CURS III

HEMOPATIILE MALIGNE - Aspecte teoretice si

practice
I. GENERALIT|}I
Hemopatiile maligne sunt cancerele celulelor, ]esuturilor sau organelor
care produc s^ngele.
In aceast\ categorie intr\ [i cancerele ]esuturilor [i organelor limfoide.
S^ngele este un ]esut lichid, format dintr-o parte fluid\, noncelular\
(plasma) [i o parte celular\, globulele, caracterizate prin diversitatea lor
morfologic\ [i func]ional\.
Aceast\ heterogenitate explic\ de ce vorbim de hemopatii, la plural.
Hemopatiile sunt definite plec^nd de la ]esutul normal corespunz\tor.
Hemopatiile maligne sunt reprezentate de :
Limfoame
Boala Hodgkin (limfomul Hodgkin)
Limfoamele maligne non-Hodgkin (LMNH)
Leucemiile
Acute : Limfoblastice/Mieloblastice
Cronice :
Leucemia limfatica cronic\
Leucemia
mieloida
cronica
+
alte
sindroame
mieloproliferative
Alte proliferari
Mielomul multiplu
Sindroame mielodisplazice

A. LEUCEMIILE

Leucemiile reprezint\ boli maligne ale ]esutului hematopoietic,

caracterizate prin `nlocuirea m\duvei osoase normale de c\tre o proliferare
de celule sanguine neoplazice (leucemice).
a. Clasificarea leucemiilor
Clasificarea leucemiilor se realizeaza `n func]ie de tipul celular, referitor
la maturitatea celulei proliferante si apartenen]a la o linie celular\.
Astfel, `n func]ie de maturitatea celulelor care prolifereaz\, leucemiile se
`mpart `n :
o Leucemii Cronice
Celulele care prolifereaz\ sunt mai mature
De obice, apar la adul]i v^rstnici
Debutul clinic este insidios [i treptat
Anemia [i trombocitopenia sunt u[oare-moderate
Num\rul de leucocite, `n s^nge, este crescut
Organomegalia
(adenopatii,
splenomegalie,
hepatomegalie) este evident\
o Leucemii Acute
Celule care prolifereaz\ sunt imature
Survin la toate v^rstele

Debutul clinic este adesea brusc, cu manifest\ri severe

Anemia [i trombocitopenia sunt moderate-severe
Num\rul de leucocite, `n s^nge, este variabil
Organomegalia este moderata
In func]ie de linia celular\ de care apar]iene celula care prolifereaz\,
leucemiile se `mpart `n :
Leucemii mieloide
Leucemii limfoide

A.1. LEUCEMIILE ACUTE

1. EPIDEMIOLOGIA
Inciden]a leucemiei acute variaz\ `ntre 1 [i 6,5 cazuri la 100.000 de
persoane din popula]ie/an. Inciden]a variaz\ cu tipul citologic [i v^rst\.
Leucemiile acute reprezint\ aproximativ 10 % din patologia neoplazic\ [i
reprezint\ principala cauz\ de deces neoplazic la grupa de v^rst\ sub 35
ani.
LA limfoblastic\ (LAL) - cea mai frecvent\ afec]iune malign\ la copil
Reprezint\ 30% din cancerele la copil [i 80% din leucemiile acute
Dup\ aceast\ perioad\, distribu]ia este relativ uniform\ cu o median\
la 30-40 de ani.
La adult, LAL reprezint\ 20 % din leucemiile acute.
LA mieloblastic\ (LAM) - poate apare la orice v^rst\ dar este mai
obi[nuit\ la adul]i, inciden]a cresc^nd cu naintarea n v^rst\.
Mediana v^rstei la diagnostic este de 60 ani.
LAM reprezint\ mai pu]in de 15 % din leucemiile la copilul sub 10 ani
[i 20 25 % din cazuri la copii `ntre 10 15 ani, `n timp ce la adult,
ele reprezint\ 80 85 %.
2. FACTORI DE RISC
Factori lega]i de gazd\ (pacient)
Ereditatea
Pacien]ii care provin din familii cu cazuri de leucemie au
risc crescut de leucemie
Anomalii cromozomiale congenitale
Anemia Fanconi
Sdr Down (inciden]a este de 18-20 ori mai mare)
Imunodeficien]e
Ataxia-telangiectasia LAL sau limfom
Sex-linked agammaglobulinemia
Factori lega]i de mediu
Radia]ii ionizante
Explozii nucleare
Expuneri profesionale
Expuneri terapeutice
Substan]e chimice [i medicamentoase
Benzen
Cloramfenicol, fenilbutazona
citostatice
Virusuri

HTLV-I
HTLV-II
Virus Epstein-Barr (EBV)

3. PATOGENIE
Leucemiile acute se caracterizeaz\ printr-o expansiune clonal\ a unor
celule imature (apar]in^nd liniei limfoide sau mieloide), care [i-au
pierdut capacitatea de diferen]iere [i maturare.
Procesul proliferativ determin\ acumularea celulelor maligne cu
invadearea m\duvei osoase hematoformatoare av^nd drept consecin]\
suprimarea cre[terii [i diferen]ierii celulelor medulare normale, [i
diminuarea produc]iei de celule sanguine.
Drept consecin]\, survin citopenii variabile `n s^ngele periferic. Acestea
pot fi manifeste determin^nd asocierea unor sindroame :
anemic,
infec]ios [i
hemoragic.
Celulele leucemice pot p\r\si m\duva, trec `n s^nge [i pot invada orice
organ. Practic, c^teva organe sunt implicate preferen]ial : ganglionii,
ficatul, splina, tegumentele, sistemul nervos central [i testicolele.
Aceast\ infiltra]ie extamedular\ va determina
sindromul tumoral.
4. MANIFST|RI CLINICE
- semnele [i simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe mai
multe s\pt\m^ni sau chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica un
r\spuns terapeutic mai durabil.
- mai frecvent debutul este brusc, exploziv, uneori prin complica]ii,
preced^nd cu pu]in timp momentul diagnosticului.
- semnele [i simptomele se datoreaz\ citopeniilor secundare insuficien]ei
medulare prin infiltrare leucemic\, [i/sau infiltr\rii leucemice a unor organe
extramedulare (sindromul tumoral) :
1. Semne [i simptome generale : alterarea st\rii generale, febr\ sau
subfebrilit\]i f\r\ context infec]ios evident (datorit\ proliferatului leucemic),
transpira]ii, inapeten]\, sc\dere `n greutate.
2. Semne [i simptome datorate insuficien]ei medulare :
Sindrom anemic (datorit\ scaderii globulelor ro[ii) : astenie,
fatigabilitate, ame]eli, vertije, paloare, dispnee, palpita]ii, tahicardie,
fenomene anginoase sau de decompensare cardiac\ la pacien]ii
v^rstnici;
Sindrom infec]ios (datorit\ sc\derii neutrofilelor): angine, adesea cu
aspect ulcero-necrotic, suprainfec]ii recidivante, febr\, pneumonii,
bronhopneumonii ;
Sindrom hemoragic (datorit\ sc\derii trombocitelor): pete[ii, echimoze,
hematoame, gingivoragii, epistaxis, meno-metroragii, merg^nd p^n\ la
manifest\ri mai grave ca hemoragii digestive, hemoragii `n SNC, etc...
3. Semne [i simptome datorate prolifer\rii leucemice :

 Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator,

accentuate la compresiune (stern, metafize);
Sindrom tumoral - aceste manifest\ri se datoreaz\ infiltr\rii diferitelor
organe cu celule leucemice :
splenomegalie,
hepatomegalie,
denopatii nedureroase,
uneori hipertrofie testicular\, mai rar,
tumor\ mediastinal\ cu sindrom de compresiune pe vena cava
superioar\ - este consecin[a unei localizari mediastinale timice (LAL T)
sau ganglionare (LAL B).
infiltrare renala.
localizare cutaneo-mucoasa.
localizare pleural\, pericardic\, pulmonar\.
localizare testiculara, ovariana.
adenopatii abdominale cu sdr compresiv.
Infiltrarea sistemului nervos central.
5. BIOLOGIE
a. Hemograma :
hiperleucocitoz\ (prezent\ `n aproximativ 60 % din cazuri) cu
predominan]a celulelor leucemice (bla[tii), asociind semne de
insuficien]\ medular\ :
anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\,
neutropenie,
trombocitopenie.
prezen]a celulelor blastice [i a celor mature, f\r\ elementele
intermediare de maturare creaz\ aspectul de hiatus leucemic.
b. Mielograma examen morfologic
este indicat\ pentru precizarea diagnosticului pozitiv [i de subtip,
utiliz^nd toate metodele necesare (morfologic\, citochimic\, imunologic\,
citogenetic\).
eviden]iaz\ o m\duv\ bogat\, hipercelular\, compus\ n special din celule
blastice (minimum 20 %, uneori peste 80-85 %), cu diminuarea net\ a
liniilor celulare autohtone.
6. COMPLICA}II
Pancitopenia datorit\ infiltr\rii m\duvei osoase cu celule leucemice si,
apoi, datorit\ chimioterapiei utilizate in tratamentul bolii
Tulburari ale coagul\rii datorit\ prezentei de factori procoagulan]i `n
granula]iile din celulele leucemice. Aceste substan]e sunt eliberate `n
circula]ie prin distrugerea spontan\ dar mai ales therapeutic\ a celulelor
leucemice survine coagularea intravenoas\ diseminat\
Tulbur\ri metabolice distruc]ia celulelor leucemice [i a ADN nuclear
antreneaz\ un exces de acid uric [i potasiu care `ncarc\ circula]ia [i
incarc\ func]ia rinichilor. Apare sindrpmul de liz\ tumoral\ cu acidoz\,
hiperpotasemie, hiperuricemie, reten]ie azotat\.

Sindromul de leucostaza `n caz de hipercelularitate leucemic\,

celulele pot obstrua o parte din microcircula]iei, predominant cea din
pl\m^ni [i creier cu tulbur\ri ale hematozei [i neurologice.

7. TRATAMENTUL
Vindec\rile nu sunt frecvente, cu exceptia formelor la copil.
Cea mai buna terapie pentru obtinerea vindecarii este transplantul
medular.
Tratamentul standard al leucemiilor acute se bazeaz\ pe
o Chimioterapia citoreductoare care :
Reduce masa de celule tumorale
Blocheaza sinteza AND
Blocheaza sinteza ARN
Antreneaz\ aplazia post-terapeutica cu citopenii
o Radioterapia
Ucide celulele leucemice focalizate
Utilizat, deobicei, `n asociere cu chimioterapia pentru
profilaxia rec\derilor in SNC
o Transplantul medular
M\duva este cur\]at\ de celulele leucemice cu chimio [i
radioterapie.
Celule hematopoietice stem prelevate de la un donator
compatibil sunt transfuzate dupa care ele ajung in
maduva dezertica unde se grefeaza si repopuleaza
maduva cu celule sanatoase, normale.
Complicatiile includ boala grefa vs gazda (GVH) care
poate fi fatala.
Complica]iile care apar sub tratament sunt :
o Sindrom emetogen
o Sindrom de liza tumorala
o Mucitele
o Aplazia medulara cu :
Anemie severa cu precipitarea manifestarilor cardiace,
respiratorii, neurologice
Neutropenie severa cu complicatii infectioase
Trombocitopenie cu complicatii hemoragipare

B. LIMFOAMELE

I. GENERALIT|}I
Limfoamele reprezint\ un grup heterogen de boli care rezult\ din
proliferarea crescut\, a unor celule anormale (limfomatoase) ce `[i au
originea `n sistemul limfatic (limfocite, histiocite, [i celule reticulare).
Trecerea celulelor limfomatoase `n circula]ia sanguin\ duce la faza
leucemic\ a bolii.
Limfoamele sunt `mp\r]ite `n dou\ mari categorii :
Boala (limfomul) Hodgkin (BH) [i
limfoamele maligne non-Hodgkin (LMNH)

Deoarece sistemul limfatic este prezent in intregul organism,

limfoamele pot debuta `n oricare parte a corpului [i se pot r\sp^ndi `n
aproape orice tesut sau organ din corp !!!

B.1. BOALA HODGKIN

I. EPIDEMIOLOGIE
Inciden]a bolii `n Europa [i America de Nord este de aproximativ 2-3
cazuri la 100.000 locuitori.
Boala poate surveni la orice v^rst\ dar prezint\ o distribu]ie predominant
bimodala cu cre[terea frecven]ei de la pubertate ating^nd un maximum
c\tre 30 de ani, o noua cre[tere a frecven]ei nregistr^ndu-se dup\
v^rsta de 50 de ani.
Boala are o inciden]\ sc\zut\ `n popula]ia din extremul orient (China,
Japonia).
Boala predomina la barbati (2/1).
II. MANIFEST|RI CLINICE
Adenopatii superficiale
o prezente n 80% din cazuri
o n 70% din cazuri sunt cervicale (localizarea cea mai frecvent\
la debut), predominant supraclaviculare, iar n 10% din cazuri
axilare sau inghinale
o sunt asimetrice, de talie inegal\, consisten]a ferm\,
nedureroase, neinflamatorii [i deseori necompresive
o apari]ia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dup\ ingestia de
alcool este sugestiv\ pentru BH
Prezen]a de semne generale (considerate semne de evolutivitate clinic\
semne B) :
Febra prelungit\, neregulat\ (38-390 C) f\r\ focar infec]ios
evident
Transpira]ii abundente, predominant vesperale [i nocturne
Diminuare apetit [i sc\dere ponderal\ > 10% din greutate `n
ultimile 6 luni
Prurit generalizat cu semne de grataj
Oboseala nejustificata
III. INVESTIGA}II DIAGNOSTICE
Hemograma
o Anemie normocrom\ normocitar\
o Leucocitoz\ moderat\ cu neutrofilie, uneori eozinofilie,
monocitoz\ [i limfopenie
o Trombocioz\ moderat\
o Rareori citopenii variabile
Examenul medular BOM singura sugestiv\
o Adesea normal\
o Infiltrat\ tumoral `n 15% din cazuri [i `n 50% din stadiile
avansate (IV) ale bolii
Biochimie

Sc\dere
negativ

VSH accelerat
Hiperfibrinogenemie
Hipoalbuminemie
Hiperafa-2-globulinemie
Hiperuricemie
imunitate celular\ anergie tuberculinic\ IDR la tuberculin\

IV. DIAGNOSTICUL
Diagnosticul de BH este un diagnostic histopatologic se
stabile[te doar `n urma unei biopsii ganglionare sau dintr-un
organ nelimfatic implicat
Se poate practica :
Biopsie cu excizie scoaterea `ntregului ganglion sau bloc
ganglionar
Biopsie cu incizie scoatera unui fragment de ganglion sau
bloc ganglionar
Punc]ie biopsie sau punc]ie aspiratie ganglionara realizata cu
ajutorul unui ac
Numai biopsia este sugestiv\ pentru diagnostic !!!
Examenul histopatologic r\mne examenul fundamental, asigurnd
diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea n eviden]\ a celulei
Sternberg-Reed
Examenul eviden]iaz\ celulele tumorale, deobicei pu]in numeroase
(n jur de 5%), nconjurate de o populatie de celule netumorale si un
grad de fibroza variabila ce creaza un fond reactional de aspect
variabil, subclasificabil, cu implicatie evolutiva si prognostica.
V. BILAN}UL DE EXTENSIE
Dupa ce s-a stabilit diagnosticul de boala Hodgkin, se vor face teste
pentru a vedea cat este de extinsa boala in sistemul limfatic si in
organism.
Acest proces se numeste bilantul de extensie (stadializare).
Pe baza lui se determina stadiul bolii.
Stadiul bolii este un factor de prognostic si este important in luarea
deciziei terapeutice.

CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS

Stadiul I :

Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau

structur\ limfoid\ (splin\, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui
singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II : Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a
diafragmului (atunci cnd ganglionii hilari sunt implica]i bilateral, este
stadiul II); implicarea local\, prin contiguitate a unui singur organ sau
teritoriu extralimfatic de aceea[i parte a diafragmului (IIE). Se
precizeaz\ num\rul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...)
Stadiul III: Implic\ri ganglionare de ambele p\r]i ale diafragmului (splina reprezint\
un teritoriu ganglionar III S) cu eventuala implicare, prin contiguitate a
unui teritoriu sau organ extralimfatic (IIIE);

III1 : cu atingere abdominal\ superioar\ : splin\, ganglioni hilari

hepatici, celiaci, portali ;
III2 : cu atingere abdominal\ inferioar\ : ganglioni para-aortici, iliaci,
mezenterici
Stadiul IV : Invadarea a unui sau mai multo organe sau ]esuturi extralimfatice (nu
prin extensie de la un ganglion de vecin\tate) cu sau f\r\ prindere
ganglionar\.

Fiecare stadiu se subdivide n :

A/B : absen]\/prezen]\ sc\dere n greutate, febr\, transpira]ii
predominant nocturne;
a/b : absen]\/prezen]\ semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob
>>)
Nota]ia E : marcheaz\ invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un
grup
ganglionar de vecin\tate.
X : marcheaz\ o mas\ tumoral\ mare (l\rgirea mediastinului peste o treime din
diametrul toracic, sau o mas\ tumoral\ cu diametrul maxim peste 10
cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)
PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup\ laparotomie)
*

drept [i

pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale

st^ng, axilare drept [i stng, mediastinale.

VI. TRATAMENTUL
Mijloace terapeutice :
Radioterapia
o Radioterapia utilizeaz\ radia]ii X cu energie `nalta sau alte
radia]ii cu scop de ucidere a celulelor canceroase.
o Radia]ia poate fi
Extern\ aparate de radioterapie
Intern\ radioizotopi (liberi sau cuplati cu anticorpi
monoclonali).
Chimioterapia
o Chimioterapia antineoplazica utilizeaza droguri care opresc
proliferarea celulelor tumorale fie prin omorarea lor fie prin
oprirea diviziunilor celulare.
Abtinerea terapeutica cu supraveghere activa
Corticoterapia

B.2. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN (LMNH)

I. GENERALIT|}I
LMNH este un cancer cu celule apartinand sistemului limfatic.
Celulele tumorale provenite din sistemul limfatic fie se divid rapid si se
multiplica scapate de sub control, fie celulele imbatranite nu mai mor ca
si celulele normale, acumulandu-se in organism.
LMNH poate porni de aproape oriunde din organism, cel mai adesea din
ganglioni.

 Poate debuta dintr-un singur ganglion, un grup de ganglioni, sau un

organ precum splina.
LMNH se poate raspandi aproape in intreg organismul, inclusive ficat,
maduva osoasa, sistem nervos central.
In timp, celulele limfomatoase inlocuiesc celulele normale din maduva
osoasa. Acest lucru duce la scaderea globulelor rosii, albe si
trombocitelor in sange au aparitia complicatiilor infectioase,
hemoragice.
Modul de manifestare cel mai frecvent, ca si in BH, il reprezinta
adenopatiile periferice si/sau profunde nedureroase (80%).
Spre deosebire de BH, mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la
debut, cu implicarea mai frecventa a teritoriilor extraganglionare (care
pot fi singura manifestare in unele cazuri).
Extinderea bolii este mai putin sistematizata decat in BH.
II. EPIDEMIOLOGIE
LMNH reprezinta cea mai frecventa hemopatie maligna
Boala este mai frecventa la barbati, cu o distributie pe sexe variabila,
intre 1,5 si 3,5/1.
La copil, reprezinta 10% din bolile neoplazice, si ocupa locul trei ca
frecventa, dupa leucemiile acute si tumorile cerebrale.
Mai frecvente la adult, cu o crestere constanta a incidentei dupa varsta
de 30 ani. Mediana varstei la diagnostic : 60-65 ani
III. ETIOLOGIE
Factori infectiosi
o EBV, HIV, HTLV-1, VHC, V Herperic 8, Helycobacter
Factori de mediu
Factori genetic
Imunodepresie
o Imunodeficiente congenitale ataxie teangiectazie,
o Imunodeficiente dobandite
o Transplant de organ
o Boli autoimune tiroidita, colagenoze, sdr Sjogren
IV. MANIFEST|RI CLINICE
Localizarile ganglionare superficiale
o Reprezint\ localizarea principal\,
o descoperirea fortuit\ sau cu ocazia unui examen sistematic a
unei sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni
variabile, `n general > 1 cm ;
o adenopatiile se caracterizeaz\ prin asimetrie, sunt ferme,
nedureroase, mobile, fara caracter inflamator ;
o toate ariile ganglionare pot fi implicate.
Localizarile ganglionare profunde
o adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare
sau abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de
compresiune pe structurile de vecin\tate

o masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt

frecvente `n limfoamele agresive ;
o localiz\rile splenice sunt asimilate celor ganglionare.
Prezenta de semne B (de evolutivitate clinica):
o Febra > 380C f\r\ focar infec]ios evident
o Transpira]ii profuze predominant vesperale [i nocturne
o Sc\dere ponderal\ peste 10% din greutate `n ultimile 6 luni
Localiz\rile extralimfatice
o Medular\
o Digestiv\ cea mai frecvent\
o Sistemul Nervos Central
o ORL a doua ca frecven]\
o Pleuro-pulmonar\
o Hepatic\
o Altele : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate
(hematodermie) mai ales n formele T (micozis fongoides,
sindromul Sezary)
VI. DIAGNOSTICUL
Diagnosticul complet al unui caz de limfom malign cuprinde :
o Diagnosticul pozitiv de boala
stabileste originea limfoida a tumorii
elimina alte tumori maligne sau benigne
stabileste tipul de limfom
se realizeaza numai prin biopsie
o Bilantul de extensie a bolii
stabile[te stadiul bolii
d\ informa]ii prognostice
ajut\ la decizia therapeutic\
VII. CLASIFICARE
Exista mai multe tipuri de LMNH (este un grup foarte heterogen).
In timp, experitii au utilizat diverse modalitati de clasificare acestor
diverse tipuri.
Cel mai adesea, ele sunt grupate in functie de aspectul histologic si in
functie de modalitatea de evolutie si extindere a bolii in organism.
Intr-un efort de crestere a intelegerii limfoamelor si standardizarea
tratamentului, expreti din Europa si America de Nord au refacut
clasificarea limfoamelor realizand : Revised European-American
Lymphoma Classification [REAL], publicata de OMS .
Din punct de vedere practic, pentru clinicienii terapeuti se prefera
clasificarea in :
o Limfoame indolente
o Limfoame agresive
o Limfoame `nalt agresive
a. Limfoame indolente
Denumite si limfoame de grad scazut sau de joasa malignitate

10

Acest grup cuprinde limfoamele foliculare si limfoamele

limfocitice/leucemia limfatica cronica
Reprezinta grupul cel mai rar intalnit in cursul sarcinii fiind mai
frecvent intalnit la varste de peste 50-60 ani
Apare mai frecvent la barbati.
Evolutia bolii este indolenta, adesea asimptomatica putandu-se etala
pe mai multi ani (mediana de supravietuire este de 7-8 ani).
Poate transforma in limfom agresiv
Raspunsul terapeutic este relativ modest, neobtinandu-se in general,
vindecari.
b. Limfoame agresive
Mediana varstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de varsta
mult mai largi LMNH limfoblastic si Burkitt apar adesea inainte de
30 ani.
La 15-20% din cazuri este o forma strict localizata.
Ca localizari extralimfatice - predilectie pentru sfera digestiva, ORL,
os, SNC
Sunt rapid evolutive cu deces in scurt timp, in absenta tratamentului
Sub un tratament intensiv au un raspuns terapeutic si potential
curativ superior.

IX. TRATAMENT
Chimioterapie
Tratament cu anticorpi monoclonali
Tratament experimental
Radioterapie

C. MIELOMUL MULTIPLU

Afec]iune predominant a subiectului v^rstnic.

Se caracterizeaz\ prin proliferarea de plasmocite tumorale `n maduva
osoas\.
Plasmocitele care prolifereaz\ `n m\duv\ antreneaz\ tulburari osoase
Plasmocitele tumorale secret\, `n exces, o protein\ monoclonal\ cel mai
adesea de tip IgG sau IgA, mult mai rar de tip IgM, IgD, IgE
Proteina monoclonal\ trece `n s^nge [i cre[te v^scozitatea acestuia,
poate ac]iona ca un autoanticorp, [i se elimin\ prin rinichi.

I. MANIFEST|RI CLINICE
Manifest\rile clinice prezente la pacien]ii cu MM sunt o reflectare a
fiziopatologiei bolii [i, `n primul r^nd, o consecin]\ a prolifer\rii celulelor
mielomatoase cu produc]ia de protein\ monoclonal\.
A. Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale
Proliferarea plasmocitar\ tumoral\ afecteaz\, deobicei, scheletul axial
(craniu, coloan\, grilaj costal, bazin) [i extremit\]ile proximale ale oaselor
lungi. ~n majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind
osteoporoz\ generalizat\. Leziunile osoase se pot manifesta prin :
Durerea
osoas\
reprezint\
cea
mai
frecvent\
manifestare
clinic\. Durerile sunt profunde, persistente, cu recrudescen]\ nocturn\,
necalmate prin repaos, cu localizare preferen]ial\ la nivelul coloanei,

11

bazinului, toracelui sau sunt difuze. Apar si se agraveaza progresiv

devenind rezistente la antialgicele uzuale [i antreneaza o impotenta
functionala dureroasa.
Deform\rile osoase pot fi determinate de apari]ia unor tumori
localizate, palsmocitoame.
Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazion^nd
diagnosticul, sau `n evolu]ie.
Hipercalcemia survine prin eliberarea crescut\ de calciu `n s^nge.
Se manifestat\ prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, gre]uri,
v\rs\turi, anorexie [i constipa]ie, cu alterarea st\rii de con[tien]\
manifestat\ prin stare de confuzie sau stupoare. Hipercalcemia acut\
reprezint\ o urgen]\ medical\ impun^nd recunoa[tere [i tratament rapid.
Citopenii variabile, manifeste sau nu datorit\ infiltr\rii medulare
B. Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonale
Prezen]a imunglobulinei monoclonale `n cantitate mare poate antrena un
sindrom de hiperv^scozitate. Manifest\rile clinice se datoreaz\
tulbur\rilor
circulatorii
antrenate
de
hiperv^scozitate:
astenie,
fatigabilitate, anorexie ; cefalee, ame]eli, vertije, merg^nd p^n\ la
somnolen]\, stare confuzional\, stupor [i com\, ca urmare a ocluziilor
vasculare intracerebrale.
Proteina monoclonal\ poate avea un comportament de tip
autoanticorp fiind dirijat\ `mpotriva unor structuri proprii ca : eritrocite,
trombocite, mielin\...
C. Susceptibilitate crescut\ la infec]ii
Aceste perturb\ri favorizeaz\ o inciden]\ crescut\ a infec]iilor, cu diverse
localiz\ri, mai ales cu germeni `ncapsula]i ca Streptoccoccus pneumoniae,
Haemophilus influenzae. Cu evolu]ia bolii, cre[te inciden]a infec]iilor cu
germeni gram negativi [i cu Staphyloccoccus aureus.
D. Afectarea renal\
Afectarea renal\ reprezint\ o constant\ a mielomului multiplu.
Ea poate fi prezent\ de la diagnostic sau cel pu]in, survine `n evolu]ie.
~n majoritatea cazurilor, func]ia renal\ se amelioreaz\ sub tratamentul
bolii.
II. INVESTIGA}II
Viteza de sedimentare a s^ngelui mult crescuta >> 100
Hemograma complet\ incluz^nd analiza frotiului de s^nge periferic
anemie normocrom\ normocitar\ (60-65%)
+/- leucopenie
+/- trombocitopenie
fi[icuri eritrocitare
Electroforeza [i imunelectroforeza proteinelor serice eviden]iaza
proteina anormal\ (pic monoclonal)
Determinarea prezen]ei proteinei Bence Jones `n urin\ [i dozarea ei
pe 24 ore
Determinarea v^scozit\]ii sanguine
Examenele biochimice incluz^nd func]ia renal\ (uree, creatinin\,
clearance-ul creatininei)
Ionograma incluz^nd dozarea Calciului ionic [i total - hipercalcemie

12

Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei

vertebrale (`n totalitate), bazinului, humerusului [i femurului
(bilateral) leziuni osteolitice/osteoporoza
Mielograma [i, eventual biopsia osoas\ - infiltrarea m\duvei
cu plasmocite anormale.

III. TRATAMENT
Mielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil redus.
Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o durat\ de
supravie]uire c^t mai mare cu o calitate a vie]ii, optim\.
Tratamentul urmare[te :
stoparea progresiei clonei maligne
tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor
distructive osoase [i prevenirea deform\rilor [i fracturilor
patologice
prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al bolii
tratamentul complica]iilor
Modalit\]I terapeutice :
Tratamentul conventional - citostatic
Corticoizi in doze mari
Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei.
Inhibitori de proteazom - bortezomib.
Grefa autologa sau allogena.

D. LEUCEMIA LIMFATIC| CRONIC| (LLC)

I. GENERALIT|}I
Cea mai frecventa leucemie la adult in tarile occidentale (cca. 25%
din leucemii)
Boala maligna caracterizata prin acumularea de limfocite mature dar
incompetente imunologic
Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera vestica
Virful incidentei se situeaza intre 60 si 70 ani 50/100.000/an
Creste incidenta la varste mai tinere 20-30% diagnostic < 55 ani
II. MANIFEST|RI LINICE
aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici n momentul
diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru
alta patologie sau un control periodic, de rutina ;
simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt : astenie,
fatigabilitate, diminuarea apetitului, scadere n greutate, febra (rar),
transpiratii ;
adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii superficiale cu
ganglioni diseminati, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici,
mobili, nedurerosi ;
splenomegalie moderata (n 90% din cazuri polul inferior coboara
la mai putin de 10 cm sub rebordul costal) ;
hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%);

13

eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale si

retroperitoneale, de obicei nedureroase si necompresive ;
uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare, infiltratii
cutanate (predominant n formele T).
III. INVESTIGA}II
Hemoleucograma :
hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza persistente la examene
repetate.
Limfocitele sunt peste 5.000 10.000/mm3, de obicei ntre
30.000 - 100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au
aspect morfologic similar limfocitelor mature .
anemie normocroma, normocitara,
trombocitopenie (ambele produse prin insuficienta medulara,
sechestrare splenica sau datorita fenomenelor autoimune care
complica evolutia bolii),
neutropenie ;
studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul celular si caracterul
monoclonal al proliferatului.
Punctia medular\ :
m\duva bogat\ infiltrat\ cu peste 30% limfocite cu apect matur.
IV. COMPLICA}II
a) Infec]ioase
Reprezint\ principala cauz\ de morbiditate [i mortalitate la pacien]ii
cu LLC.
o Infec]ii bacteriene (mai ales la cei trata]i cu agenti alkilanti ):
Pneumopatii comunitare.
Infectii ORL, urinare, cutanate, septicemii
Tuberculoza.
o Infec]ii virale (herpes, zona).
o Infec]ii oportuniste (mai ales cei trata]i cu analogi purinici) :
candida,
aspergiloza,
pneumocistoza.
b) Insuficienta medulara - apare n faza ultim\ de evolu]ie sau postterapeutic, antren^nd complica]ii infec]ioase [i hemoragice.
c) Manifestarile autoimune sunt frecvente, dep\[ind inciden]a prin
compara]ie cu popula]ia general\. Declan[ate frecvent de analogii
purinici. Manifest\rile cuprind :
Anemie hemolitic\ autoimun\ (AHAI)
Trombocitopenie autoimun\
d) Sindromul Richter denot\ dezvoltarea secundar\ a unei
limfoprolifer\ri maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC.
leucemie prolimfocitar\
limfom agresiv, difuz cu celule mari
boal\ Hodgkin
e) Apari]ia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, n
special pulmonar...
V. TRATAMENT

14

 Principii
Boala incurabila
Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor asimptomatici fara
insuficienta medulara
Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau evolutivi este
controlul bolii cu ajutorul chimioterapiei
Individualizare tratament bazat pe factorii de risc biologici si genetici
Modalit\]i
Chimioterapia
Agenti alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida)
Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina, pentostatin)
Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP
Corticoizii (prednison, dexametazona)
Anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab)
Terapii asociative investigationale (MAbs, analogi nucleozidici, etc)

E. SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE (SMPC)

I. GENERALIT|}I
Reprezint\ boli hematopoietice clonale (neoplazice) care afecteaz\ celula
stem.
Se caracterizeaz\ prin proliferarea liniilor mieloide cu predominan]a
uneia dintre ele :
o Granulocitara
o Eritrocitara
o Megakariocitara
Celulele care prolifereaz\ `[i men]in o matura]ie relativ normal\
Bolile principale din acest grup sunt :
o Leucemia granulocitara cronica (BCR-ABL pozitiva)
o Policitemia Rubra Vera (PRV)
o Trobocitemia esentiala (TE)
o Osteo-mielofibroza
Toate aceste patologii
o au criterii clinico-patologice specifice pentru diagnostic,
o desi sunt boli distincte au tr\s\turi comune
num\r crescut pe una sau mai multe linii mieloide
hepatosplenomegalie
hipercatabolism
hiperplazie medular\ clonal\ f\r\ displazie
predispozi]ie de a evolua

E.1. LEUCEMIA MIELOID| CRONIC| (LMC)

Generalit\]i
LMC reprezint\ 1520 % din cazurile de leucemie la adult.
Inciden]a LMC - 10-15 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi.
Inciden]a cre[te progresiv cu v^rsta. Mediana v^rstei `n momentul
diagnosticului este `ntre 50 [i 60 de ani, dar boala poate apare la
orice v^rst\.
Se semnaleaz\, `n ultimii ani, o cre[tere a inciden]ei la v^rste tinere.

15

16

Sex ratio de 1,4-2,2 `n favoarea sexului masculin.

Debut
Debut insidios diagnostic fortuit (25 37 %)
Debutul prin semne funcionale ca : astenie, anorexie, scdere n
greutate, alterarea strii generale, datorate anemiei, sau unui
metabolism accelerat
Debut prin manifestari datorate splenomegaliei : senzaie de jen in
hipocondrul stang, senzaia de plenitudine gastric sau de saietate
precoce, balonri, tulburri de tranzit
Debut prin complicaii : criza de gut, infarct splenic, priapism,
hemoragii, tromboze, ulcer duodenal.
Manifest\ri clinice
Splenomegalie (70 85 %) - semn clinic major
Hepatomegalie este semnalata mai rar, in 20 45 % din cazuri,
Adenopatiile sunt rar semnalate - semnific adesea instalarea fazei
accelerate.
Dureri la compresiunea sternului n dreptul spaiului V intercostal
(semnul lui Craver),
Investiga]ii
Hiperleucocitoz cu mielemie
Bazofilie de 2-4%, depind 7% la 10 15 % din pacieni
Eozinofilie variabil.
Anemie normocrom, normocitar
Trombocitoza 500.000600.000/mm3, pn la 12 milioane/mm3.
Asociaz adesea un deficit funcional.
Examenul clitogenetic al celulelor leucemice arat\ prezen]a unei
anomalii cromozomul Philadelphia rezultat din transloca]ia intre
cromozomii 9 si 22.
Evolu]ia : este `n etape
Faza cronic cu o durata medie de 3-4 ani
Faza de accelerare cu o durat\ de 6-12 luni (nu este obligatorie)
Faza de acutizare (transformare blastic) transformare `n leucemie
acut\ :
Complicaii :
anemie, infecii,
hemoragii sau tromboze (priapism),
infarct splenic, ruptura splenic,
pulmonare (infarct, infecii),
osoase (dureri, distrucii, hipercalcemie),
neurologice (leucostaza, hemoragii, tromboze, infiltraii
subarahnoide),
metabolice (crize de guta, litiaza urinara)
Tratamentul :
Droguri citostatice Hidroxiuree, Cytosar
Interferon
Imatinib cu rezultate foarte bune in prelungirea supravie]uirii
Allogrefa de celule stem hematopoietice singura terapie care poate
asigura vindecarea
Autogrefa de celule stem hematopoietice

Medicaie experimental

E.2. POLICITEMIA RUBRA VERA (PRV)

Generalit\]i
Reprezint\ un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut\,
survenit prin implicarea celulei stem pluripotente.
Se caracterizeaz\ prin hiperproduc]ie predominant\ sau exclusiv\ de
globule ro[ii antrennd o poliglobulie.
Proliferarea are caracter monoclonal.
Debutul bolii
este lent, insidios, adesea descoperirea fiind nt^mpl\toare
se poate produce [i direct, brutal, prin complica]ii (tromboze,
hemoragii...)
semnele [i simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea
tardiv `n raport cu momentul debutului
Semnele [i simptomele se datoreaz\ hipervscozit\]ii sanguine
(datorate
poliglobuliei)
[i/sau
complica]iilor
din
domeniul
hemostazei.
Manifest\ri clinice
tegumente [i mucoase :
o eritroz\ facial\ cu nuan]\ ro[ie purpurie, predominant\ la nivelul
buzelor, pome]ilor, nas, urechi, gt,
o eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ;
o prurit intens, rebel, adesea declan[at dup\ b\i calde (prurit
aquqgen)
sistem nervos :
o cefalee, vertije, lipotimii ;
o acufene, scotoame, amauroz\ tranzitorie ;
o paralizii, pareze ;
o accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii,
afazie ;
splenomegalie (75%) cu sau far\ hepatomegalie (40%)
manifest\ri cardio-vasculare - HTA moderat\, tromboze arteriovenoase
manifest\ri digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii
Investiga]ii
Hemograma
o eritrocitoz\ - Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR > 6.000.000/mm3,
normocromie, normocitoz\ ;
o leucocitoz\ - inconstant\ cu GA > 12.000/mm3, cu fosfataza
alcalin\ leucocitar\ (FAL) crescut\, n formul\ predomin\
neutrofilele ;
o prezen]a unei mielemii, cu cre[terea eozinofilelor [i
bazofilelor, sugereaz\ un sindrom mieloproliferativ ;
o hiperplachetoz\ - Tr > 400.000/mm3, uneori p^n\ la 1-3
x106/mm3, cu afectare func]ional\ (sc\derea adezivit\]ii [i
agregabilit\]ii) [i alungirea timpului de sngerare
VSH = 0 sau mult sc\zut

17

cre[terea concentra]iei plasmatice a vitaminei B12 [i a

transcobalaminei
hiperuricemie
hemostaz\ perturbat\ cu alungirea timpului de sngerare [i
sc\derea agregabilit\]ii plachetare.
pseudo-hiperpotasemie datorat\ eliber\rii de potasiu din
trombocite `n cursul coagul\rii in vitro la pacien]ii cu trombocitoz\.
Evolu]ie complica]ii
Complica]ii vasculare
tromboze [i tromboembolism (15 60 %).
hemoragii (20 35 %).
factori de risc : vrsta peste 70 ani, antecedente
vasculare, tratamentul prin snger\ri.
Complica]ii hematologice :
evolu]ia spre mielofibroz\ cu metaplazie mieloid\
hepatosplenic\ (310 %).
transformare n leucemie acut\ (15-20%)
alte neoplazii.
Ulcerul peptic frecven]a bolii ulceroase este de 3 5 ori mai mare
dec^t `n popula]ia general\.
Sindromul Budd-Chiari apare la pacien]ii cu boli
mieloproliferative, mai frecvent la sexul feminin.
Tratament
Flebotomia
Doze reduse de aspirina
Reduce riscul de tromboze
Agenti citoreductori

E.4. TROMBOCITEMIA ESEN}IAL|

18

Lipsa criteriilor de diagnostic pozitiv

2.5 cazuri/100.000
M:F 2:1
Varsta mediana la diagnostic : 60, totusi mai putin de 20% cazuri <
40 ani
Aproape 50% din pacienti pot fi asimptomatici la diagnostic.
Restul de 50% pot avea simptome vasomotorii, complicatii
trombotice sau hemoragice.
Simptome vasomotorii :
Cefalee
Ameteli
Sincopa
Dureri toracice atipice
Parestezii ale extremitatilor
Livedo reticularis
Eritromelalgia
Dureri sub forma de arsura la nivelul mainilor si
picioarelor asociate cu eritem si caldura
Tulburari vizuale tranzitorii
Amaurosis fugax

Scotoame - Scintilatii
Migrena oculara
Splenomegalie palpabila
Prezenta in 25 - 48% pacienti la diagnostic.
Deobicei moderata.
Hepatomegalie si adenopatii f rar.
Tratamentul
Terapia citoreductoare este indicata la pacientii cu risc crescut pt a
preveni trombozele.
Decizia terapeutica la pacientii cu risc intermediar trebuie luata
individual si poate fi indicata citoreductia la cei cu trombocitoza
extrema (Tr > 1.5.000.000/mmc).
Complicatiile hemoragice sunt mai rare decat trombozele si pot fi
prevenite prin evitarea dozelor de aspirina peste 325 mg/zi si
evitarea antiinflamatorii nesteroidiene.

19