CURSUL II BOLI MIELOPROLIFERATIVE

LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)

I. GENERALIT|}I Leucemia mieloid\ cronic\ (LMC) apar]ine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC reprezint\ o proliferare monoclonal\ datorat\ unei muta]ii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate p\streaz\ capacitatea de diferen]iere [i maturare c^t [i capacitatea func]ional\ (cel pu]in par]ial), dar au o capacitate proliferativ\ crescut\, predominant pe linia granulocitar\. Rezult\ cre[terea num\rului lor n m\duv\ [i trecerea lor n s^ngele periferic. !oala se caracterizeaz\ prin cre[terea important\ a seriei granulocitare, n toate stadiile de matura]ie. II. EPIDEMIOLOGIE LMC reprezint\ "#$%& ' din cazurile de leucemie la adult. inciden]a LMC est de apro(imativ "&)"# cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi. inciden]a cre[te progresiv cu v^rsta. mediana v^rstei *n momentul diagnosticului este *ntre #& [i +& de ani (potrivit diverselor serii pu,licate), dar ,oala poate apare la orice v^rst\. se semnaleaz\, *n ultimii ani, o cre[tere a inciden]ei la v^rste tinere. frecven]a ,olii este apro(imativ egal\ la cele dou\ se(e, cu un sex ratio de ",-)%,% *n favoarea se(ului masculin. III. ETIOLOGIA .actorii cauzali r\m^n necunoscu]i n ma/oritatea cazurilor. 0mplicarea radia]iilor ionizante r\m^ne sta,ilit\. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate 1 e(punerea la ,enzen [i fumatul, dar studiile e(tensive nu au reu[it s)o confirme. IV. PATOGENIE LMC reprezinta o anomalie do,^ndit\ care implic\ celula stem 2ematopoietic\, caracterizat\ printr)o anomalie citogenetic\ ) transloca]ia reciproc\ *ntre ,ra]ele lungi ale cromozomilor %% [i 34 t(34%%). 5ransloca]ia duce la apari]ia unui cromozom %% mai scurt dec^t perec2ea sa, fapt semnalat pentru prima data de c\tre 6o7ell [i 8ungerford, denumit ulterior cromozomul 92iladelp2ia (92) dup\ ora[ul unde a fost descoperit. :ceasta transloca]ie repozi]ioneaz\ oncogena denumit\ abl de pe ,ra]ul lung al cromozomului 3 pe ,ra]ul lung al cromozomului %% *n regiunea bcr. Rezult\ astfel o gen\ de fuziune bcr-abl care codeaz\ o proteina 2imeric\ cu activitate tirozin ;inaza crescut\. <(presia acestei proteine conduce la dezvoltarea fenotipului LMC printr)un proces *n]eles doar par]ial. 9roteina 2imeric\, de fuziune, !CR):!L, are o activitate tirozin);inazic\ mult crescut\ (net superioar\ ec2ivalentei sale normale, c)a,l) [i o capacitate crescut\ de autofosforilare. =atorit\ activit\]ii sale, este capa,il\ s\ fosforileze c^teva su,strate, activ^nd o serie de cascade de semnale intracelulare ce influen]eaz\ procesul de cre[tere [i diferen]iere celular\. 1

 Consecin]ele prezen]ei !CR):!L, prin intermediul afect\rii prolifer\rii [i diferen]ierii celulare c^t [i a apoptozei vor fi 1 proliferare [i e(pansiune anormal\ [i necontrolat\ a celulelor progenitoare [i precursoare posesoare de 92" cu in2i,i]ia apoptozei4 e(pansiunea afecteaz\ predominant linia mieloid\ dar, [i cu implicarea liniilor eritroid\ [i limfoid\ 4 eli,erarea prematur\ *n circula]ie a celulelor precursoare [i diri/area lor spre situs)uri e(tramedulare 4 tendin]a de a ac2izi]iona, *n evolu]ie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerat\ [i, *n final, cea ,lastic\. V. DIAGNOSTIC 1. Manife !a"i #$ini#e a. Modalit\]i de debut 1 0nstalarea este adesea insidioas\. 5ot mai frecvent (%# $ >? ' din cazuri), descoperirea este nt^mpl\toare, ocazionat\ de un e(men sistematic al 2emogramei. =e o,icei, simptomele apar c^nd leucocitele dep\[esc cifra de >&.&&&@mm>. =e,utul clinic poate fi marcat de semne func]ionale ca 1 astenie, anore(ie, sc\dere n greutate, senza]ie de /en\ *n 2ipocondrul st^ng, senza]ia de plenitudine gastric\ sau de sa]ietate rapid\, ,alon\ri, tul,ur\ri de tranzit, alterarea st\rii generale, datorate anemiei, splenomegaliei, sau unui meta,olism accelerat. Aneori, de,utul este marcat direct de complica]ii 1 criz\ de gut\, infarct splenic, priapism, 2emoragii, trom,oze. b. Examenul clinic eviden]iaz\ : Bplenomegalie (?& $ C# ') semn clinic ma/or, adesea monstruoas\, put^nd fi uneori corelat\ invers propor]ional cu durata fazei cronice. 8epatomegalie este semnalat\ mai rar, *n %& $ -# ' din cazuri, :denopatiile sunt rar semnalate, prezen]a lor put^nd semnifica un prognostic rezervat. :pari]ia lor semnific\ adesea instalarea fazei accelerate. =ureri la compresiunea sternului n dreptul spa]iului D intercostal (semnul lui Craver), fe,r\, purpur\. Mai rar, la pacien]ii cu 2iperleucocitoz\ ma/or\ pot apare manifest\ri de 2iperv^scozitate sanguin\ (leucostaz\) cu cefalee, ame]eli, verti/e, tinitus, tul,ur\ri ale st\rii de con[tien]\ cu stare de confuzie, neuropatie central\ [i periferic\, tul,ur\ri de vedere datorate 2emoragiilor retiniene, edemului papilar [i stazei venoase, gangrena e(tremit\]ilor priapism, accidente vasculare cere,rale, insuficien]\ cardio)respiratorie, necroz\ medular\. %. In&e !i'a(ii )a"a#$ini#e * a. Hemograma $ este sugestiv\ pentru diagnostic. <viden]iaz\ 1 8iperleucocitoz\, cel mai adesea ma/or\, peste "&&.&&&@mm > n ?&' din cazuri, cu >&)-&' neutrofile. :naliza frotiului de s^nge periferic pune *n eviden]\ mielemie important\ cu prezen]a precursorilor mieloizi *n toate stadiile de matura]ie 1 mielo,la[ti, promielocite, mielocite, metamielocite [i nesegmentate 4

 !azofilele sunt deo,icei crescute dar, mai pu]in de "& $ "# ' din pacien]i au procenta/e peste ? '. Cre[terea lor spre "# $ %& ' survine *n faza accelerat\. <ozinofilele sunt crescute, dar *n mai mic\ m\sur\ dec^t ,asofilele. :nemie normocrom\, normocitar\, este adesea discret\ p^n\ la moderat\. 5rom,ocitoz\ #&&.&&&$+&&.&&&@mm>, rar mai important\, este semnal\t\ la >#)#&' dintre pacien]i. :sociaz\ adesea anomalii func]ionale, de unde posi,ilitatea de apari]ie a unor manifest\ri trom,otice sau, din contra, 2emoragice. b. Mielograma 1 arat\ o m\duv\ ,ogat\, 2iperplazic\, cu o celularitate de ?#$3&' [i reducerea procentului de adipocite medulare. Beria granulocitar\ este net predominant\ (C&)3&'), cu toate etapele de matura]ie cu o deviere la st^nga a cur,ei de matura]ie mult mai evident\ ca n periferie. :desea, se remarc\ o 2iperplazie mega;ariocitar\ [i modific\ri displazice pe toate liniile celulare. 9unc]ia medular\ nu este necesar\ pentru diagnostic dec^t pentru realizarea cariotipului care pune *n eviden]\ cromozomul 92" n 3&' din cazuri (mar;erul citogenetic al ,olii), [i este eventual util\ pentru diagnosticul diferen]ial. c. Biopsia medular\ ) confirm\ 2iperplazia ]esutului 2ematopoietic [i a,sen]a fi,rozei mutilante prezent\ in osteomielofi,roza cu metaplazie mieloid\ a splinei. d. Alte investiga]ii * fosfataza alcalin\ leucocitar\ (.:L) este evident sc\zut\, c2iar a,sent\, n 3&' din cazuri. En caz de infec]ii, procese inflamatorii, sarcin\, evolu]ia spre faza acutizat\, apari]ia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutic\ a remisiunii 2ematologice, .:L revine la normal sau cre[te la niveluri patologice. cre[terea important\ a concentra]iei serice a vitaminei !"% [i a lizozimului seric4 e(amenul 2emostazei indic\ o trom,opatie do,^ndit\ cu alungirea 5B [i sc\derea adezivit\]ii [i agrega,ilit\]ii plac2etare. <ste posi,il\ o alungire a 5impului de protrom,in\ (5F) prin asocierea unui deficit de factor D4 cre[terea uricemiei [i uricozuriei, cre[terea L=84 cre[terea 2istaminemiei [i a meta,oli]ilor s\i urinari4 e. Deteminarea prezen]ei Cromozomului !iladelp!ia "sau a transcriptului BC#$AB%& se realizeaza prin te2nici de citogenetica clasic\ [i de ,iologie molecular\ (te2nica .0B8, [i 9CR) studiul cariotipului celulelor tumorale prin e(amenul citogenetic clasic cu punerea *n eviden]\ a cromozomului 92 $ element diagnostic 2ot\r^tor [i pentru decizia terapeutic\4 studiul *n ,iologie molecular\ a cariotipului pentru confirmarea transloca]iei la cei 92G, [i eviden]ierea ei la cei 92) ) se utilizeaza te2nicile de .0B8 (fluorescence in situ 2H,ridization) [i 9CR (9olHmerase C2ain Reaction) sau R5)9CR (te2nica care folose[te revers transcriptaza [i poate depista transcriptul !CR):!L din sange) cantitativ [i calitativ. Bunt te2nici mai performante care sunt utile *n diagnosticul cazurilor 92") *n e(amenul citogenetic clasic, pentru monitorizarea r\spunsului terapeutic, depistarea ,olii minime reziduale. 3

+. Dia'n, !i#-$ .ife"en!ia$ #eac]iile leucemoide din infec]ii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii, polinucleoza ta,agicului 1 mielemia este mai redus\, cu forme mai mature, .:L este crescut\, a,sen]a anomaliilor citogenetice. 'steomielo(ibroz\ 1 de,utul este mai tardiv, cu prezen]a unei fi,roze medulare colagenice mutilante n m\duv\ (,iopsie), asociat\ cu o metaplazie mieloid\ n splin\, splenomegalie enorm\, eritremie [i eritrocite n lacrim\ pe frotiul sanguin, a,sen]a 92". oliglobulie primitiv\) trombocitemie esen]ial\ 1 leucocitoza [i mielemia sunt moderate, a,sen]a 92". %eucemii acute 1 prezen]a 2iatusului leucemic pe frotiul din s^ngele periferic, ,lastoza medular\ dep\[e[te >&', asocierea unei insuficien]e medulare cu pancitopenie manifest\. %eucemia mielo$monocitar\ cronic\ 1 *n practic\ se disting dou\ forme 1 sindromul mielo)monocitar cronic apar]in^nd sindroamelor mielodisplazice [i leucemia mielo)monocitar\ cronic\ apar]in^nd sindroamelor mieloproliferative. En aceast ultim caz, masa tumoral\ este uneori mai voluminoas\, cu serozite, atingeri cutanate..., [i asociaz\ semne de insuficien]\ medular\ (anemie, trom,openie). 8emograma eviden]iaz\ anemie, leucocitoz\ cu monocitoz\ [i mielemie moderat\, trom,openie. Mielograma [i ,iopsia medular\ arat\ asocierea de semne de dismielopoiez\ [i de mieloproliferare. =iferen]ierea se face, *n principal, pe a,sen]a cromosomului 92. %eucocitoza din in(lama]iile cronice 1 infec]iile ,acteriene severe sau persistente, necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoz\ reactiv\ dar, mielemia este redus\ (#'), ,iopsia medular\ este normal\, fosfataza alcalin\ leucocitar\ este crescut\, iar e(amenul citogenetic arat\ a,sen]a cromosomului 92iladelp2ia. *abagismul cronic 1 poate antrena uneori o 2iperleucocitoz\ cu polimorfonucleare neutrofile. VI. EVOLU}IA <volu]ia spontan\ a ,olii, *n a,sen]a tratamentului, este progresiv\ cu o median\ de supravie]uire de >)# ani. <volu]ia ,olii cuprinde adesea dou\ faze, uneori trei 1 (az\ cronic\, mielocitar\, *n care 2iperactivitatea mielopoietic\ de la nivelul m\duvei osoase [i splinei, conduce la o 2iperleucocitoz\ cu mielemie [i cu un procent important de polinucleare cu func]ie conservat\. :ceast\ faz\ este *n general, controlat\ de terapia conven]ional\ dar cu men]inerea unui procenta/ sc\zut de celule con]in^nd cromosomul 92. En timp, eficacitatea terapeutic\ diminu\ astfel c\ dup\ un interval de % p^n\ la + ani evolueaz\ spre 1 (az\ de accelerare caracterizat\, adesea, prin semne de insuficien]\ medular\ [i o mai mare rezisten]\ la tratamentul conven]ional. :ceast\ faz\ nu este o,ligatorie, fiind urmat\, relativ rapid, *n +)"C luni de 1 (az\ de acutizare sau trans(ormare blastic\, caracterizat\ prin semne de insuficien]\ medular\ [i semne de sindrom tumoral, cu evolu]ie letal\ *n >)+ luni. 1. Fa/a #",ni#a $ descris\ mai sus %. Fa/a a##e$e"a!0 4

.aza accelerat\ este o faz\ de tranzi]ie spre transformarea ,lastic\. =urata median\ este de > $ 3 luni. :ceast\ etap\ este destul de imprecis caracterizat\. <a se poate manifesta prin 1 Clinic 1 pacien]ii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuz\ fe,r\, alterarea st\rii generale, sc\dere *n greutate, transpira]ii nocturne, dureri osoase, cre[terea progresiv\ de volum a splinei. Bemnele [i simptomele sunt tot mai greu de controlat de c\tre tratamentul uzual. %aborator 1 2emograma eviden]iaz\ o 2iperleucocitoz\ dificil controla,il\ de tratamentul standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv\, trom,ocitopenie sau trom,ocitoz\), asociind cre[terea procentului de eozinofile [i ,azofile. 9rocentul de ,la[ti cre[te *n s^nge [i m\duv\, f\r\ a dep\[i cifra de >&' *n m\duv\ (mielo,la[ti G promielocite I >& ', *n m\duv\). Citogenetic\ 1 e(amenul cariotipului eviden]iaz\ apari]ia de anomalii cromosomiale suplimentare la crs 92. Mai frecvent *nt^lnite sunt trisomia C, 3, "3, %", izocromozomul "?, un al doilea crs 92. +. Fa/a .e a#-!i/a"e <ste modul constant de evolu]ie a ,olii dup\ ")"& ani. :pro(imativ %& $ -& ' din pacien]i evolueaz\ direct f\r\ a trece prin faza de accelerare. Be manifest\ prin 1 astenie, anore(ie, sc\dere *n greutate, fe,r\, transpira]ii, prurit 4 instalarea unei insuficien]e medulare cu anemie, trom,openie, cu num\r varia,il de leucocite [i celule ,lastice circulante. :ceste fenomene pot avea drept consecin]\ apari]ia de complica]ii infec]ioase, 2emoragii cutaneo)mucoase, infiltr\ri e(tramedulare 1 adenopatii, tegumente, noduli su,cutana]0, infiltrarea B6C cu manifest\ri neurologice. eozinofilele [i mai ales ,asofilele cresc *n s^nge (,azofile peste %& '). !azofilia e(trem\ se poate asocia cu 2iperaciditate [i ulcer peptic. n m\duv\ celulele ,lastice reprezint\ peste >&' din celulele medulare 4 cre[terea scorului .:L 4 apari]ia de anomalii citogenetice suplimentare $ apro(imativ ?& $ C& ' din cei intra]i *n faza ,lastic\ posed\ anomalii citogenetice adi]ionale cromozomului 92. :cestea sunt 2iperdiploidie (+C '), pseudodiploidie (%> '), 2ipodiploidie (C '), trisomie C (#& '), duplicare 92 (-& '), izocromozom "? (%# '), pierderea cromozomului J. 5ransformarea ,lastic\ poate fi medular\ sau e(tramedular\ cu apari]ia de tumori localizate (pseudocloroame). :cestea pot avea diverse localiz\ri 1 verte,ral\, ganglionar\, pleural\, cutanat\... 5ransformarea poate fi mielo,lastic\ (+&'), lu^nd toate aspectele clinice [i ,iologice de leucemie acut\ mielo,lastic\, limfo,lastic\ (%#') cu un prognostic [i un r\spuns terapeutic mai ,un [i, mai rar, *n leucemie nediferen]iat\ ("#'). VII. COMPLICA}II Bunt datorate prolifer\rii leucemice sau tratamentului 1 - anemie, infec]ii (rare n faza cronic\), - 2emoragii (datorate trom,opatiei asociate) sau trom,oze (priapism), - complicatii ale splenomegaliei ) infarct splenic, ruptur\ splenic\, - apari]ia de adenopatii (prognostic negativ), - complica]ii pulmonare ) infarct, infec]ii, - complica]ii osoase ) dureri, distruc]ii, 2ipercalcemie , 5

complicatii B6C ) leucostaz\, 2emoragii, trom,oze, su,ara2noide, complica]ii meta,olice ) crize de gut\, litiaz\ urinar\.

infiltra]ii

VIII. PROGNOSTICUL 9acien]ii afecta]i de LMC nu constituie o popula]ie omogen\, iar durata fazei cronice este foarte varia,il\ de la un pacient la altul. =urata median\ a fazei cronice este de # ani dar ea variaz\ de la c^teva luni p^n\ la "& ani. :stfel, determinarea factorilor de prognostic *n LMC a prezentat *ntotdeauna un interes ma/or at^t pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare caz *n parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice. =e)a lungul timpului au fost identifica]i o serie de factori cu valoare prognostic\ varia,il\. :v^nd *n vedere multitudinea acestor factori, Bo;al a propus, n urma unor studii multicentrice, o ecua]ie ce permite o,]inerea unui indice de risc relativ. IP S,1a$ 2 e3) (4.411 (&5" !a 6 7+) 8 4 .4+79 ( )$ina 6 :.9 #;) 8 4.1<< [(!",;=,#i!e>:44)% 6 4.9?+]8 4.4<<: (@ =$aA!i Bn 5n'e 6 %.1) 0ndicele mparte ,olnavii n 1 cei cu risc crescut (I",%), intermediar (&,C)",%) sau sc\zut (K&,C). Bcorul Bo;al r\m^ne scorul prognostic cel mai larg utilizat. :cesta permite estimarea medianei de supravie]uire pentru fiecare grup de pacien]i ca modularea terapiei. IC. TRATAMENTUL 5ratamentul eficient al LMC tre,uie s\ realizeze dou\ o,iective principale 1 o s\ controleze manifest\rile 2ematologice ale ,olii (respectiv s\ asigure citoreduc]ia pentru a evita complica]iile trom,otice care pot rezulta din num\rul crescut de neutrofilele circulante) [i s\ previn\ progresia ,olii *n faza ,lastic\, prelungind astfel durata de supravie]uire. o s\ o,]in\ suprimarea clonei patologice cu 92G tre,uie s\ reprezinte o,iectivul oric\rei strategii terapeutice. R\spunsul terapeutic la pacien]ii cu LMC se apreciaz\ la nivel 2ematologic, citogenetic (definit n func]ie de procenta/ul cel mai redus de mitoze 92"G o,servat ntr)un moment oarecare al tratamentului) si molecular dup\ cum urmeaz\ 1 #\spuns !ematologic complet L normalizarea 2emogramei (M: K "&.&&&@mmc, 5r K -#&.&&&@mmc, [i formula leucocitar\ corect\ f\r\ elemente precursoare) [i dispari]ia splenomegaliei. #aspuns !ematologic par]ial L men]inerea unor anomalii ale 2emogramei cu dispari]ia splenomegaliei sau normalizarea 2emogramei cu persisten]a splenomegaliei #\spuns citogenetic L o ma/or (complet) L a,sen]a 92" pe "&& metafaze studiate pe cariotip o par]ial\ ) dac\ se reg\sesc " ) >-' metafaze pozitive 92" o minor $ daca se regasec ># ) 3& ' metafaze anormale

 #+spunsul molecular ma,or (RMMa/) L scN scNderea cu > log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea medianN medianN pretratament #+spunsul molecular complet (RMC) L !CR):!L nedetecta,il sau scN scNdere !CR):!L@!CR cu I -.# log 1. M,.a$i!0(i !e"a)e-!i#e * A. *ratamentul conven]ional 1 p^n\ *n "3C&, 8idro(iureea [i !usulfan) ul au fost agen]ii cei mai eficaci *n tratamentul pacien]ilor cu LMC. :sigurau un ,un control al ,olii cu to(icitate minim\, la un pre] sc\zut. Busulfan (BU) ) agent alc2ilant activ pe celulele stem primitive Hidroxiuree (HU) ) antagonist al sintezei de :=6 prin in2i,area ri,onucleotid reductazei. :m,ii agen]i antreneaz\ remisiuni 2ematologice *n ?&)C&' din cazuri, dar f\r\ r\spunsuri citogenetice, astfel *nc^t evolu]ia general\ a ,olii nu este influen]at\. 5otu[i, studii comparative asupra celor dou\ citostatice au eviden]iat superioritatea 2idro(iureei *n materie de toleran]\, to(icitate [i, mai ales, durat\ de supravie]uire. B. -re(a de celule su.e !ematopoietice : -re(a allogenic\ reprezint\ la ora actual\ singura modalitate terapeutic\ cu poten]ial curativ al LMC, cu cre[terea pro,a,ilit\]ii de supravie]uire la # ani de C"'. R\m^n doi factori limitativi importan]i 1 v^rsta pacientului [i e(isten]a unui donator poten]ial. - grefonul poate fi reprezentat de m\duv\, de celule su[e 2ematopoietice recoltate din s^ngele periferic prin citaferez\ dup\ stimulare cu factori de cre[tere (asigur\ o reconstituire 2ematologic\ mai rapid\) sau (mai nou) recoltate din s^ngele cordonului om,ilical. - se prefer\ grefonul provenit de la o rud\ compati,il\ (fratrie) dar *n lipsa acestuia, se poate recurge la un donator str\in dar compati,il sau o rud\ par]ial compati,il\. - rezultatele sunt influen]ate de v^rsta pacientului, intervalul de timp de la diagnostic p^n\ la realizarea grefei [i tratamentele administrate anterior. - Cele mai ,une rezultate se o,]in la pacien]ii su, %& ani, afla]i *n faza cronic\ a ,olii, *n primul an de la diagnostic. - Rezultatele cele mai ,une se o,]in c^nd grefa se practic\ *n primul an de la diagnostic. - mor,iditatea [i mortalitatea legat\ de gref\ se datoreaz\, *n principal, reac]iei Ogref\ contra gazd\P, al\turi de to(icitatea terapiei de condi]ionare [i de infec]ii. C. /nter(eron "/01& ) este utilizat din "3C% n tratamentul LMC1 - mecanismul de ac]iune este incomplet *n]eles. - 0.6 poate induce remisiune 2ematologic\ complet\ la #&)?&' din pacien]ii trata]i *n prim\ inten]ie, iar la #+' dintre ei induce remisiuni citogenetice, din care "&$>#' remisiuni ma/ore [i "&$%# ' remisiuni complete . - rezultatele sunt superioare c^nd de,utul tratamentului este precoce, antren^nd un r\spuns net superior *n faza cronic\ fa]\ de cei afla]i *n faza accelerat\ c2iar [i fa]\ de cei *n faza cronic\ tardiv\. - doza optim\ este de # MA@m%@zi. 7

profilul to(ic acut al 0.6 se caracterizeaz\ *n primul r^nd printr)un sindrom pseudogripal fe,r\, frisoane, cur,atur\, rinoree, astenie ma/or\, anore(ie. - utilizarea pe o durat\ mai lung\ poate antrena to(icit\]i cronice ca 1 astenie persistent\, sc\dere *n greutate, neuroto(icitate, sindrom depresiv merg^nd uneori p^n\ la tendin]e de suicid (se recomand\ antidepresivele triciclice), insomnie, alopecie, 2ipoplazie medular\, manifest\ri de tip colagenotic, anemie sau trom,openie autoimune. - supraveg2erea r\spunsului citogenetic se demareaz\ la + luni de la *nceperea tratamentului [i se realizeaz\ la fiecare > luni. C. /matinib - 0matini, este un agent terapeutic av^nd ca ac]iune specific\ in2i,area tirozin ;inazei !CR):!L, [i unii din receptorii tirozin ;inaz\ din su,grupul 000 (receptorul c);it, receptorul 9=M. (platelet)derived gro7t2 factor), [i receptorul factorului celulelor stem). - 0matini, ac]ioneaz\ prin ,locarea leg\rii :59 pe tirozin ;inaza !CR) :!L, *n2i,^nd astfel, ac]iunea enzimei. En a,sen]a activit\]ii tirozin ;inazice ale !CR):!L, su,stratele nu mai pot fi fosforilate cu *ntreruperea evenimentelor urm\toare [i, deci, a prolifer\rii a,erante. - efecte adverse 1 mielosupresie (dependent\ de doz\), 2epatoto(icitate, edeme (predominant perior,itare), leziuni cutanate (ras2 maculopapular, ras2 descuamativ sever), gre]uri, dureri osoase, articulare, musculare, diaree. - doza recomandat\ este de -&& mg@zi la pacien]ii afla]i *n faza cronic\ [i de +&& ) C&& mg@zi la pacien]ii afla]i *n faza accelerat\ sau de transformare ,lastic\. =oza se administreaz\ *ntr)o singur\ priz\, *n timpul mesei, asociind ingestia a cel pu]in %#& ml ap\. - reprezint\ terapia standard, de prim\ inten]ie la pacien]ii cu LMC. D. 1oi terapii ". PEG6in!e"fe",n $ este un interferon modificat structural prin introducerea unui copolimer de polietilen glicol ceea ce cre[te timpul de *n/um\t\]ire seric. 9reparatul poate fi administrat s\pt\m^nal [i nu cotidian, cu toleran]\ superioar\. %. D,;,Ea""in'!,nin0 ) este o su,stan]\ al;aloid\, derivat din Cephalotaxus fortuneii, utilizat\ pentru prima dat\ de medicii c2inezi. Be utilizeaz\ *n doze de %,# mg@m %@zi *n perfuzie continu\, timp de "- zile ca tratament de induc]ie, apoi ? zile pe lun\. Be utilizeaz\ singur\ sau *n asociere cu CHtosar. Btudiile au ar\tat o,]inerea a ?& ' remisiuni 2ematologice complete cu "# ' r\spunsuri citogenetice ma/ore. :plicarea a + cure urmate de 0.6 spore[te procenta/ul la 3& [i respectiv +# '. >. De#i!a=ina $ =:C sau #)aza)%Q)deo(Hcitidina este un analog de cHtidin\ care e(ercit\ un puternic efect 2ipometilant asupra :=6 prin legarea covalent\ la :=6 metiltransferaz\. 8ipermetilarea :=6 la nivelul celulelor tumorale se asociaz\ cu progresia [i agresivitatea acesteia. 8ipermetilarea a fost semnalat\ la peste #& ' din pacien]ii cu LMC astfel *nc^t =:C poate fi util mai ales *n fazele tardive ale ,olii. Medicamentul este *n studiu. -. T,),!e#an, acid trans)retinoic 8

%. S!"a!e'ie !e"a)e-!i#F a& 0aza cronic\ La pacien]ii su, #& ani se va acorda prioritate allogrefei. La diagnostic se va face tipa/ul 8L: al pacientului [i se va demara procesul de c\utare al unui donator poten]ial, *n primul r^nd *n cadrul fratriei iar *n cazul lipsei acestuia se va c\uta un donator ne*nrudit. En paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate pentru o eventual\ autogref\. - La pacien]ii cu prognostic ,un (scor Bo;al sc\zut) se va demara 0matini, in doze de -&& mg@zi p.o. su, supraveg2ere 2ematologic\ [i citogenetic\ n caz de r\spuns 2ematologic complet la trei luni [i citogenetic ma/or la "%)"C luni, se continu\ tratamentul *n func]ie de toleran]a clinic\ [i 2ematologic\ p^n\ se o,serva pierderea r\spunsului terapeutic care indic\ instalarea unei rezisten]e la 0matini,4 n caz de a,sen]\ a r\spunsului 2ematologic complet la > luni sau al celui citogenetic la +)"% luni sau prezen]a unui r\spuns citogenetic minor la doi ani se consider\ un e[ec [i tre,uie orientat spre terapie de a doua linie noile molecule in2i,itoare de tirozin ;inaz\ (=asatini,, 6ilotini,). - La pacien]ii cu e[ec [i cu donator *n fratrie se va recurge la allogref\ medular\. En lipsa unui donator familial se va recurge la un donator ne*nrudit (*n general su, -& ani). En lipsa acestuia se poate recurge la donator familial par]ial compati,il sau la autogrefa cu celule recoltate la diagnostic. - La pacien]ii cu prognostic rezervat (scor Bo;al ridicat) [i cu donator compati,il se va recurge rapid la grefa medular\ allogenic\. En a[teptare se va utiliza, de preferin]\, tratamentul cu 8idro(iuree. Be poate utiliza tratamentul cu 0nterferon care va fi oprit cu cel pu]in trei luni *nainte de gref\. La pacien]ii peste #& ani se acord\ prioritate tratamentului cu 0matini, reprezint\ tratamentul de prima linie. b& 0aza de accelerare si trans(ormare : grefa medular\ este unica [ans\, dar r\spunsul este mult inferior celui o,]inut prin grefele din faza cronic\4 pentru faza de accelerare se poate aplica sc2ema de asociere a 2idro(iureei #& mg@;g@zi [i aracitin\ #&)%&& mg@zi ( + zile, sau +) mercaptopurin\ polic2imioterapie n func]ie de tipul de acutizare vincristina G do(oru,icinGde(metazon\ n transform\rile limfo,lastice poate induce o a doua faz\ cronic\ la #&' dintre pacien]i. aracitina n doze mari G antraciclin\@mito(antron\ *n transform\rile mielo,lastice poate induce o a doua faz\ cronic\ la %&)>&' dintre pacien]i. utilizarea noilor terapii e(perimentale, *n special =ecita,ina. Bplenectomia are rare indica]ii *n LMC. =eo,icei este indicat\ *n complica]ii splenice ca ruptura splenic\ sau infarctele multiple. Mai poate fi indicat\ *n situa]iile de men]inere a splenomegaliei *n condi]iile unui tratament optim, sau su,optim datorit\ anemiei [i@sau trom,openiei. 0n 9

aceste ultime situa]ii pot fi *ns\, eficace, c*teva [edin]e de iradiere splenic\. 5rom,ocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complica]iile trom,otice sau 2emoragice pe care le antreneaz\. <a poate r\spunde la tratamentul de ,az\, utilizat, sau poate necesita administrarea de t2iotepa ?# mg@m%, intravenos, la % ) > s\pt\m*ni, sau CC6A (Lomustin) *n doze de "%& mg (+ cp) o dat\ la + s\pt\m^ni.

10

POLIGLOBULIA PRIMITIVA (POLICITEMIA RUBRA VERA 6 PRV)

I. GENERALIT|}I 9olicitemia vera reprezint\ un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut\, survenit prin implicarea celulei stem pluripotente. Be caracterizeaz\ prin 2iperproduc]ie predominant\ sau e(clusiv\ de glo,ule ro[ii antrenRnd o poliglo,ulie. 9roliferarea are caracter monoclonal. <(pansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec\ a celulelor [i este independent\ de, sau 2ipersensi,il\ la controlul e(ercitat de factorul de cre[tere, eritropoietina (<9S). Mecanismul de producere r\m^ne necunoscut. La unii pacien]i cu eritrocitoz\ familial\ au fost implicate muta]ii somatice la nivelul genei receptorului pentru <9S. II. EPIDEMIOLOGIE 9olicitemia vera este o ,oal\ rar\, mai ales la rasa al,\, av^nd o prevalen]\ de &,%)# cazuri la o popula]ie de "&&.&&& persoane. 0ciden]a este foarte sc\zut\ *n :frica [i :sia (% cazuri la " milion de persoane *n Taponia). 9oate ap\rea [i ca form\ familial\. !oala poate surveni la orice v^rst\, dar este rar semnalat\ la copii. Mediana v^rstei la de,ut este n /urul celei de +& ani. <(ist\ o discret\ predominan]\ masculin\ (se( ratioL ",%). III. FIGIOPATOLOGIE 9oliglo,ulia primitiv\ este o ,oala clonal\ a celulei su[e 2ematopoietice. 9rincipalele anomalii descrise sunt 1 o 2ipersensi,ilitate a progenitorilor 2ematopoietici la cito;ine precum <9S, 0L> sau MM)CB. (e(plic^nd cre[terea lor spontan\). un defect al apoptozei acestor progenitori asigur^ndu)le o supravie]uire crescut\. Recent, a fost pus\ *n eviden]\ o muta]ie la nivelul genei codante a tirozin ;inazei T:U% (D+"?.) la aproape "&& ' din pacien]ii cu 9RD. :ceast\ muta]ie antreneaz\ o activare spontan\ a acestei ;inaze. Muta]ia a fost pus\ *n eviden]\ [i la pacien]ii cu trom,ocitemie esen]ial\ [i cei cu fi,roz\ medular\ [i metaplazie mieloid\ a splinei (splenomegalia mieloid\). :ceasta descoperire ar tre,ui s\ modifice in scurt timp demersul diagnostic in aceste sdr mieloproliferative. IV. MANIFEST|RI CLINICE =e,utul ,olii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind nt^mpl\toare. Bemnele [i simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv *n raport cu momentul de,utului. =e,utul se poate produce [i direct, ,rutal, prin complica]ii (trom,oze, 2emoragii...). Bemnele [i simptomele se datoreaz\ 2ipervRscozit\]ii sanguine (datorate poliglo,uliei) [i@sau complica]iilor din domeniul 2emostazei. tegumente [i mucoase 1 eritroz\ facial\ cu nuan]\ ro[ie purpurie, predominant\ la nivelul ,uzelor, pome]ilor, nas, urec2i, gRt, eritroza mucoaselor, predominant con/unctivale 4 ec2imoze 4 tegumente uscate, acnee 4 11

prurit intens, re,el, adesea declan[at dup\ ,\i calde $ apare la peste -# ' din pacien]i ) manifestare rar semnalat\ *n formele secundare . sistem nervos 1 cefalee, verti/e, lipotimii 4 acufene, scotoame, amauroz\ tranzitorie 4 paralizii, pareze 4 accidente vasculare cere,rale cu mono) sau 2emiplegii, afazie 4 tul,ur\ri de comportament. splenomegalie (?#') cu sau far\ 2epatomegalie (-&') manifest\ri cardio)vasculare ) 85: moderat\, trom,oze arterio)venoase manifest\ri digestive ) ulcer gastric sau duodenal, 2emoragii, infarct mezenteric, sdr !udd)C2iari. 5re,uie remarcate cRteva semne negative 1 a,sen]a semnelor de insuficien]\ respiratorie 4 a,sen]a unei 2epatomegalii tumorale 4 lo/ele renale sunt li,ere 4 a,sen]a semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos\ posterioar\.

V. ECAMENE PARACLINICE Hemograma 8, I "Cg@dl, 8tV I ##', MR I +.&&&.&&&@mm >, normocromie, normocitoz\ 4 leucocitoz\ inconstant\ cu M: I "%.&&&@mm >, cu fosfataza alcalin\ leucocitar\ (.:L) crescut\, n formul\ predomin\ neutrofilele 4 prezen]a unei mielemii, cu cre[terea eozinofilelor [i ,azofilelor, sugereaz\ un sindrom mieloproliferativ 4 2iperplac2etoz\ cu 5r I -&&.&&&@mm >, uneori p^n\ la ")> ("& +@mm>, cu afectare func]ional\ (sc\derea adezivit\]ii [i agrega,ilit\]ii) [i alungirea timpului de sRngerare. Confirmarea poliglo,uliei se face prin m\surarea masei eritrocitare totale (volumul eritrocitar total). Mielograma ) arat\ o m\duv\ de aspect normal, ,ogat\ n megacariocite. 6u este necesar\ pentru diagnostic. Biopsia medular\ 9ermite evaluarea celularit\]ii medulare, analiza cantitativ\ [i calitativ\ a fiec\rei linii mieloide [i studiul re]elei reticulinice. En 3&' din cazuri, ,iopsia medular\ va confirma diagnosticul arat^nd o m\duv\ ,ogat\, 2iperplazic\ (cu celularitate +&)"&&'), cu dispari]ia spa]iilor gr\soase, 2iperplazia celor trei linii, cu predominan]a liniilor eritro,lastic\ [i mega;ariocitar\ cu semne de dismega;ariopoiez\, 2iperplazie granulocitar\, accentuarea tramei de reticulin\ [i a,sen]a depozitelor de fier. En poliglo,ulia secundar\, m\duva are aspect 2ipercelular, reactiv. <(amenul repetitiv al m\duvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evolu]ia spre mielofi,roz\. Bioc!imic DB8 L & sau mult sc\zut cre[terea concentra]iei plasmatice a vitaminei !"% [i a transco,alaminei 2iperuricemie

12

2emostaz\ pertur,at\ cu alungirea timpului de sRngerare [i sc\derea agrega,ilit\]ii plac2etare. pseudo)2iperpotasemie datorat\ eli,er\rii de potasiu din trom,ocite *n cursul coagul\rii in vitro la pacien]ii cu trom,ocitoz\. 9entru eliminarea sau diferen]ierea de o poliglo,ulie secundar\ tre,uie realizate cRteva investiga]ii suplimentare 1 gazele 2n s3ngele arterial H cu o presiune a o(igenului (9aS%) peste +# mm8g, [i o satura]ie n o(igen (BaS%) peste 3%' determinarea a(init\]ii !emoglobinei pentru oxigen (P94 presiunea o(igenului la care 2emoglo,ina devine saturat\ #& ' ) $ la pacien]ii cu 2emoglo,inopatii cu afinitate crescut\ pentru o(igen, 9 #& este sc\zut (mai pu]in de %& mm8g fa]\ de un normal de %?,# mm8g). <ste sc\zut [i *n car,o(i2emoglo,in\ dar este normal *n 9D dozarea (os(atazei alcaline leucocitare "0A%& .:L este o enzim\ prezent\ *n granula]iile secundare ale neutrofilelor. <ste crescut\ *n peste ?& ' din cazurile de 9D, permi]^nd diferen]ierea de o LMC 4 ec!ogra(ie 45$ scanner !epatic $ pentru depistarea unui eventual 2emangiom sau tumor\ 2epatic\ 4 ecoga(ie renal\) urogra(ie $ pentru depistarea unei eventuale tumori renale 4 scanner cerebral "eventual& $ pentru eviden]ierea unei eventuale tumore cere,eloase 4 doza,ul eritropoietinei serice .i urinare ) este crescut\ la cei cu forme secundare [i sc\zut\ la cei cu form\ primitiv\ culturi celulare de progenitori eritroblastici (BFU-E) ) la pacien]ii cu poliglo,ulie primitiv\ progenitorii cresc *n cultur\ f\r\ a necesita ad\ugarea de eritropoietin\ n mediul de cultur\ (proliferare autonom\). Citogenetica $ e(amenul citogenetic al pacien]ilor cu 9D eviden]iaz\ anomalii cromozomiale clonale la peste >& ' din pacien]ii netrata]i [i la peste #& ' din cei trata]i. :nomaliile pot fi prezente la de,ut sau pot apare *n evolu]ie. :nomaliile cele mai frecvent semnalate sunt dele]iile ,ra]ului lung al crs #(#W)), ale ,ra]ului lung al crs %&(%&W)), trisomia C, trisomia 3. Cromozomul 92iladelp2ia nu este prezent.

VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL 1. P,$i'$,=-$ii$e fa$ e Bunt datorate cre[terii 2ematocritului si@sau num\rului de 2ematii f\r\ o cre[tere a masei glo,ulare totale. 9seudo)poliglo,ulii *n talassemiile minore 1 num\rul de eritrocite crescut. microcitoz\ [i 2ipocromie. diagnostic 1 electroforeza 8, *n ,eta)talassemiile 2eterozigote. $ adev\ratul diagnostic diferen]ial este o poliglo,ulie adevarat\ complicata cu 2emoragii cronice antren^nd microcitoz\ prin caren]a mar]ial\. 8emoconcentra]ia 1 9roteinemie [i al,uminemie crescute. %. P,$i'$,=-$ii$e e#-n.a"e Be datoreaza unui e(ces in productia de <9S fie adaptata (raspuns fiziologic la o 2ipo(ie tisulara), fie neadaptata. a& oliglobulii secundare unei !ipersecre]ii adaptate de E ' 13

 0nsuficien]a respiratorie cronic\ (BaS%K3% '). V 5a,agism. V !9SC. V .i,roze pulmonare, pneumopatii restrictive. V Bindrom 9ic;7ic; cu apnee de somn. 5a,agism. Cardiopatii congenitale 1 s2unt dreapta)st^nga ([i alte s2unturi arterio) venoase). Be/ur prelungit la altitudine (peste %&&& m). 0nto(ica]ie cu mono(id de car,on (8,CS I # '). $ :finitate crescut\ a 8, pentru o(igen 1 V 8emoglo,ine anormale (9#& crescut\). V =eficit in %,>)=9M (%,>)=9M diminu\ fiziologic afinitatea 8, pentru S%). V Met2emoglo,inemie congenitala sau secundara. b& oliglobulii secundare unei sereii neadaptate de E ' 9atologii tumorale 1 V Carcinom 2epatocelular (post)ciroza). V Cancer renal, poli;istoza renala. V 8emangio,lastom cere,elos. V Cancer ovarian, ;ist ovarian. V .i,rom uterin. V :lte carcinoame 1 stomac, ,ronsic, prostatic. 9atologie renal\ netumoral\ 1 V Btenoza arterei renale. V 8idronefroza. :lte cauze mai rare 1 V <ndocrinopatii 1 Bdr Cus2ing, feocromocitom, adenom Conn. V Mi(om auricular. V :dministrarea de androgeni. *abelul /

14

ERITROCITOG| 8tI #"'(!)@I -C'(.)

ABSOLUT| Masa eritrocitar\

crescut\

RELATIV| Dolumul plasmatic

sc\ zut

SECUNDAR| Becre]ie crescut\ <9S

PRIMITIV| Becre]ie sc\ zut\ <9S

=ez2idratare

0diopatic

POLICITEMIA RUBRA VERA

POLICITEM IA PRIMAR| CONGENITAL|

Becre]ie fiziologic\

Becre]ie patologic\

:ltitudine I %&&& m

!oli pulmonare

!oli cardio) vasculare

5a,agism

5umori CONGENITALE

!oli renale

!oli endo) crinologice

8, cu afinitate crescut\ pt S% Met)8, =eficit %,>)=9M

Renale 8epatom 8emangiom cerre,elos Aterin Svariene

8idronefroz\ C2isturi Bdr !artter Btenoz\ a renal\

.eocromocit om Cus2ing

VII. DIAGNOSTICUL POGITIV Be deruleaz\ *n trei etape 1 1. Dia'n, !i# .e ),$i'$,=-$ie a.e&a"a!0 =iagnosticul se ,azeaza pe masurarea izotopic\ a volumului glo,ular total (DM5) rein/ectarea de 2ematii autologe marcate cu #"Cr. crescut dac\ I"%# ' fa]a de media teoretica (func]ie de v^rst\, greutate, *nal]ime). anterior I >+ ml@;g la ,\r,at [i I >% ml@;g la femeie. :cest e(amen este adesea cuplat cu m\surarea izotopic\ a volumului plasmatic 1 0n/ectarea de al,umin\ marcat\. 9ermite detectarea unei eventuale 2emoconcentra]ii, cauza de cre[tere a 8t. Masurarea DM5 este considerat\ inutila dac\ cre[terea 8t este ma/or\ 1 8t I +& ' la ,ar,a]i 8t I #+ ' la femei. %. E$i;ina"ea #a-/e$," .e ),$i'$,=-$ie e#-n.a"0 se refer\ doar la cauzele principale1 15

 <(amen clinic 1 V 0nsuficien]a respiratorie 1 polipnee, cianoz\, 2ipocratism digital. V :usculta]ie 1 suflu cardiac, suflu arterial renal. V sindrom tumoral a,dominal (2epatic, renal, ovarian, uterin). V Bindrom cere,elos (2emangio,lastome). Radiografie torace. <c2ografie a,dominal\ (2epatic\, renal\ [i pelvin\ la femeie). Mazometrie arterial\ cu m\surare 8,CS 1 V o etiologie respiratorie este eliminata daca BaS% X 3% '. +. C,nfi";a"e in.",; ;ie$,)",$ife"a!i& Bplenomegalie clinic\, ec2ografic\ sau izotopic\. Cre[terea celorlalte dou\ linii sanguine1 leucocitoza cu neutrofilie, un grad de mielemie I "&.&&&@mm>. trom,ocitoza I -&&.&&&@mm>. 0n caz de du,iu diagnostic 1 =ozarea nivelului seric al <9S. =ac\ este sc\zut este *n favoarea unei poliglo,ulii primitive, dar nivelul poate fi [i normal. Realizarea sistematic\ depinde de dotarea la,oratorului. C\utarea cre[terii spontane a progenitorilor eritrocitari *n culturi celulare (!.A)<, C.A)<). !iopsie osteo)medular\ 1 6on sistematic\. M\duva ,ogat\ cu 2iperplazia celor > linii, predominant pe cea eritrocitar\. =ispari]ia spa]iilor gr\soase. :,sen]a mielofi,rozei. <(amene ce nu sunt solicitate in practica curent\ 1 Cariotip medular (argument de clonalitate) 1 pu]in renta,il (*n /ur de >&' anomalii). $ =ozare fosfataza alcalin\ leucocitar\ [i nivelul vit !"% $ a,andonate de[i sunt cresute am,ele. Bemnele [i simptomele sunt multiple dar nepatognomonice astfel ncRt *n practic\, diagnosticul se face pe ,aza asocierii unor criterii sta,ilite de SMB 1 criterii : o A1 $ Masa eritrocitara crescuta (cu I%#' peste valoarea median\) sau 8, I"C.# g@dl la ,\r,a]i sau I"+.# g@dl la femei o A% $ :,sen]a oric\rei cause de eritrocitoz\ secundar\, inclusiv a,sen]a eritrocitozei familiale, [i nici o cre[tere a eritropoietinei (<po) datorit\ 2ipo(iei (p:S %K3%'), afinit\]ii crescute a 8, pentru o(igen, anomalii ale receptorului pentru <po, sau produc]iei crescute de <po de c\tre o tumor\ o A+ ) Bplenomegalie o A7 $ :nomalii genetice clonale, altele dec^t cromozomul 92 sau gena de fuziune !CR@:!L *n celulele medulare o A9 $ .ormarea spontan\ de colonii eritrocitare in vitro criterii ! o B1 $ 5rom,ocitoz\ I -&&.&&&@mm > [i leucocitoz\ I > "%.&&&@mm o B+ $ !iopsia medular\ ar\t^nd panmieloz\ cu predominan]a prolifer\rii eritrocitare [i megacariocitare 16

B7 $ 6ivel sc\zut al eritropoietinei serice =iagnosticul este sta,ilit prin prezen]a criteriilor :" [i :% *mpreun\ cu oricare alt criteriu : sau cu dou\ din criteriile !.
o

VIII. EVOLU}IE II COMPLICA}II En a,sen]a tratamentului, decesul survine, n medie, dup\ "C luni de evolu]ie. =ecesul survine, n ma/oritatea cazurilor, de cauz\ vascular\. Bu, tratament evolu]ia se poate prelungi p^n\ la "%)"- ani. C,;)$i#a(ii &a #-$a"e !",;=,/e Ai !",;=,e;=,$i ; $ survin la "# $ +& ' din cazuri [i reprezint\ principala cauz\ de deces (la "& $ -& ' dintre ei). Bunt favorizate de vRscozitatea sanguin\ (e(ist\ o corela]ie ntre valoarea 2ematocritului [i riscul trom,otic), !iperleucocitoz\ [i 2iperplac2etoz\. 5rom,ozele pot fi venoase sau arteriale. Mai frecvent survin 1 trom,oza cere,ral\, coronarian\, pulmonar\, mezenteric\, trom,oze arteriale ale mem,relor, em,olii pulmonare. .actorii de risc pentru trom,oze sunt reprezenta]i de v^rsta peste ?& ani, antecedente trom,otice, ,olile vasculare, fle,otomiile repetate. :stfel, la pacien]ii asimptomatici asociind factori de risc vascular [i sistematic la cei peste ?& ani tre,uie e(plorate vasele principale pentru a preveni accidentele tom,otice. Ee;,"a'ii $ survin la %& $ ># ' din cazuri [i sunt cauz\ de deces la "& $ %# ' din pacien]i. Bunt favorizate de trom,opatie [i de dilata]ia vascular\ antrenat\ de poliglo,ulie. Riscul de s^ngerare este propor]ional cu gradul trom,ocitozei, alterarea func]iei plac2etare, timpul de s^ngerare. 5ratamentul antiagregant plac2etar la pacien]ii cu trom,ocitoz\ poate cre[te riscul 2emoragic. factori de risc 1 v^rsta peste ?& ani, antecedente vasculare, tratamentul prin sRnger\ri. C,;)$i#a(ii Ee;a!,$,'i#e * evolu]ia spre ;ie$,fi=",/0 #- ;e!a)$a/ie ;ie$,i.0 Ee)a!,6 )$eni#0. <ste semnalat\ la > $ "& ' din pacien]i. Burvine dup\ C)"& ani de evolu]ie. :pari]ia este mai precoce la cei trata]i de fond, prin s^nger\ri. Be manifest\ prin cre[terea volumului splinei, evolu]ie spre anemie cu eritrocite deformate (2ematii n lacrim\ ) dacriocite), mielemie [i eritro,la[ti n sRngele periferic. La ,iopsia medular\ se eviden]iaz\ o fi,roz\ colagenic\ intens\, mutilant\. Alterior poate evolua spre leucemie acut\. =urata median\ de supravie]uire dup\ instalare, este de % ani. transformare n $e-#e;ie a#-!0. Burvine n "#)%&' din cazuri, fie direct, fie precedat de osteomielofi,roz\ (#&' din cazuri). 5ransformarea este favorizat\ de tratamentul c2imioterapic (fosfor radioactiv, ,usulfan, cloram,ucil). Yn ma/oritatea cazurilor, se transform\ n leucemii mielo,lastice, mai rar n leucemii limfo,lastice, mielodisplazii sau leucemie mielo)monocitar\ cronic\. a$!e ne,)$a/ii $ pacien]ii trata]i cu Cloram,ucil sau fosfor radioactiv au o inciden]\ crescut\ a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale. U$#e"-$ )e)!i# frecven]a ,olii ulceroase este de > $ # ori mai mare dec^t *n popula]ia general\.

17

 Sin.",;-$ B-..6CEia"i $ apare la pacien]ii cu ,oli mieloproliferative,

mai frecvent la se(ul feminin. Be datoreaz\ trom,ozelor cu o,struc]ie venoas\ *n teritoriul venei cave inferioare [i a venei porte antren^nd ascit\, 2epatosplenomegalie, dureri a,dominale, 2emoragii digestive superioare. :proape %&' dintre pacien]i pot fi asimptomatici. =iagnosticul se sta,ile[te prin e(amene ec2ografice, C5, RM6 [i@sau angiografie. Rezolvarea poate fi c2irurgical\ ) [unturi sau transplant 2epatic. IC. TRATAMENT <volu]ia ,olii, *n a,sen]a tratamentului este spre deces *ntr)un interval relativ scurt. :stfel, #&' dintre pacien]ii netrata]i, decedeaz\ *n primele "C luni de la primul simptom. 9rincipala cauz\ este trom,oza. =intre pacien]ii trata]i e(clusiv prin fle,otomii, #&' decedeaz\ *n primii >,# ani, iar dintre cei trata]i cu citostatice vor deceda *n intervalul *ntre ? [i "> ani. Bcopul tratamentului *n policitemia vera este de a controla num\rul de celule circulante, minimaliza riscul complica]iilor legate de num\rul crescut de celule, respectiv trom,oza, de a diminua organomegalia simptomatic\, de a controla pruritul. 5ratamentul mielosupresor pare cel mai efectiv. a) Me!,.e$e !e"a)e-!i#e * 6. 0lebotomii "7inger\ri& - permit reducerea rapid\ a 2ipervolemiei [i 2ipervRscozit\]ii sanguine, astfel constituie tratamentul de urgen]\ al situa]iilor amenin]\toare. - induc 2iposideremie cu diminuarea secundar\ a sintezei de 2emoglo,in\ [i deci, a masei glo,ulare totale. - avanta/e 1 u[or de practicat, nu necesit\ te2nic\ sau instrumentar sofisticat put^ndu)se utiliza rapid [i oriunde, nu favorizeaz\ evolu]ia spre leucemii acute. - dezavanta/e 1 necesit\ deplas\ri repetate din partea ,olnavului, nu controleaz\ leucocitoza [i nici 2iperplac2etoza, 2iposideremia secundar\ determin\ astenie [i stimularea form\rii de trom,ocite (cu cre[terea riscului trom,otic), favorizeaz\ evolu]ia spre osteomielofi,roz\. - tratamentul de atac se face cu sRnger\ri de >&&)-&& ml la dou\ zile interval pRn\ la normalizarea 2ematocritului ( D!J7<@) apoi ritmul este dictat de valoarea 8t ( n general la %)> luni). - la persoanele n vRrst\ sau la cei cu afec]iuni vasculare, la care sRngerarea ar putea antrena un dezec2ili,ru volemic, dup\ sRngerare se perfuzeaz\ un volum corespunz\tor de plasm\ sau o solu]ie macromolecular\ (=e(tran) pentru reec2ili,rare. 8. 0os(or radioactiv " 98& - dup\ in/ectare el se concentreaz\ n ]esutul 2ematopoietic, ficat, splin\ [i ac]ioneaz\ local. Be ncorporeaz\ n celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiaz\ letal. - <fect *nt^rziat asupra poliglo,uliei 1 la " ) % luni, eficacitate prelungit\ pe mai mul]i ani. - se administreaz\ &," mCi@;g sau %)> mCi@m % n doz\ unic\. =ac\ r\spunsul este insuficient, la trei luni se mai poate administra o doz\ de " ) - mCi.

18

este un produs u[or de manevrat, cu toleran]\ ,un\ ce nu necesit\ o supraveg2ere strict\ dar favorizeaz\ evolu]ia spre o leucemie acut\ la "#' din cei trata]i. *n prezent indica]iile acestui tip de tratament r\m^n cazurile de 1 - pacien]i la care 2idro(iureea este r\u tolerat\ sau ineficient\ - pacien]i care refuz\ supraveg2erea strict\ sau s\ urmeze un tratament *n mod regulat - pacien]i *n v^rst\, cu factori de risc trom,otic.

9. C!imioterapie Di.,3i-"ee 1 antimeta,olit care in2i,\ proliferarea celular\ prin sc\derea sintezei de :=6 datorit\ in2i,i]iei ri,onucleotid difosfat reductazei. drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacien]ii cu policitemia vera. Be administreaz\ *n doze de ")% g@zi sau "-)%& mg@;g@zi su, contol periodic al 2emogramei. <ste eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trom,ocite, [i este indicat\ n cazurile cu trom,ocitoz\. Pi),=",;an (Ve"i#K!e) agent al;ilant, derivat de piperazin\, eficace *n tratamentul poliglo,uliei. se administreaz\ *n doze de " mg@;g@zi apoi *ntre]inere cu &,")&,% mg@;g@zi. ca [i 2idro(iureea, determin\ tul,ur\ri digestive, leuco [i trom,openie. Ana'"e$i. derivat de Wuinazolin\ creat ini]ial ca in2i,itor al func]iei plac2etare. :dministrat *n doze de &,#)" mg ( -@zi, per os antreneaz\ sc\derea trom,ocitelor su, +&&.&&&@mm> *n %)- s\pt\m^ni la peste 3&' de pacien]i. 6u afecteaz\ linia granulocitar\. Ca efecte secundare se semnaleaz\ edeme, vazodilata]ie, insuficien]\ renal\, insuficien]\ cardiac\ manifest\. :. /nter(eron este utilizat datorit\ activit\]ii sale mielosupresive [i datorit\ capacit\]ii de a antagoniza ac]iunea a factorului de cre[tere plac2etar produs de mega;ariocite cu rol de a stimula proliferarea fi,ro,la[tilor. Be recomand\ ini]ierea unui tratament cu doze de >MA0 ( >@s\pt\m^n\ pentru a sc\dea dozele din al doilea an de utilizare (")%MA0 ( >@s\pt\m^n\). 6oi studii sunt necesare pentru aprecierea eficacit\]ii pe termen lung. =) T"a!a;en! #,;)$e;en!a" n caz prurit se ncearc\, cu rezultate varia,ile 1 cipro2eptadina, colestiramina, cimetidina *n caz de deficit mar]ial 1 se recomand\ tratamentul cu fier. B)a o,servat faptul c\ eritrocitele microcitare posed\ o v^scozitate intrinsec\ mai mare la oricare nivel al 2ematocritului, put^nd favoriza complica]iile. :stfel se recomand\ evitarea microcitozelor severe prin s^nger\ri multiple. :tunci c^nd C8<M este su, %% pg se recomand\ aportul medicamentos de fier, prudent, su, monitorizarea 8, [i 8t. 19

 n caz 2iperuricemie sau crize de gut\ 1 allopurinol 1 %&&)>&& mg@zi. *n caz de splenomegalie masiv\ se poate *ncerca administrarea de androgeni sau citostatice. 8Hdrea sau 0.6 pot antrena diminuarea splinei. 0radierea splenic\ *n doze mici poate fi eficace. B)a *ncercat splenectomia dar s)a o,servat, adesea, o evolu]ie spre 2epatomegalie compensatorie progresiv\ [i c2iar transformarea *n leucemie acut\.

TROMBOCITEMIA ESEN}IAL| (TE)

I. GENERALIT|}I 5rom,ocitemia esen]ial\ este o proliferare monoclonal\ a celulei su[e 2ematopoietice caracterizat\ printr)o proliferare anormal\ a mega;ariocitelor cu men]inerea crescut\ a num\rului de trom,ocite n s^ngele periferic, adesea peste +&&.&&&@mm>. !oala apar]ine grupului de sindroame mieloproliferative. Manifest\rile clinice ma/ore sunt diateza 2emoragic\ [i@sau trom,oem,olic\. II. EPIDEMIOLOGIE !oala este rar\. 0nciden]a pe se(e este similar\. Anele studii au raportat o oarecare preponderen]\ feminin\ (se( ra]io L " $ %@"). Mediana v^rstei la diagnostic este situat\ n /urul a +& ani. Bu, %&' din pacien]i au su, -& ani. Rar, a fost semnalat\ la tineri [i doar e(cep]ional la copii. :u fost semnalate c^teva cazuri familiale. III. FIGIOPATOLOGIE Bupravie]uirea plac2etar\ *n 5< este normal\. Mega;ariocitele medulare cresc produc]ia trom,ocitar\ antren^nd trom,ocitoza. Cauza acestei produc]ii crescute r\m^ne neclar\ totu[i, se poate pune pe seama o unei produc]ii autonome, o unei cre[teri a sensi,ilit\]ii la citoc2ine (e( 0L)>), sc\derea in2i,i]iei de c\tre factorii in2i,itori ai produc]iei trom,ocitare (e( 5M.),eta), sau o defecte *n celulele accesorii din micromediul medular. 9recursorii mega;ariocitari medulari de la pacien]ii cu 5< formeaz\ colonii *n a,sen]a trom,opoietinei (5po) e(ogene. 9acien]ii cu 5< au un nivel normal sau c2iar sc\zut al 5po plasmatice. Muta]iile prezente *n gena codant\ pentru tirozin ;inaza A!" activeaz\ posi,il receptorul pentru trom,opoietin\ *n mod permanent, dar acest fenomen poate aparea c2iar *nainte ca muta]ia s\ devin\ detecta,il\, iar muta]ia A!-" este detectat\ numai la #&' dintre pacien]i. Mecanismul prin care trom,ocitemia produce 2emoragii sau trom,oze nu este ,ine caracterizat. IV. MANIFEST|RI CLINICE :pro(imativ %#$>#' din cazuri sunt asimptomatice. !oala este uneori descoperit\ n mod fortuit sau cu ocazia e(plor\rii unei anemii 2ipocrome, feriprive. Cel mai adesea, ns\, diagnosticul este ocazionat de apari]ia unor simtome vasomotorii sau unor manifest\ri 2emoragice sau trom,otice. 20

 Si;)!,;e ne-",$,'i#e Cefaleea ) este simptomul cel mai frecvent. Scluzii ale microvasculariza]iei de la degetele de la picioare antreneaz\ dureri ale degetelor, gangrene sau eritromelalgie (caracterizata prin dureri su, forma de arsur\ [i edem congestiv ale e(tremitatilor. =urerea cre[te cu e(punerea la caldur\ [i se calmeaz\ la rece o singur\ doza de aspirin\ poate asigura calmarea pe mai multe zile. 9acien]ii acuz\ [i parestezii, atacuri isc2emice tramzitorii. :lte manifest\ri neurologice intermitente sunt semnalate1 6elini[te, dizartrie, disfonie, verti/e, ame]eli, migrene, sincope, scotoame, crize lipotimice Manife !0"i$e Ee;,"a'i#e apar la peste >&' dintre pacien]i, nc\ de la diagnostic. pot fi provocate de traumatisme minore, sau survin n mod spontan. pe primul plan se afl\ 2emoragiile cutaneo)mucoase cu epista(is, gingivoragii, 2ematurii, metroragii, ec2imoze sau 2ematoame su,cutanate. relativ frecvent, se produc 2emoragii digestive ) gastrice sau intestinale, f\r\ leziune su,/acent\ evident\, antren^nd o anemie 2ipocrom\, feripriv\. sunt mai frecvente la pacien]ii cu un num\r de trom,ocite ce dep\ [e[te ".#&&.&&&@mm>. Manife !0"i$e !",;=,!i#e sunt prezente n momentul diagnosticului la %&)-#' dintre pacien]i. reprezint\ o manifestare predominant\ a ,olii [i sunt mult mai frecvente dec^t manifest\rile 2emoragice. sunt mai frecvente la persoanele n v^rst\ comparativ cu cele tinere, pentru aceea[i cifr\ plac2etar\. *rombozele arteriale (prezente la >&' din pacien]i, la diagnostic) ) la nivelul arterelor mici cu ocluzii manifestate prin isc2emia degetelor merg^nd p^n\ la necroze, sau accidente isc2emice cere,rale tranzitorii sau constituite. 5rom,ozele pot atinge [i trunc2iuri arteriale mai mari ca arterele a(ilare, carotidiene, sau ale mem,relor inferioare (claudica]ie intermitent\). 5rom,oza arterelor coronariene determin\ apari]ia crizelor anginoase p^n\ la infarct miocardic. *rombozele venoase (prezente la +' din pacien]i, la diagnostic) intereseaz\ at^t venele superficiale c^t [i cele profunde. <le implic\ predominant venele mem,relor dar pot avea [i localiz\ri mai pu]in o,i[nuite (care pot atrage aten]ia asupra unei posi,ile patologii mieloproliferative) ca 1 vena splenic\, vena port\, venele 2epatice, mezenterice (dureri a,dominale), renale. :vorturile spontane se asociaz\ relativ frecvent cu trom,ocitemia esen]ial\. Cauza o reprezint\ insuficien]a placentar\ datorat\ trom,ozei vaselor placentare. Eritromelalgia $ reprezint\ un semn aproape patognomonic dar survine [i la pacien]ii cu poliglo,ulie primitiv\ care asociaz\ trom,ocitoz\ important\. =e,uteaz\ la e(tremitatea distal\ a 21

mem,relor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri [i senza]ie de arsur\ la nivelul picioarelor care devin congestive. .enomenele sunt uneori e(trem de dureroase. 9ot fi declan[ate de efort fizic sus]inut sau de c\ldur\. Anii din pacien]i (># $ -&') pot prezenta ;anife !0"i &a ,;,!,"ii ca 1 cefalee, ame]eli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale e(tremit\]ilor, tul,ur\ri de vedere, livedo reticularis. S)$en,;e'a$ia este prezent\ la C& ' din pacien]i. La #& ' din pacien]i e(amenul clinic relev\ o splenomegalie moderat\, ce nu dep\ [e[te - cm su, re,ordul costal. La restul, splenomegalia este eviden]ia,il\ doar ec2ografic. La unii din pacien]i este prezent\ o atrofie splenic\ datorat\ unor infarcte repetate. De)a!,;e'a$ia este prezent\ doar la "#' dintre pacien]i. Di)e"!en i-nea este depistat\ la apro(imativ >&' din cazuri.

IV. INVESTIGA}II PARACLINICE De;,'"a;a eviden]iaz\ 1 trombocitoz\ cu un num\r de trom,ocite constant peste -&&.&&&@mm >, dar adesea dep\[ind ".&&&.&&&@mm >, ating^nd %)# milioane, [i c2iar "& milioane@mm>. 9e frotiu se eviden]iaz\ o intens\ anizocitoz\ [i anizocromie trom,ocitar\, cu trom,ocite cu talie mare, cu anomalii de form\ [i structur\, cu tendin]a de agregare n gr\mezi. Aneori se eviden]iaz\ micromega;ariocite [i fragmente mega;ariocitare n s^ngele periferic. anemia este adesea prezent\, de tip 2ipocrom, feripriv, prin 2emoragiile repetate. La >&' din cazuri se eviden]iaz\ o cre[tere a num\rului de eritrocite. Yn caz de atrofie splenic\ se eviden]iaz\ corpi 8o7ell)TollH [i 2ematii n ]int\. !iperleucocitoz\ moderat\ de "#.&&&$-&.&&&@mm> este adesea semnalat\. Yn formul\ se eviden]iaz\ o neutrofilie cu deviere la st^nga, cu prezen]a de metamielocite [i nesegmentate. :desea sunt prezente o eozinofilie discret\ [i o ,azofilie. <(amenul ;0.-&ei , ,a e (mielogram\ [i ,iopsie medular\) eviden]iaz\ o m\duv\ normoplazic\ sau, adesea, 2iperplazic\, uneori cu discret\ fi,roz\ reticulinic\. La nivel medular e(ist\ o 2iperplazie marcat\ a popula]iei mega;ariocitare cu aspect O distrofic P, talie mare, segmentare nuclear\ (semn de 2iperploidie), cu dispunerea n gr\mezi sau p^nze. Be remarc\ [i o 2iperplazie a precursorilor leucocitari [i eritrocitari. <(amenul #a"i,!i)-$-i ;e.-$a" nu eviden]iaz\, n general, anomalii. Scazional, la mai pu]in de #' pacien]i se eviden]iaza anomalii de tipul %&W) sau %"W). Cromozomul 92iladelp2ia este a,sent. !iologie moleculara 1 muta]ia A!" #$%&F este prezent\ la #&' din pacien]ii cu 5<. 9acien]ii cu mutatia #$%&F prezint\ multiple tr\s\turi asem\n\toare cu 9RD, cu niveluri mai crescute ale 8,, 96, eritropoiez\ [i granulopoieza medulare crescute, o inciden]\ mai mare a trom,ozelor venoase [i o inciden]\ crescut\ a transform\rii *n policitemie. Btudiul f-n#(ii$," )$a#Ee!a"e eviden]iaz\ anomalii 1 hipoade'i(itate [i hipoa)re)abilitate plac2etar\, ceea ce e(plic\ apari]ia fenomenelor 2emoragice. 9entru pacien]ii care asociaz\ manifest\ri trom,otice s)a pus *n eviden]\ o 2iperactivitate trom,ocitar\ cu o cre[tere a 22

interac]iunii trom,ocit)endoteliu ca [i cre[teri ale concentra]iilor serice ale factorului - trom,ocitar [i ale ,eta)trom,omodulinii. :lte analize1 ) cre[terea vitaminei !"% serice ) 2iperuricemie [i 2iperlizozemie ) cre[terea nivelului seric al fosfatazei acide, L=8, fosforului, mucopoliza2aridelor. V. DIAGNOSTICUL POGITIV =iagnosticul pozitiv al trom,ocitemie esen]iale impune, *n primul r^nd eliminarea altor ,oli mieloproliferative asociate cu grade varia,ile de trom,ocitoz\, [i a tuturor situa]iilor asociate cu o trom,ocitoz\ reactiv\ (anemie feripriv\, asplenism func]ional sau c2irurgical, metastaze, traumatisme, 2emolize, procese infec]ioase [i inflamatoriiZ). En a,sen]a unor cauze evidente de trom,ocitoz\ reactiv\, se vor determina factorii de faz\ acut\ 1 proteina C reactiv\, fi,rinogenul, DB8. Cre[terea lor ar putea fi semnul unui proces inflamator ocult, cauz\ de trom,ocitoz\ reactiv\. Criterii de diagnostic pozitiv 5rom,ocite I +&& &&&@mm> persistent :,sen]a oric\rui argument n favoarea unei cauze de trom,ocitoz\ reac]ional\ Masa eritrocitat\ total\ normal\ sau 8t K -&' =epozite medulare de fier normale sau feritina seric\ normal\ sau D<M normal :,sen]a cromozomului 92iladelp2ia sau a genei !CR):!L :,sen]a unei fi,roze medulare semnificative (K>>' din maduva in a,senta splenomegaliei si leucoeritro,lastoza). :,senta de anomalii morfologice sau citogenetice de BM= Criterii suplimentare Bplenomegalie .ormarea spontan\ de colonii mega;ariocitare in vitro. VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL Criteriile de diagnostic pozitiv ale trom,ocitemiei esen]iale, cu e(cep]ia num\rului de trom,ocite n s^ngele periferic peste +&&.&&&@mm >, sunt criterii negative ce impun e(cluderea altor conte(te ce asociaz\ trom,ocitoz\, respectiv sindroamele mieloproliferative cu component\ trom,ocitar\, [i trom,ocitozele reactive (vezi ta,elul). *abelul /
C:A[<L< 5RSM!SC05S[<LSR
T",;=,#i!,/a fi/i,$,'i#0 ) eforturi fizice, na[tere, administrarea de epinefrin\

!oli ale sistemului 2ematopoietic

sindroame mieloproliferative ) trom,ocitemia, policitemia vera, leucemia mieloid\ cronic\, osteomielofi,roza regenerare sanguin\ accelerat\ ) post2emoragic, n anemii 2emolitice efect de re,ound ) faza recuperatorie dup\ trom,ocitopenie sau in2i,i]ie medular\ diverse ) anemia feripriv\, alte anemii cronice, mielom multiplu S!0"i .e a )$eni ; ) postsplenectomie, agenie splenic\, atrofie splenic\, trom,oza de

23

!oli inflamatorii [i infec]ioase

infec]ii acute infec]ii cronice ) osteomielita, tu,erculoza colita ulcerativ\, sprue, enterita regional\, periarterita nodoas\, artrita reumatoid\, reumaism articular acut sarcoidoza, ciroza 2epatic\, granulomatoza \egener Ne,)$a ;eV ) carcinoame, ,oala 8odg;in, limfoame Di&e" e ) dup\ traumatisme [i interven]ii c2irurgicale, osteoporoz\, sindrom nefrotic, alte ,oli renale cronice, c2isturi renale, ,oala Cus2ing, tratament cu vincristin\ vin,lastin\ V n prezen]a unei trom,ocitoze f\r\ e(plica]ie etiologic\ tre,uie suspicionat [i investigat un eventual neoplasm. =up\ 52omas !it2ell

ven\ splenic\ 4

*abelul // : Criterii de di(eren]iere ;ntre *E .i *#

CR05<R00 5RSM!SC05<M0: <B<6]0:L^ (5<)
Mult crescut\ Crescut Crescut Crescut Crescut 6ormal sau u[or sc\zut .recvente 9ersistent\ 9rezent\ (IC&') =eo,icei I ".&&&.&&&@mm> :desea prelungit :desea alterate Crescute (I3&')

5RS!SC05S[< R<:C50D< (5R)

A[or crescut\ Crescut Bc\zut Crescut Crescut 6ormal Rare :desea tranzitorie :,sent\ =eo,icei K ".&&&.&&&@mm> 6ormal =eo,icei normale =eo,icei normale

C"i!e"ii !",;=,1ine!i#e
Masa mega;ariocitar\ total\ ) num\rul de mega;ariocite ) volumul mega;ariociar 5urnover)ul plac2etar Masa plac2etar\ total\ =urata de via]\ plac2etar\ 8emoragii [i trom,oem,olii =urata Bplenomegalie 5rom,ocite 5impul de s ngerare Morfologie [i func]ie 5r Leucocite

C"i!e"ii #$ini#e Ai =i,$,'i#e

VII. EVOLU}IE <volu]ia ,olii este adesea cronic\, cu incidente vasculare, ntret\ind perioade de laten]\ cu durat\ varia,il\, n ciuda faptului c\ num\rul de trom,ocite r\m^ne crescut. =urata de suparvie]uire este varia,il\, put^nd a/unge p^n\ la "#)%& ani. Riscul vital se datoreaz\ complica]iilor survenite n evolu]ie. Complica]iile pot fi vasculare sau 2ematologice. C,;)$i#a(ii$e &a #-$a"e se manifest\ prin accidente trom,otice [i@sau 2emoagice. :ccidentele 2emoragice apar mai frecvent c^nd trom,ocitele cresc peste ".&&&.&&&@mm>. Riscul mor,idit\]ii [i mortalit\]ii prin accidente vasculare cre[te cu v^rsta, fiind ma/or la cei peste +& ani. C,;)$i#a(ii$e Ee;a!,$,'i#e. =atorit\ evolu]iei ndelungate a ,olii e(ist\ timpul necesar emergen]ei altor prolifer\ri 2ematologice. :stfel unii pacien]i dezvolt\ n timp o poliglo,ulie primitiv\, ceea ce demonstreaz\ suprapunerea sindroamelor mieloproliferative. Complica]ia tardiv\ ma/or\ este evolu]ia spre mielofi,roz\ (#'), spre leucemie granulocitar\ cronic\ (>)-') sau, mai rar, spre leucemii acute. 24

VIII. PROGNOSTIC :naliza seriilor de pacien]i cu trom,ocitemie esen]ial\ a permis depistarea unor factori prognostic pentru evolu]ia spre complica]ii 2emoragice sau trom,otice. :stfel v^rsta peste +& ani c^t [i antecedentele trom,otice, asociate cu factori de risc cardio)vasculari cresc riscul unor complica]ii trom,otice. 5rom,ocitozele e(treme (peste " $ % milioane@mm >) se asociaz\ cu un risc 2emoragic crescut. 9rezen]a acestor factori a permis stratificarea pacien]ilor *n func]ie de risc [i astfel adaptarea terapie. *abelul /// : -rupele de risc ;n *E
MRA9: =< R0BC CR05<R00
) v^rsta su, +& ani [i ) a,sen]a antecedentelor trom,otice [i ) trom,ocite su, ".#&&.&&&@mm> ) a,sen]a factorilor de risc cardiovasculari (fumat, o,ezitate, 85:) ) v^rsta peste +& ani ) prezen]a antecedentelor trom,otice ) nici cu risc sc\zut, nici cu risc crescut

Bc\zut
C"e #-! In!e";e.ia"

IC. TRATAMENT a) M,.a$i!0(i !e"a)e-!i#e 5ratamentul de ,az\ al ,olii urm\re[te sc\derea produc]iei trom,ocitare cu s\derea num\rului de trom,ocite n s^ngele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare. 9entru atingerea acestui scop posi,ilit\]ile terapeutice sunt 1 *robocita(ereza realizat\ cu a/utorul separatoarelor de celule poate fi utilizat\ n situa]iile de urgen]\ pentru sc\derea rapid\ a cifrei trom,ocitare su, -&&.&&&@mm >, ns\ solu]ia este paliativ\ [i temporar\ (ore)zile). 0os(orul radioactiv (P+%) este un radionuclid care emite particule),eta cu efect mielosupresiv. :fecteaz\ toate liniile celulare. :dministrat *n doze de &,# ) " mCi@"& ;g poate sc\dea trom,ocitele c\tre valori normale n ")% luni, pentru o durat\ varia,il\ de luni ) ani. =oza se poate repeta, eventual, la >$+ luni. Ca efecte secundare, antreneaz\ citopenii u[oare tranzitorii. En su, "&' din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite, predominant la v^rstnici. <ste rezervat pentru persoanele n v^rst\. Hidroxiuree (antimeta,olit, in2i,itor de ri,onucleotid reductaz\) reprezint\ la ora actual\ tratamentul de prim\ inten]ie, de elec]ie. <ste mai u[or de manipulat, cu risc aplaziant mai redus, ca [i risc mutagen mai mic dec^t pentru agen]ii al;ilan]i. Be administreaz\ ini]ial n doze de ".&&&)".#&& mg@zi mai multe s\pt\m^ni cu sc\dere ulterioar\ a dozelor *n func]ie de 2emogram\. :re un efect rapid, n c^teva zile. <ste drogul cel mai utilizat. ipobroman "<irec=t& este eficace *n trom,ocitemia esen]ial\, administrat de *n prim\ inten]ie sau la cei cu rezisten]\ primar\ sau secundar\ la 8idro(iuree. =oza de atac este de ",%# mg@;g@zi (>)- cp de %# mg@zi). Anagrelid este o imidazoWuinazolin\ care interfereaz\ cu diferen]ierea terminal\ a mega;ariocitelor. :fectaz\ predominant produc]ia plac2etar\ conduc^nd la sc\derea dimensiunilor [i a anomaliilor morfolgice ale 25

trom,ocitelor. Be administreaz\ oral. Be demareaz\ cu doze de &,# ) " mg de > $ - ori pe zi. <fectele adverse principale sunt 1 palpita]ii, ta2icardie (efect vasodilatator [i inotrop pozitiv), cefalee, gre]uri, v\rs\turi, diaree. /nter(eron al(a are un efect mielosupresiv, afect^nd toate liniile celulare. Be administreaz\ *n doze de >$# MA0 de > $ # ori pe s\pt\m^n\. <fectul se instaleaz\ *n % $ + luni. :pro(imativ C&' din cei trata]i pot instala o remisiune care r\m^ne sta,il\ doar la "&' dup\ *ntreruperea tratamentului. Costul e prea mare [i efectele secundare sunt prea importante. 5otu[i, 0.6 poate fi util *n tratamentul ,olii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate *n antecedente. Yn cazul n care e(ist\ sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena o sc\dere a trom,ocitelor. Atilizarea :spirinei ca antiagregant plac2etar este larg acceptat\, cu indica]ie pentru pacien]ii cu tul,ur\ri *n microcircula]ie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, isc2emii oculare) *n timpul sarcinii, ca [i la cei cu antecedente de trom,oze arteriale. Be utilizeaz\ doze de "&&)>&& mg@zi *n a,sen]a contraindica]iilor [i aprecierea riscului 2emoragic. 9entru fiecare pacient va fi apreciat riscul trom,otic [i cel 2emoragic. Atilizarea asociat\ sau izolat\ a altor antiagregante plac2etare nu pare a ameliora efectul. =) S!"a!e'ia !e"a)e-!i#0 Btrategia terapeutic\ tre,uie s\ ]in\ seama de doi factori principali1 urgen]a tratamentului [i v^rsta pacientului. :v^nd *n vedere c\ pentru mare parte dintre pacien]i speran]a de via]\ este similar\ cu a popula]iei generale, tre,uie s\ se ]in\ cont de gradul de risc *nainte de a demara un tratament mielosupresor [i s\ se c^nt\reasc\ ,eneficiul terapeutic *n raport cu to(icitatea sa. 9entru pacien]ii cu risc sc\zut se prefer\ a,]inerea de la tratament [i supraveg2ere. >n accidentele !emoragice se impune 1 ) oprirea oric\rui tratament anti)agregant plac2etar 4 ) transfuzia de concentrate plac2etare normale, n ciuda num\rului mare de trom,ocite circulante. ) reducerea num\rului de trom,ocite prin trom,ocitaferez\ 4 ) administrarea de 2idro(Huree %)- g@zi timp de >)- zile poate determina sc\derea rapid\ a trom,ocitelor, n -)# zile. Alterior doza de administrat se moduleaz\ su, monitorizarea 2emogramei. >n accidentele isc!emice5trombotice * ) utilizarea de antiagregan]i plac2etari, dup\ e(cluderea unui accident 2emoragic. :spirina n doze de >&& mg@zi reprezint\ alegerea optim\ 1 ) n cazul celor cu trom,oz\ clar\, se recomand\ utilizarea tratamentului anticoagulant cu 2eparin\, continuat ulterior cu antivitamine U , dar aten]ie la cre[terea important\ a riscului 2emoragic. ) pentru sc\derea trom,ocitelor se poate apela la trom,ocitaferez\, iar 2idro(Hureea este alegerea optim\. ) administrarea de 2idro(Huree %)- g@zi timp de >)- zile poate determina sc\derea rapid\ a trom,ocitelor, n -)# zile. Alterior doza de administrat se moduleaz\ su, monitorizarea 2emogramei. 7trategia terapeutic\ de lung\ durat\) 2n a(ara accidentelor vasculare 1

26

La pacien]ii cu risc sc\zut (su, -& ani, total asimptomatici, 5r K ") ",#("&+@mm>, f\r\ factori de risc cardio)vasculari) se prefer\ atitudinea de supraveg2ere activ\ [i *nceperea tratamentului doar *n cazul apari]iei unor factori de risc sau manifest\ri clinice. La pacien]ii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (*n afara tratamentului manifest\rii clinice), tratamentul de prim\ inten]ie este 8idro(iurea *n doze de "#)%& mg@;g@zi su, supraveg2erea 2emogramei. =oza se moduleaz\ pentru men]inerea 5r K +&&.&&&@mm > [i M: *n limite normale. En caz de e[ec al tratamentului cu 8idro(iuree, la pacien]ii peste -& ani se va folosi 9ipo,roman care nu d\ rezisten]\ *ncruci[at\. En caz de apari]ie [i a rezisten]ei la acesta, se va utiliza 0nterferon)alfa. En caz de e[ec al tratamentului cu 8idro(iuree, la pacien]ii su, -& ani, se va utiliza 0nterferon)alfa, datorit\ a,sen]ei efectului mutagen. En caz de e[ec se va trece la :nagrelid. En caz de sarcin\, pentru evitarea drogurilor citoto(ice cu efect teratogen pentru f\t, se va prefera 0nterferon)alfa. La pacien]ii *n v^rst\, cu speran]\ de via]\ redus\, *n caz de e[ec al precedentelor, se poate utiliza 9 >%. La cei mai tineri dintre pacien]ii se prefer\ :nagrelid.

Bplenectomia este contraindicat\. Be va recurge doar *n caz de necesitate, su, protec]ie de anticoagulante [i antiagregante plac2etare, eventual trom,ocitaferez\.

OSTEOMIELOFIBROGA
I. GENERALIT|}I Ssteomielofi,roza se caracterizeaz\ prin cre[terea cantitativ\ a colagenului medular. Modificarea este recunoscut\ n plan 2istologic prin cre[terea fi,relor de reticulin\. Mielofi,roza nu corespunde unei singure ,oli, este mai degra,\ un sindrom clinico),iologic. Yn mare parte din cazuri, mielofi,roza este secundar\ unor alte patologii, dar ea poate apare [i n mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. Yn acest ultim caz, fi,roza este nso]it\ de o 2ematopoiez\ e(tramedular\, [i este ncadrat\ n grupul sindroamelor mieloproliferative. II. PATOGENIE La apari]ia mielofi,rozelor par a contri,ui dou\ mecanisme 1 o o insuficien]\ de degradare a colagenului ) prin in2i,area colagenazelor (de origine neutrofil\, monocitar\, endotelial\, fi,ro,lastic\) de c\tre in2i,itori specifici (de origine fi,ro,lastic\ [i plac2etar\) 4 o o cre[tere a sintezei de colagen. Ssteomielofi,roza primitiv\, sau idiopatic\, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat prin afectarea clonal\ a unei celule su[e 2ematopoietice multipotente. :ceast\ proliferare clonal\ implic\ [i linia mega;ariocitar\, put^nd avea diferite consecin]e. .ie o mega;ariopoiez\ ineficient\, cu liz\ mega;ariocitar\, sau formarea de O trom,ocite gri P, cu tul,urare de granulare [i deversarea rapid\ a con]inutului granular n mediul e(tracelular. Rezult\ eli,erarea *n e(ces de factori plac2etari de cre[tere (9=M., 5M. alfa, 5M. ,eta, <M.), agen]i c2imiotactici pentru 27

fi,ro,laste (factorul - plac2etar, ,eta)trom,oglo,ulina, 9=M.) c^t [i un in2i,itor de colagenaz\. Yn consecin]\ are loc acumularea cu proliferarea secundar\ de fi,ro,laste, cre[terea produc]iei de colagen [i in2i,area degrad\rii sale. 9rogresia fi,rozei colagenice conduce la alterarea ar2itectonicii medulare si afectarea 2ematopoiezei. 0n final apare osteoscleroza. :pari]ia unei 2ematopoieze e(tramedulare sau metaplazia mieloid\ ( n splin\, ficat, alt e organe) n caz de mielofi,roz\ primitiv\, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fi,roz\ a micromediului medular. :stfel, celulele su[e 2ematopoietice circulante au tendin]a de a coloniza alte teritorii care, n procesul ontogenetic, au fost situsuri de 2ematopoiez\. .enomenul lipse[te n cazul mielofi,rozelor secundare. III. MIELOFIBROGA PRIMITIV| Mielofi,roza primitiv\ sau mielofi,roza cu metaplazie mieloid\ (*etapla'ia *ieloid+ a)no)enic+ din literatura anglo)sa(on\) este un sindrom mieloproliferativ cronic, caracterizat prin fi,roz\ medular\, splenomegalie, leucoeritro,lastoz\ [i prezen]a de dacriocite *n s^ngele periferic [i 2ematopoiez\ e(tramedular\. <tiologia r\m^ne necunoscut\. <ste o ,oal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de apro(imativ # cazuri noi la ".&&&.&&& indivizi (popula]ie). D^rsta de de,ut se situeaz\ ntre #- [i +% ani, cu o median\ de +& ani, dar au fost semnalate [i cazuri la adolescen]i [i copii. :u fost pu,licate [i c^teva cazuri familiale. 6u e(ist\ preferin]\ de se(. 1. C$ini#a :pro(imativ %#' dintre pacien]i sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de eviden]ierea fortuit\ a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale 2emogramei. Manifest\rile clinice pot apare datorit\ 1 Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, 2ipoplaziei eritrocitare si 2ipersplenismului astenie, fatiga,ilitate, dispnee, palpita]ii. 7plenomegalie discomfort *n 2ipocondrul st^ng, senza]ie de sa]ietate precoce. En caz de infarcte splenice, perisplenit\ sau 2ematoame su,capsulare se asociaz\ dureri intense *n 2ipocondrul st^ng cu iradiere *n um\rul st^ng, frec\tur\ splenic\. 7tatus !ipermetabolic fe,r\, transpira]ii nocturne, sc\dere ponderal\, dureri osoase. Be pot asocial manifest\ri de tip gut\ sau litiaz\ uratic\. Mani(est\ri !emoragice varia,il de la pete[ii la 8=B. Be datoreaz\ disfunc]iei trom,ocitare, deficit do,^ndit de factor D, trom,ocitopeniei, C0D=. Hematopoieza extramedular\ ) poate antrena simptome legate de organul implicat 2emoragii digestive, compresiuni ale m\duvei spin\rii, atacuri cere,rale tranzitorii, ascit\, 2ematurie, pericardit\, pleurezie, 2emoptizie, insuficien]\ respiratorie. Hipertensiune portal\ datorit\ unui flu( splenoportal crescut ascit\, varice esofagiene, 8=B, encefalopatie portal\. 'steoscleroz\ dureri osoase [i articulare intense.

28

Anomalii ale imunit\]ii umorale (#&' dintr pacien]i) infec]ii varia,ile, predominant pneumonii. Bemnul clinic ma/or [i cvasi)constant (3?)"&&') este splenomegalia. :desea este importan\, de gradul 000. 8epatomegalia este semnalat\ la #&' dintre pacien]i, mai rar adenopatii. :lte semne nt^lnite 1 paloare, su,icter (2ematopoiez\ ineficace), purpur\ pete[ial\ [i ec2imotic\, surditate prin otoscleroz\. %. E3a;ene Pa"a#$ini#e 8emograma eviden]iaz\ 1 a. %inia eritrocitar\ : anemie normocrom\, normocitar\, adesea sever\, foarte rar poliglo,ulie, mai ales la de,ut4 anizocitoz\, poi;ilocitoz\, ovalocitoz\, mai ales prezen]a de 2ematii n lacrim\ (dacriocite), semn caracteristic 4 prezen]a de eritro,la[ti circulan]i 4 mecanismul patogenic este mi(t 1 eritropoiez\ ineficace, sec2estra]ie splenic\, 2emodilu]ie, caren]e vitaminice [i mar]iale, 2emoliz\. b. %inia granulocitar\ : 2iperleucocitoz\ n #& ) ?&' din cazuri cu polinucleoz\ 4 prezen]a unei mielemii moderate cu mielocite [i metamielocite, uneori p^n\ la mielo,la[ti 4 eozinofilie moderat\, ,azofilie, monocitoz\ 4 semne de mielopoiez\ ineficace. c. %inia trombocitar\ : 2iperplac2etoz\ la #&' din pacien]i, n momentul diagnosticului 4 trom,ocitopenia apare adesea n evolu]ie, progresiv\, datorat\ unei mega;ariopoieze ineficace [i sc\derea duratei de via]\, [i capt\rii splenice (2ipersplenism) 4 semne de mega;ariopoiez\ ineficace cu micromega;ariocite [i fragmente mega;ariocitare circulante 4 se asociaz\ semne de 2ipofunc]ie trom,ocitar\ cu tendin]\ la s^ngerare [i alungirea timpului de s^ngerare. <(aminarea m\duvei osoase 1 Mielograma 1 adesea punc]ia medular\ este al,\ sau foarte s\rac\, pun^nd pro,leme de diagnostic. C^nd punc]ia este reu[it\, frotiul poate fi normal sau eviden]iaz\ o cre[tere cantitativ\ a num\rului de precursori neutrofili [i a mega;ariocitelor. Mega;ariocitele prezint\ adesea anomalii morfologice, mai evidente n microscopia electronic\, cu prezen]a de micro), [i mai ales macromega;ariocite cu nuclei polilo,a]i [i intens deforma]i. Biopsia medular\ 1 este necesar\ pentru punerea n eviden]\ a fi,rozei medulare. La ace[ti pacien]i au fost puse n eviden]\ diferite grade de fi,roz\. Hematopoieza extramedular\ este un element important n mielofi,roza idiopatic\. :ceasta este prezent\ predominant la nivelul splinei [i ficatului, dar [i la nivelul altor organe precum 1 ganglioni, rinic2i, suprarenale, peritoneu, intestin, pleur\, pl\m^ni, piele, s^n, ovare, timus. <(amenele ,ioc2imice 1 vitamina !"% [i transco,alaminele sunt crescute 4

29

 acidul uric este crescut 4 2istaminemia [i lizozimul sanguin [i urinar sunt crescute 4 lacticode2idrogenaza (L=8) seric\ crescut\, semn de 2ematopoiez\ ineficient\ 4 fosfataza alcalin\ leucocitar\ este frecvent crescut\ . <(amenul citogenetic 1 studiile de citogenetic\ [i de ,iologie molecular\ nu a pus n eviden]\ anomalii cariotipice patognomonice. 5otu[i, au fost eviden]iate anomalii la peste #&' din pacien]i. Cele mai frecvent semnalate sunt ">W), %&W), "WG. <(amenul este necesar [i pentru a eviden]ia a,sen]a cromosomului 92iladelp2ia, permi] nd diferen]ierea de LMC. +. Dia'n, !i#-$ =iagnosticul pozitiv al ,olii se ,azeaz\, n principal pe 2emogam\, cu aspectul ei particular, descris mai sus, [i pe ,iopsia medular\, la care se adaug\ punerea n eviden]\ a 2ematopoiezei e(tramedulare. Mrupul de Btudiu al 9olHcitemiei Dera a formulat c^teva criterii de diagnostic al mielofi,rozei cu metaplazie mieloid\ 1 ". mielofi,roz\ implic^nd peste o treime din aria de sec]iune a ,iopsiei osteomedulare 4 %. aspectul de eritro,lasto)mielemie pe frotiul de s^nge periferic 4 >. splenomegalie 4 -. a,sen]a criteriilor de diagnostic *n favoarea altui sindrom mieloproliferativ (mas\ eritrocitar\ total\ crescut\, cromosomul 92iladelp2ia a,sent) [i e(cluderea ,olilor sistemice care asociaz\ mielofi,roz\ reactiv\.

*abelul / !SL0 :BSC0:5< CA M0<LS.0!RS[^ R<:C50D^ B,$i ;a$i'ne B,$i ne;a$i'ne

Leucemia acut\ limfo,lastic\ Leucemia acut\ mielo,lastic\ Leucemie acut\ mega;ario,lastic\ Leucemie acut\ cu precursori mastocitari Bindroamele mieloproliferative Bindramele mielodisplazice Leucemia limfatic\ cronic\ Leucemia cu tricoleucocite !oala \aldenstr_m Mielom multiplu !oala 8odg;in Limfoame non)2odg;iniene Metastaze medulare carcinomatoase Mastocitoza sistemic\ !olile granulomatoase !oala 9aget osoas\ Ssteoporoza Ssteodistrofia renal\ 8ipo) sau 2iperparatiroidism =eficit n vit = Bindromul plac2etelor gri !oala Mauc2er Lupus eritematos sistemic Bcleroza sistemica 5u,erculoza Ric;ettsioza 0nfectii virale, mai ales 80D 0nto(ica]ii cu t2oriu ,enzen, melp2alan <(punerea la radia]ii

7. Dia'n, !i#-$ .ife"en(ia$ =iagnosticul diferen]ial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative [i mielodisplazice, mai ales la de,utul ,olii, [i

30

diferen]ierea de fi,rozele secundare, mai ales n conte(tul unor metastaze medulare. 9. E&,$-(ie Ai )",'n, !i# <volu]ia ,olii este varia,il\. =urata de supravie]uire este dificil de apreciat, ]in^nd cont de perioada asimptomatic\ ce precede diagnosticul, [i care nu poate fi evaluat\. 9erioada asimptomatic\ a fost apreciat\ la o durat\ de " ) "# ani cu o supravie]uire dup\ diagnostic, de "& ) "# ani. :u fost semnalate vindec\ri spontane. 9rognosticul este varia,il. <(ist\ forme cu evolu]ie rapid\, su,acut\, iar altele cu prognostic ,un [i evolu]ie indolent\. .actori de prognostic defavora,il 1 ". v^rsta pacientului ". anemia $ 8, K "& g@dl, necesar transfuzional crescut ". valori e(treme al leucocitozei (su, -.&&&@mm > sau peste >&.&&&@mm>) ". anomalii de cariotip. ?. C,;)$i#a(ii Yn evolu]ia ,olii pot apare diverse complica]ii care influen]eaz\ mor,iditatea [i mortalitatea la ace[ti pacien]i. ancitopenie ) se datoreaz\ unui comple( etiologic ce include ca factor principal insuficien]a medular\ al\turi de 2emodilu]ie, 2ipersplenism, mecanism auto)imun. *rans(ormarea 2n leucemie acut\ ) poate surveni n evolu]ia a p^n\ la %#' dintre pacien]i. :pari]ia pare a fi favorizat\ de tratamentul citostatic sau de radioterapie. Hepatopatie .i !ipertensiune portal\ ) etiologia este multipl\ 1 fi,roz\ 2epatic\, splenomegalie cu 2ipertensiune portal\ de aport, 2ematopoiez\ intrasinusoidal\, compresiune sau trom,oz\ de ven\ port\, trom,oz\ de vene supra2epatice (sdr !udd)C2iari), 2emocromatoz\ post)transfuzional\. Alterare ma,or\ a st\rii generale $ ine(plica,il\, cu sc\deri n greutate, anore(ie, edeme la mem,rele inferioare. /nsu(icien]\ cardiac\ ) (>&'). <ste una din cauzele ma/ore de deces. Complica]ii legate de splenomegalie ) rupturi splenice spontane sau traumatice, sau infarct splenic. *umori de ]esut !ematopoietic cu compresiuni de vecin\tate 1 compresiunea pe vena port\ prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, o,struc]ie ureteral\ cu insuficien]\ renal\, o,struc]ia vaselor pulmonare. Amiloidoz\ ) complicat\ cu sindrom nefrotic. :. T"a!a;en! 9^n\ n prezent nu a fost validat nici un tratament care s\ modifice n mod evident evolu]ia [i supravie]uirea la ace[ti pacien]i sau s\ ai,\ vreun efect pozitiv asupra procesului de mielofi,roz\. Mai mult, tratamentele agresive par a influen]a negativ evolu]ia ,olii. Yn acest conte(t tratamentul de ,az\ este acela de sus]inere [i de com,atere direct\ a complica]iilor legate de citopenii, organomegalie, status 2ipercata,olic, metaplazia mieloid\ *n diferite organe. 31

<volu]ia ,olii este varia,il\, uneori cu perioade de remisiune aparent\, astfel, mul]i pacien]i nu necesit\ nici un tratament pe perioade mai ndelungate. 9acien]ii asimptomatici vor fi urm\ri]i periodic, f\r\ tratament. :nemia [i trom,ocitopeniapot fi severe [i necesita aport transfuzional. Anemia ) tratamentul depinde de etiologia sa. Yn general, n anemiile severe impun transfuzii cu mas\ eritrocitar\ anemiile moderate ) acid folic, preparate de fier (aten]ie la regimul transfuzional [i nc\rc\tura cu fier ) *n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un tratament c2elator mar]ial cu =esferal), vitamina !+ anemia cu component\ autoimun\ demonstrat\ ) 9rednison " mg@g;@zi cu modulare ulterioara *n func]ie de valore 8,. anemie sever\ prin insuficien]\ de produc]ie ) 2ormoni androgeni. B)a utilizat S(Hmet2olone n doz\ de %)- mg@;g@zi sau =anazol *n doze de +&& mg@zi (mai pu]in to(ic\) timp de >)+ luni. 5ratamentul androgenic poate fi utilizat [i la pacien]ii care asociaz\ trom,ocitopenie, determin^nd redresarea trom,ocitar\. Hiperuricemie ) :llopurinol >&& mg@zi *n caz de nivel seric crescut al acidului uric. #adioterapia se recomand\ *n 1 0radierea situsurilor de 2ematopoiez\ e(tramedular\ simptomatice =urerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostit\. 0radierea splenic\ la pacien]ii cu splenomegalie sHmptomatic\ sau infarcte splenice la care splenectomia este cotraindicat\. R\spunsul este temporar (durata median\, + luni). La ` din pacien]i poate surveni pancitopenie postradioterapie. 7plenectomia ) Mult timp contraindicat\ la ace[ti pacien]i, datorit\ riscului de aplazie n caz de 2ematopoiez\ splenic\ pur\, este indicat\ n anumite situa]ii 1 trom,ocitopenie ma/or\ n conte(t de 2ipersplenism, anemie sever\ cu necesar transfuzional crescut [i sec2estra]ie splenic\ crescut\, splenomegalie dureroas\, 2ipertensiune portal\ de aport, infarcte splenice repetate. 9oate fi urmata de 2epatomegalie progresiv\ [i trom,ocitoz\, asociaz\ un risc crescut de transformare *n leucemie acut\ (L:M). C!imioterapia ) a fost recomandat n ideea c\ ,oala este o proliferare monoclonal\ a celulei stem. : fost administrat cu scopul de a diminua cifra glo,ular\ n caz de trom,ocitoz\, poliglo,ulie sau leucocitoz\ asociate, [i pentru diminuarea splinei. 8idro(iurea, *n doze de &,#)" g@zi. En caz de e[ec se poate utiliza 9ipo,roman *n doze de %#)#& mg@zi. 0nterferon)alfa reprezint\ o ,un\ alternativ\ a tratamentului citostatic. Be demareaz\ cu doze de #MA ( >)#@s\pt\m^n\. =up\ o,]inerea r\spunsului, dozele se pot scade la ")% MA0 ( >@s\pt\m^n\. 5alidomida *n doze mici (#& mg@zi) asociat\ cu 9rednison. Allogre(a de celule stem ) la ora actual\, reprezint\ singura [ans\ de a o,]ine vindecare *n caz de osteomielofi,roz\ primitiv\, dar gestul este limitat de v^rsta pacientului (ma/oritatea au peste #& ani) [i de 32

e(isten]a donatorilor poten]iali. .iind unica posi,ilitate de vindecare, tre,uie luat\ *n discu]ie la orice pacient t^n\r [i cu donator poten]ial. Momentul optim de grefare nu este standardizat. :u mai fost testate [i alte droguri ca 1 eritropoietina, vitamina => (am,ele pentru controlul anemiei din cadrul ,olii), Colc2icina, 9enicillamina, Ciclosporina, %)Clorodeo(iadenozina (mai ales *n cazurile cu 2iperplac2etoz\ [i 2epatomegalie secundare splenectomiei), 0nterleu;ina)-, ,ifosfonatele, :nagrelid (*n cazurile cu 2iperplac2etoz\). S!"a!e'ie !e"a)e-!i#0 ) *n general se recomand\ 1 - la pacien]ii cu doi sau mai mul]i factori de prognostic rezervat se impune transplant precoce 4 - la pacien]ii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de sus]inere, eventual citostatic [i *n caz de apari]ia altor factori de risc se va recurge la allogref\ - la pacien]ii f\r\ factori de risc se prefer\ supraveg2ere periodic\ [i tratament doar *n cazul apari]iei factorilor de risc sau complica]iilor 4 - la pacien]ii f\r\ donatori poten]iali [i@sau v^rsta peste #& ani se va folosi tratamentul conven]ional (sus]inere [i citostatic), la cei mai tineri $ interferonul.

33