Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem
pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care i-au pierdut
capacitatea de difereniere i proliferare. Incidena LA variaz ntre 1-6.5 cazuri/100000
locuitori/an. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des
diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la vrste<20
ani). Leucemia acut mieloblastica (LAM) poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la
aduli, incidena crescnd cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani).
ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit.
Factorii implicai n procesul de leucemogenez sunt:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii
alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II).
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor boli
clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic, policitemia
rubra
vera,
trombocitemia
esenial,
osteomielofibroza
idiopatic,
sindroamele
CLASIFICARE
Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile clinice,
evoluie i rspunsul terapeutic. O prima etap de clasificare a leucemiilor acute este n LA
o M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint
maturaie, avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine.
M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50% din
celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i anomalii
nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt
mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer
pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi pentru PAS i
esteraz. Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati n
mduva osoas.
M7 (LA megakariocitar, 1% din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii diferite de
difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina dens, omogen i
nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme difereniate, mai mari, cu
cromatina fin granular, citoplasma abundent cu granulaii azurofile. Se asociaz cu
creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia medular. n general
diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor
specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei plachetare).
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC
Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n citoplasma
blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare stadiilor de
difereniere celular.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate a
celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor determinri
extramedulare.
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor. Simptomele
pot apare cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar sunt nespecifice
(diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
Semne i simptome generale: febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene
eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%).
DIAGNOSTIC DIFERENIAL
adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas, toxoplasmoza, infecia
cu citomegalovirus, bruceloza
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic
tumori solide cu metastaze medulare
aplazii medulare (n formele cu pancitopenie)
purpura trombocitopenic idiopatic
LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit imunofenotipare
LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD
LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic cu celule T /
necesit imunofenotipare
hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas) prezente n numr
crescut la copil, dar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup CHT; nu pot fi
difereniate (morfologic) de limfoblati, dar n general celulele leucemice reziduale tind
s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce hematogoniile sunt dispersate i nu exprim
markeri aberani (CD7, CD13, CD33).
de tratament includ i administrarea de rituximab (MabThera) n LALB, dintre care 80% sunt
CD20+.
Profilaxia recderilor n SNC
LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LAL-B matur,
LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic crescut, afectare organic
extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de recdere n SNC. Profilaxia recderilor n
SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat ara-C i metilprednisolon, iradiere
cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat high-dose i ara-C. Pacienii cu LAL ce nu
primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de 30%.
Tratamentul de ntreinere
Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut, dar n general
se ntinde 24-30 luni. Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurin 60-75
mg/m2 cu metotrexat 20-25 mg/m2. Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C,
ciclofosfamid, metotrexat, Lasparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni).
Tratamentul recderilor
Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de la
tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel neuromeningean
sau testicular). Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de
recderi medulare.
Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de durata
primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape aceeai ans de a obine o
remisiune complet ca i prima dat.
Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu ct recderea
este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu citostatice care nu dau
rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand folosirea schemelor terapeutice cu
ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce
pot duce la remisiune n proporie de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n
proporie de aproximativ 10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C
high-dose i idarubicin / fludarabin.
Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termn lung este de aproximativ
5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena unei grefe de celule stem
hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni pacienii trebuie orientai spre alogref.
n absena unui donator potenial, se va practica o autogref sau o alogref de la un donor parial
compatibil.
Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic postremisiune.
Rata supravieuirii (posttransplant alogenic de la donor nrudit) la a doua remisiune este de 26%,
iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice
Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chimioterapie. Strategia
terapeutic cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducie al remisiunii complete i
tratamentul postinducie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul de
ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice). Scopul principal al tratamentului este obinerea
i meninerea remisiunii complete (RC), definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare
tumoral, a semnelor de insuficien medular (>1.000 neutrofile/mm3 i >100.000
trombocite/mm3 n sngele periferic), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv
de aspect normal cu <5% cellule blastice.
Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de neutrofile i de trombocite
ca i RC, dar cu un procent de blati medulari ntre 6-25%. A fost propus i un alt tip de rspuns
RC cu refacerea incomplet a plachetelor la pacienii ce ntrunesc criteriile de RC dar au
valori ale trombocitelor cuprinse ntre 30.000-100.000/mm3
Remisiunea complet citogenetic se definete ca prezena de anomalii citogenetice la
diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard dup obinerea RC.
Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune citogenetic, dar este relevant din punct
de vedere terapeutic numai n cazul LA promielocitare.
Tratamentul de inducie
Trerapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid (citarabin, aracitin, ara-C, Cytosar)
i o antraciclin, cel mai adesea daunorubicin. Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic
al citidinei), care dup conversia n ara-C-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la moartea
celular.Ca alternative se pot folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron i etoposid.
Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie de numrul de zile de
administrare. Oricare dintre cele dou citostatice se poate utiliza i n monoterapie (RC n 3050% din cazuri). Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de obinerea RC.
Pentru a mbunti rata RC dup tratamentul de inducie s-a propus intensificarea dozelor
citostaticelor folosite n regimul standard, n primul rnd doza de ara-C (pn la 2-6 g/m2 [doze
mari] sau 0.4-1 g/m2 [doze intermediare]), de care pot beneficia unele subgupuri de pacieni (ex.
cei cu risc intermediar/ nalt citogenetic). De asemenea, s-a propus administrarea de doze mai
mari de antracicline sau ageni noi, cum ar fi analogii purinici (fludarabin) sau topotecan.
O variant a tratamentului de inducie este tratamentul secvenial intensiv (folosit mai frecvent la
copii) ce presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un interval fix de timp,
indiferent de rspunsul medular (ex. dexametazon, ara-C, etoposid, 6-thioguanin i
daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14).
Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere)
Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea. Protocoalele
recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii RC. Cel mai utilizat protocol
const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin, mitoxantron sau amsacrin, permind
antrenarea unui procentaj important de RC prelungite i supravieuire fr recderi de 20-50%.
Deoarece dozele mari de ara-C pot antrena toxicitate neurologic (somnolen, sindrom
cerebelos), pulmonar sau ocular major, unii autori prefer utilizarea de doze intermediare, cu
eficien posibil comparabil. O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule
stem hematopoietice, n general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile celule
stem recoltate n remisiune (autotransplant).
n concluzie se pot afirma urmtoarele n legtur cu tratamentul postinducie n LAM:
exist un rspuns dependent de doz la tratmentul postinducie cu ara-C la pacienii
tineri
tratamentul postinducie de elecie la pacienii <60 de ani este ara-C high-dose
numrul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi ntre 2-4
la pacienii >60 ani numrul optim de cure postinducie este necunoscut; se poate
administra tratament cu ara-C n doze intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5),
sau chiar doze mai mici
Tratamentul simptomatic
Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei const n:
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl. iniierea
transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei; tarele organice
asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii)
oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).
Tratamentul infeciilor
Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele cauze de
mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de infiltraia leucemic/
CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i fenomenului de translocaie
microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei saprofii i cei multiplu rezisteni
(de spital), putnd surveni infecii bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S.
viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex
simplex, Cytomegalovirus).
Se recomand:
izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena
special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor.
instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C, dup efectuarea
prelevrilor bacteriologice
tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand
transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/ celulite necontrolate de
antibioterapie; determin reacii alergice i au eficacitate de scurt durat.
Tratamentul hemoragiilor
concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, cnd
trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3
n sdr. de coagulare intravascular diseminat: transfuzii de concentrat trombocitar pentru
meninerea Tr >20.000/mm3 la pacienii asimptomatici, i >50.000/mm3 la cei care
snger; crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului >100
mg/dl; plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu sngerare
activ; heparin 500 U/h n lipsa controlului sngerrii i a corectrii parametrilor de
coagulare; antifibrinolitice.
Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic
aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine i urinare
Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice
Pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n formele
hiperleucocitare. Se recomand:
aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunztoare
alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat) sau
14%o (o treime din aportul lichidian)
uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric), i ulterior allopurinol
100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la nceput.