Sunteți pe pagina 1din 16

LEUCEMIA ACUT

Leucemiile acute (LA) reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem
pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonal a unor celule imature care i-au pierdut
capacitatea de difereniere i proliferare. Incidena LA variaz ntre 1-6.5 cazuri/100000
locuitori/an. Leucemia acut limfoblastic (LAL) este mai frecvent la copii (cea mai des
diagnosticat neoplazie, x 4 ori fa de LA non-limfoide) i tineri (60% din cazuri la vrste<20
ani). Leucemia acut mieloblastica (LAM) poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la
aduli, incidena crescnd cu naintarea n vrst (mediana vrstei la diagnostic este 64 ani).

ETIOLOGIE
Majoritatea cazurilor de LA nu au o cauz bine definit.
Factorii implicai n procesul de leucemogenez sunt:
Factorii de mediu expunerea la radiaii, benzen i citostatice (n special agenii
alchilani i inhibitorii de topoizomeraz II).
Evoluia dup o hemopatie clonal - n special LAM poate apare n evoluia unor boli
clonale ale celulei stem hematopoietice ca: leucemia granulocitar cronic, policitemia
rubra

vera,

trombocitemia

esenial,

osteomielofibroza

idiopatic,

sindroamele

mielodisplazice, hemoglobinuria paroxistic nocturn.


Virusurile rol lor demonstrat la animale, iar pentru unele (ex. HTLV-1) i pentru
organismul uman.
Factorii congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de LA i alte neoplazii
hematologice, incidena crescut a LA la copiii cu deficite imunologice congenitale sau
unele instabiliti cromozomiale.
Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate primitive.
Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia LA se asociaz unui context bine definit, cum ar
fi: evoluia altor hemopatii, alte neoplazii hematologice sau non-hematologice, sau alte afeciuni
ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie, cazuri considerate secundare.

CLASIFICARE
Tipurile de LA se difereniaz n funcie de tipul celular proliferant, manifestrile clinice,
evoluie i rspunsul terapeutic. O prima etap de clasificare a leucemiilor acute este n LA

limfoblastice i non-limfoblastice (mieloide). Apoi se efectueaz o caracterizare ct mai


complet a diferitelor stadii de maturare, att pe linia limfoid ct i pe cea mieloid. Pentru
aceasta, n afara analizei morfologice a celulelor leucemice se folosesc tehnici citochimice,
imunofenotipice, citogenetice i de biologie molecular.
Clasificarea FAB
Clasificarea FAB descrie gradul de difereniere a celulei leucemice pe baza aspectului
morfologic. Pentru diagnosticul pozitiv i precizarea subtipului, examenul medular este
indispensabil. Diagnosticul de LA este stabilit n prezena celulelor blastice ntr-un procent >
30% din totalul celulelor nucleate medulare.
Leucemiile acute limfoblastice
Clasificarea FAB recunoate 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite pe baza
caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mrimea celulei, aspectul cromatinei nucleare,
forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm).
L1 populaie limfoblastic cvasiomogen, cu celule mici (dublul dimensiunii
limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezint 80% din
LAL la copil i doar 30% din cele ale adultului.
L2 populaie celular mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari ca n
L1; nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogen, unul sau mai muli nucleoli
proemineni. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20% din cazurile la copil.
L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) celule mari, cu nucleu
regulat, cromatin fin granular i dispus omogen, nucleoli mari; citoplasm moderat
abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3% din cazuri) i cu
prognosticul cel mai rezervat.
Leucemiile acute mieloblastice
Sistemul de clasificare FAB recunoate 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM) sau
non-limfoblastice.
Mo (LAM fr maturaie, 2-3% din cazuri) populaie blastic format din mieloblati
mari, agranulari ce pot fi uneori confundai cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi
stabilit n microscopie optic (MO), ci doar pe baza demonstrrii prezenei granulaiilor
citoplasmatice n microscopia electronic (ME), a exprimrii de ctre celulele blastice a

unor antigene aparinnd liniei mieloide (CD13, CD33, mieloperoxidaza), ca i absena


exprimrii antigenelor specifice liniei limfoide.
M1 (LAM cu maturare minim, 20% din cazuri) populaia blastic (80-90% din
celulele non-eritroide) este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile fine;
n jumtate din cazuri sunt prezeni corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dac >3-5%
din cellule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan.
M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) circa 30-80% dintre celulele non-eritroide
sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasma bogat, cu numr variabil de granulaii
azurofile; n 65% din cazuri sunt prezeni corpii Auer, iar n 10% dintre celule maturaia
depete stadiul blastic. Reacia pentru mieloperoxidaz este intens pozitiv, ca i cea
cu negru Sudan.
M3 (LA promielocitar, 8-15% din cazuri) populaia mieloid este dominat de
prezena promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoat,
citoplasma abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale, cu
corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic este
foarte intens. Exist i o variant microgranular (20-25% din M3) celule cu nucleu
neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conine granulaii
fine. Dei confundabil cu M5, analizele citogenetice, citochimice i ultrastructurale
permit ncadrarea acestei forme n M3.
M4 (LA mielomonocitar, 20-25% din cazuri) n mduv sunt prezeni precursori ai
liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile, fiecare linie reprezentnd
>20%, dar nu >80% din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii
sunt cellule mai mari dect mieloblatii, cu nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin
dispersat, nucleoli evideni, citoplasma este abundent, cu granulaii azurofile. Exist
un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul este completat de
citochimie, cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice i nespecifice.
M5 (LA monoblastic, 5% din cazuri) monoblatii, promonocitele i monocitele
reprezint 80% din celulele non-eritroide. Reacia pentru mieloperoxidaz este negativ,
cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. Exist dou variante:
o M5a 80% din celulele monocitare sunt monoblati, cu nucleu cu cromatina fin
granular i citoplasm abundent, bazofil, agranular.

o M5b monoblatii sunt n numr mai redus, iar 20% dintre celule prezint
maturaie, avnd nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine.
M6 (eritroleucemia acut, 5% din cazuri) precursorii eritrocitari reprezint >50% din
celulele nucleate medulare, fiind caracterizai prin modificri megaloblastice i anomalii
nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt
mieloblati (sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic). Corpii Auer
pot fi ntlnii n 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt pozitivi pentru PAS i
esteraz. Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr prezena de mieloblati n
mduva osoas.
M7 (LA megakariocitar, 1% din cazuri) numeroi megakarioblati cu stadii diferite de
difereniere: forme nedifereniate, mai mici, cu nucleu cu cromatina dens, omogen i
nucleoli greu vizibili, cu citoplasma redus, sau forme difereniate, mai mari, cu
cromatina fin granular, citoplasma abundent cu granulaii azurofile. Se asociaz cu
creterea fibrelor de reticulin, ceea ce face adesea dificil puncia medular. n general
diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor
specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei plachetare).
CLASIFICAREA IMUNOLOGIC
Permite diferenierea n funcie de markerii antigenici exprimai pe suprafaa sau n citoplasma
blatilor ntre LAL i LAM, i identific diferite subtipuri corespunztoare stadiilor de
difereniere celular.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul leucemiei acute limfoblastice
Semnele i simptomele prezente la pacienii cu LAL sunt expresia creterii necontrolate a
celulelor leucemice n mduva osoas, organele limfoide sau la nivelul altor determinri
extramedulare.
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperit ntmpltor. Simptomele
pot apare cu cteva zile pn la cteva luni naintea diagnosticului, dar sunt nespecifice
(diagnosticul este uneori tardiv sau neclar).
Semne i simptome generale: febra (50%) este de obicei indus de citokinele pirogene
eliminate de celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecioas (30%).

Semne i simptome datorate insuficienei medulare: astenia (o manifestare frecvent a


anemiei la diagnostic); la pacienii vrstnici anemia se poate manifesta prin dispnee,
dureri anginoase, ameeli.
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral): durerile osoase,
artralgiile sau impotena funcional (20-30%, mai rare la aduli) se explic prin
infiltrarea periostal/osoas/articular sau expansiunea medular datorat proliferrii
leucemice. O parte dintre pacieni pot avea necroz medular manifest (dureri osoase
intense i sensibilitate la palpare, febr i valori crescute ale LDH).
Simptome mai rare sunt cefaleea, vrsturile, oligo-/anuria. Rar, pacienii pot prezenta
infecii severe i hemoragii masive potenial fatale (intracraniene etc.).
La examenul clinic:
o la nivelul tegumentelor se observ paloare, erupie purpuric de tip peteial, echimoze.
La palpare se remarc sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase
datorat infiltrrii leucemice periostale.
o organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai
frecvente determinri extramedulare, mult mai pronunate la copii dect la aduli. Masa
tumoral mediastinal (7-10% din copii i 15% din aduli, n special cei cu LAL-T) se
poate manifesta prin sindrom de compresiune mediastinal (tuse, dispnee, ortopnee,
stridor, disfagie, cianoz, edem facial, hipertensiune intracranian, sincop).
o infiltrarea leucemic la nivelul SNC (3% la copii, 10% la aduli) este de obicei
asimptomatic sau se poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial).
Compresiunea mduvei spinrii (rar) reprezint o urgen terapeutic pentru a evita
instalarea leziunilor ireversibile neurologice.
o examinarea oftamologic poate evidenia edem papilar, infiltrarea leucemic a nervului
optic, retinei, irisului, corneei, conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoz.
o mrirea de volum asimptomatic a scrotului poate fi semnul infiltrrii testiculare (1-2%
dintre pacieni, n special copii, cei cu LAL-T i hiperleucocitoz) sau a hidrocelului
datorat obstruciei limfatice.
o alte manifestri rare includ nodulii subcutanai, mrirea de volum a glandelor salivare
(sindromul Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei n copul cavernos i venele
dorsale). La copii poate apare o infiltrare amigdalian, adenoidian, apendicular sau a

ganglionilor mezenterici, putndu-se ajunge la intervenie chirurgical naintea


diagnosticrii leucemiei.
Investigaii paraclinice
Hemograma poate s pun n eviden urmtoarele modificri:
hiperleucocitoza (60%; GA>10.000/mm3 la <20% din cazuri) cu predominana
celulelor blastice; prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele
intermediare de maturare, creeaz aspectul de hiatus leucemic
semne de insuficien medular: anemie normocrom normocitar aregenerativ,
neutropenie, trombopenie
hipereozinofilie, chiar cu cteva luni naintea diagnosticului de LAL
Unii pacieni pot s prezinte manifestrile clinice ale sindromului hipereozinofilic
(febr, tuse, wheezing, insuficien cardiac congestiv) sau uneori tablou de
pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora (forme hipo- sau
aleucemice); alteori citopenie izolat.
Mielograma este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate
metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic). Mduva este
bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (25%, uneori >80-85%), cu
diminuarea net a liniilor celulare normale.
Alte investigaii
evaluare pentru CID apare mai frecvent la pacienii cu LAL pre-B ce asociaz
t(17;19)(q22;p13), sau la cei cu alte coagulopatii (mai rare dect n LAM)
dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei crescute datorit turn-over-ului
crescut al celulelor leucemice (creterea LDH corespunde unei mase tumorale mari i
este un factor de prognostic negativ)
ionograma urinar, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia i
uricozuria
transaminazele crescute (10-20% din pacieni)
imunoglobulinele serice (mai ales IgA i IgM) uor sczute
bilanul bacteriologic

puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru


depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee ce poate fi prezent chiar n lipsa
unor manifestri clinice neurologice)
Este important puncionarea atraumatic, pentru a evita contaminarea LCR cu celulele
blastice din sngele periferic.
radiografia toracic (mas tumoral n mediastinul anterior revrsat pleural n 510% din cazuri, n special n LAL- T).
radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n
apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor,
osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare 50% dintre pacieni)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecioas, toxoplasmoza, infecia
cu citomegalovirus, bruceloza
artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic
tumori solide cu metastaze medulare
aplazii medulare (n formele cu pancitopenie)
purpura trombocitopenic idiopatic
LAM puin difereniate (mai ales formele Mo i M7) necesit imunofenotipare
LAL secundare transformrii LMC sau unui SMD
LMNH cu celule din manta (varianta blastic), LMNH hepato-splenic cu celule T /
necesit imunofenotipare
hematogoniile (celule progenitoare limfoide din mduva osoas) prezente n numr
crescut la copil, dar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup CHT; nu pot fi
difereniate (morfologic) de limfoblati, dar n general celulele leucemice reziduale tind
s se aeze n grmezi (>5 celule), n timp ce hematogoniile sunt dispersate i nu exprim
markeri aberani (CD7, CD13, CD33).

Diagnosticul leucemiei acute mieloblastice


Semne i simptome generale: alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context
infecios evident (datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n
greutate, dureri osoase.
Semne i simptome datorate insuficienei medulare:
o Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie)
o Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr)
o Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase)
Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral) hipertrofie
gingival dureroas (n special n formele M4 i M5)
o hepato-/splenomegalie moderat (5 cm sub rebord); splenomegalia masiv
sugereaz transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic
o adenopatiile (rare fa de LAL, prezente mai ales n formele M4, M5) pot atinge
un volum tumoral impresionant (diagnostic diferenial cu LMNH sau BH)
o hematodermia sau leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales n formele
monocitare) infiltraii blastice dermoepidermice, sub form de leziuni nodulare
violacee, nedureroase; se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare
o sindromul Sweet (dermatoza acut neutrofilic) sindrom cutanat paraneoplazic
(plci i noduli dureroi n special la nivelul extremitilor) care poate uneori
precede diagnosticul cu cteva luni; apare frecvent n LA monocitar, prin
stimularea de ctre factorii de cretere leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor
epidermice i dermice, cu acumularea local de neutrofile, i rspunde la
tratamentul cortizonic
o sarcomul granulocitar (cloromul) tumor unic cu localizare predominant
orbitar i n sinusurile paranazale, dar i n tubul digestiv, aparatul genito-urinar,
sni, mediastin, pleur, peritoneu; frecvent (4-12%) n formele M1, M2, se
asociaz cu prognostic negativ
o infiltrarea SNC (mai rar ca n LAL; mai frecvent la vrste tinere, n formele cu
hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar) asimptomatic sau
manifest: paralizii de nervi cranieni sau mas expansiv intracranian (cefalee,
greuri, vrsturi, letargie, iritabilitate, tulburri vizuale)

o leucocitoz extrem (GA>200.000/mm3) asociat cu hipervscozitate, leucostaz


i hemoragie cerebral
o tiflit (dureri intense n fosa iliac dreapt, ce pot mima o apendicit)
Investigaii paraclinice
Hemograma poate pune n eviden:
hiperleucocitoz (>50% din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii i
corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom
normocitar aregenerativ, neutropenie, trombopenie); uneori forme hipo- sau aleucemice
sau anomalii moderate (monocitopenii izolate)
numrul GA poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3, majoritatea pacienilor
avnd ntre 5.000-30.000 GA/mm3 la diagnostic
Mielograma pune n eviden o mduv bogat n care predomin (30% dintre celulele
nucleate) celulele leucemice tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat,
granulaii azurofile i corpi Auer (mai ales n formel M1, M2, M3, M4). Liniile celulare normale
sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat de prezena granulaiilor i pozitivitatea reaciei
mieloperoxidazice. Se poate identifica seria eritroblastic sau granulocitar cu aspect displazic
(semnificaie prognostic controversat n LA de novo displazia trilinear pare a indica
prognostic negativ, dar este greu de precizat dac este un factor independent).
Biopsia osteo-medular este, n principiu, necesar la toi pacienii cu LAM apreciaz
celularitatea medular, numrul de megacariocite, fibroza reticulinic i este singura manevr
diagnostic n cazul punciei albe dar nu este indicat n mod curent.
Alte investigaii:
lizozim sangvin i medular crescut (M4 i M5) poate leza tubii renali proximali
determinnd hipopotasemie
LDH i acid uric crescute (proliferare celular crescut)
bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CID (constant n M3 i frecvent n M5),
fie la debut, fie precipitat de CHT de inducie datorit eliberrii din granulaiile blatilor
a unor procoagulani de tip factor tisular.
ionogram (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie i uricozurie (crescute), uree i

creatinina (alterate n sindromul de liz blastic)


bilan bacteriologic
radiografie toracic (focar infecios, plmn hiperleucocitar).
PROGNOSTIC
Prognosticul leucemiei acute limfoblastice
Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice. Dou criterii
sunt definitorii n evaluarea prognosticului: obinerea remisiunii complete i durata acesteia. Au
fost identificai o serie de factori prognostici eseniali n LAL, ns rspunsul terapeutic rmne
elementul prognostic principal. Expresia markerilor mieloizi la nivelul blatilor din LAL este
considerat un factor de prognostic negativ, n special la aduli.
Prognosticul leucemiei acute mieloblastice
n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal. Obinerea
remisiunii sub tratament este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor. Studiile efectuate
au evideniat existena unor factori prognostici i predictivi care pot influena negativ rspunsul
terapeutic i durata acestuia.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din cel utilizat n cazurile pediatrice
(vindecabile n marea majoritate), dar rezultatele sunt net inferioare celor obinute la copil.
Terapia LAL se adapteaz, ca i la copii, n funcie de clasele de risc. n general, exist 4 etape
ale tratamentului: inducia remisiunii, consolidarea/intensificarea, ntreinerea i profilaxia
recderilor n SNC. Pacienii cu LAL Ph1+ i cei cu LAL-B matur (tip Burkitt) necesit
tratament diferit fa de celelalte forme.
Tratamentul de inducie al remisiunii complete
Scopul tratamentului de inducie este de a ameliora semnele i simptomele bolii i de a restaura
hematopoieza normal. Aceste aspecte sunt de obicei obinute prin reducerea numrului de
celule leucemice i instalarea remisiunii complete. Remisiunea complet (RC) este definit prin.

lipsa oricrui simptom/semn legat de boal


<5% blati la examenul morfologic al mduvei osoase
constante hematologice normale
absena bolii extramedulare i a infiltrrii SNC detectabile la examenul clinic i
investigarea LCR.
Tratamentul const n general din administrarea a patru citostatice (vincristin, corticosteroizi,
antracicline, L-asparaginaz) i se etaleaz pe o durat de 4-8 sptmni. Protocoale terapeutice
recente folosesc tratamentul cu citarabin (ara-C) n doze mari (1-3g/m2), 12 administrri
naintea sau dup tratamentul standard de inducie. Se pare c aceast abordare nu modic rata
RC (79%), dar ar prelungi supravieuirea.
Dup tratamentul de inducie persist ntre 108-109 celule leucemice reziduale. n cazul n care
terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua rapid, astfel nct se impune un
tratament de consolidare asociat cu profilaxia recderilor n sistemul nervos central (SNC),
urmate de un tratament de ntreinere.
Tratamentul de consolidare
Tratamentul de consolidare/intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii complete.
Const fie n chimioterapie (CHT) n doze mari, fie n utilizarea unor ageni terapeutici noi, fie
reluarea administrrii tratamentului de inducie. CHT de consolidare la adult include teniposid,
etoposid, amsacrin, idarubicin, ara-C highdose sau metotrexat n doze intermediare sau mari.
Transplantul alogenic de celule stem i autotransplantul sunt cele mai eficiente opiuni
terapeutice n LAL cu risc nalt. Indicaiile de transplant n prima remisiune sunt reprezentate de
LAL Ph1+/BCR-ABL+ i LAL cu t(4;11).
Schemele terapeutice de consolidare (ex. LALA 94, Linker) sunt indicate n cazurile de LAL cu
risc standard. n cele cu risc crescut (vezi mai sus) sau cu crs Ph1+ se recomand (postinducie)
un tratament de intensificare (ex. Hyper-CVAD) urmat de gref de cellule stem hematopoietice
de la donor (alogref) sau proprii (autogref). Protocolul M.D. Anderson (Hyper-CVAD), bazat
pe administrarea fracionat de ciclofosfamid asociat cu vincristin, doxorubicin i
dexametazon i citarabin high-dose, i-a demonstrat eficacitatea n LAL, ca i n alte neoplazii
hematologice (limfom Burkitt, LMNH limfoblastic sau cu celule din manta). Protocoale recente

de tratament includ i administrarea de rituximab (MabThera) n LALB, dintre care 80% sunt
CD20+.
Profilaxia recderilor n SNC
LAL cu infiltrarea SNC la diagnostic apare la 6% din cazuri. Unele particulariti (LAL-B matur,
LAL-T, LDH crescut, hiperleucocitoz, index de proliferare leucemic crescut, afectare organic
extramedular) sunt asociate cu o rat mai mare de recdere n SNC. Profilaxia recderilor n
SNC const n administrri intratecale (I.T.) de metotrexat ara-C i metilprednisolon, iradiere
cranian, sau tratament sistemic cu metotrexat high-dose i ara-C. Pacienii cu LAL ce nu
primesc tratament profilactic recad n SNC n proporie de 30%.
Tratamentul de ntreinere
Are scopul de a elimina boala minim rezidual. Durata optim nu este cunoscut, dar n general
se ntinde 24-30 luni. Tratamentul standard este reprezentat de asocierea 6-mercaptopurin 60-75
mg/m2 cu metotrexat 20-25 mg/m2. Se asociaz cure scurte, de intensitate mai mare, cu ara-C,
ciclofosfamid, metotrexat, Lasparaginaz, etoposid la intervale diferite (4-8 sptmni).
Tratamentul recderilor
Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de la
tratament, brutal sau progresiv, medular sau extramedular (mai frecvent la nivel neuromeningean
sau testicular). Recderile extramedulare pot fi izolate, dar sunt rapid i constant urmate de
recderi medulare.
Tratamentul recderilor este mai puin bine standardizat. Rezultatul acestuia depinde de durata
primei remisiuni: pacienii cu remisiune >18 luni au aproape aceeai ans de a obine o
remisiune complet ca i prima dat.
Cnd prima remisiune este lung, se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu ct recderea
este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive, cu citostatice care nu dau
rezisten ncruciat cu cele utilizate iniial. Se recomand folosirea schemelor terapeutice cu
ara-C i/sau metotrexat high-dose, la care se asociaz antracicline (mitoxantron, rubidazon), ce
pot duce la remisiune n proporie de 30%; etoposid, teniposid, amsacrin obin rspunsuri n
proporie de aproximativ 10-15%. Cele mai eficiente protocoale par a fi totui cele cu ara-C
high-dose i idarubicin / fludarabin.
Durata medie a remisiunii este de 5 luni, iar supravieuirea pe termn lung este de aproximativ
5%. Totui, odat recderea instalat, prognosticul este fatal n absena unei grefe de celule stem

hematopoietice, i dup obinerea unei a doua remisiuni pacienii trebuie orientai spre alogref.
n absena unui donator potenial, se va practica o autogref sau o alogref de la un donor parial
compatibil.
Transplantul de celule stem hematopoietice este principala strategie terapeutic postremisiune.
Rata supravieuirii (posttransplant alogenic de la donor nrudit) la a doua remisiune este de 26%,
iar n cazul formelor refractare de aproximativ 18%.
Tratamentul leucemiei acute mieloblastice
Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chimioterapie. Strategia
terapeutic cuprinde 2 etape principale: tratamentul de inducie al remisiunii complete i
tratamentul postinducie (tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul de
ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice). Scopul principal al tratamentului este obinerea
i meninerea remisiunii complete (RC), definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare
tumoral, a semnelor de insuficien medular (>1.000 neutrofile/mm3 i >100.000
trombocite/mm3 n sngele periferic), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv
de aspect normal cu <5% cellule blastice.
Remisiunea parial (RP) are aceleai caracteristici clinice, numr de neutrofile i de trombocite
ca i RC, dar cu un procent de blati medulari ntre 6-25%. A fost propus i un alt tip de rspuns
RC cu refacerea incomplet a plachetelor la pacienii ce ntrunesc criteriile de RC dar au
valori ale trombocitelor cuprinse ntre 30.000-100.000/mm3
Remisiunea complet citogenetic se definete ca prezena de anomalii citogenetice la
diagnostic, care nu mai pot fi detectate prin metodele standard dup obinerea RC.
Remisiunea molecular extinde conceptul de remisiune citogenetic, dar este relevant din punct
de vedere terapeutic numai n cazul LA promielocitare.
Tratamentul de inducie
Trerapia de inducie standard asociaz citozin-arabinosid (citarabin, aracitin, ara-C, Cytosar)
i o antraciclin, cel mai adesea daunorubicin. Ara-C este un antimetabolit (analog nucleozidic
al citidinei), care dup conversia n ara-C-trifosfat este ncorporat n ADN i duce la moartea
celular.Ca alternative se pot folosi idarubicin, rubidazon sau mitoxatron i etoposid.

Acest tip de asociere a fost denumit convenional 3+7, n funcie de numrul de zile de
administrare. Oricare dintre cele dou citostatice se poate utiliza i n monoterapie (RC n 3050% din cazuri). Se administreaz 1-3 cicluri, n funcie de obinerea RC.
Pentru a mbunti rata RC dup tratamentul de inducie s-a propus intensificarea dozelor
citostaticelor folosite n regimul standard, n primul rnd doza de ara-C (pn la 2-6 g/m2 [doze
mari] sau 0.4-1 g/m2 [doze intermediare]), de care pot beneficia unele subgupuri de pacieni (ex.
cei cu risc intermediar/ nalt citogenetic). De asemenea, s-a propus administrarea de doze mai
mari de antracicline sau ageni noi, cum ar fi analogii purinici (fludarabin) sau topotecan.
O variant a tratamentului de inducie este tratamentul secvenial intensiv (folosit mai frecvent la
copii) ce presupune administrarea unei a doua cure de inducie la un interval fix de timp,
indiferent de rspunsul medular (ex. dexametazon, ara-C, etoposid, 6-thioguanin i
daunorubicin administrate n zilele 0-4 i 10-14).
Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere)
Tratamentul postremisiune este necesar la toi pacienii pentru a preveni recderea. Protocoalele
recente prefer o terapie intensiv, apropiat de momentul obinerii RC. Cel mai utilizat protocol
const n 2-4 cicluri de ara-C high-dose cu daunorubicin, mitoxantron sau amsacrin, permind
antrenarea unui procentaj important de RC prelungite i supravieuire fr recderi de 20-50%.
Deoarece dozele mari de ara-C pot antrena toxicitate neurologic (somnolen, sindrom
cerebelos), pulmonar sau ocular major, unii autori prefer utilizarea de doze intermediare, cu
eficien posibil comparabil. O alt opiune terapeutic postremisiune este transplantul de celule
stem hematopoietice, n general de la donor histocompatibil din fratrie sau cu propriile celule
stem recoltate n remisiune (autotransplant).
n concluzie se pot afirma urmtoarele n legtur cu tratamentul postinducie n LAM:
exist un rspuns dependent de doz la tratmentul postinducie cu ara-C la pacienii
tineri
tratamentul postinducie de elecie la pacienii <60 de ani este ara-C high-dose
numrul optim de cure de consolidare cu ara-C high-dose pare a fi ntre 2-4
la pacienii >60 ani numrul optim de cure postinducie este necunoscut; se poate
administra tratament cu ara-C n doze intermediare (1-1.5 g/m2 x 2/zi, zilele1,3,5),
sau chiar doze mai mici

la pacienii aduli risc intermediar i nalt citogenetic, aflai n prima remisiune


complet, trebuie avut n vedere transplentul alogenic
la copii, tratmentul de elecie este transplantul alogenic de la donor histocompatibil
din fratrie.
Tratamentul recderilor i formelor refractare
Dac exist donor histocompatibil (din fratrie/nenrudit), prima opiune de tratament este
alotransplantul, dac este posibil efectuat chiar nainte de obinerea unei a doua remisiuni la
pacienii cu recdere precoce i procent sczut de blati medulari (supravieuire la 5 ani de 2530%), sau dup tratamentul de reinducie.
Dac transplantul nu poate fi efectuat, tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe utilizarea
asocierii ntre ara-C high-dose i alte citostatice (n general antracicline) sau fludarabin sau
topotecan.
Exist i opiuni terapeutice noi pentru aceti pacieni, ce includ anticorpi monoclonali antiCD33
(gemtuzumab ozogamicin) sau inhibitori de FLT3.

Tratamentul simptomatic
Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie.
Tratamentul anemiei const n:
transfuzii de mas eritrocitar cnd hemoglobina (Hb) scade la <7 g/dl. iniierea
transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei; tarele organice
asociate pot antrena decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii)
oblignd la efectuarea transfuziei la valori mai mari ale Hb).
Tratamentul infeciilor
Infeciile reprezint complicaia major la pacienii cu LA i una dintre principalele cauze de
mortalitate n perioada de aplazie, datorit neutropeniei determinate de infiltraia leucemic/
CHT, ruperii barierelor naturale (ex. mucite secundare), i fenomenului de translocaie
microbian. Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd cei saprofii i cei multiplu rezisteni
(de spital), putnd surveni infecii bacteriene (stafilococ coagulazo-negativ, S. aureus, S.
viridans, E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), fungice (Candida, Aspergillus) sau virale (Herpex
simplex, Cytomegalovirus).
Se recomand:

izolarea pacienilor n camere sterile sau cel puin curate, limitarea vizitelor, igiena
special a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor.
instituirea antibioterapiei n momentul cnd febra depete 38C, dup efectuarea
prelevrilor bacteriologice
tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand
transfuziile de concentrat leucocitar n infecii grave/ abcese/ celulite necontrolate de
antibioterapie; determin reacii alergice i au eficacitate de scurt durat.
Tratamentul hemoragiilor
concentrat plachetar multi-/monodonor, sub controlul anticorpilor antiplachetari, cnd
trombocitele (Tr) ating valoarea-prag de 10.000/mm3
n sdr. de coagulare intravascular diseminat: transfuzii de concentrat trombocitar pentru
meninerea Tr >20.000/mm3 la pacienii asimptomatici, i >50.000/mm3 la cei care
snger; crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului >100
mg/dl; plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu sngerare
activ; heparin 500 U/h n lipsa controlului sngerrii i a corectrii parametrilor de
coagulare; antifibrinolitice.
Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic
aport hidro-electrolitic I.V., sub controlul ionogramei sangvine i urinare
Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice
Pot fi provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n formele
hiperleucocitare. Se recomand:
aport lichidian I.V. 2-3 l/24h, cu asigurarea unei diureze corespunztoare
alcalinizarea urinei bicarbonat de sodiu 42%o (50 ml la fiecare litru de ser glucozat) sau
14%o (o treime din aportul lichidian)
uratoxidaz 1000-3000 U/zi (determin degradarea acidului uric), i ulterior allopurinol
100-300 mg/zi; sau allopurinol 400-600 mg/zi de la nceput.