Neurofibromatoza

Neurofibromatoza reprezinta o boala genetica multisistemica cu transmitere autosomal

dominanta ce determina manifestari clinice cutanate, neurologice si ortopedice si afecteaza
ambele sexe in egala masura. Forma cea mai frecventa este neurofibromatoza tip I (hamartroza).
Aceasta forma difera de cea centrala (neurofibromatoza tip II) prin faptul ca a doua forma se
insoteste de putine leziuni cutanate, dar prezinta o incidenta crescuta a meningioamelor,
neurinoamelor de nerv acustic (care sunt frecvent bilaterale). Pacientii cu neurofibromatoza tip I
au un pronostic mai bun, cu mai putine cazuri de tumori SNC, dar morbiditatea si mortalitatea
sunt crescute si in aceasta forma de boala. Dintre cele mai severe complicatii ale
neurofibromatozei tip I se citeaza cecitatea secundara glioamelor de nerv optic, tumorile de canal
vertebral, scolioza si anomaliile oaselor lung ce necesita uneori amputatii.

Desi toti pacientii cu neurofibromatoza I sunt simptomatici, semnele clinice difera mult de la un
caz la altul; semnele clinice sunt importanti factori de pronostic al complicatiilor.

Fiziopatologie

Boala se datoreaza unei mutatii sau deletii a genei NF1 localizata pe cromozomul 17, cu fenotip
inalt penetrant; neurofibrina, codata de aceasta gena, serveste ca supresor tumoral, iar scaderea
producerii acestei proteine determina aparitia simptomatologiei.

Incidenta

Incidenta estimata a neurofibromatozei tip I este de 1 caz la 3000 copii, insa aceasta cifra poate
reprezenta o subestimare a frecventei reale din cauza subdiagnosticarii bolii la copii cu
semiologie saraca. Aproximativ jumatate din cazuri sunt rezultatul unor mutatii spontane,
neavand antecedente heredocolaterale de aceasta natura.

Morbiditate/mortalitate

Tumorile care se asociaza cel mai frecvent cu aceasta boala sunt reprezentate de: neurofibroamen
cutanate sau subcutanate, glioame de nerv optic, tumori de vanal vertebral, tumori ale sistemului
nervos central.

Neurofibroamele cutanate cresc in dimensiuni in adolescenta si in sarcina. Neurofibroamele

plexiforme sunt de obicei mari, difuze, invazive si apar la aproximativ 25% din pacienti.
Extirparea lor este rareori realizabila fara deficit motor ulterior, insa se poate realiza extirparea
lor partiala in scop estetic sau la pacientii la care se anticipeaza consecinte functionale
progresive.

Tumorile de nervi periferici sau neurosarcoamele sunt frecvente la adolescentii cu

neurofibromatoza tip I Glioamele par a avea invazivitate scazuta, iar astrocitoamele sunt de
obicei de tip intermediar. Leucemia mieloida cronica si mielodisplazia sunt rare, dar se pot asocia
neurofibromatozei tip I..

1
Dintre deficitele neurologice asociate bolii se citeaza sindromul de hiperactivitate cu deficit de
atentie – la 40% din copiii afectati, deficite vizual-spatiale, retard mintal usor sau moderat.

Scolioza este de obicei usoara, dar poate progresa, necesitand interventie chirurgicala.

4-7% din copiii cu neurofibromatoza tip I asociaza convulsii, care in unele cazuri sunt cauzate de
leziuni intracraniene.

Anomaliile osoase pot lipsi, insa cele mai frecvente sunt fibroza intramedulara, ectaziile durei
mater, subtierea corticalei osoase, displazia de sfenoid, pseudartroza, osteoporoza datorata
reabsorbtiei osoase anormale.

Hipertensiunea poate apare la acesti pacienti la orice varsta, fiind esentiala sau secundara
feocromocitomului, stenozei de artera renala secundara displaziei fibromusculare. Alte leziuni
vasculare asociate bolii includ ectazii, stenoze si anevrisme.

Pacientii asociaza hipostatura, asa-numitele „migrene abdominale”- dureri abdominale recurente

fara anomalii ale tractului gastro-intestinal, macrocefalie, malformatii Chiari I, uneori pubertate
precoce (la o minoritate de cazuri), leziuni ale chiasemi optice cu consecinte asupra axului
hipotalamo-hipofizar, sindrom Noonan, malformatii congenitale de cord (stenoza pulmonata,
defect septal atrial, cardiomiopatie hipertrofica).

Diagnosticul este stabilit la varste variabile, pe baza aparitiei progresive a semneleor si

simptomelor, desi defectul genetic este prezent la nastere.

Criterii de diagnostic pozitiv:

-cel putin 6 pete cafe au lait sau macule hiperpigmentare cu diametru de cel putin 5 mm la copii
sub 10 ani (15 mm la adulti)

-efelide axilare sau inghinale

-doua sau mai multe neurofibroame tipice sau un neurofibrom plexiform

-gliom de nerv optic

-Doua sau mai multe hamartoame (noduli Lisch)

-Displazie de sfenoid sau pseudartroze

-Rude de gradul I cu neurofibromatoza tip I

Pentru stabilirea diagnosticului este necesara prezenta a cel putin 2 dintre aceste criterii.

2
 Manifestari cutanate: petele cafe au lait apar cel mai precoce; isi sporesc numarul si
dimensiunile o data cu trecerea timpului; efelidele axilare sau inghinale sunt rare la nastere, dar
apar pana la sfarsitul adolescentei; „urticaria pigmentosa” reprezinta aglomerari de mastocite la
nivelul dermului si se rezolva de obicei spontan.

Neurofibroamele subcutanate sau cutanate apar la copilul mare, adolescent si adult, initial
avand aspect de papule diseminate pe trunchi, extremitati, scalp si fata; cele profunde se
deceleaza numai prin palpare. Neurofibroamele plexiforme au caracter invaziv, pot determina
eroziuni osoase si durere, pot fi pigmentate si insotite de hipertricoza. Neurofibroamele cresc de
obicei lent in dimensiuni; cresterea rapida trebuie sa atraga atentia asupra transformarii maligne.

Examen oftalmologic: tumorile de nerv optic apar de obicei sub varsta de 5 ani si de
obicie sunt asimptomatice initial, ulterior determinand cecitate necorectabila; pot regresa
spontan; pot determina scaderea acuitatii vizuale la periferia campului vizual, dificultati de
percepere a culorilor, ptoza palpebrala. Pacientii prezinta noduli Lisch, vizibili oftalmoscopic,
precum si modificari ale vascularizatiei retinei.

Examen ortopedic: displazia de sfenoid poate fi asimptomatica, dar se poate asocia cu

prezenta unui neurofibrom plexiform al pleoapei ipsilaterale; pseudartroza congenitala se
diagnosticheaza la nastere; oasele lungi pot suferi deformari progresive de-a lungul copilariei;
alte anomalii: asimetria cutiei toracice, proieminenta coastelor inferiare, scolioza cu progresie de
multe ori rapida.

Diagnostic diferential: pete cafe au lait izolate, sindrom McCune- Allbright.

Examinari paraclinice

Examen genetic: diagnostic de certitudine prin tehnici de analiza moleculara; diagnosticul

poate fi stabilit si antenatal prin amniocenteza sau analiza vililor din corion.

Este necesar screening-ul pentru feocromocitom al acestor pacienti prin dozarea catecolaminelor
urinare libere si a metabolitilor acestora (metanefrina, normetanefrina, AVM) in urina din 24 ore;
se pot doza si catecolaminele plasmatice prin cromatografie pe mediu lichid.

Studii imagistice

Radiografia osoasa deceleaza ectazii ale durei mater, scolioza, anomalii ale oaselor lungi
si coastelor, eroziuni osoase datorate unui neurofibrom plexiform.

CT si IRM: CT a fost realizata mai frecvent in trecut; in prezent este preferata IRM; nu
exista un consens asupra frecventei optime a examinarilor, insa este clar ca ele trebuie
recomandate in cazul aparitiei simptomatologiei neurologice sau vizuale. Aceste metode sunt
valoroase in diagnosticarea glioamelor de nerv optic, hamartoamelor, hidrocefaliei, maselor
mediastinale, tumorilor de canal vertebral, neurofibroamelor profunde, de plex brahial sau sacrat.

Tomografia cu emisie de pozitroni- utila in diagnosticarea tumorilor de nervi periferici

3
 Scintigrafia se foloseste pentru diagnosticul feocromocitomului si a neurofibroamlor
transformate malign.

Alte teste: EEG- la pacientii cu convulsii, mielografia- pentru a determina invazivitatea

tumorilor de canal vertebral, potentiale evocate vizuale- evaluarea consecintelor glioamelor de
nerv optic, examen oftalmologic- nodulii Lisch.

Histologie

Neurofibroamele sunt tumori bine diferentiate, contitnad celule fusiforme si celule pleiomorfe
asemanatoare fibroblastelor. Celulele inflamatorii sunt rare. Glioamele de nerv optic au progresie
lenta si raspund bine la tratament. Neurofibroamele se pot transforma malign
(neurofibrosarcoame). Acestea sunt de obicei hipercelulare, formate din celule gigante, cu numar
mare de mitoze si proliferare vasculara.

Tratament

Chimioterapia are rezultate mai bune decat radioterapia in cazul glioamelor de nerv optic;
radioterapia se recomanda numai in cazurile care progreseaza, in ciuda chimioterapiei; in
cazurile refractare se recomanda interventia chirurgicala.

In cazul neurofibroamelor plexiforme se recomanda excizia chirurgicala; neurosarcoamele vor fi,

de asemenea, excizate, iar in cazurile nerezecabile sau metastatice se recomanda chimioterapie.

Resurse terapeutice noi: farnesyl transferaza + lovastatin, sorafebib, erlotinib

Tumorile de canal medular sunt supuse, de asemenea, exciziei chirurgicale

Tratamentul ortopedic al scoliozei rapid progresive, aplicare de proteze.

Stenoza de artera renala se trateaza prin angioplastie percutanata transluminala sau anastomoza
arterei renale

Rezectia chirurgicala este tratamentul optim al feocromocitomului.

Neurofibroamele mici pot fi excizate prin laserterapie.

Complicatii:

-neurofibroame invazive, ale canalului vertebral, plexului brahial sau sacrat; scolioza progresiva
mai ales la copii sub 10 ani; pseudartroza; HTA datorata feocromocitomului sau stenozei de
artera renala; risc crescut de tumori SNC, leucemie, neurofibrosarcoame; tumori de nervi
periferici; sindrom de hiperactivitate cu deficit de atentie

4
Prognostic

Speranta de viata este cu 15 ani mai mica la acesti copii; principalele cauze de
morbiditate si mortalitate sunt hipertensiunea si neoplaziile; detectarea precoce a bolii si
tratamentul complicatiilor imbunatateste prognosticul.

Bibliografie:

1. Dugoff L, Sujansky E. Neurofibromatosis type 1 and pregnancy. Am J Med Genet. Dec

2 1996;66(1):7-10. 
2. Darrigo LG Jr, Geller M, Bonalumi Filho A, et al. Prevalence of plexiform neurofibroma in
children and adolescents with type I neurofibromatosis. J Pediatr (Rio J). Nov-
Dec 2007;83(6):571-3. .
3. Rodriguez FJ, Perry A, Gutmann DH, et al. Gliomas in neurofibromatosis type 1: a
clinicopathologic study of 100 patients. J Neuropathol Exp Neurol. Mar 2008;67(3):240-9. 
4. Brunetti-Pierri N, Doty SB, Hicks J, et al. Generalized metabolic bone disease in
Neurofibromatosis type I. Mol Genet Metab. May 2008;94(1):105-11. 
5. Stevenson DA, Schwarz EL, Viskochil DH, et al. Evidence of increased bone resorption in
neurofibromatosis type 1 using urinary pyridinium crosslink analysis. Pediatr
Res. Jun 2008;63(6):697-701. 
6. Karagiannis A, Mikhailidis DP, Athyros VG, et al. Pheochromocytoma: an update on genetics
and management. Endocr Relat Cancer. Dec 2007;14(4):935-56. 
7. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma:
which test is best?. JAMA. Mar 20 2002;287(11):1427-34. 
8. Ullrich NJ, Raja AI, Irons MB, et al. Brainstem lesions in neurofibromatosis type
1. Neurosurgery. Oct 2007;61(4):762-6; discussion 766-7. 
9. Iannicelli E, Rossi G, Almberger M, et al. Integrated imaging in peripheral nerve lesions in
type 1 neurofibromatosis. Radiol Med (Torino). Apr 2002;103(4):332-43. 
10. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical
practice from the First International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Endocrinol
Metab. Feb 2007;3(2):92-102. 
11. Levine E, Huntrakoon M, Wetzel LH. Malignant nerve-sheath neoplasms in
neurofibromatosis: distinction from benign tumors by using imaging techniques. AJR Am J
Roentgenol. Nov 1987;149(5):1059-64. 
12. Lee AG. Neuroophthalmological management of optic pathway gliomas. Neurosurg
Focus. 2007;23(5):E1. 
13. Binning MJ, Liu JK, Kestle JR, et al. Optic pathway gliomas: a review. Neurosurg
Focus. 2007;23(5):E2. 

5
14. Wojtkowiak JW, Fouad F, LaLonde DT, et al. Induction of apoptosis in neurofibromatosis
type 1 malignant peripheral nerve sheath tumor cell lines by a combination of novel farnesyl
transferase inhibitors and lovastatin. J Pharmacol Exp Ther. Jul 2008;326(1):1-11. 
15. Ambrosini G, Cheema HS, Seelman S, et al. Sorafenib inhibits growth and mitogen-activated
protein kinase signaling in malignant peripheral nerve sheath cells. Mol Cancer
Ther. Apr 2008;7(4):890-6. 
16. Johansson G, Mahller YY, Collins MH, et al. Effective in vivo targeting of the mammalian
target of rapamycin pathway in malignant peripheral nerve sheath tumors. Mol Cancer
Ther. May 2008;7(5):1237-45. 
17. Gerszten PC, Burton SA, Ozhasoglu C, et al. Radiosurgery for benign intradural spinal
tumors. Neurosurgery. Apr 2008;62(4):887-95; discussion 895-6. 
18. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr
Rev. Aug 2003;24(4):539-53. 
19. Baralle D, Mattocks C, Kalidas K, et al. Different mutations in the NF1 gene are associated
with Neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS). Am J Med Genet A. May
15 2003;119A(1):1-8. 
20. Barton B, North K. Social skills of children with neurofibromatosis type 1. Dev Med Child
Neurol. Aug 2004;46(8):553-63.