Biogeneza lizozomala

Biogeneza lizozomala reprezint enzimopatii ereditare - boli determinate de lipsa

uneia, sau a mai multor enzime lizozomale;
Se manifest prin acumulare treptat n lizozomi a substratului enzimei lips;
Se caracterizeaz cu debut la nou- nscut i majoritatea se manifest printr-o
patologie neurologic i un handicap sever;
Se transmit autozomal recesiv;
Se ntlnesc cu o frecven de 1:2500 nou-nscui

Cauza bolilor de stocaj a lizozomilor :
Acumularea substratului enzimei lips

Maladiile lizozomale
(boli de stocaj) se clasific n:
Sfingolipidoze(SF)
Boala Gaucher
Boala Wolman

Mucolipidoze (ML)
Mucolipidoza de tip II,
Boala Pompe

Mucopolizaharidoze (MPZ)
Tip I Sindromul Hunter
Tip II Sindromul Hurler


Sfingolipidozele - se datoreaz degradrii incomplete a gangliozidelor,
sfingomielinei, sau a glicosfingolipidelor, la nivel lizozomal.



*frecvena 1: 50.000 nou nscui

*CAUZA- o serie de mutaii la nivelul genei GBA, localizat 1q21

*Boala se manifest prin:
-splenomegalie
-hepatomegalie
-osteopatia



Gaucher de tip 1

Caracteristica:

Este mai frecvent la persoanele de origine evreiasc i nu afecteaz
sistemul nervos central.
Hepatosplenomegalie.
Dureri osoase acute, insotite de fracturi fregvente.
Anemie cauzat de un nivel sczut de fier in eritrocite.

Gaucher de tip 2

Caracteristica:

Incidena este foarte sczuta.
Cea mai sever form de prezentare fenotipica.
Anomalii neurologice congenitale.
Deteriorarea progresiv a creierului.
Este de obicei, cauzele de deces n primii doi ani de via.








Boala Wolman
- se datoreaz insuficienei de lipaz acid
- hepatocite i histiocite de diferite mrimi cu vacuole




Mucolipidozele (ML)


Mucolipidozele (ML) - sunt un grup de boli, n care, la nivel lizozomal, se
depun concomitent, MPZ i lipide.


Mucolipidoza de tip II

La nivelul celulelor hepatice se acumuleaz acid sialic, precum i lipide
neutre.
Exist i o uoar vacuolare a hepatocitelor.


Boala Pompe

Glicogenoza tip II (Pompe)

Boala Pompe determinat de insuficienei de maltaz acid.
Toate celulele ficatului particip la stocare , lund un aspect vacuolizat.
A fost descrisa pentru prima data de J.C. Pompe in anul 1932 la un copil de
7 ani ca o hipertrofie cardiaca acuta.

Frecvena medie este de 1: 40.000 de locuitori.

Deficit de alfa-1-glucozidaza


Gena -glucozidazei (localizat pe crs. 17 q25.2-q25.3 - formata din 20
exoni)
Se transmite autozomal recesiv




Forma clasic (generalizat, infantil)
Debut precoce la varsta de sugar, caracterizat prin:
cardiomegalie
hepatomegalie
hipotonie
insuficien cardio-respiratorie acuta.

Debut dupa vrsta de sugar:
Afectarea musculaturii scheletice.
Insuficien respiratorie.
Invaliditate - prin afectarea muscularei proximale.


Fenotipul bolii Pompe

Acumularea de glicogen este masiv la nivelul cordului, musculaturii
scheletice i n ficat n forma generalizat i este mai redus i limitat deobicei la
musculatura scheletic n forma cu debut tardiv.



Mucopolizaharidozele (MPZ) - boli datorate insuficienei unor enzime ce
particip la catabolismul glicozaminoglicanilor.

Mucopolizaharidoze (MPZ) Tip I
Tip II



S. Hunter
Deficit de ioduronidaza 2 sulfataza

Fregventa 1: 100000 de nou-nascuti

Degradare mental
Malformatii congenitale multiple




Sindromul Hurler

insuficiena de alfa-L-iduronidaz
Hepatocite tumefiate i vacuolate


Variatii de celule afectate de Hurler
Gena responsabila
GENA IUAD
Locus: Cromozomul 4p16.3
Cauza bolii Hurler insertia sau deletia nucleotidelor la nivelul genei
IUAD.

Functia Genei IUAD
La nivel molecular - sinteza alpha-L-iduronidazei;
La nivel celular Asigur posibilitatea funcionrii normale a lizozomilor la
nivel organic



Metabolizmul normal al mucopolizaharidozelor.


Evolutia bolii Hurler


n primul an de via opacitatea corneei
In al doilea an de viata:
Probleme cardiace;
Hipertensiune;
Infectii otorinolaringolice si pulmonare ;
Tulburari de somn(insomnie)
Represii psiho-motorice;



BOALA SE PREZINTA PRIN DOUA FORME :
FORMA ACUT
FORMA ATENUAT



Simptome caracteristice bolii HURLER
Macrocefalie
Fata grosiera
Nas aplatizat
Ochi proeminenti

Limba voluminoasa: gura nu se inchidde complect.
Abdomen proeminent.
Prezenta numerosilor peri pe suprafata intregului corp;
Diminuarea capacitatii de a face miscari;

Deformarea de forma a miinilor.
Malformatii ale picioarelor.
Marire in volum a ficatului si a splinei.
Tulburari de crestere: are loc retinerea in crestere si la virsta de 3 ani rareori
bolnavul poate atinge 1,10m.




Malformatii congenitale multiple

Concluzii
Bolile lizozomale:
1. Sunt cauzate de defectul unei gene ce codifica o enzima lizozomala;
2.Sunt boli de acumulare;
3.Manifestarea clinica variat:
- cu evolutie progresiva;
- cu afectare multisistematica:
- sistemul nervos
- visceromegalie
-retard de cretere.



Datorit heterogenitii alelice:

mutatie la nivelul A (2134) FORMA GRAV
mutatie la nivelul G (2430) FORMA MAI UOAR

Dependena de vrsta:
o odata cu inaintare in virsta pacientul achiziioneaz noi simptoame
o odata cu inaintare in virsta boala se agraveaza

Interaciuni genice
o pacienii manifest forme mai grave i forme uoare a bolii
o ci alternative de metabolism a substratului dat

Influena factorilor de mediu
progresarea bolii depinde de alimentatie

Metode de diagnostic

Examinrile clinice i paraclinice:



examen hematologic periferic;
teste funcionale hepatice;
radiografii osoase;
ecografie abdominal; +/- TC, RMN pentru evaluarea spleno-
hepatomegaliei
RMN, osteodensitometrie pentru evaluarea bolii osoase


Metode de Tratament
Tratament simptomatic asigura tratarea simptomelor locale
Dieta : alimentatie prin evitare de substrat a enzimei lipsa
Terapie enzimatica
administrarea regulata a enzimei lipsa obtinuta pe calea ingineriei genice

Prevenirea testarea prenatala
1.Diagnostic prenatal molecular - studiul posibililor mutatii la nivel de gen
implicat
2.Diagnosticul prenatal poate fi stabilit i prin dozarea -glucozidazei acide
n amniocite, obinute prin amniocentez n sptmna XVI de gestaie.
3. Sfatul genetic pentru calcularea riscului in cazul in care parintii sunt
purtatori , sau in aceasta familie deja este un copil bolnav