MUCOVISCIDOZA

DEFINITIE
FC = cea mai frecvent afeciune monogenic autosomal recesiv, cu evoluie cronic
progresiv, potenial letal a populaiei de origine caucazian, care const ntr-o suferin
generalizat a glandelor exocrine, predominant a celor secretante de mucus, avnd drept
consecin clinic triada: insuficien pancreatic exocrin +
boal pulmonar cronic +
concentraii crescute de clor i sodiu n sudoare.
EPIDEMIOLOGIE
Incidena FC variaz ntre 1/620 n Danemarca; 1/90000 nou-nscui n Asia.
Incidena n populaia de origine caucazian este 1/2000 1/2500 nou-nscui, cu o frecven a
heterozigoilor de 1 la 25 persoane. n SUA incidena la populaia alb este 1/3200, la rasa
neagr 1/15000, la hispanici 1/9200, iar la americanii asiatici 1/31000. n Romnia, studiul pilot
efectuat n cadrul Clinicii II Pediatrie Timioara a stabilit o inciden a bolii de 1/2054 nou-
nscui.
ETIOPATOGENIE
FC-boal autosomal recesiv, este consecina unor mutaii la nivelul unei gene localizate
pe braul lung al cromozomului VII n poziia 7q31.2
n mod normal, gena codific sinteza unei proteine format din 1480 aminoacizi, numit proteina
cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) care funcioneaz ca un regulator
al canalelor de clor.
Aceast protein aparine familiei numite traffic ATP-aze i este localizat n
membrana apical a celulelor epiteliale de la nivelul pancreasului, criptelor intestinale, cilor
biliare, glandelor salivare i sudoripare, cilor respiratorii, vaselor deferente, epididimului i
tubilor renali.
La nivelul CFTR au fost descrise peste 1400 mutaii i peste 300 variante polimorfe.
Cea mai frecvent mutaie (prezent la 66-70% dintre cazurile din Europa i 90% dintre
cazurile din SUA) F508.
TABLOU CLINIC
1.Simptome digestive
1.1Simptome pancreatice
Suferina pancreatic se manifest prin: -diaree cronic cu steatoree
-abdomen mrit de volum
- apetit pstrat iniial (dispare cnd se
instaleaz infecia pulmonar cronic).
Pancreatita recurent se manifest prin dureri abdominale recurente, cu localizare
epigastric i iradiere n spate, asociate cu vrsturi.
1.2Simptome gastro-intestinale
-ileusul meconial constituie manifestarea cea mai precoce n FC. Frecvena variaz ntre 10-15%
i se manifest prin ntrzierea eliminrii meconiului dup 48 ore de la natere, vrsturi cu
coninut bilios, distensie abdominal. Clinic, la inspecie sau palpare se evideniaz n fosa iliac
dreapt sau n regiunea suprapelvin o mas abdominal. Se poate complica cu volvulus, atrezie,
perforaie, peritonit meconial.
-prolapsul rectal apare la 22,6% dintre bolnavii cu FC i se datoreaz eliminrii frecvente de
scaune voluminoase, hipotrofiei musculaturii abdominale sau ca o consecin a presiunii
abdominale crescute.
-sindromul de obstrucie intestinal joas: frecvena variaz de la 2% la copiii sub 5 ani la 20-
27% la adolescenii i adulii cu FC. Apare mai frecvent ca o complicaie a bolii, rareori fiind
prima manifestare a bolii. Tabloul clinic asociaz dureri abdominale, uneori sub form de
crampe aprute brusc n fosa iliac dreapt (FID) sau flancul drept, nsoite de greuri, vrsturi
i absena tranzitului, exacerbate de alimentaie. Examenul clinic deceleaz o mas de
consisten ferm n FID i micri peristaltice vizibile. Se poate complica cu volvulus,
invaginaie intestinal sau obstrucie complet.
-refluxul gastro-esofagian i esofagita de reflux se ntlnesc la 1/ 3 dintre bolnavi. Tabloul clinic
asociaz un complex de semne i simptome pulmonare (tuse, episoade de apnee, wheezing,
infecii de tract respirator, atelectazii), gastro-intestinale (vrsturi, regurgitaii, dureri
epigastrice, anorexie, ruminaie, falimentul creterii), anemie. Etiologia poate fi multipl:
creterea presiunii intraabdominale, medicaie care relaxeaz sfincterul esofagian inferior, golire
gastric ntrziat, fizioterapia sau relaxarea intermitent a sfincterului esofagian.
-gastrita, boala ulceroas i infecia cu Helicobacter pylori.Simptomatologia ulceroas poate avea
ca substrat instalarea unui ulcer duodenal, dei cel mai frecvent este urmarea refluxului gastro-
esofagian. Prevalena infeciei cu Helicobacter pylori i rolul su n boala gastro-duodenal n FC
sunt controversate.
1.3Simptome hepato-biliare
Includ: -icterul colestatic cu debut neonatal i evoluie prelungit
-litiaz biliar cu calculi colestatici,
-sindrom hepato-splenomegalic, traducnd hepatopatia cronic i ciroza hepatic n
diferite stadii cu sau fr hipertensiune portal.
-poate asocia i adenocarcinom biliar.
2.Simptome respiratorii
Suferina respiratorie constituie elementul principal n evoluia bolnavului cu FC. Prima
manifestare o constituie tusea, la nceput intermitent, concordant cu episoadele infecioase,
apoi prelungindu-se, cu exacerbare nocturn i n special dimineaa la trezire. n evoluie, tusea
devine productiv, paroxistic, cu sput abundent. Evoluia bolii este marcat de momentele
infecioase cnd simptomele se exacerbeaz. n final apar hipoxia cronic, hipertensiunea
pulmonar, cordul pulmonar cronic i decesul.
Alte manifestri legate de aparatul respirator sunt:
-polipii nazali (15-20% dintre cazuri), sinuzita i parasinuzita cronic, etmoidita cronic, otita
medie.
Complicaiile aparatului respirator mai frecvent ntlnite n FC sunt: atelectaziile lobare
i/sau segmentare, pneumotoraxul, hemoptizia, hipocratismul digital, pleurita, osteoartropatia
hipertrofic pulmonar.
3.Sindromul carenial
Clinic, se poate manifesta prin apariia edemelor (prin hipoproteinemie) i paliditii (prin
anemie hemolitic secundar deficitului de vitamina E manifestare rar a FC la sugarul mic). n
mod obinuit se remarc: -retard somatic i pubertar;
-rahitism i osteoporoz (osteopenie) prin caren de vitamina D;
- tegumente aspre, rugoase (deficit de vitamina A);
-sindrom hemoragipar (deficit de vitamina K);
-exsudaie proteic cronic (edeme prin hipoalbuminemie rare la
vrstele mari);

-oftalmoplegie, areflexie, distrofie neuroaxonal (prin deficit de vitamina E);
-dezechilibre homeostatice cu sindrom de deshidratare acut i diselectrolitemie
(hiposodemie, hipocloremie, hiperpotasemie), alcaloz hipocloremic;
-hipotensiune arterial.
4.Alte simptome
4.1Glandele sudoripare
Implicarea glandelor sudoripare n FC reprezint elementul cardinal n diagnosticul bolii.
Clasic, bolnavii prezint gust srat al sudorii sau cristale care impregneaz pielea n condiiile
transpiraiei abundente. Astfel, n special copilul mic, este predispus la depleie salin acut cu
hipocloremie, hiponatremie i alcaloz. Bolnavul este letargic, anorexic, cu fenomene de oc
hipovolemic.
4.2Tractul genito-urinar:
-simptomele renale prezente n 1/3 dintre cazuri apar tardiv i sunt generate de nefrocalcinoz;
-sterilitate la brbai (97-98%);
-amenoree secundar la femei.
4.3 Sistemul osos
-osteoartropatia hipertrofic se traduce prin durere local, edem, cldur local i uneori mici
colecii lichidiene. Comparativ cu hipocratismul care se instaleaz rapid, interesarea celorlalte
oase se produce la adolescent i adult.
4.5 Patologia malign
-afeciuni intraabdominale: adenocarcinom de intestin subire i pancreas, colangiocarcinom;
-afeciuni extraabdominale: leucemie, neuroblastom, seminom, astrocitom, tumor Wilms.

DIAGNOSTIC
a)diagnostic prenatal: odat cu clonarea locusului genei FC diagnosticul prenatal este posibil cu
o acuratee de 100%. Materielul biologic (lichid amniotic, prelevat vilozitar) se obine prin
puncie amniotic transabdominal n sptmnile 16-18 de sarcin.
b)diagnostic postnatal:
-screeningul neonatal: principiul are la baz nivelul crescut (peste 80 mg/ml) al tripsinei
imunoreactive n sngele nou-nscuilor cu FC (teste radioimune).
-testul sudorii reprezint metoda gold standard pentru diagnosticarea bolii. Procedura acceptat
este iontoforeza cantitativ cu pilocarpin efectuat cu sistemul Nanoduct. Se vor efectua cel
puin 2 determinri ale electroliilor.
Interpretarea testului:
-normal: valori sub 40 mMoli/l NaCl;
-pozitiv: copii peste 60 mMoli/l NaCl; adolesceni i tineri peste 70 mMoli/lNaCl;
-echivoc: valori ntre 40-60 mMoli/l NaCl (se repet obligatoriu i se interpreteaz n context
clinic).
c)diagnosticul molecular:
Identificarea ambelor alele patologice constituie confirmarea absolut a diagnosticului.
Ideal, ar trebui efectuat la toi bolnavii cu testul sudorii pozitiv.
n mod specific, este obligatoriu n urmtoarele situaii:
-tablou clinic caracteristic, dar cu testul sudorii la limit sau negativ;
-tablou clinic necaracteristic, dar cu testul sudorii pozitiv.


Explorrile diagnostice includ i:
-investigarea insuficienei pancreatice: teste enzimatice (elastaza pancreatic din materii fecale),
explorri imagistice (ultrasonografie, tomografie axial computerizat, colangio-pancreatografia
endoscopic retrograd);
-investigarea suferinei intestinale: teste de ncrcare cu dizaharide, explorri imagistice
(examene radiologice, ecografice, CT);
-evaluarea suferinei hepato-biliare: teste funcionale biochimice uzuale, ecografie, scintigrafie
biliar, colangiografie, puncie-biopsie hepatic percutan.
-evaluarea bolii pulmonare: radiografie toracic (emfizem, aspect de bronhopneumonie, zone de
atelectazie, pneumonii lobare sau segmentare, colecii pleurale), bronhografie i CT (dilataii
bronice n stadii avansate);teste funcionale respiratorii (iniial disfuncie ventilatorie
obstructiv, apoi mixt), examen bacteriologic al sputei.
-evaluarea sindromului carenial: teste uzuale, hemoleucogram, proteinemie, glicemie, lipemie,
ionograma seric, etc.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
-alte cauze de steatoree: boal celiac, enteropatia cronic nespecific, limfangiectazia
intestinal, a-betalipoproteinemia, intolerana la proteinele laptelui de vac la sugar);
-alte cauze de boal pulmonar cronic: tuberculoz, astm bronic, fibroz pulmonar Hamman-
Rich, hemosideroz, broniectazii de alte etiologii.

TRATAMENT
1.Tratamentul bolii pulmonare vizeaz: -drenajul bronic;
-tratamentul infeciei bronho-pulmonare.
a)Drenajul bronic se realizeaz prin:
-fizioterapie toracic (drenaj postural, masaj toracic, percuie, gimnastic respiratorie);
exerciii fizice generale cu practicarea sportului n vederea mririi maselor musculare i clirea
organismului;
-tehnici de clearance respirator ce urmresc controlul respiraiei, exerciii de expansiune
toracic, tehnici de expir forat, stimularea tusei n vederea eliminrii secreiilor bronice
vscoase;
-terapia inhalatorie folosete:
-medicaie bronhodilatatoare n aerosoli (ageni adrenergici);
-ageni mucolitici:
alfa-dornaza (Pulmozyme fiole 2500UI/2,5 ml) administrat zilnic
minimum 6 luni amelioreaz clearance-ul mucociliar prin hidrolizarea ADN-ului extracelular
prezent n cantiti mari n secreiile bronice. Tratamentul este cu att mai eficient cu ct se
ncepe mai devreme.
N-acetylcisteina (1-3 ml/edin X 2-3 ori/zi n funcie de vrst i
starea clinic): prerile nu sunt unanime n ce privete eficacitatea sa.

b)Tratamentul infeciilor bronho-pulmonare
Antibioterapia:se urmrete prevenirea, eradicarea i controlul infeciei respiratorii cu
diferii germeni, n particular cu stafilococ auriu coagulazo-pozitiv, Haemophilus influenzae,
Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia.

Principiile antibioterapiei n FC sunt urmtoarele:
-dozele administrate sunt mult mai mari dect n alte afeciuni;
-curele de antibiotice sunt prelungite (2-4 sptmni);
-terapia este ghidat n funcie de severitatea simptomatologiei i germenelui izolat;
-asocierea antibioticelor n aerosoli.
Imunoterapia: se indic imunizri profilactice fa de bolile infecioase cu tropism
bronic, precum i vaccinuri anuale antigripale.

c)Terapia antiinflamatorie are un rol important n schema de tratament, prevenind distrucia
esutului pulmonar.
Corticoterapia are rezultate bune n administrarea inhalatorie, n special la pacienii ce
asociaz i astm bronic. Nu au fost stabilite nc dozele eficiente n suferina pulmonar din FC.
Antiinflamatoare nesteroidiene: Ibuprofenul inhib migrarea i activarea neutrofilelor,
dar doza terapeutic trebuie ajustat n funcie de nivelul seric, deoarece n doz mic acesta are
efect proinflamator. Cu rol antiinflamator se utilizeaz i acizii grai -3.
Terapia antiinflamatorie cu antiproteaze: alfa1-antitripsina, inhibitorul leucoproteazei
secretorii.

d)Transplantul pulmonar se adreseaz bolnavilor cu insuficien respiratorie sever n ciuda unei
terapii corecte, cu saturaie n oxigen sub 90%, cu alterarea sever a calitii vieii i este
contraindicat n aspergiloza pulmonar invaziv, tulburri psiho-sociale severe, infecii cu
micobacterii atipice, neaderena la terapie sau boli renale severe.

e)Terapia genic ce const n transplantul genei ce induce sinteza CFTR normale pe vectori de
tip liposomi sau adenovirusuri i administrarea pe cale inhalatorie bolnavilor, constituie o
metod non-integrativ, nc n studiu, datorit efectelor adverse poteniale, al ritmului strict de
administrare i rezultatelor terapeutice puin satisfctoare.

2.Tratamentul suferinei digestive
a)Tratamentul insuficienei pancreatice se bazeaz pe aportul substitutiv de enzime
pancreatice. Pentru a fi mai eficiente, preparatele enzimatice sunt nvelite n microsfere pH-
rezistente, altfel 90% din lipaz este degradat nainte de a ajunge la unghiul lui Treitz.
Totui,unii pacieni care necesit doze mari de enzime pancreatice trebuie s primeasc i
inhibitori ai pompei de protoni sau blocani H2 pentru a reduce aciditatea din stomac i a
ameliora eficiena enzimelor.
Dozele de enzime nu sunt bine standardizate, doza corect fiind cea cu care se corecteaz
steatoreea, dispar durerile abdominale, scade numrul i volumul scaunelor.
Doza de enzime pancreatice depinde de urmtorii factori:gradul insuficienei pancreatice,
motilitatea intestinului subire, gradul de evacuare gastric, pH-ul intestinal, caracteristicile
mucusului, formarea miceliilor cu bil.
b)Ileusul meconial beneficiaz n formele necomplicate de clisme repetate cu soluii
izoosmotice (Gastrografin), iar n caz de perforaie, volvulus sau gangren se recurge la
tratament chirurgical.
c)Sindromul de obstrucie intestinal joas (SOIJ) necomplicat se trateaz cu administrare
oral sau pe sond de Polietilenglicol 20-40 mg/or (max. 1 litru/or agent izoosmolar
neabsorbabil) i/sau clism cu o substan de contrast (Gastrografin) ce stimuleaz secreia de
ap din peretele intestinal, concomitent cu reechilibrare hidro-electrolitic oral. Tratamentul
chirurgical este rezervat formelor complicate.
d)Tratamentul suferinei hepato-biliare
Hepatopatia cronic cu colestaz (cu sau fr ciroz biliar constituit) beneficiaz de tratament
cu acid ursodeoxicolic (Ursofalk 15-20 mg/kgc/zi). Boala hepatic complicat cu hipertensiune
portal, hipersplenism i deteriorarea funciei hepato-biliare necesit transplant hepatic.
Litiaza biliar este tratat medical cu Ursofalk sau chirurgical.

3.Tratamentul sindromului carenial se adreseaz deficitului macronutrieilor, proteinelor
(hipoalbuminemie, edeme, oprirea creterii, scderea matricei osoase), deficitului energetic
(scdere n greutate cu topirea musculaturii striate, oprirea creterii, pubertate ntrziat) i al
micronutrienilor (vitamine liposolubile A, D, E, K, oligoelemente).
La bolnavii cu FC se recomand:
-diet hipercaloric i hiperproteic;
-cu coninut crescut de lipide;
-glucide n cantitate normal;
-suplimente de vitamine liposolubile
EVOLUIE
Netratat, boala evolueaz progresiv spre exitus, tabloul clinic fiind dominat de boala
pulmonar cronic obstructiv cu cord pulmonar cronic i de sindromul de malabsorbie sever,
cu multiple deficite nutriionale secundare la care se adaug i incidena crescut a tumorilor
maligne la nivelul tubului digestiv, ficat, ci biliare.Tratamentul permite creterea duratei medii
de via la aceti bolnavi.
COMPLICATII
-complicaii pulmonare: atelectazii lobare i/sau segmentare, pneumotorax, hemoptizie, infecie
cu Aspergillus fumigatus, hipocratism digital, pleurit, cord pulmonar cronic.
-complicaii digestive: hemoragia digestiv superioar, encefalopatia porto-sistemic n contextul
cirozei hepatice, diabet zaharat, sindrom hemoragipar.
PROGNOSTIC
Prognosticul depinde de severitatea bolii, de vrsta la care s-a stabilit diagnosticul i de
perseverena tratamentului. n prezent, sperana de via i calitatea vieii pacienilor cu FC s-a
ameliorat semnificativ, datorit cunoaterii mecanismului fiziopatologic al bolii i datorit
abordrilor terapeutice. Media de supravieuire a crescut semnificativ, de la 16 ani n 1970 la 32
de ani n 2005 i se prevede ca pentru bolnavii nscui la nceputul anilor 90 media vrstei de
supravieuire s fie mai mare de 40 de ani.