Curs nr.

2.11.2012

Nefropatii ereditare
Prof. Univ. Dr. Eugen Moa UMF Craiova

Risk factors for CKD

Non-modifiable
Age Gender

Modifiable
Diabetes Hypertension

Ethnicity
Family history

Cigarette smoking
Inflammation Anaemia
Adapted from Levin NDT 2001

Cadru nosologic
Nefropatiile ereditare ocup un loc important n practica medical (10-15% din cauzele BCR). Numeroase nefropatii cronice primitive sau secundare au la baz, cu o pondere mai mult sau mai puin important, factori genetici.

Clasificare

Glomerulopatii ereditare Nefropatii interstiiale ereditare Nefropatii tubulare ereditare Boli renale chistice ereditare Boli metabolice renale ereditare Afectri renale foarte rare, cu leziuni diverse (glomerulare, interstiiale, displazice, tumori n sindroame plurimalformative)

1.Glomerulopatii ereditare

Sindromul nefrotic congenital

Sindromul Alport Boala Fabry

Sindromul nefrotic congenital

Clasificare:
Sindromul nefrotic congenital primar: Sindromul nefrotic finlandez (denumit dup teritoriul cu cele mai numeroase cazuri) Scleroza mezangial difuz Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) Sindromul nefrotic congenital secundar: Nefropatia cu pseudohermafroditism (Drash) Sindromul ungie-rotul

Sindromul nefrotic congenital-continuare

Sindromul nefrotic congenital secundar: Sifilis congenital Toxoplasmoze congenitale Boala congenital cu citomegalovirus1 Sindromul hemolitic-uremic Disgenezie gonadal

Sindromul nefrotic
Asociaz trei semne fundamentale: proteinurie

peste 3,5g/24ore (> 2,5mg/min), hipoproteinemie sub 30g/l, hipercolesterolemie peste 3g/l. O proteinurie
persistent peste 3,5g/24ore sau ,5mg/min(nefrotica) permite afirmarea unui sindrom nefrotic
Cu ct proteinuria este mai mare, cu att apariia manifestrilor clinice ale sindromului nefrotic este mai precoce

Hiposerinemia care rezult explic majoritatea celorlalte manifestri, edemele fiind definitorii n acest sens.

Tipuri de sindrom nefrotic (SN)

a) SN pur caracterizat prin: . absena hematuriei macroscopice . absena HTA . absena IRC . frecven mare la copil b) SN impur asociaz la elementele sindromului nefrotic: . hematurie persistent . HTA . IRC . frecven egal la copil i la adult Se ntlnete la bolnavii cu afectiuni vasculare sistemice: diabet zaharat, amiloidoz, LES, purpura Henoch-Schnlein.

Caracteristici genetice

Transmiterea poate fi: - autozomal dominant (GSFS) - autozomal recesiv (sindromul nefrotic finlandez)

Manifestri clinice

Sindromul nefrotic congenital este prezent nc din primele trei luni de via
Sindromul nefrotic infantil apare n primul an de via Ambele forme pot evolua cu proteinurie congenital sau infantil, cu agresivitate variabil n evoluie Se asociaz frecvent cu afectarea altor organe, evolund cu pseudohermafroditism (sindromul Drash), microcefalie, anomalii de dezvoltare somatic.

Evoluie i indicaii terapeutice

Evoluie variabil: apariia precoce n primii ani de via a bolii cronice de rinichi i poate surveni decesul n lipsa tratamentului ( ex: sindromul nefrotic finlandez) deteriorarea mai tardiv a funciei renaledecada a-II-a sau a-III-a de viaa-n cazul glomerulosclerozei focale i segmentare.

Evoluie i indicaii terapeutice

Exist dou categorii de pacieni : corticosensibili i corticorezisteni. Sindromul nefrotic corticosensibil are un prognostic bun, cu evoluie lent spre BCR, Sindromul corticorezistent evolueaz rapid spre BCR stadiul 5

Sindromul Alport

Grup heterogen de nefropatii familiale caracterizate prin: hematurie microscopic i leziuni predominant glomerulare, cu afectare a membranei bazale glomerulare Se pot asocia IR(BCR), surditate i alte anomalii (trombocitopenie, hiperprolinemie, hipoparatiroidism, prezena de anticorpi anti-tiroidieni) Triada clasic clinic este reprezentat de hematurie, surditate i anomalii oculare, aceasta nefiind prezent la toii pacienii

Caracteristici genetice

n 85% din cazuri transmiterea este autozomal dominant, X-linkat

Boala afecteaz copii de sex masculin Gena anormal este motenit de la mam Femeile purttoare pot fi asimptomatice sau prezint doar hematurie izolat fr a dezvolta BCR.

Caracteristici genetice

Mai rar transmiterea este autozomal recesiv Sunt afectai n mod egal copii de ambele sexe Gena poate fi motenit de la oricare din prini n ambele cazuri defectul genetic intereseaz colagenul de tip IV (constituit din 3 lanuri alfa, care la rndul lor sunt de 6 tipuri)

Sindromul Alport X-linkat COL4 A5(gena mutant)

formarea lanului alfa-5, ncorporarea lanurilor alfa-3 i alfa-4

Colagen bogat n lanuri alfa-1 i alfa-2

susceptibilitate crescut la proteoliza enzimatic

fragmentarea MBG

Caracteristici genetice
n cazurile cu transmitere autozomal recesiv sunt afectate lanurile alfa-3 i alfa-4, consecina fiind ns aceeai : formarea unui colagen IV anormal i a unei MBG fragile.

Histologie

MO: iniial, hipercelularitate mezangial, apoi glomeroloscleroz focal asociat cu infiltrate interstiiale ME: iniial, subierea uniform a MBG, n stadiile mai avansate apare fragmentarea longitudinal a MBG, ce capt un aspect laminat, cu zone clare n interior care conin granule electonodense, la nivelul MB tubulare proximale i distale IF: Este negativ sau ofer date nespecifice- depuneri mezangiale granulare de C3 i IgM. Cnd se instaleaz scleroza segmentar apar depozite de Ig M, C3, properdin si C4.

Aspect n ME n sindromul Alport (subierea MBG i prezena zonelor clare la nivelul MB glomerulare i tubulare)

Manifestari Clinice

Renale: Hematurie macroscopic i episoade de hematurie microscopic. Eritrocitele sunt dismorfice i pot aprea frecvent cilindrii leucocitari. Progresiv se instaleaz i proteinuria care poate avea i aspect de sindrom nefrotic (1/3 din cazuri) BCR stadiul 5 se instaleaz lent, obinuit ntre 15-35 ani, mai rar i la 50 ani

Clinic

Surditatea Este cea mai frecvent manifestare extrarenal, cu evoluie progresiv, de la o scdere minim a auzului pentru frecvenele nalte pn la surditate complet. Leziunile intereseaz predominant stria vascular i organul lui Corti.

Clinic
Afectarea ocular Lenticonus anterior: protruzia suprafeei anterioare a lentilelor ochiului, datorat laxitii colagenului de tip IV, care formeaz capsula lentilei anterioare

Diagnostic

Hematuria macroscopic la mai muli membrii ai familiei, asociat cu istoric de de agregare familial a BCR, la rudele de sex masculin, necesit biopsie cu modificri sugestive att la pacient ct i la o rud. Se suspecteaz sindrom Alport la orice pacient cu hematurie inexplicabil, glomerulopatie sau BCR. Surditatea este necesar dar nu suficient pentru diagnostic.

Tratament

Se aplic msurile de ncetinire a progresiei BCR, controlul HTA, restricie proteic moderat.
Transplantul renal se poate complica foarte rar cu apariia unei GNRP cu Atc anti-MBG.

Boala Fabry

Afeciune X-linkat caracterizat prin deficit de alfa-galactozidaz ce determin acumulare de sfingolipide neutre n celulele endoteliale, n podocitele renale i n celulele miocardice.
Brbaii purttori ai mutaiei exprim afeciunea, femeile pot fi asimtomatice sau prezint cteva semne ale bolii.

Histologic

La nivelul rinichilor glicolipidele se acumuleaz n vasele de snge,n glomeruli i n celulele muchiului neted vascular i n msur mai mic, n epiteliul tubular. M.O: depunerea lipidic n endoteliul vascular i n celulele epiteliale viscerale glomerulare. Ulterior se produce nefroscleroz. M.E: Incluzii lipidice grupate, dense n celulele glomerulare, vasculare, tubulare.

Clinic

Pot fi interesate: inima, tesutul cutanat, sistemul nervos central sau periferic, ochiul, urechea interna, intestinul, rinichiul. Atingerea renal: proteinurie moderat i evoluie spre BCR stadiul 5, de cele mai multe ori, n timpul celei de-a cincea decad de vrst. Cea mai precoce manifestare a bolii este defectul de concentrare a urinii.

HTA se instaleaz tardiv.

Clinic

Manifestri cardiace: cardiomiopatie hipertrofic, tulburri de ritm i conducere, prolaps de valv mitral, insuficien mitral , cardiopatie ischemic. Manifestri neurologice: parestezii i dureri ale extremitilor. Manifestri cutanate: angiokeratoame, hipohidroz. Manifestri oculare: opaciti corneene, cataract, anomalii retiniene.

Diagnostic pozitiv

Biopsia de piele, PBR examinat la ME confirm dignosticul.

Determinarea plasmatic a alfagalactozidazei arat valori mult reduse sau absena enzimei.

Tratament

Tratamentul de substituie enzimatic determina o reducere a depozitelor tisulare de glicolipide, o ncetinire a progresiei BCR sau chiar ameliorare a funciei renale i a hipertrofiei miocardice.
Exist dou preparate de alfa-galactozidaz recombinat uman: Fabrazyme i Replagal, care se administreaz n doze de 1mg/kg, i respectiv 0,2 mg/kg, o dat la dou sptmni.

2. Nefropatia interstiial cronic autozomal dominant cu hiperuricemie precoce

Este o afeciune autozomal dominant anunat prin hiperuricemie n timpul copilriei. Clinic: gut juvenil (vrsta primei crize de gut este variabil: ntre 8 i 32 ani). Uneori hiperuricemia rmne asimptomatic pn n stadiul uremic. HTA este absent la debut, dar apare n cursul progresiei BCR.

3. Bolile renale chistice

Chisturile apar prin dilataia unei poriuni din nefron cu formarea unei caviti acoperite cu epiteliu, pline cu lichid sau material semisolid.
n formarea chisturilor pot interveni: leziuni ale matricei extracelulare nconjurtoare, secreie continu de lichid, hiperplazia epiteliului din peretele chistic.

Clasificare
a. Boli ereditare
Afectare cortico-medular Transmitere autozomal dominant: -Boala polichistic renal autozomal dominant -Scleroza tuberoas -Boala von Hippel-Lindau -Boala glomerulochistic Transmitere autozomal recesiv: -Boala polichistic renal autozomal recesiv Afectare medular -Boala chistica a medularei

Clasificare
b. Boli non-ereditare: -Boala chistic hipokaliemica -Chisturi simple -Boala chistic renal dobndit -Rinichiul spongios medular -Rinichiul multichistic congenital

Boala polichistic renal autozomal dominant (ADPKD)

Este o afeciune sistemic caracterizat prin prezena de chisturi distribuite difuz n ambii rinichi.
Gena responsabil este localizat pe cromozomul 16 (tipul 1) sau pe cromozomul 4 (tipul 2). Clinic, cele 2 forme sunt diferite: ADPKD tipul 1 debuteaz mai precoce, iar HTA i IRC apar mai devreme dect n tipul 2. Boala afecteaz ambele sexe n aceeai msur, manifestndu-se n decadele 3-4.

Anatomie patologic

Macroscopic: rinichii pot atinge dimensiuni foarte mari (pn la 40 cm lungime i 8 kg greutate), avnd multiple chisturi pline cu lichid limpede sau sanghinolent.
M.O. evideniaz chisturile ca diverticuli n capsula Bowman, tubul proximal, ansa Henle i tubul distal. M.E. a demonstrat c, pe msur ce cresc, chisturile nu comunic cu tubii de origine.

Aspect macroscopic i microscopic (Hematoxilina-eozina) n boala polichistic hepato-renal autozomal dominanta

Clinic
Manifestri renale

Durerea abdominal este simptomul cel mai frecvent . Poate fi determinat de ntinderea capsulei i traciunea pediculului renal ( cronic) sau de ruptura unui chist, litiaz sau neoplasm (acut). Poliuria apare n fazele avansate ale bolii. HTA apare, ns, precoce la mare parte din pacieni, fiind determinat de marirea chisturilor i activarea sistemului renin-angiotensinaldosteron.

Hematuria poate fi o modalitate de debut frecvent ntlnit i cauzat fie de ruptura chisturilor, fie de nefrolitiaz i infecie. Litiaza renal - pot aparea infecii ale tractului urinar dar i pielonefrite. Diagnosticul diferenial dintre cele dou este important deoarece tratamentul este diferit. Pielonefritele evolueaz cu piurie, cilindrii leucocitari, uroculturi pozitive. Tratamentul se face cu antibiotice lipofile. Lipsa de rspuns la terapie dup 3-4 zile sugereaz prezena de piochist.

Manifestri extrarenale

Chisturile hepatice nu afectez funcia hepatic, dar compresiunea la nivelul parenchimului hepatic poate necesita intervenie chirurgical. Chisturile pancreatice sunt ntlnite la aproximativ 10% din pacieni si 5% din pacieni au chisturi splenice. Diverticulii colonici apar cel mai frecvent la pacienii hemodializai.
Afectare cardiac: prolaps de valv mitral, insuficien aortic, HVS secundar HTA.

Anevrismele intracraniene (1-40%) au risc de ruptur mai mare dect n populaia general.

Evoluie. Prognostic

Caracteristic: discrepana dintre gradul anemiei (uoar) i nivelul crescut al creatininemiei.

Peste jumtate din pacieni evolueaz spre BCR n cazuri cu infecii severe, recurente, hematurie sever, recurent sau n cazul suspiciunii unui carcinom renal poate fi necesar nefrectomia. Chisturile hepatice evolueaz de cele mai multe ori benign

Evoluie. Prognostic
Pacienii cu ADPKD tolereaz bine HD,dar

exist un risc crescut al complicaiilor trombotice, ca i necesitatea unei edine de hemodializ mai lungi.

Dializa peritoneal este formal contraindicat la pacienii cu dimensiuni foarte mari ale chisturilor

Tratament

Durerea: analgezicele pot fi utilizate. Pentru chisturile gigante se poate realiza drenajul percutan, scleroz cu etanol sau tratament chirurgical (aspirarea fluidului i ndeprtarea chirurgical a peretului chistic).
Anevrismele celebrale: riscul ruperii lor este maxim la peste 1 cm. Peste aceast dimensiune se poate lua n discuie sanciunea chirurgical. Hematuria: necesit spitalizare; n absena infeciei este suficient repausul la pat minimum 48 ore, tratamentul HTA i asigurarea unei diureze peste 2000 ml/zi.

Boala polichistic renal autozomal recesiv (RDPKD)

Afeciunea se caracterizeaz prin prezena de chisturi renale bilaterale fr displazie, ficatul fiind afectat prin fibroz.
Boala se transmite autozomal recesiv i gene responsabil este localizat pe cromozomul 6. Este evident la natere i frecvent letal n primul an de via.

Anatomie patologic

La natere rinichi sunt mrii de volum, dimensiunile sunt maxime ntre 1 i 2 ani, incepnd s scad pn la 4-5 ani. Chisturile se dezvolt din poriunea terminal a tubilor colectori Ectazia ductelor medulare este patognomonic

Clinic

Nou-nscuii pot avea facies Potter: cu fante oculare adnci, nas aplatizat, micrognaie, urechi mari.
Majoritatea decedeaz prin sindrom de detres respiratorie, determinat de hipoplazie pulmonar, sau prin pneumotorax. Cei diagnosticai dup primul an de via prezint grea, vrsturi, dureri abdominale cu hepatosplenomegalie.

Diagnostic pozitiv

Se stabilete pe baza: - istoricului familial, - examenului ecografic al tuturor e membrilor familiei, - biopsiei hepatice
Ecografia efectuat intrauterin sau neonatal evideniaz mase renale mrite cu margini imprecis delimitate

Tratament

Tratamentul este simptomatic. In cazul instituirii HD se recomand un aport proteic de 1,5-2 g/kg/zi.
HD nu este contraindicat, dar avnd n vedere existena fibrozei hepatice progresive este recomandat dublu transplant hepatic i renal.

4. Afectarea renal n facomatoze

Boala Von Hippel-Lindau Tumora Wilms (Nefroflastomul)

Boala Von Hippel-Lindau

Afeciune autozomal dominant caracterizat prin

prezena de tumori ce afecteaz cu predilecie sistemul nervos central i retina (hemangioblastom) dar i rinichiul (chisturi sau neoplasme), suprarenala (feocromocitom) sau pancreasul (chisturi sau tumori).

Poate afecta, cu o frecven variabil i alte organe: pancreas (chisturi, tumori ale celulelor insulare), testicul (tumor a celulelor germinative), ficat, splin, plmn etc.

Morfologie

Exist forme de trecere progresiv de la chisturi simple unistratificate pn la neoplasme cu celule clare ale rinichiului.
Chisturile simple se dezvolt mai ales din tubii contori distali. Neoplasmele i chisturile atipice provin din tubii contori proximali.

Diagnostic pozitiv
-Examenul clinic obiectiv amnunit -Oftalmoscopia -RMN cerebral i a coloanei vertebrale -TC abdominala cu substan de contrast -Ecografie testicular -Dozarea catecolaminelor urinare -Analiza genetic molecular

Tratament

Tratamentul este chirurgical, variind de la conservator la radical, n funcie de numrul leziunilor, caracterul lor uni- sau bilateral, precum i de gradul tumorii.

Tumora Wilms (Nefroflastomul)

Neoplasm trifazic embrionar, ce reprezint cea mai frecvent tumor malign a aparatului genito-urinar la copil. Clinic Cele mai frecvente semne ale tumorii sunt: -formaiune tumoral abdominal - febr -durere La acestea se mai pot adauga hematurie, HTA, ascit, semne determinate de prezena metastazelor.

Paraclinic

Hemograma relev prezena anemiei. Biochimic pot exista creteri ale ureei i creatininei. Dozarea acidului vanilmandelic, pentru a exclude neuroblastomul. Ecografia abdominal descrie ntinderea tumorii i aspectul rinichiului contralateral. UIV arta funcionalitatea rinichiului. Radiografia pulmonar i TC ajut n evaluarea metastazelor.

Tratament
n tratamentul chirurgical trebuie respectate: -chimioterapia preoperatorie - incizia larg, pentru a eximina intreaga cavitate abdominal -examenul rinichiului contralateral, intraoperator -disecarea cu atenie avaselor i ureterului i eliberarea lor -excizia tumorii fr a produce ruptura i contaminarea cavitii abdominale. Contraindicaii chirurgicale majore: -tumora bilateral -tumor mare fixat -invazie hepatic