CURS IIIa

HEMOPATIILE MALIGNE - Aspecte teoretice si practice

I. GENERALIT|}I
 Hemopatiile maligne sunt cancerele celulelor, tesuturilor sau organelor care
produc sangele.
 In aceasta categorie intra si cancerele tesuturilor si organelor limfoide.
 Sangele este un tesut lichid, format dintr-o parte fluida, noncelulara (plasma) si o
parte celulara, globulele, caracterizate prin diversitatea lor morfologica si
functionala.
 Aceasta heterogenitate explica de ce vorbim de hemopatii, la plural.
 Hemopatiile sunt definite plecand de la tesutul normal corespunzator.
 Hemopatiile maligne sunt reprezentate de :
• Limfoame
– Boala Hodgkin (limfomul Hodgkin)
– Limfoamele maligne non-Hodgkin (LMNH)
• Leucemiile
– Acute : Limfoblastice/Mieloblastice
– Cronice :
• Leucemia limfatica cronica
• Leucemia mieloida cronica + alte sindroame mieloproliferative
• Alte proliferari
– Mielomul multiplu
– Sindroame mielodisplazice

A. LEUCEMIILE
Leucemiile reprezinta boli maligne ale tesutului hematopoietic, caracterizate prin
inlocuirea maduvei osoase normale de catre o proliferare de celule sanguine
neoplazice (leucemice).

a. Clasificarea leucemiilor
 Clasificarea leucemiilor se realizeaza in functie de tipul celular, referitor la
maturitatea celulei proliferante si apartenenta la o linie celulara.
 Astfel, in functie de maturitatea celulelor care prolifereaza, leucemiile se impart in :
o Leucemii Cronice
• Celulele care prolifereaza sunt mai mature
• De obice, apar la adulti – varstnici
• Debutul clinic este insidios si treptat
• Anemia si trombocitopenia sunt usoare-moderate
• Numarul de leucocite, in sange, este crescut
• Organomegalia (adenopatii, splenomegalie, hepatomegalie) este
evidenta
o Leucemii Acute
• Celule care prolifereaza sunt imature
• Survin la toate varstele
• Debutul clinic este adesea brusc, cu manifestari severe
• Anemia si trombocitopenia sunt moderate-severe
• Numarul de leucocite, in sange, este variabil
• Organomegalia este moderata

1
 In functie de linia celulara de care apartiene celula care prolifereaza, leucemiile
se impart in :
• Leucemii mieloide
• Leucemii limfoide

A.1. LEUCEMIILE ACUTE

1. EPIDEMIOLOGIA
 Incidenta leucemiei acute variaza intre 1 si 6,5 cazuri la 100.000 de persoane din
populatie/an. Incidenta variaza cu tipul citologic si varsta.
 Leucemiile acute reprezinta aproximativ 10 % din patologia neoplazica si
reprezinta principala cauza de deces neoplazic la grupa de varsta sub 35 ani.
 LA limfoblastica (LAL) - cea mai frecventa afectiune maligna la copil
• Reprezinta 30% din cancerele la copil si 80% din leucemiile acute
• Dupa aceasta perioada, distributia este relativ uniforma cu o mediana la 30-40
de ani.
• La adult, LAL reprezinta 20 % din leucemiile acute.
 LA mieloblastica (LAM) - poate apare la orice varsta dar este mai obisnuita la
adulti, incidenta crescand cu înaintarea în varsta.
• Mediana varstei la diagnostic este de 60 ani.
• LAM reprezinta mai putin de 15 % din leucemiile la copilul sub 10 ani si 20 –
25 % din cazuri la copii intre 10 – 15 ani, in timp ce la adult, ele reprezinta 80
– 85 %.

2. FACTORI DE RISC
• Factori legati de gazda (pacient)
– Ereditatea
• Pacientii care provin din familii cu cazuri de leucemie au risc
crescut de leucemie
– Anomalii cromozomiale congenitale
• Anemia Fanconi
• Sdr Down (incidenta este de 18-20 ori mai mare)
– Imunodeficiente
• Ataxia-telangiectasia – LAL sau limfom
• Sex-linked agammaglobulinemia
• Factori legati de mediu
– Radiatii ionizante
• Explozii nucleare
• Expuneri profesionale
• Expuneri terapeutice
– Substante chimice si medicamentoase
• Benzen
• Cloramfenicol, fenilbutazona
• citostatice
– Virusuri
• HTLV-I
• HTLV-II
• Virus Epstein-Barr (EBV)

3. PATOGENIE

2
 Leucemiile acute se caracterizeaza printr-o expansiune clonala a unor celule
imature (apartinand liniei limfoide sau mieloide), care si-au pierdut capacitatea de
diferentiere si maturare.
 Procesul proliferativ determina acumularea celulelor maligne cu invadearea
maduvei osoase hematoformatoare avand drept consecinta suprimarea cresterii
si diferentierii celulelor medulare normale, si diminuarea productiei de celule
sanguine.
 Drept consecinta, survin citopenii variabile in sangele periferic. Acestea pot fi
manifeste determinand asocierea unor sindroame :
– anemic,
– infectios si
– hemoragic.
 Celulele leucemice pot parasi maduva, trec in sange si pot invada orice organ.
Practic, cateva organe sunt implicate preferential : ganglionii, ficatul, splina,
tegumentele, sistemul nervos central si testicolele. Aceasta infiltratie
extamedulara va determina
– sindromul tumoral.

4. MANIFST|RI CLINICE
- semnele si simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe mai multe
saptamani sau chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica un raspuns
terapeutic mai durabil.
- mai frecvent debutul este brusc, exploziv, uneori prin complicatii, precedand cu
putin timp momentul diagnosticului.
- semnele si simptomele se datoreaza citopeniilor secundare insuficientei medulare
prin infiltrare leucemica, si/sau infiltrarii leucemice a unor organe extramedulare
(sindromul tumoral) :
1. Semne si simptome generale : alterarea starii generale, febra sau subfebrilitati fara
context infectios evident (datorita proliferatului leucemic), transpiratii, inapetenta,
scadere in greutate.
2. Semne si simptome datorate insuficientei medulare :
 Sindrom anemic (datorita scaderii globulelor rosii) : astenie, fatigabilitate, ameteli,
vertije, paloare, dispnee, palpitatii, tahicardie, fenomene anginoase sau de
decompensare cardiaca la pacientii varstnici;
 Sindrom infectios (datorita scaderii neutrofilelor): angine, adesea cu aspect
ulcero-necrotic, suprainfectii recidivante, febra, pneumonii, bronhopneumonii …;
 Sindrom hemoragic (datorita scaderii trombocitelor): petesii, echimoze,
hematoame, gingivoragii, epistaxis, meno-metroragii, mergand pana la manifestari
mai grave ca hemoragii digestive, hemoragii in SNC, etc...
3. Semne si simptome datorate proliferarii leucemice :
 Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator, accentuate la
compresiune (stern, metafize);
 Sindrom tumoral - aceste manifestari se datoreaza infiltrarii diferitelor organe cu
celule leucemice :
 splenomegalie,
 hepatomegalie,
 denopatii nedureroase,
 uneori hipertrofie testiculara, mai rar,

3
  tumora mediastinala cu sindrom de compresiune pe vena cava superioara -
este consecinsa unei localizari mediastinale timice (LAL T) sau ganglionare
(LAL B).
 infiltrare renala.
 localizare cutaneo-mucoasa.
 localizare pleurala, pericardica, pulmonara.
 localizare testiculara, ovariana.
 adenopatii abdominale cu sdr compresiv.
 Infiltrarea sistemului nervos central.

5. BIOLOGIE
a. Hemograma :
 hiperleucocitoza (prezenta in aproximativ 60 % din cazuri) cu predominanta
celulelor leucemice (blastii), asociind semne de insuficienta medulara :
 anemie normocroma, normocitara, aregenerativa,
 neutropenie,
 trombocitopenie.
 prezenta celulelor blastice si a celor mature, fara elementele intermediare de
maturare creaza aspectul de “hiatus leucemic”.
b. Mielograma – examen morfologic
 este indicata pentru precizarea diagnosticului pozitiv si de subtip, utilizand toate
metodele necesare (morfologica, citochimica, imunologica, citogenetica).
 evidentiaza o maduva bogata, hipercelulara, compusa în special din celule
blastice (minimum 20 %, uneori peste 80-85 %), cu diminuarea neta a liniilor
celulare autohtone.

6. COMPLICA}II
 Pancitopenia – datorita infiltrarii maduvei osoase cu celule leucemice si, apoi,
datorita chimioterapiei utilizate in tratamentul bolii
 Tulburari ale coagularii – datorita prezentei de factori procoagulanti in
granulatiile din celulele leucemice. Aceste substante sunt eliberate in circulatie
prin distrugerea spontana dar mai ales therapeutica a celulelor leucemice 
survine coagularea intravenoasa diseminata
 Tulburari metabolice – distructia celulelor leucemice si a ADN nuclear
antreneaza un exces de acid uric si potasiu care incarca circulatia si incarca
functia rinichilor. Apare sindrpmul de liza tumorala cu acidoza, hiperpotasemie,
hiperuricemie, retentie azotata.
 Sindromul de leucostaza – in caz de hipercelularitate leucemica, celulele pot
obstrua o parte din microcirculatiei, predominant cea din plamani si creier cu
tulburari ale hematozei si neurologice.

7. TRATAMENTUL
 Vindecarile nu sunt frecvente, cu exceptia formelor la copil.
 Cea mai buna terapie pentru obtinerea vindecarii este transplantul medular.
 Tratamentul standard al leucemiilor acute se bazeaza pe 
o Chimioterapia citoreductoare care :
 Reduce masa de celule tumorale
 Blocheaza sinteza AND
 Blocheaza sinteza ARN

4
  Antreneaza aplazia post-terapeutica cu citopenii
o Radioterapia
 Ucide celulele leucemice focalizate
 Utilizat, deobicei, in asociere cu chimioterapia pentru profilaxia
recaderilor in SNC
o Transplantul medular
 Maduva este curatata de celulele leucemice cu chimio si
radioterapie.
 Celule hematopoietice stem prelevate de la un donator
compatibil sunt transfuzate dupa care ele ajung in maduva
dezertica unde se grefeaza si repopuleaza maduva cu celule
sanatoase, normale.
 Complicatiile includ boala grefa vs gazda (GVH) care poate fi
fatala.
 Complicatiile care apar sub tratament sunt :
o Sindrom emetogen
o Sindrom de liza tumorala
o Mucitele
o Aplazia medulara cu :
 Anemie severa cu precipitarea manifestarilor cardiace,
respiratorii, neurologice
 Neutropenie severa cu complicatii infectioase
 Trombocitopenie cu complicatii hemoragipare

B. LIMFOAMELE
I. GENERALIT|}I
 Limfoamele reprezinta un grup heterogen de boli care rezulta din proliferarea
crescuta, a unor celule anormale (limfomatoase) ce isi au originea in sistemul
limfatic (limfocite, histiocite, si celule reticulare).
 Trecerea celulelor limfomatoase in circulatia sanguina duce la faza leucemica a
bolii.
 Limfoamele sunt impartite in doua mari categorii :
– Boala (limfomul) Hodgkin (BH) si
– limfoamele maligne non-Hodgkin (LMNH)
 Deoarece sistemul limfatic este prezent in intregul organism, limfoamele pot
debuta in oricare parte a corpului si se pot raspandi in aproape orice tesut sau
organ din corp !!!

B.1. BOALA HODGKIN

I. EPIDEMIOLOGIE
 Incidenta bolii in Europa si America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la
100.000 locuitori.
 Boala poate surveni la orice varsta dar prezinta o distributie predominant bimodala
cu cresterea frecventei de la pubertate atingand un maximum catre 30 de ani, o
noua crestere a frecventei înregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani.
 Boala are o incidenta scazuta in populatia din extremul orient (China, Japonia).
 Boala predomina la barbati (2/1).

II. MANIFEST|RI CLINICE

5
 Adenopatii superficiale
o prezente în 80% din cazuri
o în 70% din cazuri sunt cervicale (localizarea cea mai frecventa la
debut), predominant supraclaviculare, iar în 10% din cazuri axilare sau
inghinale
o sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase,
neinflamatorii si deseori necompresive
o aparitia durerii într-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool este
sugestiva pentru BH
 Prezenta de semne generale (considerate semne de evolutivitate clinica – semne
B) :
– Febra prelungita, neregulata (38-39 0 C) fara focar infectios evident
– Transpiratii abundente, predominant vesperale si nocturne
– Diminuare apetit si scadere ponderala > 10% din greutate in ultimile 6
luni
 Prurit generalizat cu semne de grataj
 Oboseala nejustificata

III. INVESTIGA}II DIAGNOSTICE

 Hemograma
o Anemie normocroma normocitara
o Leucocitoza moderata cu neutrofilie, uneori eozinofilie, monocitoza si
limfopenie
o Trombocioza moderata
o Rareori citopenii variabile
 Examenul medular – BOM singura sugestiva
o Adesea normala
o Infiltrata tumoral in 15% din cazuri si in 50% din stadiile avansate (IV)
ale bolii
 Biochimie
– VSH accelerat
– Hiperfibrinogenemie
– Hipoalbuminemie
– Hiperafa-2-globulinemie
– Hiperuricemie
 Scadere imunitate celulara – anergie tuberculinica  IDR la tuberculina negativ

IV. DIAGNOSTICUL
Diagnosticul de BH este un diagnostic histopatologic  se stabileste doar in
urma unei biopsii ganglionare sau dintr-un organ nelimfatic implicat
• Se poate practica :
– Biopsie cu excizie – scoaterea intregului ganglion sau bloc ganglionar
– Biopsie cu incizie – scoatera unui fragment de ganglion sau bloc
ganglionar
– Punctie biopsie sau punctie aspiratie ganglionara realizata cu ajutorul
unui ac
• Numai biopsia este sugestiva pentru diagnostic !!!

6
 • Examenul histopatologic – ramâne examenul fundamental, asigurând
diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea în evidenta a celulei
Sternberg-Reed
• Examenul evidentiaza celulele tumorale, deobicei putin numeroase (în jur de
5%), înconjurate de o populatie de celule netumorale si un grad de fibroza
variabila ce creaza un fond reactional de aspect variabil, subclasificabil, cu
implicatie evolutiva si prognostica.

V. BILAN}UL DE EXTENSIE
 Dupa ce s-a stabilit diagnosticul de boala Hodgkin, se vor face teste pentru a
vedea cat este de extinsa boala in sistemul limfatic si in organism.
 Acest proces se numeste bilantul de extensie (stadializare).
 Pe baza lui se determina stadiul bolii.
 Stadiul bolii este un factor de prognostic si este important in luarea deciziei
terapeutice.

CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS

Stadiul I : Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structura
limfoida (splina, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu
extralimfatic (IE)
Stadiul II : Implicarea a doua sau mai multe teritorii ganglionare de aceeasi parte a
diafragmului (atunci cînd ganglionii hilari sunt implicati bilateral, este stadiul II);
implicarea locala, prin contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic
de aceeasi parte a diafragmului (IIE). Se precizeaza numarul teritoriilor implicate
(ex. II2, II3,* etc...)
Stadiul III: Implicari ganglionare de ambele parti ale diafragmului (splina reprezinta un
teritoriu ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu
sau organ extralimfatic (IIIE);
III1 : cu atingere abdominala superioara : splina, ganglioni hilari hepatici,
celiaci, portali ;
III2 : cu atingere abdominala inferioara : ganglioni para-aortici, iliaci,
mezenterici
Stadiul IV : Invadarea a unui sau mai multo organe sau tesuturi extralimfatice (nu prin
extensie de la un ganglion de vecinatate) cu sau fara prindere ganglionara.

Fiecare stadiu se subdivide în :

A/B : absenta/prezenta scadere în greutate, febra, transpiratii predominant
nocturne;
a/b : absenta/prezenta semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>)
Notatia E : marcheaza invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup
ganglionar de vecinatate.
X : marcheaza o masa tumorala mare (largirea mediastinului peste o treime din
diametrul toracic, sau o masa tumorala cu diametrul maxim peste 10 cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)
PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dupa laparotomie)
*
pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept si
stang, axilare drept si stâng, mediastinale.

VI. TRATAMENTUL
Mijloace terapeutice :

7
 Radioterapia
o Radioterapia utilizeaza radiatii X cu energie inalta sau alte radiatii cu
scop de ucidere a celulelor canceroase.
o Radiatia poate fi
 Externa – aparate de radioterapie
 Interna – radioizotopi (liberi sau cuplati cu anticorpi monoclonali).
 Chimioterapia
o Chimioterapia antineoplazica utilizeaza droguri care opresc proliferarea
celulelor tumorale fie prin omorarea lor fie prin oprirea diviziunilor
celulare.
 Abtinerea terapeutica cu supraveghere activa
 Corticoterapia

B.2. LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKIN (LMNH)

I. GENERALIT|}I
 LMNH este un cancer cu celule apartinand sistemului limfatic.
 Celulele tumorale provenite din sistemul limfatic fie se divid rapid si se multiplica
scapate de sub control, fie celulele imbatranite nu mai mor ca si celulele normale,
acumulandu-se in organism.
 LMNH poate porni de aproape oriunde din organism, cel mai adesea din ganglioni.
 Poate debuta dintr-un singur ganglion, un grup de ganglioni, sau un organ precum
splina.
 LMNH se poate raspandi aproape in intreg organismul, inclusive ficat, maduva
osoasa, sistem nervos central.
 In timp, celulele limfomatoase inlocuiesc celulele normale din maduva osoasa.
Acest lucru duce la scaderea globulelor rosii, albe si trombocitelor in sange au
aparitia complicatiilor infectioase, hemoragice.
 Modul de manifestare cel mai frecvent, ca si in BH, il reprezinta adenopatiile
periferice si/sau profunde nedureroase (80%).
 Spre deosebire de BH, mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu
implicarea mai frecventa a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura
manifestare in unele cazuri).
 Extinderea bolii este mai putin sistematizata decat in BH.

II. EPIDEMIOLOGIE
 LMNH reprezinta cea mai frecventa hemopatie maligna
 Boala este mai frecventa la barbati, cu o distributie pe sexe variabila, intre 1,5 si
3,5/1.
 La copil, reprezinta 10% din bolile neoplazice, si ocupa locul trei ca frecventa,
dupa leucemiile acute si tumorile cerebrale.
 Mai frecvente la adult, cu o crestere constanta a incidentei dupa varsta de 30 ani.
Mediana varstei la diagnostic : 60-65 ani

III. ETIOLOGIE
 Factori infectiosi
o EBV, HIV, HTLV-1, VHC, V Herperic 8, Helycobacter
 Factori de mediu
 Factori genetic
 Imunodepresie
o Imunodeficiente congenitale – ataxie teangiectazie,

8
 o Imunodeficiente dobandite
o Transplant de organ
o Boli autoimune – tiroidita, colagenoze, sdr Sjogren

IV. MANIFEST|RI CLINICE

 Localizarile ganglionare superficiale
o Reprezinta localizarea principala,
o descoperirea fortuita sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau
mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general >
1 cm ;
o adenopatiile se caracterizeaza prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase,
mobile, fara caracter inflamator ;
o toate ariile ganglionare pot fi implicate.
 Localizarile ganglionare profunde
o adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau
abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de
compresiune pe structurile de vecinatate
o masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente in
limfoamele agresive ;
o localizarile splenice sunt asimilate celor ganglionare.
 Prezenta de semne B (de evolutivitate clinica):
o Febra > 380C fara focar infectios evident
o Transpiratii profuze predominant vesperale si nocturne
o Scadere ponderala peste 10% din greutate in ultimile 6 luni
 Localizarile extralimfatice
o Medulara
o Digestiva – cea mai frecventa
o Sistemul Nervos Central
o ORL – a doua ca frecventa
o Pleuro-pulmonara
o Hepatica
o Altele : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate
(hematodermie) mai ales în formele T (micozis fongoides, sindromul
Sezary)

VI. DIAGNOSTICUL
 Diagnosticul complet al unui caz de limfom malign cuprinde :
o Diagnosticul pozitiv de boala
 stabileste originea limfoida a tumorii
 elimina alte tumori maligne sau benigne
 stabileste tipul de limfom
 se realizeaza numai prin biopsie
o Bilantul de extensie a bolii
 stabileste stadiul bolii
 da informatii prognostice
 ajuta la decizia therapeutica

VII. CLASIFICARE
 Exista mai multe tipuri de LMNH (este un grup foarte heterogen).

9
 In timp, experitii au utilizat diverse modalitati de clasificare acestor diverse tipuri.
 Cel mai adesea, ele sunt grupate in functie de aspectul histologic si in functie de
modalitatea de evolutie si extindere a bolii in organism.
 Intr-un efort de crestere a intelegerii limfoamelor si standardizarea tratamentului,
expreti din Europa si America de Nord au refacut clasificarea limfoamelor
realizand : Revised European-American Lymphoma Classification sREALt,
publicata de OMS .
 Din punct de vedere practic, pentru clinicienii terapeuti se prefera clasificarea in :
o Limfoame indolente
o Limfoame agresive
o Limfoame inalt agresive
a. Limfoame indolente
• Denumite si limfoame de grad scazut sau de joasa malignitate
• Acest grup cuprinde limfoamele foliculare si limfoamele limfocitice/leucemia
limfatica cronica
• Reprezinta grupul cel mai rar intalnit in cursul sarcinii fiind mai frecvent intalnit
la varste de peste 50-60 ani
• Apare mai frecvent la barbati.
• Evolutia bolii este indolenta, adesea asimptomatica putandu-se etala pe mai
multi ani (mediana de supravietuire este de 7-8 ani).
• Poate transforma in limfom agresiv
• Raspunsul terapeutic este relativ modest, neobtinandu-se in general,
vindecari.
b. Limfoame agresive
• Mediana varstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de varsta mult mai
largi à LMNH limfoblastic si Burkitt apar adesea inainte de 30 ani.
• La 15-20% din cazuri este o forma strict localizata.
• Ca localizari extralimfatice - predilectie pentru sfera digestiva, ORL, os, SNC
• Sunt rapid evolutive cu deces in scurt timp, in absenta tratamentului
• Sub un tratament intensiv au un raspuns terapeutic si potential curativ
superior.

IX. TRATAMENT
• Chimioterapie
• Tratament cu anticorpi monoclonali
• Tratament experimental
• Radioterapie

C. MIELOMUL MULTIPLU
 Afectiune predominant a subiectului varstnic.
 Se caracterizeaza prin proliferarea de plasmocite tumorale in maduva osoasa.
 Plasmocitele care prolifereaza in maduva antreneaza tulburari osoase
 Plasmocitele tumorale secreta, in exces, o proteina monoclonala cel mai adesea
de tip IgG sau IgA, mult mai rar de tip IgM, IgD, IgE
 Proteina monoclonala trece in sange si creste vascozitatea acestuia, poate
actiona ca un autoanticorp, si se elimina prin rinichi.

I. MANIFEST|RI CLINICE

10
Manifestarile clinice prezente la pacientii cu MM sunt o reflectare a fiziopatologiei
bolii si, in primul rand, o consecinta a proliferarii celulelor mielomatoase cu productia
de proteina monoclonala.
A. Manifestari datorate proliferarii tumorale
Proliferarea plasmocitara tumorala afecteaza, deobicei, scheletul axial (craniu,
coloana, grilaj costal, bazin) si extremitatile proximale ale oaselor lungi. ~n
majoritatea cazurilor survin leziuni osteolitice asociind osteoporoza generalizata.
Leziunile osoase se pot manifesta prin :
 Durerea osoasa reprezinta cea mai frecventa manifestare clinica. Durerile sunt
profunde, persistente, cu recrudescenta nocturna, necalmate prin repaos, cu
localizare preferentiala la nivelul coloanei, bazinului, toracelui sau sunt difuze.
Apar si se agraveaza progresiv devenind rezistente la antialgicele uzuale si
antreneaza o impotenta functionala dureroasa.
 Deformarile osoase pot fi determinate de aparitia unor tumori localizate,
palsmocitoame.
 Fracturile pe os patologic pot apare de la debut, ocazionand diagnosticul, sau in
evolutie.
 Hipercalcemia – survine prin eliberarea crescuta de calciu in sange. Se
manifestata prin astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, greturi, varsaturi, anorexie si
constipatie, cu alterarea starii de constienta manifestata prin stare de confuzie
sau stupoare. Hipercalcemia acuta reprezinta o urgenta medicala impunand
recunoastere si tratament rapid.
 Citopenii variabile, manifeste sau nu datorita infiltrarii medulare
B. Manifestari datorate prezentei proteinei monoclonale
Prezenta imunglobulinei monoclonale in cantitate mare poate antrena un sindrom
de hipervascozitate. Manifestarile clinice se datoreaza tulburarilor circulatorii
antrenate de hipervascozitate: astenie, fatigabilitate, anorexie ; cefalee, ameteli,
vertije, mergand pana la somnolenta, stare confuzionala, stupor si coma, ca urmare
a ocluziilor vasculare intracerebrale.
Proteina monoclonala poate avea un comportament de tip autoanticorp fiind
dirijata impotriva unor structuri proprii ca : eritrocite, trombocite, mielina...
C. Susceptibilitate crescuta la infectii
Aceste perturbari favorizeaza o incidenta crescuta a infectiilor, cu diverse localizari,
mai ales cu germeni incapsulati ca Streptoccoccus pneumoniae, Haemophilus
influenzae. Cu evolutia bolii, creste incidenta infectiilor cu germeni gram negativi si
cu Staphyloccoccus aureus.
D. Afectarea renala
 Afectarea renala reprezinta o constanta a mielomului multiplu.
 Ea poate fi prezenta de la diagnostic sau cel putin, survine in evolutie.
 ~n majoritatea cazurilor, functia renala se amelioreaza sub tratamentul bolii.

II. INVESTIGA}II
• Viteza de sedimentare a sangelui – mult crescuta >> 100
• Hemograma completa incluzand analiza frotiului de sange periferic
– anemie normocroma normocitara (60-65%)
– +/- leucopenie
– +/- trombocitopenie
– fisicuri eritrocitare
• Electroforeza si imunelectroforeza proteinelor serice – evidentiaza proteina
anormala (pic monoclonal)

11
 • Determinarea prezentei proteinei Bence Jones in urina si dozarea ei pe 24 ore
• Determinarea vascozitatii sanguine
• Examenele biochimice incluzand functia renala (uree, creatinina, clearance-ul
creatininei)
• Ionograma incluzand dozarea Calciului ionic si total - hipercalcemie
• Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei vertebrale
(in totalitate), bazinului, humerusului si femurului (bilateral) – leziuni
osteolitice/osteoporoza
• Mielograma si, eventual biopsia osoasa - infiltrarea maduvei cu
plasmocite anormale.

III. TRATAMENT
Mielomul multiplu face parte din afectiunile cu potential curabil redus. Astfel scopul
principal al tratamentului este de a asigura o durata de supravietuire cat mai mare cu
o calitate a vietii, optima.
• Tratamentul urmareste :
– stoparea progresiei clonei maligne
– tratamentul bolii osoase cu limitarea extensiei leziunilor distructive
osoase si prevenirea deformarilor si fracturilor patologice
– prevenirea si tratamentul durerii, simptom central al bolii
– tratamentul complicatiilor
• ModalitatI terapeutice :
– Tratamentul conventional - citostatic
– Corticoizi in doze mari
– Agenti antiangiogenici de tipul Talidomidei.
– Inhibitori de proteazom - bortezomib.
– Grefa autologa sau allogena.

D. LEUCEMIA LIMFATIC| CRONIC| (LLC)

I. GENERALIT|}I
• Cea mai frecventa leucemie la adult in tarile occidentale (cca. 25% din
leucemii)
• Boala maligna caracterizata prin acumularea de limfocite mature dar
incompetente imunologic
• Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera vestica
• Virful incidentei se situeaza intre 60 si 70 ani – 50/100.000/an
• Creste incidenta la varste mai tinere  20-30% diagnostic < 55 ani
II. MANIFEST|RI LINICE
• aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici în momentul diagnosticului,
acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alta patologie sau un
control periodic, de rutina ;
• simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt : astenie, fatigabilitate,
diminuarea apetitului, scadere în greutate, febra (rar), transpiratii ;
• adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni
diseminati, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurerosi ;
• splenomegalie moderata (în 90% din cazuri polul inferior coboara la mai putin
de 10 cm sub rebordul costal) ;

12
 • hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%);
• eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale si retroperitoneale,
de obicei nedureroase si necompresive ;
• uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare, infiltratii cutanate
(predominant în formele T).
III. INVESTIGA}II
 Hemoleucograma :
• hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza persistente la examene repetate.
– Limfocitele sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de obicei între 30.000 -
100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic
similar limfocitelor mature .
• anemie normocroma, normocitara,
• trombocitopenie (ambele produse prin insuficienta medulara, sechestrare
splenica sau datorita fenomenelor autoimune care complica evolutia bolii),
• neutropenie ;
• studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul celular si caracterul
monoclonal al proliferatului.
 Punctia medulara :
• maduva bogata infiltrata cu peste 30% limfocite cu apect matur.
IV. COMPLICA}II
a) Infectioase
– Reprezinta principala cauza de morbiditate si mortalitate la pacientii cu LLC.
o Infectii bacteriene (mai ales la cei tratati cu agenti alkilanti ):
 Pneumopatii comunitare.
 Infectii ORL, urinare, cutanate, septicemii
 Tuberculoza.
o Infectii virale (herpes, zona).
o Infectii oportuniste (mai ales cei tratati cu analogi purinici) :
 candida,
 aspergiloza,
 pneumocistoza.
b) Insuficienta medulara - apare în faza ultima de evolutie sau post-terapeutic,
antrenand complicatii infectioase si hemoragice.
c) Manifestarile autoimune – sunt frecvente, depasind incidenta prin comparatie cu
populatia generala. Declansate frecvent de analogii purinici. Manifestarile
cuprind :
 Anemie hemolitica autoimuna (AHAI)
 Trombocitopenie autoimuna
d) Sindromul Richter – denota dezvoltarea secundara a unei limfoproliferari
maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC.
 leucemie prolimfocitara
 limfom agresiv, difuz cu celule mari
 boala Hodgkin
e) Aparitia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în special
pulmonar...
V. TRATAMENT
 Principii
• Boala incurabila
• Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor asimptomatici fara
insuficienta medulara

13
 • Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau evolutivi este controlul bolii cu
ajutorul chimioterapiei
• Individualizare tratament bazat pe factorii de risc biologici si genetici
 Modalitati
• Chimioterapia
 Agenti alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida)
 Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina, pentostatin)
 Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP
• Corticoizii (prednison, dexametazona)
• Anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab)
• Terapii asociative investigationale (MAbs, analogi nucleozidici, etc)
E. SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE (SMPC)
I. GENERALIT|}I
 Reprezinta boli hematopoietice clonale (neoplazice) care afecteaza celula stem.
 Se caracterizeaza prin proliferarea liniilor mieloide cu predominanta uneia dintre
ele :
o Granulocitara
o Eritrocitara
o Megakariocitara
 Celulele care prolifereaza isi mentin o maturatie relativ normala
 Bolile principale din acest grup sunt :
o Leucemia granulocitara cronica (BCR-ABL pozitiva)
o Policitemia Rubra Vera (PRV)
o Trobocitemia esentiala (TE)
o Osteo-mielofibroza
 Toate aceste patologii
o au criterii clinico-patologice specifice pentru diagnostic,
o desi sunt boli distincte au trasaturi comune
 numar crescut pe una sau mai multe linii mieloide
 hepatosplenomegalie
 hipercatabolism
 hiperplazie medulara clonala fara displazie
 predispozitie de a evolua

E.1. LEUCEMIA MIELOID| CRONIC| (LMC)

 Generalitati
• LMC reprezinta 15–20 % din cazurile de leucemie la adult.
• Incidenta LMC - 10-15 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi.
• Incidenta creste progresiv cu varsta. Mediana varstei in momentul
diagnosticului este intre 50 si 60 de ani, dar boala poate apare la orice varsta.
• Se semnaleaza, in ultimii ani, o crestere a incidentei la varste tinere.
• Sex ratio de 1,4-2,2 in favoarea sexului masculin.
 Debut
• Debut insidios – diagnostic fortuit (25 – 37 %)
• Debutul prin semne funcţionale ca : astenie, anorexie, scădere în greutate,
alterarea stării generale, datorate anemiei, sau unui metabolism accelerat
• Debut prin manifestari datorate splenomegaliei : senzaţie de jenă in
hipocondrul stang, senzaţia de plenitudine gastrică sau de saţietate precoce,
balonări, tulburări de tranzit

14
 • Debut prin complicaţii : criza de gută, infarct splenic, priapism, hemoragii,
tromboze, ulcer duodenal.
 Manifestari clinice
• Splenomegalie (70 – 85 %) - semn clinic major
• Hepatomegalie este semnalata mai rar, in 20 – 45 % din cazuri,
• Adenopatiile sunt rar semnalate - semnifică adesea instalarea fazei
accelerate.
• Dureri la compresiunea sternului în dreptul spaţiului V intercostal (semnul lui
Craver),
 Investigatii
• Hiperleucocitoză cu mielemie
• Bazofilie de 2-4%, depăşind 7% la 10 – 15 % din pacienţi
• Eozinofilie variabilă.
• Anemie normocromă, normocitară
• Trombocitoza 500.000–600.000/mm3, până la 1–2 milioane/mm3. Asociază
adesea un deficit funcţional.
• Examenul clitogenetic al celulelor leucemice arata prezenta unei anomalii –
cromozomul Philadelphia rezultat din translocatia intre cromozomii 9 si 22.
 Evolutia : este in etape
• Faza cronică – cu o durata medie de 3-4 ani
• Faza de accelerare – cu o durata de 6-12 luni (nu este obligatorie)
• Faza de acutizare (transformare blastică) – transformare in leucemie acuta :
• Complicaţii :
 anemie, infecţii,
 hemoragii sau tromboze (priapism),
 infarct splenic, ruptura splenică,
 pulmonare (infarct, infecţii),
 osoase (dureri, distrucţii, hipercalcemie),
 neurologice (leucostaza, hemoragii, tromboze, infiltraţii subarahnoide),
 metabolice (crize de guta, litiaza urinara)
 Tratamentul :
• Droguri citostatice – Hidroxiuree, Cytosar
• Interferon
• Imatinib – cu rezultate foarte bune in prelungirea supravietuirii
• Allogrefa de celule stem hematopoietice – singura terapie care poate asigura
vindecarea
• Autogrefa de celule stem hematopoietice
• Medicaţie experimentală

E.2. POLICITEMIA RUBRA VERA (PRV)

 Generalitati
• Reprezinta un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscuta, survenit prin
implicarea celulei stem pluripotente.
• Se caracterizeaza prin hiperproductie predominanta sau exclusiva de globule
rosii antrenând o poliglobulie.
• Proliferarea are caracter monoclonal.
 Debutul bolii
• este lent, insidios, adesea descoperirea fiind întamplatoare
• se poate produce si direct, brutal, prin complicatii (tromboze, hemoragii...)

15
 •
semnele si simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv in
raport cu momentul debutului
• Semnele si simptomele se datoreaza hipervâscozitatii sanguine (datorate
poliglobuliei) si/sau complicatiilor din domeniul hemostazei.
 Manifestari clinice
• tegumente si mucoase :
o eritroza faciala cu nuanta rosie purpurie, predominanta la nivelul
buzelor, pometilor, nas, urechi, gât,
o eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ;
o prurit intens, rebel, adesea declansat dupa bai calde (prurit aquqgen)
• sistem nervos :
o cefalee, vertije, lipotimii ;
o acufene, scotoame, amauroza tranzitorie ;
o paralizii, pareze ;
o accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ;
• splenomegalie (75%) cu sau fara hepatomegalie (40%)
• manifestari cardio-vasculare - HTA moderata, tromboze arterio-venoase
• manifestari digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii
 Investigatii
• Hemograma
o eritrocitoza - Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR > 6.000.000/mm3,
normocromie, normocitoza ;
o leucocitoza - inconstanta cu GA > 12.000/mm3, cu fosfataza alcalina
leucocitara (FAL) crescuta, în formula predomina neutrofilele ;
o prezenta unei mielemii, cu cresterea eozinofilelor si bazofilelor,
sugereaza un sindrom mieloproliferativ ;
o hiperplachetoza - Tr > 400.000/mm3, uneori pana la 1-3 x106/mm3,
cu afectare functionala (scaderea adezivitatii si agregabilitatii) si
alungirea timpului de sângerare
• VSH = 0 sau mult scazut
• cresterea concentratiei plasmatice a vitaminei B12 si a transcobalaminei
• hiperuricemie
• hemostaza perturbata cu alungirea timpului de sângerare si scaderea
agregabilitatii plachetare.
• pseudo-hiperpotasemie datorata eliberarii de potasiu din trombocite in cursul
coagularii in vitro la pacientii cu trombocitoza.
 Evolutie complicatii
• Complicatii vasculare
• tromboze si tromboembolism – (15 – 60 %).
• hemoragii – (20 – 35 %).
• factori de risc : vîrsta peste 70 ani, antecedente vasculare,
tratamentul prin sângerari.
• Complicatii hematologice :
• evolutia spre mielofibroza cu metaplazie mieloida hepatosplenica
(3–10 %).
• transformare în leucemie acuta (15-20%)
• alte neoplazii.
• Ulcerul peptic – frecventa bolii ulceroase este de 3 – 5 ori mai mare decat in
populatia generala.

16
 – Sindromul Budd-Chiari – apare la pacientii cu boli mieloproliferative,
mai frecvent la sexul feminin.
 Tratament
• Flebotomia
• Doze reduse de aspirina
– Reduce riscul de tromboze
• Agenti citoreductori

E.4. TROMBOCITEMIA ESEN}IAL|

• Lipsa criteriilor de diagnostic pozitiv
• 2.5 cazuri/100.000
• M:F 2:1
• Varsta mediana la diagnostic : 60, totusi mai putin de 20% cazuri < 40 ani
• Aproape 50% din pacienti pot fi asimptomatici la diagnostic.
• Restul de 50% pot avea simptome “vasomotorii”, complicatii trombotice sau
hemoragice.
• Simptome vasomotorii :
• Cefalee
• Ameteli
• Sincopa
• Dureri toracice atipice
• Parestezii ale extremitatilor
• Livedo reticularis
• Eritromelalgia
• Dureri sub forma de arsura la nivelul mainilor si picioarelor
asociate cu eritem si caldura
• Tulburari vizuale tranzitorii
• Amaurosis fugax
• Scotoame - Scintilatii
• Migrena oculara
• Splenomegalie palpabila
• Prezenta in 25 - 48% pacienti la diagnostic.
• Deobicei moderata.
• Hepatomegalie si adenopatii –f rar.
 Tratamentul
• Terapia citoreductoare este indicata la pacientii cu risc crescut pt a preveni
trombozele.
• Decizia terapeutica la pacientii cu risc intermediar trebuie luata individual si
poate fi indicata citoreductia la cei cu trombocitoza extrema (Tr >
1.5.000.000/mmc).
• Complicatiile hemoragice sunt mai rare decat trombozele si pot fi prevenite
prin evitarea dozelor de aspirina peste 325 mg/zi si evitarea antiinflamatorii
nesteroidiene.

17