iaz\ ad e s e a prez e n] a de rulouri *fi[icuri, eritrocit ar e , ele m e n t ce sug e r e a z \ diagno s tic ul. -. 1it e z a d e s e d i m e n t a r e a eri t r o c i t e l o r est e mult accel er a t \, dep\[ind ade s e a +## mm0 + . &. n ali z a pr o t e i n e l o r s e r i c e evide n]iaz\ o iperpro t ei n e m i e *ad e s e a ^ +## g0l,. Ge realize a z a cu aButorul 2 #.a . 8lec t r o f o r e z a pr o t e i n e l o r s e r i c e 3 se caract e riz e a z\ prin prez e n ] a unui P pic mon oclon al al ga m m a ( sau bet a glo b ulin elorP *ban d\ `ng u s t\ [i dens\, ad a u g a t \ immu n o glo b ulin elor fiziologice *asp e c t de Q pic pe o colin\ R, sau, `n form el e ava n s a t e , cu o in ibar e a limfopoiez ei norm al e , cu ipog a m m a g l o b ulin e mi e *asp e c t de Q pic `ntr( o vale R,. /areori, in caz de mielo m cu Ig', pic( ul est e in babd a bet a( globulin elor. 'cest pic poat e fi doza t [i se corele a z\ cu ma s a tumor al\. #. b . Imu n o d i f u z i a 3 realize a z\ dozaBul pond e r al al imun glob ulin elor [i per mit e dozar e a IgJ, Ig' [i Ig=. 'rata, ad e s e a , o diminu a r e , c iar pr\bu[ire a celorlalte clas e de imuno glo b ulin e. #.c . Im m u n o f i x a r e a prot ein elor sang uin e per mit e carac t e riz ar e a imuno glo b uliei mon oclon al e *tipul de lan] greu [i de lan] u[or,. ; n mieloa m e l e cu lan]uri u[oar e se obs erv\ tipic abs e n ] a pic( ului doar o iper g a m m a g l o b ulin e mi e [i lan]uri uso ar e circulan t e . ). n ali z a urin e i evide n]iaz\ `n .#$ din cazuri prez e n] a unei prot ein e monoclon al e *:enc e Zones,. %ste nece s a r \ realizar e a unei electrofor e z e urinar e pentr u difere n]ier e a `ntr e o prot ein urie selectiv\ *implicar e tubular\, sau nes el e c tiv\ *implicar e glom e r ul ar\,. Imun el e c tr ofor e z a [i imunofi!ar e a prot ein elor urinar e sunt utile `n evide n]ier e a comp o n e n t e i monoclon al e . ". n ali z a fun c ]i e i re n a l e evide n]iaz\ cre[t e ri ale crea tinin ei serice `n pes t e "#$ din cazuri, la diagn o s tic. 1lear a n c e ( ul crea tinin ei est e un test mai sensibil. T. Iono g r a m a arat\ cre[t e ri ale calce mi ei la pes t e &#$ de pacien]i, la diagn o s tic. ?. 8xa m e n e l e im a g i s t i c e . /olul e!a m e n e l o r imagistice `n mielo m ul multiplu includ e evalu a r e a la diagn o s tic a e!tind e rii [i severit\]ii leziunilor osoa s e , identificar e a [i caract e riz a r e a complica]iilor, evalu ar e a periodic\, sub trat a m e n t a bolii osoa s e . %!am e n e l e imagis tic e cuprind 2 %!a m e n ul radiologic osos r\m ^ n e te nic a imagistic\ sta n d a r d pentr u sce e nin g( ul la diagn o s tic [i pentr u supr a v e g e r e a leziunilor osoa s e . %l pun e `n evide n]\ leziuni osoa s e la pes t e ?"$ dintr e cazuri. :ilan]ul osos ar treb ui s\ cuprind\ radiogr afii ale craniului, coloan ei vert e b r al e, bazinului, grilaBului cost al [i oas elor lungi. Leziunile tipice sunt de tip. Ge pot evide n]ia fracturi patologice, mai frecve n t cost al e [i vert e b r al e . Leziunile cond e n s a n t e sunt rare. ; n -#$ din cazuri radiogr afiile sunt nor m al e. Gcintigr a m a osoa s\ are indica]ii limitat e av ^ n d o sensibilitat e inferioar\ radiogr afiei stan d a r d `n mielo m ul multiplu. 1+

 %!a m e n ul /=C est e util la pacie n]ii cu radiogr afii nor m al e [i `n evalu ar e a cazurilor cu invazie a ]esut urilor moi. /eprezint\ o te nic\ de elec]ie pentr u cazurile `n care se sus picion e a z a o invazie a can alului me d ul ar sau un plas m o cito m osos solitar. %!a m e n ul 17 are o sensibilitat e sup erio ar\ radiologiei stan d a r d `n det e c t a r e a leziunilor oste olitice mici si est e utilizat `n precizar e a unor asp e c t e neclar e pe radiogr afia osoa s\ stan d a r d . .. 8xa m i n a r e a m\ d u ( e i os o a s e he m a t o f o r m a t o a r e repr ezint\ inves tig a ]i a ot\r ^ t o a r e pentr u diagn o s ticul bolii. Ge realize az\ prin analiza punc]iei me d ul ar e *mielogr a m a , [i a biopsiei osoa s e . ; n mod nor m al, `n m\duv a osoa s\ sunt prez e n t e "( +#$ plas m o cit e imat ur e . Ereze n] a `n aspira t ul me d ul a r a pes t e +"( -#$ plas m o cit e imat ur e est e `n favoar e a diagn o s ticului, mai ales c ^ n d sunt a[ez a t e `n plaBe. 5neori sunt prez e n t e form e gigan t e cu doi nuclei, cu ano m alii de form\ nucle a r\. <. lt e an ali z e care pot prez e n t a inter e s sunt 2 dozar e a acidului uric ( iper urice mi e acce n t u a t \ mai ales post( tera p e u tic, dozar e a LD6 [i bet a -( microglob ulin ei ( mar9 eri indirec]i ai volu mului tumor al si valoar e progn o s tic a, dozar e a fosforului seric ( iperfosf a t e mi e dozar e a prot ein ei 1 reac tiv e 3 rol progn o s tic e!a m e n citog e n e tic al celulelor tumor al e 3 det e r mi n a r e a ano m a liilor cromozo mi al e din celulele tumor al e *rol progn o s tic, e!a m e n 4IG6 ( det er mi n a r e a ano m a liilor cromozo mi al e din celulele tumor al e *rol progn o s tic, VIII. DIAGNOSTIC DI STADIALI%ARE &) D(& 2 ' 8 + , ( / 6 0 48:( ,( 1 Durie [i Galmo n au formul a t o serie de criterii maBor e [i minor e pentr u a facilita diagn o s ticul bolii. 'sociere a a unui criteriu minor cu unul maBor sau a trei criterii minor e, din care obligator primel e dou\, per mit diagn o s tic ul. I. ,rit e r ii m a> o r e +. Elas mo cito m la biopsia tisular\ -. Infiltra]ie me d ul ar\ cu pes t e &#$ plas m o cit e &. Ereze n] a unui pic mon oclon al globulinic la electrofor ez a prot ein elor serice2 IgJ^ & " g0l, Ig'^-# g0l, prez e n] a de lan]uri u[oar e pes t e +g0-) ore, la electrofor ez a prot ein elor urinar e II. ,rit e r ii min o r e +. Infiltra]ie me d ul ar\ cu +#( &#$ plas m o cit e -. Ereze n] a unui pic mon oclon al la electrofor e z a prot ein elor serice, dar sub valorile de mai sus &. Ereze n] a de leziuni oste olitice ). Cormal Ig=U#," g0l, Ig'U+g0l, IgJU T g 0l #) D(& 2 ' 8 + , ( / 6 0 7() *. * ' 3 ( & 0 Diferite carac t e ris tic e clinico( biologice prez e n t e la pacien]ii cu mielo m pret e a z\ la diagno s tic ul difere n]ial cu alte boli > ; n primul r ^ n d se impu n e difere n]ier e a de alte ga m a p a t ii monoclon al e ca 2 ga m a p a ti a monoclon al\ benig n\, ga m a p a ti a monoclon al\ cu 1!

se m nifica]ie necu n o s c u t\, macro glob ulin e mi e , boala lan]urilor grele, amiloidoz a. 1re[t er e a imunglob ulin elor [i0sau plas m o citoz a me d ul a r\ impun difere n]ier e a de colag e n o z e , vasculite, boala comple ! elor imun e, ciroz\, alte limfoprolifer\ri cronice *leuce mi a limfatic\ cronic\, L=C6, boala 6odg9in, Leziunile osoa s e litice sau oste o p o r ozice pot pret a la confuzie cu met a s t a z e carcino m a t o a s e cu punct de plecar e pulmo n a r , prost a tic, ma m a r , ren al, sau dez ec ilibre ale me t a b olis m ul ui calcic `n iper p a r a tiroidis m, boli ren ale. /) S,& 7 ( & 0( : & . * Gtadiul unui caz de mielo m multiplu est e dat de mas a tumor al\ prez e n t\ `n orga nis m la un mo m e n t dat. Deter mi n a r e a sta diului bolii pentr u fiecar e caz `n part e est e import a n t \ prin influen] a pe care o are ace s t a asupr a progn o s ticului [i deci, a indica]iei ter a p e u tic e. Tab e l u l
Stadiul

I1 * +t a d i a li z a r e a Miel o m u l u i Multi p l u
Criterii Masa tumoral# 1celule B * *2 /m 2 4

S5.DI.!I<.(=. MI=!>M?!?I M?!5I)!? 1D?(I= @I S.!M>A4

5oate criteriile urm#toare trebuie s# fie +re"ente : a4 2emoglobina +este * mg/dl sau 2t 7 32C b4 Calciul seric normal 1sub *2 mg/dl4 c4 )e radiografii - structura osoas# normal# sau +lasmocitom solitar d4 )roteina monoclonal# la ni'eluri sc#"ute *6 IgD 3 5g/dl 26 Ig. 3 3g/dl 36 )roteina :ence Eones urinar# 3 Fg/2F ore 5oGi cei care nu se Hncadrea"# Hn categoria celor cu mas# tumoral# mic# sau mare

I.

8/ 1mic#4

II.

#,T( +,*inter m e d i a r\, +,- *mar e ,

5oate criteriile urm#toare trebuie s# fie +re"ente : a4 2emoglobina sub I65 mg/dl b4 Calciul seric +este *2 mg/dl ^ III. c4 !e"iuni osteolitice a'ansate d4 )roteina monoclonal# la concentraGii crescute *6 IgD 7 7g/dl 26 Ig. 7 5g/dl 36 )roteina :ence Eones urinar# 7 *2 g/2F ore Subclasificare : . : FuncGia renal# normal# 1creatinina sub 2 mg/dl4 : : FuncGia renal# alterat# 1creatinina +este 2 mg/dl4

Durie [i Galmo n au utilizat c ^ t e v a criteii care e!pri m\ indirect mas a tumor al\ 2 valoar e a e mo glo bin ei, calce mi a, cantit a t e a de prot ein\ monoclon al\ prez e n t \ `n ser, cantit a t e a de prot ein\ :enc e Zones elimina t\ zilnic `n urin\ [i asp e c t ul radiologic al oas elor ]int\. ; n func]ie de ace s t e ele m e n t e ei grup e a z \ boala `n trei sta dii *I(III, cores p u n z\ t o a r e unei anu mit e mas e tumor al e * Tab e l 1 ,. Ereze n] a sau abs e n] a alter\rii func]iei ren ale subclasific\ fiecar e sta diu `n : sau '. I>. PROGNOSTICUL

20

Erogno s ticul bolii poat e fi e!prim a t prin dura t a de supr a vi e] uir e a pacie n]ilor, dura t\ ce variaz\ de la c ^ t e v a luni p ^ n \ la c ^ ]iv a *zece, ani. =edian a dura t ei de supr avi e] uir e est e de &#( &T luni. 4actorii princip ali care influen] e a z\ progn o s ticul sunt 2 , varst a pes t e T" ani , EG & sau ) , Civelul comp o n e n t e i mon oclon al e *IgJ ^ ? # g0l, Ig'^"# g0l, prot :enc e Zones ^ + - g0-) ore, , 'nemie *6b U +# g0dl, , 6iperc alc e mi a , Leziuni oste olitice ava n s t e , 4unctie ren al a alter a t\ *cre a tinin a ^ +,. mg0dl , Civel cresc u t al bet a -( microglob ulin ei serice * -(- m, , Civel cresc u t al prot ein ei 1 reactiv e *E1/, , Civel cresc u t al LD6 , Infiltrar e plas m o cit a r\ me d ul a r\ pes t e &&$ , =orfologia plas m o bl a s tic\ a celulelor tumor al e , 'nomalii citog e n e tic e , Inde! ul de proliferar e plas m o cit a r\ *IEE, pes t e +$ 'l]i factori a, Deter mi n a r e a proce n t ul ui de celule mielo m a t o a s e circulan t e b, Dozar e a albu mi n ei 3 albu min a sc\zut\ are o valoar e progn o s tic\ neg a tiv\. c, 'nemia 3 are o valoar e prog no s tic\ neg a tiv\ *secu n d a r \,. Jrupul Intern a]ion al de studiu al =ielomului a formul a t un Giste m Intern a]ion al de Gtadializarr e *GIG, pe baza analizei a ++.+? + de pacie n]i trat a]i cu tera pii sta n d a r d [i tera pii in doze mari. 'cest siste m are o utilitat e practic\ mai mar e2

, , ,

risc sc\zut * -(- m U &," mg0l I albu min e ^ &," g0dl, 2 supr a vie] uir e me di a n \ de T- luni risc inter m e d i a r * -(- m U &," mg0l I albu mi n e U &," g0dl sau -(m &," 3 "," mg0l I albu min e ^ &," g0dl, 2 supr a vi e] uir e me dia n\ de )) luni risc cresc u t * -(- m ^ "," mg0l, 2 supr avi e] uir e me di a n\ de -< luni.

>. TRATAMENTUL 7rata m e n t ul mielo m ului multiplu est e compl e!. %l antr e n e a z \ decizii specifice fiec\rui caz, decizii care treb uie s\ ]in\ sea m a de o serie de factori 2 proliferar e a `n sine, cu volu mul [i agre sivit a t e a sa, star e a gen e r al\ [i orga nic\ a pacie n t ului, prez e n] a complica]iilor bolii, sensibilitat e a ter a p e u tic\ a tu morii, prog no s tic ul la caz. =ielomul multiplu face part e din afec]iunile cu pote n]i al curabil redu s. 'stfel scop ul princip al al trat a m e n t u l ui est e de a asigur a o durat\ de supr a vie] uir e c ^ t mai mar e cu o calitat e a vie]ii, optim\. 'stfel se vizeaz\ 2 o stop a r e a progr e si ei clonei malign e

21

o trat a m e n t u l bolii osoa s e cu limitar e a e!t e n si ei leziunilor distruc tiv e osoa s e [i prev e nir e a defor m\rilor [i fracturilor patologic e o prev e nir e a [i trat a m e n t u l durerii, simpt o m centr al al bolii o trat a m e n t u l complica]iilor &) R-+4 6 ' + 6 0 ,*. & 4 * 6 , ( / Civelul comp o n e n t e i mon oclon al e din s ^ n g e [i0sau urin\ repr ezint\ un indicat or al ma s ei tu mor al e . =\surar e a periodic\ a nivelului comp o n e n t e i monoclon al e per mit e monitorizar e a varia]iilor ma s ei tumor al e [i astfel repr ezint\ met o d a cea mai acce sibil\ de apr ecier e a r\spun s ului ter a p e u tic la pacie n]ii cu ==. Gub trat a m e n t , comp o n e n t a monoclon al a scad e p ^ n \ la un nivel la care r\m ^ n e sta bil 3 faza de platou 3 care se m nific\ star e a de rep a o s a bolii. Kb]iner e a fazei de platou [i dura t a ei au o valoar e progn o s tic\. /emisiun e a compl e t\ est e definit\ prin disp ari]ia comple t\ a comp o n e n t e i monoclon al e la e!a min a r e a serului prin imunofi!ar e, asociat\ cu un asp e c t norm al al m\duv ei osoa s e . 'bsen] a sc\d erii prot ein ei monoclon al e serice [i persist e n ] a prot ein uriei :enc e Zones sub trat a m e n t se m nific\ o form\ rezist e n t \ la trat a m e n t [i impun e trec e r e a la o tera pi e de a dou a linie. #) M(E08& / * ,*. & 4 * 6 , ( / * -a di o t e r a p i a 3 cu un rol paliativ sau adBuv a n t. Indica]iile de elec]ie sunt repr ez e n t a t e de 2 leziunile osoa s e durero a s e , rezist e n t e la c imiot e r a pi e , cu scop antialgic 3 uneori am elior ar e a simpt o m a t o lo gi ei se instale a z\ relativ rapid > `n fracturile patologic e [i alte leziuni litice ( pentr u cons olid ar e > `n leziunile tumor al e compr e siv e pe struct u ri de vecin\t a t e ( cum est e cazul leziunilor vert e b r al e cu compr e si e me d ul a r\ > plas m o cit o m ul solitar> formel e e!tr a m e d u l a r e . ,hi m i o t e r a p i a /epr ezint\ trat a m e n t u l de elec]ie pentr u pacien]ii cu ==, ]in ^ n d sea m a de faptul c\, cel mai ade s e a , boala est e siste mic\. 7rebuie trat a]i 2 o pacie n]ii asimp t o m a t ici dar afla]i `n stadiul II 3 pentr u prev e nir e a complica]iilor, o to]i pacien]ii simpt o m a ti ci, care prezint\ complica]ii evolutiv e, o pacie n]ii care au mar9 e ri de evolutivita t e tu mor al\ o to]i pacie n]ii cu afect a r e ren al\ *ace a s t a poat e fi rever sibil\, sub trat a m e n t , la o mar e part e dintr e ei, Tra t a m e n t u l co n ( e n ] i o n a l - 1 imiot e r a pi a conve n]ion al\ utiliz ^ n d age n]i al9ilan]i 2 Melfalan (Melphalan, Alkeran) - trat a m e n t u l stan d a r d al bolii a fost repr ez e n t a t de asocier e a =elfalan I Eredniso n, den u mi t\ [i cura 'le!ania n. Ciclofosfamida ( ndo!an) - age n t al9ilant, ca [i prec e d e n t ul. %ste eficac e `n trat a m e n t u l ==. %ste mai to!ic asupr a celulelor `n activitat e . Ge ad minis tr e a z \ `n asocier e cu Eredniso n. "olichimioterapia ( asocier e a de drog uri citost a tic e , `n trat a m e n t u l ==, a fost introdu s \ la `nce p u t ul anilor _?#. 1ele mai utilizat e asocieri 22

au fost V$MCP *8incristina, :1C5, =elfalan, 1iclofosfa mi d\, Eredniso n,, VMCP *ace e a [i f\r\ :1C5,, V$AP *8incristina, :1C5, 'driamicin\, Eredniso n. 1ura VAD *8incristin\, 'dria micin [i De! m e t a z o n a , . %ste utila `n special la pacie n]ii care au o gref\ `n pers p e c tiv\. ". ,or ti c o s t e r o i z i i - 1orticos t e r oizii au fost introd u[i `n trat a m e n t u l == de c\tre Galmo n. %i pot fi utiliza]i ca ag e n t tera p e u tic unic, sau *mai frecve n t, `n asocier e cu age n]i citost a tici. 1orticoizii sunt eficien]i `n induc er e a r\spun s ului tera p e u tic, c iar [i `n cazurile refract a r e . 1el mai folosit est e De!m e t a z o n a . #. g e n t i an t i a n g i o g e n i c i d e tip u l Talid o m i d e i . #alidomida - =ecanis m ul s\u de ac]iun e care `l reco m a n d \ [i pentr u utilizare a sa `n mielo m ul multiplu est e repr ez e n t a t de 2 efect e imuno m o d ul a t o rii, prev e nir e a leziunilor 'DC indus e de radicalii liberi, suprim a r e a angiog e n e z ei, stimular e a efect elor citoto!ic e me dia t e celular. %ste utilizat\ `n mono t e r a pi e sau in asocier e cu citost a tic e . 1ele mai utilizat e asocieri sunt cu =elfalan [i Eredniso n0D e ! m e t a z o n a *=E70=D7, sau cu De! m e t a z o n a *7alDe!,. %fectele secu n d a r e antr e n a t e de 7alido mid\ sunt 2 sed a r e a , ast e ni a, constip a]ia, ras cuta n a t , neuro p a ti e periferica, accide n t e tro mb o tic e [i trom b o e m b o lic e. $enalidomida (%e&limid) - repr ezint\ un nou ag e n t imuno m o d ul a t o r, mult mai put er nic dec a t talido mid a , eficac e `n mielo m ul multiplu at ^ t `n studiile preclinice c ^ t [i cele clinice.. %. Inhi bi t o r i d e pr o t e a z o m bor t e z o m i b :ortezo mi b *8elcad e,, denu mi t ant e rior EG(&)+, repr ezint\ primul in ibitor de prot e a z o m utilizat cu rezulta t e favora bile `n tera pi a mielo m ul ui. %fectele adv er s e comu nic a t e sunt 2 ma nife s t\ri gas tro( intes tin al e, ast e ni e, citop e nii, neuro p a ti e periferic\, uneori sev er\ *la &#$ dintre pacie n]i,. In prez e n t est e utilizat `n tera pi a de prim\ linie mai ales la pacie n]ii candid a]i la auto( trans pl a n t . 0. Tran s p l a n t u l d e cel u l e su [ e h e m a t o p o i e t i c e a) u t o g r e f a d e cel ul e su [ e h e m a t o p o i e t i c e 'utogr ef a utilizeaz\ celule su[e me d ul a r e sau periferice recolt a t e de la pacie n t `ntr( un mo m e n t de re misiun e . 're ava n t aB ul de a evita limitar e a pus\ de g\sire a unui dona t o r pote n]i al din cazul allogref ei. /\spun s ul est e sup erior la cei trat a ]i c ^ t mai precoc e dup\ diagn o s tic, pu]in pretr a t a ]i [i cu un stat u s gen e r al mai bun *# ( + K=G,. 'utotr a n s pl a n t ul poat e fi utilizat ca tera pi e de prima inten tie sau utilizat cu ocazia primei rec\d e ri dup\ r\spu n s ul ob]inut post( c imiot e r a pi a `n doze stan d a r d . K nou\ stra t e gi e est e cea a dublei grefe, fie o dubl\ auto g r ef a sau situa]ii `n care prima est e auto g r ef\ urm a t \ de o allogref a. b) llo g r e f a 'llogrefa utilize az\ un grefon *m\duv\ osoa s\ sau celule su[e periferice ob]inut e prin citafer ez\, de la un don a t or, comp a ti bil 6L'. Erincipalii candid a]i la don ar e fac part e din fratrie. Date fiind v ^ r s t a pacien]ilor [i [ans a de a ave a un don a t o r, num\rul celor trat a bili `n ace s t mod, est e redus *"( +#$,. 'llogrefa antr e n e a z \ o morbidit a t e [i mort alit a t e crescu t\ datorit\ rec]iei gref\ contr a gazd\ dar poat e antr e n a o am elior ar e a r\spu n s ului datorit\ efect ului gref\ contr a boal\. /ata mort alit\]ii variaz\ intre +" [i &#$ `n func]ie de centr ul de trans pl a n t . 23

/) S,.& , * 2 ( & ,*. & 4 * 6 , ( / 5tiliz ^ n d criteriile reco m a n d a t e de Jrupul Intern a tio n al de Gtudiu al mielo m ului, pacien]ii cu mielo m sunt grup a ]i `n cei cu form a simpto m a t ic\ [i cu forma asimp t o m a t ic\. Eacien]ii care sunt asimt o m a ti ci [i care nu au afect a r e orga nic\ nu treb ui e trat a ]i p ^ n \ `n mo m e n t ul `n care boala progr e s e a z \, fapt sus]inu t de apari]ia de noi leziuni osoa s e la e!a m e n e l e imagis tic e, apari]ia iperc alc e mi ei, ane mi ei sau cre[t erii nivelului seric al prot ein ei monoclon al e. Eentru a fi sigur de nec e sit a t e a ini]ierii tera pi ei, poat e fi nec e s a r \ o perioa d\ suplim e n t a r \ de T( . s\pt\ m ^ n i de supr a v e g e r e a pic( ului monoclon al. Eacien]ii cu boal\ simpt o m a ti c\ sunt des tin a]i tera pi ei. Eentru ace[tia e!ist\ suficient e argu m e n t e , baza t e pe studii rand o miz a t e , `n favoar e a c imiot er a pi ei `n doze mari sus]inut e de grefa de celule su[e e m a t o p oi e tic e fa]\ de c imiot er a pi a `n doze sta n d a r d . 7erapia inten siv\ asigur\ o rat\ sup e rio a r\ a r\spun s u rilor comple t e [i o prelun gi er e a supr a vi e] uirii globale [i f\r\ boal\. 7otu[i, ]in ^ n d cont de anu mit e criterii la diagn o s tic ca 2 v ^ r s t a , stat u s ul perfor m a n t , bolile asociat e , factorii de progn o s tic, unii din ace s ti pacien]i vor ave a ca indica]ie ter a p e u tic\ de prim\ linie grefa de celule ste m e m a t o p oi e tic e , `n timp ce ceilal]i vor primi num ai c imiot e r a pi e stan d a r d . 7ipul de trat a m e n t care se ini]iaz\ la pacie n]ii simpt o m a t ici depind e de eligibilitat e a pentr u gref\. 7) T.&,& 5 * ' , 6 0 /8 5 4 0( / & 3 ((0 8. #80(( !. Hip e r c a l c e m i a Gurvin e la apro!i m a tiv &#$ dintre pacien]ii cu ==. 7rat a m e n t u l est e de urge n]\ datorit\ riscului de apari]ie a insuficien] ei ren al e [i a tulbur\rilor electrolitice. Ge impu n urm\to a r el e m\s uri 2 1orect a r e a des idr a t\rii prin perfuzii cu ser glucoza t izotonic sau fiziologic *de prefer a t , pentr u a per mit e o diurez\ cotidian\ de minim -.### ml. Diurez a antr e n e a z \ cre[t e r e a elimin\rii sodiului [i, `n cons e cin]\, a calciului. La cei cu diurez a sc\zut\ sub re idr a t a r e se vor utiliza diure tic e 2 4uros e mi d )#( .# mg la dou\ ore, `n func]ie de diurez\ [i sub controlul ionogr a m e i. 'dministr ar e a de corticoizi Erednis o n T#( <# mg0zi, p.o. sau doza cores p u n \ t o a r e de prep a r a t inBect a bil. /\spun s ul est e rapid datorit\ sc\d erii abs or b]iei intes tin al e a calciului, in ibar e a activit\]ii oste ocla s t elor, controlului asu pr a celulelor tumor al e . Instituire a rapid\ a c imiot e r a pi ei la cei `nc\ netr a t a ]i sau afla]i la dista n]\ de ultima cur\. 'dministr ar e a de bifosfon a t e *se leag\ la idro!ia p a tit a din os in ib ^ n d dizolvar e a cristalelor, in ib\ func]ia oste o cl a s tic\, reduc viabilitat e a oste ocla s tic\, E,(7.8 ' & , ?," mg09g i.v. `n ) ore, timp de &( ? zile, C087.8 ' & , &## 3 T## mg0zi, i.v. timp de &( T zile sau per os .##( &.-## mg0zi, P& 5 ( 7 . 8 ' & , *cel mai activ bifosfon a t, indicat `n iperc alc e miile malign e , se ad ministr e a z \ &#( <# mg `n perfuzie cu ser fiziologic timp de & ore. 7oat e ace s t e prep a r a t e pot fi ad minis tr a t e p.o. `n scop prev e n tiv. 2)

1alcitonin a ) u09g la fiecar e +- ore ( scad e abs or b]ia intes tin al\ [i cre[t e eliminar e a ren al\ a calciului. Ge ad minis tr e a z\ `n asocier e cu corticoizii. ". <ur e r e a %ste simpt o m u l domin a n t al tabloului clinic la ace[ti pacien]i. 'pare la pes t e .#$ din pacie n]i [i se dator e a z \ ad e s e a afect\rii osoa s e . 1ontrolul durerii est e un proce s strict individu alizat . /eco m a n d \ ri 2 mobilizar e a pe c ^ t posibil a pacie n]ilor utilizare a unui an alg e zic cores p u n z\t o r inten sit\]ii durerii utilizare a la deb u t a unor ant algice uzual e ca par ac e t a m o l ul sau antiinfla m a t o riile nes t e r oidie n e . 'cest e a sunt contr ain dic a t e `n caz de trom b o cito p e ni e . ; n cazul `n care sunt insuficient e se va recurg e la ant algice mai pot e n t e 2 codein a -( ) cp0zi, =orfina sub form\ oral\ sau inBect a bil\, =ialgin. corticoizii sunt utili `n trat a r e a durerilor provoc a t e de leziunile oste olitice. ; n acela[i cont e ! t sunt utile bifosfon a t el e . antid e p r e s o a r el e triciclice sunt indicat e `n calma r e a durerilor de etiologie neuro p a t \ *amitriptilin\ "#( +"# mg,. analg ezile treb ui e ad minis tr a t e cu regularit a t e dup\ o sc e m\ orar\ [i nu \on de m a n d ] se vor prefer a analg e zicile orale se va acord a ate n]ie efect elor secu n d a r e ale analg ezicilor pentr u a fi rezolvat e `n timp util se va ave a `n ved er e asoier e a de droguri non( analg e zic e *ca antid e p r e s o a r el e , carb a m a z e p i n a , gab a p e n ti n a , `n caz de nece sit a t e radiot e r a pi a local\ poat e am eliora rapid dureri rezist e n t e la antialgic el e uzuale [i morfinice. Ge pot utiliza doze sc\zut e , ade s e a . JH, frac]ion a t e sau `n doz\ unic\, cu ace e a [i eficacita t e . Leziunile mielo m a t o a s e sunt la fel de radios e n sibile ca orice tip de me t a s t a z e osoa s e . #. Hip e r u r i c e m i a Impun e idrat a r e *minim -.### ml0zi `n curs ul trat a m e n t u l ui, alcalinizar e a urinilor *utilizare a serului bicarb o n a t `n doze de -##( )## ml0zi, [i ad ministr a r e a de 'llopurinol -##( )## mg. %. Hip e r ( 4 s c o z i t a t e a Impun e realizar e a de plas m af e r e z e *cu sc imb a r e a a -( ) litri de plas m\ la dou\ s\pt\ m ^ n i , asocia t\ cu c imiot er a pi e *efect de lung\ durat\,. 0. Ins u fi ci e n ] a ren a l \ 'fectar e a func]iei ren al e est e prez e n t\ la pes t e &#$ din pacie n]i la diagn o s tic. 'fectar e a ren al\ est e mai u[or de prev e nit dec ^ t de trat a t . Eentru prev e n ]i e se impun e 2 , trat a r e a rapid\ a oric\rei infec]ii urinar e , plas m a f e r e z a `n caz de nec e sit a t e , idra t a r e a corect\ *de minim &.## # ml0zi, sub trat a m e n t [i `n afar a lui cu diurez\ alcalin\ , trat a m e n t u l pro m p t al iperc alc e mi ei , de m a r a r e a tera pi ei specifice, c ^ t mai rapid pentr u reduc e r e a prot ein ei monoclon al e. , evitar e a drogurilor nefroto!ic e

25

La pacie n]ii cu afect a r e maBor\ se prefer\ tera piile de tip 8'D sau De! m e t a z o n a `n mono t e r a pi e care nu sunt influen] a t e de clear a n c e ren al [i au eficacit a t e rapid\. ?. Infe c ]iil e Infec]iile repr ezint\ o complica]ie maBor\ la pacien]ii cu mielo m. Infec]iile sunt mai frecve n t e `n perioa d el e de activita t e ale bolii, `n primel e & luni de trat a m e n t [i `n caz de rec\d e r e . Krice episod febril la un pacie n t cu mielo m treb ui e cosid er a t `n cont e ! t infec]ios. 'pari]ia infec]iilor impun e trat a m e n t u l pro m p t cu asocier e de antibiotic e sau tera pi a cores p u n z\t o a r e ger m e n u l ui cauz al. 8or fi evitat e amino glicozid el e. '. ,o m p l i c a ] iil e os o a s e Ereve nir e a leziunilor *de min e r alizar e a , [i complica]iilor osoa s e impun 2 =obilizar e a frecve n t\ ( imobilizar e a prelun git\ antr e n e a z \ de min e r alizar e [i iperc alc e mi e . %vitar e a trau m a t i s m e l o r de orice natur\ care pot det e r mi n a fracturi pe os patologic. 5tilizare a miBloac elor ortop e dic e de cont e n ]i e *e! cors e t ul, `n cazul unor leziuni litice mari ce pot favoriza complica]ii maBor e *e! tas a r e vert e b r al\ cu protruzie ant e rio ar\ [i compr e si e me d ul ar\. Eentru insta bilitat e a vert e b r al\ cu risc de colaps complica t de durer e, posibil\ compr e si u n e nervo a s \ se impu n e adre s a r e a rapid\ `n servicii de neuroc irurgie sau ortop e di e. Ge poat e recurg e la lamin e c t o mi e de deco m p r e s i u n e [i radiot e r a pi e local\. Gau se poat e recurg e la te nici noi de vert e b r o pl a s ti e sau cifoplas ti e. 8ertebr o pl a s ti a 3 implic\ inBect a r e a percu t a n \, sub ane s t e zi e local\, [i ecra n radiologic, de polime t a ( acrilat sau un ma t e ri al biologic ec ivale n t, `n corpul vert e b r al afect a t . 'cest lucru antr e n e a z \ calm a r e a durerii, solide a riz ar e a vert e b r ei f\r\,`n s\, a refac e `n\l]ime a vert e b r ei. Eot fi trat a t e mai multe vert e b r e odat\. 1ifoplas tia 3 implic\ inser]ia unui mic balon gonflabil `n corpul vert e b r ei afect a t e . Ge umfl\ balonul cu refac e r e a volu mului vert e b r al apoi se e!tr a g e [i se inBect e a z \ cime n t `n cavita t e a cre a t\. Durer e a osoa s \ poat e fi calm a t\ prin iradier e local\ cu o doz\ de . JH. 4ractur a oas elor lungi impun e stabilizar e ortop e dic\ urm a t \ de o iradier e unic\ cu . JH 'dministr ar e a de bifosfon a t e 5tilizare a cronic\ de fluora]i *Kssin, `n asocier e cu carbo n a t de calciu poat e pozitiva bala n] a calcic\ cu remin e r alizar e osoa s\ [i diminu a r e a durerilor osoa s e . 2. ,o m p r e s i u n e a m e d u l a r \ Ge poat e instala trept a t sau brut al ca urm a r e a dezvolt\rii intrar a idie n e a unui plas m o cit o m vert e b r al sau prin fractur a sau tas a r e a vert e b r al\ cu depla s a r e ant erio a r\. Diagno s ticul va fi sta bilit de 17 sau /=C, sau mielogr af e ,. ; n primul caz se impu n e interv e n ]ia de urg e n]\ cu lamin e c t o mi e de nec e sit a t e [i corticoizi `n doze mari *De! m e t a z o n a . mg la T ore,. Ge va asocia [i radiot e r a pi a local\, `n doze totale de &# JH cu rezult a t e bun e. ; n a dou a situa]ie se impun e lamin e c t o mi e de nec e sit a t e [i tera pi e de recons tr u c]ie osoa s \ a pere t el ui post e rior. /. n e m i a 26

'nemia se asociaz\ la apro!im a tiv T"$ dintr e pacie n]ii cu mielo m. 8aloare a me dia n\ a e mo glo bin ei est e de +#," g0dl. 'nemia est e favorizat\ de ter a pi a bolii dar nu treb ui e uitat e [i alte cauz e asocia t e ca deficitul de fier, acide folic, vita min a :+-, ipotiroidis m. 'nemia la pacien]ii cu mielo m repr ezint\ o indica]ie de elec]ie pentr u trat a m e n t u l cu %ritropoie tin a. 5tilizare a ace s t ei a impun e c ^ t e v a reguli 2 %liminar e a de la `nce p u t a unor cauz e rever sibile ale ane mi ei 3 deficitul de fier, vita minic. 7erapia cu %EK est e indicat\ la pacie n]ii sub c imiot er a pi e , cu ane mi e ma nife s t\ ; n caz de an e mi e sev er\, pros t tolera t\ se pot asocia tran sfuzii cu ma s\ eritrocitar\ p ^ n \ la disp ari]ia simpt o m e l o r.

2*