Boli inascute de metabolism(II)

Sef lucrari dr.Dana AntonPaduraru

1: MUCOPOLIZAHARIDOZE, MUCOLIPIDOZE,
OLIGOZAHARIDOZE

A: MUCOPOLIZAHARIDOZELE(MPZ):

- Sunt boli genetice determinate de deficitele unor enzime lizozomale, care

determina acumularea tisulara anormala de mucopolizaharide acide.
Boala Hurler(MPZ tip I-H; GARGOILISMUL):
-

Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de alfa-Liduronidaza si are o frecventa de 1/100000 nasteri .

Acumularea tisulara anormala ca si eliminarea urinara, intereseaza heparansulfatul si dermatan-sulfatul. Acumularea cerebrala de gangliomonosialozide(GM)
ramane insuficient explicata. Debutul aparent al bolii se situeaza de regula intre
18 si 24 de luni, primele semne care devin evidente fiind sindromul dismorfic si
retardul psihomotor.
- Clinic: In perioada de boala constituita , tabloul clinic asociaza dismorfie, nanism,
terard psihic si un sindrom de supraincarcare viscerala.

Sindromul dismorfic intereseaza craniul, fata, gatul, trunchiul si membrele,

conferind bolnavilor un aspect evocator care-i aseamana intre ei(,,aer de familie,,).
-

Craniul este voluminos, scafocefal, are fontanelele mult timp deschide si par
abundent, aspru.

-Dismorfia faciala se traduce prin hipertelorism, nas ,,in sa,, cu narinele lungi,
orientate in plan frontal(frecvent cu secretie mucopurulenta), sprancene groase,
frunte proeminenta la nivelul suturii metopice, buze groase, macroglosie, urechi
prost reliefate si jos implantate, hipertrofie gingivala, dinti hipoplazici, rari, prost
implantati. Faciesul este inexpresiv, iar vocea ragusita.

- Gatul este scurt.

- Trunchiul este de asemenea scurt si deformat: cifoza dorsala inferioara sau

lombara, stern si clavicule proeminente, reborduri costale evazate.

-Tegumentele regiunii dorsale prezinta o pilozitate exagerata.

Abdomenul este voluminos, cu diastazis al dreptilor abdominali si frecvente

hernii(ombilicala, inghinala).

-Membrele sunt scurte, cu pilozitate excesiva si prezinta limitarea extensiei.

-Mainile sunt late si scurte, cu degetele in semiflexie(mana ,,in grifa,,).

-Frecvent se constata picior plat sau genu valgum. Aspectul general al bolnavului este grotesc,
de unde si numele de gargoilism dat bolii.
-

Retardul statural(nanismul) nu depinde aparent decat dupa un numar de ani de evolutie,

talia finala nedepasind niciodata 1,40m.

- Sindromul neuropsihic devine aparent de obicei dupa varsta de 1 an si se traduce prin

degradare psihica progresiva pana la idiotie, hipoacuzie,chiar surditate) de tip mixt,
spasticitate, convulsii, iar tardiv si inconstant-atrofie optica.

-Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare

cardiaca(insuficienta mitrala de cele mai multe ori, mai rar insuficienta aortica sau leziune
dubla, fibroelastoza endomiocardica, insuficienta coronariana, putand antrena
cardiomegalie, insuficienta cardiaca sau moarte subita).

-Investigatiile vizand confirmarea diagnosticului apartin urmatoarelor 5 categorii: explorari

hematologice, radiologice, examen oftalmologic, demonstrarea mucopolizahariduriei acide
si confirmarea deficitului enzimatic.

Examenul sangelui periferic si al aspiratului medular evidentiaza cu o frecventa diferita

patru tipuri celulare anormale.

Celula Gasser, desi greu de evidentiat in sangele periferic, este aproape constanta. Este
vorba de limfocite continand vacuole care in coloratia May Grnwald-Giemsa contin o
punctatie bazofila centrala.

-In medulograma se regasesc constant celulele Buhot(celule Griffith-Findlay), care

sunt plasmocite cu numeroase incluzii citoplasmatice vacuolare continand o
granulatie centrala de forma diferita(rosu inchis in coloratia MGG si metacromatica
cu albastru de toluidina).
-Examenul radiografic de schelet evidentiaza anomalii multiple. Craniul este mare, cu
sutura sagitala prematur inchisa(craniostenoza cu scafocefalie), iar saua turceasca
este lunga si adanca(in ,,J,, culcat), cu apofizele clinoide excesiv dezvoltate.
Mandibula este groasa, iar suprafata articulara a condilului aplatizata. Coastele
sunt latite, ,,in paleta,,. Corpii vertebrali din regiunea dorsolombara sunt de forma
ovoida(biconvexa), iar la nivelul D, L sau L se constata hipoplazia unghiului
vertebral anterosuperior(aspect ,,in pantof,,) al unuia dintre corpii vertebrali,
determinand o cifoza in unghi ascutit.
-Radiografia de bazin evidentiaza cavitatea cotiloida largita si aplatizata bilateral,
ingustarea aripilor iliace subcotiloidian; capul femural este hipoplazic. Coxa valga
este intalnit aproape constant. Diafizele oaselor lungi sunt largite iar epifizele
hipoplazice. Epifizele distale ale radiusului si cubitusului formeaza un unghi obtuz.

-Metacarpienele sunt groase si scurte cu extremitatile proximale efilate ,,in capatana de

zahar,,. Falangele sunt si ele scurte si deformate, trapezoidale, avand baza mare
proximal.
-

Examenul oftalmologic cu lampa cu fanta evidentiaza(in general dupa varsta de 1-3 ani)
prezenta opacitatilor corneene.
-Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide poate fi evidentiata calitativ(metacromazie
cu albastru de toluidina) sau cantitativ.
-Cromatografic se demonstreaza ca eliminarea intereseaza in primul rand dermatansulfatul si in mai mica masura heparan-sulfatul.
-Diagnosticul diferential se face in general in cadrul sindroamelor dismorfice de tip
hurlerian si anume: gangliozidoza GM tip I, gangliozidoza GM, fucozidoza, monozidoza,
mucolipidoza tip II, mucosulfatidoza si mai ales boala Hunter si forma intermediara
Hurler/Scheie de mucopolizaharidoza tip I.
-Diagnosticul prenatal este posibil prin depistarea deficitului enzimatic.
-Evolutia bolii permite supravietuirea pana in jurul varstei de 10-12 ani, fiind marcata de
repetate infectii de cai aeriene superioare sau infectii pulmonare. Moartea se produce prin
infectie sau insuficienta cardiaca.
- Tratamentul bolii este simptomatic.

Boala Scheie(MPZ tip I-S; boala Hurler tardiva; fostul tip V de

mucopolizaharidoza:
-

Boala este foarte rara(aproximativ 1 caz la 500000 nasteri), se transmite autosomal

recesiv si se datoreste deficitului de alfa-L-iduronidaza lizozomala.

-Supraincarcarea metabolica se face cu dermatan-sulfat si heparan-sulfat.

-Debutul clinic are loc tardiv, in jurul varstei de 7-10 ani, devenind evident uneori in
adolescenta sau adult.

Tabloul bolii asociaza un sindrom dismorfic si un sindrom visceral si neuropsihic de

supraincarcare metabolica. Dismorfia se traduce prin prognatism, gura larga,
hirsutism marcat, mana ,,in grifa,,(redoare articulara ce poate interesa si cotul sau
umarul), la care se adauga prezenta herniilor(ombilicala, inghinala) si nanismul.

-Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si

afectare cardiaca(frecvent de tip insuficienta aortica). Uneori se noteaza un sindrom
de canal carpian, prin compresia nervului median. Dezvoltarea psihica este
normala(la adult, sunt comunicate cazuri in care apar psihoze).
-In unele cazuri se constata hipoacuzie.

-Modificarile radiologice de schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete.
-

Examenul oftalmologic evidentiaza diminuarea acuitatii vizuale, prezenta opacitatilor

corneene si uneori retinita pigmentara.

-Confirmarea diagnosticului face necesara demonstrarea eliminarii urinare de

mucopolizaharide acide precum si a deficitului de alfa-L-iduronidaza(leucocite, culturi de
fibroblasti).

Evolutia bolii permite supravietuirea pana la varsta de adult, fiind marcata de repetate
infectii respiratorii(supravietuirile pot depasi 40 de ani).

Tratamentul este simptomatic.

Forma intermediara Hurler/Scheie(MPZ tip I-H/S):
-Si in acest caz deficitul intereseaza tot alfa-L-iduronidaza lizozomala care insa este
realizata printr-un debut heterozigotism(unul din parinti este heterozigor pentru boala
Hurler, iar celalalt pentru boala Scheie, cele doua gene fiind alele).

Debutul bolii devine aparent in al 2-lea an de viata.

Tabloul bolii constituite este intermediar intre boala Hurler si Scheie, asociind un
sindrom dismorfic(similar bolii Hurler, insa discret si tardiv), hepatosplenomegalie,
nanism, opacitati corneene ( intre 5 si 10 ani),eventual retard psihic(moderat) si
afectare cardiaca.

-Diagnosticul pozitiv se sprijina pe aceleasi argumente ca si boala Hurler.

-

Evolutia bolii are durata intermediara intre boala Hurler si Scheie.

Tratamentul este simptomatic.
Boala Hunter(MPZ tip II):

Frecventa bolii este de 21% din cazurile de mucopolizaharidoze. Deficitul

enzimatic intereseaza L-iduronosulfat-sulfataza lizozomala.

Transmisia bolii se face recesiv X-linkat(sunt afectati aproape exclusiv baietii).

Supraincarcarea metabolica ca si eliminarile urinare anormale, intereseaza
dermatan-sulfatul si heparan-sulfatul).
- Tabloul bolii, bine constituite, asociaza o dismorfie discreta de tip hurlerian, semne
de supraincarcare neuroviscerala si nanism. Particularitatile sindromului dismorfic
fata de boala Hurler constau in: frecventa mai mica a cifozei, tardivitatea afectarii
articulare si prezenta evocatoare a depunerilor nodulare de mucopolizaha -ride la
nivelul tegumentelor regiunii dorsale superioare.

-Infectiile rinofaringiene repetitive ca si herniile sunt frecvente si in acest caz.

-Tegumentele sunt groase, uscate cu pilozitate abundenta.
-

Retardul statural devine evident dupa varsta de 3-6 ani.

Dezvoltarea psihica poate fi normala sau deficitara. Surditatea este relativ frecventa. Sindromul de
supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare cardiaca.

Radiografiile de schelet evidentiaza anomalii similare celor din boala Hurler insa mai discrete. In sangele periferic
pot fi gasite celule Gasser precumsi granulatiile Alder in polinucleare.

Medulograma permite evidentierea celulelor Buhot.

Opacitatile corneene(examen cu lampa cu fanta) sunt absente la varsta copilariei (pot aparea la adult). Uneori
examenul fundului de ochi evidentiaza prezenta unei retinite pigmentare.

Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant heparan-sulfatul si in mod secundar

dermatan-sulfatul.

Confirmarea diagnosticului este adusa de evidentierea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti.

- Durata evolutiei bolii este variabila in functie de doua tipuri: TIPUL A(forma juvenila grava), care este asemanatoare
bolii Hurler, moartea survine inainte de 15 ani prin infectii sau insuficienta cardiaca si TIPUL B(forma tardiva
usoara), in care dezvoltarea psihica este cvasi-normala si permite supravietuiri de pana la 50 de ani.
Tratamentul este simptomatic, exceptand rarele tentative de substitutie enzimatica prin transplant
cutanat sau administrare de fibroblasti subcutanat.

Boala Sanfilippo(MPZ tip III; oligofrenia polidistrofica)

-

In functie de deficitul enzimatic, se descriu in prezent 4 tipuri de boala: A. B, C si D.

Transmisia bolii se face autosomal recesiv.

Supraincarcarea metabolica viscerala se face in esenta cu heparan-sulfat, la care-la

nivel cerebral-se adauga si acumularea de gangliozide monosialice.

Boala devine clinic manifesta dupa 2-3 ani de viata(uneori 5 sau peste,), prin
intarzierea si apoi regresul dezvoltarii psihice.

Tabloul bolii bine constituite, similar in cele 4 variante ale sale , asociaza un sindrom
dismorfic, un sindrom neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica si retard
statural.

-Dismorfia este similara bolii Hurler insa mai discreta. Faciesul este inexpresiv, cu
trasaturi grosolane, sprancene groase unite pe linia mediana, hiperte lorism, nas ,,in
sa,, cu narine lungi orientate frontal, buze groase, macroglosie, dinti prost implantati,
parul scalpului, jos implantat in regiunea frontala, este aspru de culoare brun-inchis. Se
noteaza o pilozitate exagerata atat la nivelul trunchiului, cat si al membrelor.

-Frecvent coexista o cifoza dorsala inferioara sau lombara si prezenta herniilor. Redoarea
articulara lipseste, iar aspectul de mana ,,in grifa,, este exceptional intalnit.
-

Retardul si apoi regresul psihic survine dupa un interval de timp variabil(in medie 2-3 ani), in
care achizitiile neuropsihice au loc in ritm normal, putandu-se eventual nota in acest timp
agitatie sau agresivitate. Hepatomegalia este de obicei moderata si izolata(splenomegalia
lipseste frecvent).

Cardiopatia este rara (dilatarea aortei ascendente, cardiomegalie, sufluri, semne electrice de
suprasolicitare ventriculara dreapta).

Surditatea este frecventa insa greu de apreciat clinic, ca urmare a retardului psihic. Retardul
statural devine aparent in general tardiv si este moderat.

Hemograma si aspiratul medular evidentiaza prezenta celulelor Gasser I, Buhot si Gasser II.

Rdiografiile de schelet pun in evidenta ingrosarea boltei craniene cu densificarea bazei

craniului, coaste ,,in paleta,, vertebre ovoidale cu schita de pinten anterior(D, L sau L ,
aripi iliace ,,patrate,, orizontalizarea planseului cavitatii cotiloide, cap femural hipoplazic si
ingrosarea diafizei oaselor lungi si metacarpienelor. In ansamblu, anomalii radiologice de
schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete.

-Examenul oftalmologic(lampa cu fanta) arata de regula absenta opacitatilor

corneene. In urina se elimina cantitati importante de heparan-sulfat.
-

Electroencefalograma evidentiaza constant prezenta de anomalii, insa

nespecifice.

Examenul microscopic al fragmentului de ficat prelevat biopsic evidentiaza

prezenta de vacuole lizozomale mari atat in hepatocite, cat si in celulele
Kupffer.

- Diagnosticul se confirma prin studiul activitatilor enzimatice, in culturi de

fibroblasti.
- Diagnosticul prenatal se realizeaza prin studiul deficitului enzimatic. Evolutia
bolii se face spre dementa, moartea survenind inaintea pubertatii. Tratamentul
este simptomatic.

Boala Morquio(MPZ tip IV)

-Boala este rara(1/40000 nasteri), se transmite autosomal recesiv si este determinata de
deficitul lizozomal de N-acetilgalactozamin-6-sulfat sulfataza.
-Supraincarcarea metabolica se face cu keratan-sulfat si in mai mica masura cu condroitin-4sulfat si condroitin-6-sulfat, a caror acumulare a putut fi evidentiata in microscopie
electronooptica sub forma vacuolelor lizozomale in ficat(celule Kupffer, hepatocite), in
condrocite etc.
-Debutul aparent al bolii are loc in jurul varstei de 1-2 ani, primele semne detectabile fiind de
obicei reprezentate de tulburarile de mers si anomaliile toracice.
-Tabloul bolii constituite asociaza un sindrom dismorfic particular si nanism. Sindromul
neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica lipsesc(dezvoltarea psihica este
normala, hepatosplenomegalia lipseste, iar afectarea cardiaca-desi frecventa-este cel putin
in parte secundara deformarii toracice.
-Dismorfia este diferita de aceea din boala Hurler. Ea devine cu atat mai evidenta cu cat copilul
creste in varsta si asociaza un aspect particular al facies-ului(gura larga, mandibula masiva
cu prognatism, dinti spatiati, nas scurt cu baza turtita), capul este mare si- datorita gatului
scurt-pare asezat direct pe torace, care, de asemenea, este scurtat, cu stern proeminent si
cifoza dorsolombara.

-La nivelul membrelor se constata segmente scurte, genu valgum si picior

plat(explica tulburarile de mers, alaturi de redoarea articulatiilor coxofemurale),
deviatie cubitala a mainii si hiperlaxitate articulara distala(articulatiile
radiocarpiene, interfalangiene).
-

Retardul statural devine evident inaintea varstei de 5 ani, talia finala nedepasind
de obicei 1 m sai 1,20m.

Afectarea cardiaca, frecventa, este de regula de tip insuficienta aortica, sau

boala mitrala.

Radiografiile de schelet trebuie executate tintit: craniu, coloana, pumn, bazin.

Cele mai importante modificari intereseaza coloana: se constata o platispondilie

difuza legata de reducerea in inaltime a corpilor vertebrali(cu spatii
intervertebrale largi), la care se adauga deformarea ,,in langheta,, a acestora prin
hipoplazi unghiurilor anterosuperior si anteroinferior, predominand la nivelul DL, ceea ce explica cifoza dorsala inferioara sau lombara, prin luxatia posterioara
a unui corp vertebral. Sternul este proiectat anterior, iar coastele sunt latite

Tomografia de coloana cer vicala evidentiaza hipoplazia apofizei odontoide a

axisului.

-La nivelul bazinului se constata cotil largit, oase iliace ,,in urechi de elefant,,(largi in portiunea
superioara si inguste subcotiloidian), cap femural hipoplazic cu tendinta la subluxatie, coxa valga.
-Diafizele oaselor lungi sunt scurtate, iar metafizele neregulate. Epifizele distale ale radiusului si
cubitusului formeaza un unghi obtuz deschis spre carp. Extremitatile proximale ale
metacarpienelor si metatarsienelor sunt efilate, conice si crenelate(aspect ,,in supozitor,,).
-

Examenul hematologic(hemograma, medulograma) evidentiaza inconstant prezenta granulatiilor

Alder in polinucleare, uneori limfocite vacuolate, celule Buhot si celule Gasser II. Tardiv si
inconstant, se constata prezenta opacitatilor corneene.

Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant keratan-sulfatul.

Confirmarea diagnosticului necesita ca argument ultim, culturi de fibroblasti, care permit

evidentierea deficitului enzimatic, precum si prezenta granulatiilor metacromatice.

In cadrul diagnosticului diferential vor fi discutate mucolipidozele, oligozaharidozele, displaziile

spondiloepifizare si tipurile I, II, III si VI de mucopolizaharidoze.

Evolutia bolii este lent progresiva, marcata de repetate infectii respiratorii. Supravietuirea atinge
30-40 de ani(moartea survine de regula in insuficienta cardiorespiratorie).

Tratamentul este simptomatic.

Boala Maroteaux-Lamy(MPZ tip VI; nanismul polidistrofic)

-

Deficitul intereseaza arilsulfataza B(N-acetil-galactozamin-4-sulfat sulfataza) si a putut fi

demonstrat in ficat, splina, rinichi, creier, fibroblasti in cultura.
Boala se transmite autosomal recesiv.

Se descriu 2 forme clinice: FORMA GRAVA(tipul A) si FORMA USOARA(tipul B).

Debutul aparent are loc dupa 2-3 ani de viata, de obicei prin sesizarea retardului statural,
care ramane elementul dominant al tabloului clinic.

La varsta de 7-8 ani, cresterea taliei se opreste. In stadiul de boala bine constituita, tabloul
asociaza nanism(mai sever in varianta A), un sindrom dismorfic si un sindrom de
supraincarcare metabolica neuroviscerala.

- Dismorfia imbraca aspect hurlerian, fiind insa mai putin severa; trasaturile fetei sunt
grosolane, baza nasului aplatizata, buzele groase.

-La aceasta se adauga proeminenta anterioara a sternului, cifoza lombara, prezenta

herniilor, genu valgum, redoare articulara.
-

Dezvoltarea psihica este normala in copilarie. Se noteaza uneori hidrocefalie(prin

depozitele meningeale de mucopolizaharide), compresia nervului median(sindrom de
canal carpian) sau paraplegie spastica, ca urmare a subluxatiei vertebrelor cervicale
C-C legata de hipoplazia apofizei odontoide a axisului.

Hepatomegalia este frecventa(insa tardiva) si se insoteste inconstant de

splenomegalie.
-Afectarea cardiaca este prezenta in 1/2 din cazuri si poate antrena insuficienta
cardiaca. Se noteaza de asemenea diaree cronica si hipoacuzie, legata de supuratia
otica recidivanta sau cronica.

Examenul radiologic al scheletului evidentiaza deformare ,,in omega,, a seii turcesti,

platispondilie cu schita de pinten anterior la nivelul vertebrelor D-L, coaste latite ,,in
paleta,,cavitate cotiloida largita, cap femural displazic(aplatizat si neregulat), coxa
valga, scurtarea diafizelor oaselor lungi, aspect ,,in capatana de zahar,, a
metacarpienelor, falange trapezoidale. Modificarile radiologice sunt mai discrete in
tipul B.

Examenul hematologic evidentiaza cvasi-constant prezenta granulatiilor Alder.

-Examenul cu lampa cu fanta permite punerea in evidenta, inca din primul an de viata, a opacitatilor corneene periferice.
-In urina se elimina cantitati importante de mucopolizaharide acide, in majoritate constituite din dermatan-sulfat.
-Diagnosticul se confirma prin demonstrarea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti.
-Diagnosticul prenatal al bolii este posibil.
-Evolutia bolii este marcata de repetate infectii rinofaringiene.
-Tratamentul este simptomatic.
Mucopolizaharidoza tip VII:
- Boala este exceptional de rara, se transmite autosomal recesiv si este determinata de deficitul de
betaglucuronidaza lizozomala.
-

Acumularea metabolica cu mucopolizaharide acide intereseaza dermatan-sulfatul, heparan-sulfatul si condroitinsulfatul.

Debutul poate avea loc la varste diferite, intre perioada neonatala si 13 ani.

In formele cu debut neonatal, primele manifestari constau in icter, hepatosplenomegalie si trombocitopenie.

In stadiul de boala constituita, manifestarile semnalate constau in dismorfie faciala, retard statural si psihomotor,
proiectarea anterioara a sternului, cifoza dorsolombara, hepatosplenomegalie, hernie inghinala si ombilicala, infectii
repetate si uneori afectare cardiaca.

.-Anomaliile radiologice de schelet sunt variabile ca severitate.

-Hemograma evidentiaza prezenta granulatiilor Alder.
-

Examenul oftalmologic permite sa se constate prezenta unor discrete opacitati corneene.

Diagnosticul se confirma prin demonstrarea eliminarii urinare de mucopolizaharide acide si

deficitului enzimatic(culturi de fibroblasti).

Tratamentul este simptomatic.

MPZ tip VIII(deficitul de N-acetilglucozamin-6-sulfat sulfataza):

= un nou tip de mucopolizaharodoza izolat in ultimii ani(Ginsberg si Donnely, 1978; apoi Di

Ferante).
-Tabloul clinic este intermediar intre boala Morquio si Sanfilippo, asociind nanism,
hepatomegalie, hirsutism, intarziere psihomotorie.
Examenul radiologic al scheletului evidentiaza anomalii de sa turceasca, hipoplazia apofizei
odontoide a axisului, aspect ovoid al ultimelor vertebre dorsale, cotil aplatizat, hipoplazie
de cap femural, coaste largite, efilare proximala a metacarpienelor.

-In urina se elimina heparan-sulfat si keratan-sulfat. Singura deficienta ezimata

decelata intereseaza N-acetil-glucozamin-6-sulfat sulfataza lizozomala, ceea ce
plaseaza boala in afara tipurilor cunoscute de mucopolizaharidoza(tipurile I-VII).
Studiul activitatii enzimatice la ascendentii bolnavilor pare a demonstra
modalitatea de transmitere autosomal recesiva.
B: MUCOLIPIDOZELE:
- Sub acest nume sunt descrise 4 tipuri distincte de boala(mucolipidozele I-IV), a
caror trasatura comunca consta in supraincarcarea metabolica alaturi de
mucopolizaharide, cu sfingolipide si/sau glicolipide.
-

Notiunea in sine de mucolipidoze este oarecum improprie, deoarece acest tip de

supraincarcare metabolica dubla este demonstrata si in alte boli, cum sunt
unele mucopolizaharidoze, unele oligozaharidoze, gangliozidele GM(tip I si II)
sau mucosulfatidoza.

Se cunosc 4 tipuri de mucolipidoze:

Mucolipidoza tip I(sialidoza):
-Se transmite autosomal recesiv.
- Deficitul enzimatic intereseaza alfa-(2-6)-neuraminidaza lizozomala.
Caracteristicile clinice sunt: retard statural(talie finala sub 150 cm), sindrom dismorfic(aparent
dupa varsta de 3 ani), facies grosolan, fante palpebrale inguste, buze groase, macroglosie,
torace ,,in carena,, cifoza dorsala, hernii. Apare sindromul neuropsihic si visceral de
supraincarcare, retard psihic si surditate(sunt de obicei primele semne), hepato+/splenomegalie, tardiv(dupa 6 ani): ataxie, mioclonii si neuropatie periferica.
-Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: coaste latite(,,in paleta,,), corpi vertebrali
ovoizi(in lentila biconvexa) cu schita de pinten anterior la nivelul D-L, coxa valga, diafizele
oaselor lungi sunt scurte si masive. Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate iar
medulograma celule Buhot si celule spumoase mari. Examenul oftalmologic arata opacitati
corneene si pata rosie-ciresie maculara. Biopsia hepatica evidentiaza celulele spumoase.
- Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de oligozaharide(sialurie) si activitate
nula a alfa-neuraminidazei in culturi de fibroblasti sau leucocite, iar diagnosticul diferential se
face cu mucopolizaharidoze si alte sialidoze.
- Tratamentul este simptomatic.

Mucolipidoza tip II(maladia celulelor cu incluzii)

-Se transmite autosomal recesiv. Deficitele enzimatice sunt multiple: deficit de alfaneuraminidaza si deficit a hidrolazelor acide lizozomale(beta-galactozidaza, fucozidaza,
glucuronidaza, arilsulfataza A si B). In ser, activitatea acelorasi enzime este crescuta.
- Caracteristicile clinice sunt:
- debut uneori de la nastere: ,,detresa respiratorie,, cu evolutie uneori fatala, retard statural,
sindrom dismorfic(aparent uneori de la nastere): facies grosolan, pleoape tumefiate, nasul
aplatizat, cu narine anteversate, philtrum alungit, macroglosie, hipertrofie gingivala, obraji
rotunjiti cu telangiectazii.
Toracele este ingust, cifoza dorsala inferioara sau lombara(dupa varsta de 9 ani), hernii,
redoarea articulatiilor mari, mana ,,in grifa,, luxatie de sold, membre scurte.
Apare sindromul neuropsihic si visceral de supraincarcare.
La nastere: hipotonie si reflexe arhaice diminuate. Ulterior retard psihic, hepatomegalie
moderata +/-splenomegalie, afectare cardiaca(inconstant) iar durata medie de supravietuire
este de 4-5 ani.

-Explorarile uzuale sunt:

-

radiografii de schelet: initial demineralizare difuza care in timp se atenueaza.

Ulterior aspect de disosteza multipla, similara celei din boala Hurler: craniul
brahicefal, latirea ,,in paleta,, a coastelor, aspect ovoid al corpilor vertebrali cu
schita de pinten anterior(D-L), coxa valga, luxatie de sold,iliace hipoplazice,
metacarpiene, ,,in capatana de zahar,, falange trapezoidale.

Hemograma evidentiaza limfocite care contin numeroase vacuole mari de

nuanta lilas in coloratia MCG iar medulograma evidentiaza celule vacuolate.

Examenul oftalmologic arata opacitati corneene(1/2 cazuri).

Criteriile de diagnostic sunt:

-biopsie cutanata: prezenta de incluzii si vacuole clare in fibroblasti, celule Schwann

si celule endoteliale capilare; eliminare urinara crescuta de sialil-oligozaharide;
culturi de fibroblasti: incluzii lipidice(PAS si Negru Sudan);
-

biochimic: continut crescut de dermatan-sulfat, incorporare crescuta de sulf

radioactiv, deficit de alfa-neuraminidaza si hidrolaze acide lizozomale.

-Diagnosticul diferential se face cu alte ,,detrese respiratorii,, neonatale, inclusiv distrofia

toracica asfixianta(sindromul Jeune), boala epifizelor punctate, mucopolizaharidoze(Hurler,
Hunter), gangliozidoze(GM tip I si GM) si cu nefrosialidoza.
-Tratamentul este simptomatic.
Mucolipidoza tip III(pseudo-polidistrofia Hurler)
- Se transmite autosomal recesiv. Deficitul enzimatic este partial necunoscut, este un deficit de
alfa-neuraminidaza in leucocite si fibroblasti. In ser, activitatea hidrolazelor acide lizozomale
este crescuta.
-Caracteristile clinice sunt: debut intre 2-4 ani, sau peste, retard statural, sindrom dismorfic:
craniu mare cu bose frontale, facies grosolan, prognatism, scolioza sau cifoscolioza, stern
proiectat anterior, hernii, redoare articulara, mana ,,in grifa,, Apare si sindromul neuropsihic si
visceral de supraincarcare: retard psihic(tardiv), surditate, sindrom de canal carpian. Evolutia
bolii este indelungata.
- Explorarile uzuale sunt:radiografii de schelet: hipoplazia apofizei odontoide a axisului, coaste
latite, corpi vertebrali ovoizi si schita de pinten anterior in regiunea D-L, cotil largit si oblicizat,
cap femural hipoplazic, coxa valga, scolioza, cifoscolioza.

-Absenta celulelor anormale in hemograma.

-

Medulograma arata celule spumoase.

examenul oftalmologic indica opacitati corneene.
Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de sialil-oligozaharide, cultura de fibroblasti:
deficit de alfa-neuraminidaza si prezenta de granulatii metacromatice cu albastru de toluidina.
- Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidozele Scheie, Morquio si Maroteaux Lamy.

Tratamentul este simptomatic.

Mucolipidoza tip IV:
- Se transmite autosomal recesiv.

-Deficitul enzimatic este necunoscut(cazurile comunicate sunt inca foarte putine).

-Caracteristicile clinice sunt: debut la sugar sau copilul mic, faciesul este rotund, fara dismorfie de tip
hurlerian, retard psihic, fotofobie si lacrimare(legat de leziunile corneene).
-

Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: aspect normal.

-Examenul oftalmologic evidentiaza opacitati corneene .

medulograma arata celule vacuolate.

-Criteriile de diagnostic sunt: absenta eliminarii urinare de mucopolizaharide acide iar criteriile

de diagnostic sunt deocamdata oferite de examenul histopatologic si studiul histochimic al

produsilor de stocaj.
-Tratamentul este simptomatic.

C: OLIGOZAHARIDOZELE
- Acestea se definesc in special prin eliminarea urinara de oligozaharide, provenind dintr-o
insuficienta degradare a glicoproteinelor.
- Se descriu in acest cadru trei entitati: manozidoza, fucozidoza si aspartil-glucozaminuria.
Fucozidoza tip 1(forma precoce, deficit enzimatic total);
tip 2(deficit enzimatic partial: 10% din normal):
- Se transmite autosomal recesiv.
- Deficitul enzimatic este alfa-fucozidaza.
- Caracteristicile clinice sunt:
TIPUL 1 (forma precoce): sindromul neuropsihic: hipotonie(initial), urmata de tetraplegie spastica
si apoi rigiditate de decerebrare, regres psihic(dupa primul an de viata) si convulsii; sindrom
dismorfic: facies groso lan, cifoza lombara, hernie ombilicala, moderata hepatomegalie+/splenomegalie sau cardiopatie(semne de supraincarcare metabolica viscerala); nanism; alte
manifestari: infectii recurente, sindrom de deshidratare acuta; exitus la varsta de 4-6 ani.

TIPUL 2 (forma tardiva: debut dupa 18 luni de viata)

-

sindrom neuropsihic: retard psihic(IQ<40), tetraplegie spastica(convulsiile lipsesc);

sindrom dismorfic: aspect hurlerian(mai accentuat ca in tipul 1);

nanism;

alte manifestari: infectii respiratorii repetate, tegumente groase, hipertricoza, angiokeratoza difuza(dupa 4
ani).

Explorarile uzuale sunt:

radiografii de schelet: hipoplazia apofizei odontoide a axisului, corpi vertebrali ovoizi cu schita de pinten
anterior, aripi iliace evazate, cotil cu planseu alungit si festonat, cap femural aplatizat, coxa valga,
ingrosarea metacarpienelor.

Hemograma evidentiaza: limfocite care contin vacuole optic vide(aspect constant in tipul 1, rare in tipul 2).

Examenul oftalmologic: in tipul 2, prezenta de opacitati corneene fine.

Na si Cl in sudoare, crescuti uneori(tipul 1).

Activitatea antigenului ,,H,, crescut in eritrocite(la indivizii de grup 0) si saliva(ambele, numai in tipul 1).

Activitatea antigenului Lewis crescuta in hematii si saliva(in tipul 2)

eliminarea urinara de mucopolizaharide si glicolipide este normala.

Criteriile de diagnostic sunt: cromatografia urinara: eliminare crescuta de

oligozaharide bogate in fucoza.
-Demonstrarea deficitului enzimatic in lacrimi, ser, leucocite si culturi de fibroblasti:
permit in plus evidentierea vacuolelor lizozomale si supraincarcarii metabolice.
Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidoze, mucolipidoze, alte
oligozaharidoze si boala Fabry.
-Tratamentul este simptomatic.
Manozidoza:
tip 1: forma severa cu hepatosplenomegalie, infectii severe si exitus in
primii 3-5 ani;
tip 2: forma usoara(supravietuire pana la varsta de adult):
-Se transmite autosomal recesiv.
-Deficitul enzimatic este alfa-D-manozidaza lizozomala(izo-enzimele A si B).

- Caracteristicile clinice sunt: debut invariabil, intre 6 luni si 10 ani; sindromul

dismorfic(de tip hurlerian, insa mai discret): facies plat cu trasaturi grosolane, frunte inalta si
bombata, nas plat, narine largi anteversate, buze
groase(in special superioara), hipertrofie gingivala, dinti cariati, prost implantati, cifoza dorsala,
genu valgum, abdomen proeminent, hernii; sindrom neuropsihic: retard psihomotor, surditate;
alte anomalii: nanism(inconstant), hepatosplenomegalie(in din cazuri), de obicei discreta,
eventual regresiva, infectii respiratorii recurente
-Explorarile uzuale sunt:
-radiografii de schelet: craniostenoza, sa turceasca in ,,J,, densificarea bazei craniului, corpi
vertebrali ovoidali, eventual cu pinten anterior(dorsal inferior sau lombar), aripi iliace evazate,
coxa valga, cotil largit, metacarpiene efilate proximal.
-Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate
-

mielograma arata macrofage spumoase.

Examenul oftalmologic evidentiaza opacitati corneene(1/2 din cazuri) +/-cataracta.
Biopsia hepatica evidentiaza: prezenta de incluzii care in mod caracteristic sunt comprimate
prin invaginatiile citoplasmatice si nu in ultimul rand absenta eliminarii urinare de
mucopolizaharide.

Criteriile de diagnostic sunt:

cromatografia urinara: eliminare de oligozaharide bogate in manoza si culturi de fibroblasti cu
vacuole lizozomale si defi cit enzimatic(in leucocite, ficat, ser, lacrimi).
Diagnosticul diferential se face cu:mucopolizaharidoze, mucolipidoze si alte oligozaharidoze.
- Tratamentul este simptomatic, administrarea de zinc si cobalt stimuleaza in vitro activitatea
enzimatica hepatica reziduala.
Aspartilglucozaminuria
Se transmite autosomal recesiv.
-Deficitul enzimatic este 4-L-aspartil-glucozilamin-amido-hidrolaza.
-Caracteristicile clinice sunt: sindrom dismorfic: facies hurlerian(dupa primii 2 ani), cu trasaturi
grosolane, nas mare, narine anteversate, buze groase, gat scurt, cifoscolioza, hernii, tegumente
groase; sindrom neuropsihic: retard psihic cu instalare lenta(in primii 10 ani. IQ=40-80, pentru a scade
apoi la 40), se noteaza uneori comportament psihotic si sindrom visceral: moderata hepatomegalie,
splenomegalie(inconstant), afectare cardiaca(prezenta de sufluri in de cazuri)
. Supravietuirea este de sub 40 ani.

Explorarile uzuale sunt:

- radiografii de schelet: demineralizarea coloanei+/fracturi spontane, cifoscolioza, spina bifida, agenezie de sinus frontal,
subtierea corticalei oaselor lungi, metacarpiene tubulare.
-

Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate(3/4 cazuri).

Criteriile de diagnostic sunt:

cromatografia urinara: eliminare crescuta de aspartilglucozamina si deficit

enzimatic(limfocite, plasma, saliva).

- Diagnosticul diferential se face cu: mucopolizaharidoze, mucolipidoze si alte

oligozaharide. Tratamentul este simptomatic.

2: TULBURARI EREDITARE ALE METABOLISMULUI PURINELOR

SI PIRIMIDINELOR
A: DATE GENERALE:
- Purinele si pirimidinele sunt componenti bazici, heterociclici, continand azot(baze azotate).
In combinatie cu o pentoza-riboza sau dezoxiriboza-si cu o grupare fosfat, alcatuind
nucleotidele(ribonucleotidele, dezoxiribonucleotidele). Ribonucleotidele constituie
elementele componente ale acidului ribonucleic(ARN), in timp ce dezoxiribonucleotidele
stau la baza structurii acidului dezoxiribonucleic(ADN). Bazele purinice importante sunt:
adenina, guanina, xantina si hipoxantina. Bazele pirimidinice importante sunt: timina,
citozina si uracilul.
- Functiile biologice ale purinelor si pirimidinelor sunt legate de implicatiile lor metabolice:
-dezoxiribonucleotidele in calitate de componenti ai AND au un rol important in transmiterea
informatiei genetice;
-ribonucleotidele, in calitate de componenti ai ARN, joaca un rol in reglarea sintezei proteinelor
si sunt componenti ai unor produsi macroergici si cofactori enzimatici nucleotidici
importanti: ATP, acidul uridil-difosfo-gluconic(UDPG), nicotin-adenin-dinucleotidul(NAD),
nicotin-adenin-dinucleotidul fosfat(NADP) etc.

B: METABOLISMUL PURINELOR:
Sursele de purine:
a)

Nucleoproteinele, aduse prin alimentatie, sub actiunea ezimelor proteolitice

intestinale sunt desfacute in proteine si acizi nucleici. Din acizii nucleici, sub
actiunea nucleazelor si a altor enzime pancreatice, sunt eliberate nucleotidele si
apar bazele purinice(adenina, guanina, xantina, hipoxantina). Nucleotidele pot fi
absorbite ca atare la nivel intestinal, intrand dupa absorbtie in pool-ul, sub
actiunea fosforilazei si a xantinoxidazei intestinale-in acid uric, care este absorbit
local sau catabolizat in continuare de bacteriile intestinale.

b) Catabolismul celular(endogen) al nucleoproteinelor: Acizii nucleici, sub

actiunea nucleazelor celulare, elibereaza oligonucleotide care, prin interventia
fosfodiesterazei si a fosfatazelor, elibereaza bazele purinice si ribozo-1-fosfatul sau
dezoxiribozo-fos fatul. Bazele purinice astfel eliberate, participa la resinteza
acizilor nucleici, sau sunt catabolizate in continuare.

c)

Sinteza de novo a bazelor purinice: Capacitatea de a sintetiza inelul

purinic, pornind de la constituenti simpli(in speta glucoza), este universala
in randul organismelor, inclusiv omul.

d) Existenta unei ,,catene de recuperare,, a purinelor, care permite

resinteza unor baze purinice, plecand de la guanina sau de la adenina.

Catabolismul bazelor purinice:
-Are drept termen final la om acidul uric. Omului ii lipseste enzima
denumita uricaza, care transforma acidul uric in alantoina, produs mai
hidrosolubil decat acidul uric, care se elimina in urina.Acidul uric este
eliminat in principal pe cale renala, dar si pe cale intestinala(uricoliza
intestinala) in mai mica masura.

C: METABOLISMUL ACIDULUI URIC:

Producerea acidului uric:
In organismul uman, producerea acidului uric este rezultatul
urmatoarelor procese:
a)

Catabolismul nucleoproteinelor aduse de alimentatie: nucleoproteinele

dietei sunt desfacute la nucleotide sau baze purinice, sub actiunea enzimelor
intestinale, sau au drept produs final acidul uric, care poate fi catabolizat in
continuare la nivel local(de catre bacteriile intestinale) sau absorbit ca atare,
participand la compunerea fondului metabolic comun(pool-ul acidului uric);

b) Catabolismul endogen-la nivelul celular-al nucleoproteinelor si acizilor

nucleici: este o alta sursa de acid uric, prin transformarea bazelor purinice care
rezulta din acest proces;
c)

Sinteza de novo a acidului uric: care are drept punct de plecare biosinteza
bazelor purinice pornind de la glucoza, si, in final, oxidarea hipoxantinei si xantinei,
cu formare de acid uric. Sinteza de novo a acidului uric se face in principal la
nivelul ficatului si constituie sursa principala de acid uric in organismul uman.

Pool-ul acidului uric:

Este in stransa corelatie cu pool-ul nucleotidelor purinice si cel
al bazelor purinice. O masura a marimii fondului metabolic uman al acidului
uric este data de concentratia plasmatica a acestuia(uricemia).
Modalitatile de excretie a acidului uric:
Sunt reprezentate de:
a)

uricoliza intestinala, eliminarea pe cale intestinala, care are insa o

importanta secundara;

b)

eliminarea urinara, care constituie modalitatea principala de eliminare

din organismul uman. Ea se produce prin: filtrarea glomerulara a cantitatilor
solvite in lichidul extracelular, secretia tubulara prin mecanism activ si
reabsorbtia tubulara.

D: HIPERURICEMIILE:
Modalitatile de producere ale hiperuricemiilor la copil, sunt
urmatoarele:
Hiperuricemii prin producere excesiva de acid uric:
a) bolile mieloproliferative(cresterea catabolismului nucleotidelor);
b) tratamentul cu citostatice al leucemiilor acute si limfosarcoamelor(distructie
celulara masiva , cu eliberare de nucleoproteine);
c)

starile hemolitice recurente;

d) sinteza crescuta dupa ingestia crescuta de precursori(fructoza);

e)
f)

cresterea sintezei de novo a acidului uric(ex. sindromul Lesch-Nyhan, deficitul

complet de hipoxantin-guanil-fosforiboziltransferaza, HGPRT);
psoriazis(sinteza crescuta la nivelul pielii);

g) guta primara (idiopatica), rara la copil.

Hiperuricemii prin excretie renala scazuta:

a)
b)
c)

scaderea masei renale functionale(scaderea numarului nefronilor

functionali=insuficienta renala cronica);
scaderea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare(hipotiroidism);
scaderea eliminarii tubulare(scaderea functiei excretate in urina de acid uric) prin
inhibitia secretiei tubulare de acid uric prin excesul de acid uric in lichidele
extracelulare(acidoza lactica, alactazia);

d) cresterea reabsorbtiei tubulare a acidului uric: hipertensiune arteriala(coarctatia

de aorta ), folosirea diureticelor tiazidice.
Hiperuricemii prin producerea excesiva de acid uric si
perturbarea excretiei tubulare:
a)

glicogenoza tip I, von Gierke(deficitul de glucozo-6-fosfataza), in care exista atat o

producere crescuta de acid uric, cat si o perturbare a excretiei tubulare, in
consecinta acidozei lactice.

Hiperuricemii prin mecanisme inca neprecizate:

a) hiperlipoproteinemiile(tipurile III, IV, V);
b) boala Down(trisomia 21);
c) obezitatea.
Consecintele acumularii excesive de acid uric in lichidul extracelular
sunt:
a) precipitarea acidului uric la nivelul articulatiilor(depunere de microcristale in
sinoviala, cu reactie inflamatorie consecutiva), producandu-se o artropatie
microcristalina acuta sau cronica;
b) precipitarea acidului uric la nivelul parenchimului renal, cu producerea nefropatiei
interstitiale gutoase evoluand catre scleroza renala si insuficienta renala cronica;
c) precipitarea acidului uric in caile urinare, cu formarea litiazei urice, responsabila de
producerea colicilor renale, accidentelor obstructive ureterale cu hidronefroza
secundara, complicatiilor infectioase(infectii urinare);
d) d) precipitarea in alte tesuturi mezenchimale decat articulatiile: tesutul
subcutanat(tofii gutosi), muschi, os.

Anomaliile congenitale de metabolism interesand metabolismul purinelor:

-Sindromul Lesch-Nyhana)

ETIOPATOGENIE: Sindromul Lesch-Nyhan are un mecanism genetic, de

producere, cu transmitere recesiva legata de sex( X-linkat). Se manifesta la baietii
hemizigoti, in timp ce mamele heterozigote sunt clinic indemne. Gena deficitara este
responsabila de perturbarea sintezei enzimei hipoxantin-guaninfosforiboziltransferazei(HGPRT), enzima implicata in metabolismul purinelor.

b) TABLOU CLINIC:
-DEBUTUL MANIFESTARILOR CLINICE: Marea majoritate a sugarilor sunt normali in
primele luni de viata, desi s-a semnalat posibilitatea aparitiei unor manifestari inca
din aceasta perioada, ca hipo sau hipertonia musculara, cristaluria(coloratia portocalie
a scutecelor patate de urina este adesea primul semn remarcat de mama), hematuria,
crizele de agitatie, varsaturile recurente. In general, primele semne caracteristice apar
intre 6 luni si 1 an, evolutia fiind ulterior constant catre agravare.

SEMNELE CLINICE IN PERIOADA DE STARE:

Manifestarile neuropsihice: contureaza tabloul unei encefalopatii progresive. Se noteaza:

miscarile anormale: coreoatetoza, cu debut in jurul varstei de 6 luni, tremuratura
intentionala, distonie de postura, episoade de opistotonus si miscari ,,de forfecare,, la
nivelul membrelor inferioare, prezente frecvent; hipertonie: in cursul perioadei de stare se
instaleaza o stare de hipertonie permanenta(piramidala-extrapiramidala), care se
accentueaza progresiv dupa primul an de viata.Pozitia este caracteristica: adductie a
coapselor(aspect ,,de foarfeca,, la nivelul genunchilor), extensia piciorului pe gamba,
flexia permanenta a halucelui, membrele superioare sunt cu bratele in adductie, antebratul
flectat pe brat, mana in semiflexie pe antebrat, adductie si pronatie, degetele flectate. Se
noteaza accentuarea reflexelor osteotendinoase, uneori semnul Babinski si prezenta
clonusu lui rotulian;

intarzierea achizitiilor psihomotorii sau regresiunea acestora: IQ este obisnuit sub 65, regresiunea
fiind agravata de handicapul motor ca si de lipsa de stimulare.
-Se noteaza intarzierea vorbirii ulterior dizartrie, ceea ce perturba comunicarea cu anturajul; tulburari
de comportament: debuteaza catre varsta de 2-3 ani. Au un aspect particular, bolnavii prezentand
agresivitate marcata fata de anturaj si de propria persoana. Autoagresivitatea conduce, de obicei,
la automutilari:leziuni ale buzelor si mucoasei jugale dupa aparitia dentitiei, leziuni ale degetelor,
mai rar la nivelul altor teritorii.
-Manifestari datorate hiperuricemiei, constau in: semne ale litiazei urice(cristalurie portocalie,,
hematurie macroscopica sau microscopica, dureri lombare, accidente obstructive, infectii urinare.
Litiaza urica, este, in general, radiotransparenta); semnele nefropatiei urice interstitiale(pot fi
prezente incepand de la varsta de 2 luni, se traduc prin pierderea puterii de concentratie a urinii,
instalarea unui sindrom poliuropolidipsic. Evolutia atingerii renale este catre insuficienta renala
cronica, care constituie o cauza de deces precoce); artropatia gutoasa si tofii gutosi: depunerea
de cristale de acid uric la nivelul scheletului produce osteoporoza, eviden tiabila pe radiografia
scheletului.

-ALTE SEMNE CLINICE: intarzierea cresterii: este constanta si are o explicatie

complexa: tulburarea aportului alimentar de calorii si proteine prin
perturbarea actului alimentar(disfagie atetoida, legata de sindromul motor),
ca si insuficienta renala cronica cu multiplele sale anomalii metabolice;
maturatia osoasa: este uneori mai accentuata decat retardul staturoponderal; anemia macrocitara: este prezenta la unii bolnavi, producerea sa
pare sa fie complexa.
-SEMNELE BIOCHIMICE: hiperuricemia: este una din caracteristicile
biochimice ale sindromului. In mod caracteristic, valorile uricemiei sunt
foarte mari(10mg% si peste); cresterea uricozuriei: cresterea excretiei
urinare de acid uric(40-60mg/kg/24 ore si peste) este semnul biologic cel mai
constant; evidentierea cresterii sintezei de novo a acidului uric: injectarea
intravenoasa de glicocol marcat radioactiv arata un procentaj crescut de
incorporare a glicocolului marcat in acidul uric urinar(de 3 pana la 20 de ori
fata de normal); dozarea activitatii HGPRT: metodele imunologice au
demonstrat prezenta moleculei enzimatice inactive, ca urmare a unei
anomalii moleculare.

c) DIAGNOSTIC:

diagnosticul pozitiv: este sugerat de tabloul clinic caracteristic si confirmat de datele biochimice,
in special de dozarea activitatii enzimei HGPRT;
diagnosticul diferential: de alte paralizii cerebrale infantile, de care se deosebeste prin prezenta
automutilarii. Paraclinic, diagnosticul diferential se face cu alte hiperuricemii: hiperuricemia
tranzitorie neonatala, alte sindroame hiperuricemice de care sindromul Lesch-Nyhan se
diferentiaza prin importanta uricozuriei (raportul acid uric urinar/creatinina urinara are valori
de 3-4, in timp ce in alte stari hiperuricemice el este inferior valorii de 0,75), cresterea
raportului urinar Hx/X si demonstrarea deficitului enzimatic specific.
d) EVOLUTIE SI PROGNOSTIC:

Evolutia este progresiva, fiind grevata de handicapuri multiple: handicapul motor, totdeauna
important, cel putin incepand de la varsta de 2-3 ani, deficitul intelectual, agravat de
tulburarile motorii si de vorbire, ca si de
stimularea insuficienta impusa de tulburarile de comportament(izolarea de copiii de aceeasi
varsta). Un element deosebit al prognosticului este prezenta insuficientei renale cronice, care
conduce la deces precoce.

e) PROFILAXIE SI TRATAMENT

PROFILAXIE: depistarea formelor heterozigote- este posibila in culturile de

fibroblasti, mozaicismul fiind evidentiat in culturi de fibroblasti. Prin metode
autoradiografice sau radioizotopice, se demonstreaza ca celulele afectate nu
utilizeaza hipoxantina marcata radioactiv, nu o incorporeaza in citoplasma sub
forma ADN sau ARN; sfatul genetic; intreruperea terapeutica a sarcinii: in cazul
in care o femeie insarcinata este cunoscuta ca heterozigota sau a avut deja un
copil cu sindrom Lesch-Nyhan, sunt indicate urmatoarele masuri: amniocenteza
la varsta de 16-18 saptamani de sarcina; determinarea sexului fetal; cultura de
celule amniotice si dozarea activitatii enzimatice; in caz de fat de sex masculin
dovedit ca purtator al tarei este indicat avortul terapeutic.
TRATAMENT: Masuri simptomatice: alimentatia si hidratarea corecta sunt impuse
de existenta tulburarilor de deglutitie, a varsaturilor recurente si a poliuriei;
tratamentul complicatiilor infectioase(ITU), mecanice(obstructive) si
metabolice(insuficienta renala cronica);

-masuri fizioterapice care vizeaza contracturile si atetoza;

-evitarea automutilarii necesita: imobilizarea membrelor, restrictia miscarilor, tratament
stomatologic(eventual extractii dentare in caz de muscaturi recurente);
-incercarea ameliorarii tulburarilor de comportament pe cale medicamentoasa(Diazepam in doze
sedative), vizand mentinerea unui contact suficient cu mediul exterior si anturajul; tratamentul de
stimulare neuropsihica(dificil, necesita institutii specializate si personal competent).
MASURILE SPECIFICE DE TRATAMENT
-dieta saraca in purine nu pare sa aiba un efect deosebit, intrucat hiperproductia de acid uric se datoreste
cresterii sintezei de novo a acestuia;
- tratamentul specific consta in folosirea Allopurinolului per os(10-20mg/kg/zi sau 200-600mg/24 ore, in 34 prize. Bazele teoretice ake utilizarii medicamentului sunt reprezentate de efectele sale de reducere a
productiei totale de purine, de crestere a excretiei oxipurinelor(xantina si hipoxantina) si de reducere a
uricozuriei. Si practic se obtin efecte biologice importante: scaderea uricemiei si uricozuriei, cresterea
proportionala a xantinuriei si hipoxantinuriei. Rezultatele clinice sunt insa mai slabe: litiaza si
manifestarile renale pot fi prevenite, se poate observa o ameliorare a functionalitatii renale, artropatia
si tofii gutosi pot fi preveniti. Chiar instituit in perioada neonatala, tratamentul cu Allopurinol(Milurit) nu
poate impiedica dezvoltarea atingerii neurologice. Efectele secundare sunt rare si constau in: rashuri
cutanate, diaree, disconfort digestiv, exacerbarea durerilor articulare la inceputul tratamentului;

-alte masuri utile de crestere a uricozuriei sunt: utilizarea Probenecidului in

formele cu functie renala normala(acesta creste clearance-ul acidului uric);
- utilizarea experimentala a adeninei si a 2,6-diamino-purinei n-a dat efectele
scontate asupra manifestarilor neurologice din sindromul Lesch-Nyhan. In
schimb, anemia macrocitara raspunde la adenina, dar nu si la administrarea
folatilor.-

GUTA
La copil, hiperuricemiile secundare sunt mult mai frecvente decat
guta primara(o boala rara la copil care afecteaza predominant sexul masculin.
a) ETIOLOGIE: Este vorba de o afectiune cu mecanism genetic de producere si
transmitere ereditara variabila: autosomal dominant cu penetranta variabila,
recesiv legat de sex(X-linkat).
b) TABLOUL CLINIC:
-DEBUTUL se situeaza obisnuit, in a 2-a decada de viata, dar-exceptional-boala
poate debuta foarte precoce;
-MANIFESTARILE PRECOCE: Litiaza urica are drept semne clinice:
cristaluria(culoare portocalie a urinii), hematurie macroscopica sau microscopica,
colici renale, infectii urinare recidivante, accidente obstructive. Litiaza urica este
obisnuit radiotransparenta. Nefropatia interstitiala se manifesta prin proteinurie
si tulburari de concentratie a urinii. Evolutia se face catre insuficienta renala
cronica, uneori remar cabil de precoce(in primul an de viata).

-MANIFESTARILE DIN PERIOADA DE STARE:

-manifestarile articulare: sunt rare inainte de pubertate.
-Sunt precedate, uneori, de poliartralgii si polimialgii tranzitorii.
-Caracteristic artritei gutoase sunt urmatoarele:
a) debutul brusc, fara predilectie sezoniera;
b)

localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul articulatiei metatarsofalangiene a

halucelui;

c) aspectul inflamator al acestor artrite, care au un caracter migratoriu(puseu de 1-2

saptamani, acompaniat de semne generale moderate, cresterea VSH si urmat de o

descuamare a tegumentelor periarticulare la nivelul articulatiilor interesate).
Puseele articulare sunt repetitive(cu atat mai frecvent cu cat varsta de debut a fost
mai precoce); tofii gutosi: sunt rari la copil, dar pot aparea dupa o evolutie mai
indelungata. Mai frecvent, ei se observa la nivelul helixului, antehelixului, fetelor de
extensie ale mainii si degetelor, pumnilor, cotului, genunchilor. Initial se manifesta
ca mici papule eritematoase si evolueaza catre noduli galbeni, care pot depasi in
unele cazuri 1 cm in diametru. Uneori se pot rupe, lasand sa se scurga un material
cretos.

c) TABLOU BIOCHIMIC SI ALTE EXPLORARI PARACLINICE:

hiperuricemia: este constanta. Valorile acidului uric sanguin depasesc, in general, 6mg%;
hiperuricozuria insoteste in aproximativ 2/3 din cazuri cresterea acidului uric sanguin;
examenul lichidului sinovial, biopsia de sinoviala: evidentierea cristalelor de acid
uric(prezente in lichidul articular sau depozitate la nivelul sinovialei, cu reactie
inflamatorie secundara); studiul continutului tofilor: evidentiaza prezenta acidului uric
depozitat tisular(examen microscopic in lumina polarizata sau testul cu Murexid).
d) DIAGNOSTIC:

diagnosticul pozitiv: se stabileste pe baza datelor clinice si paraclinice caracteristice;

diagnosticul diferential: trebuie sa ne gandim la guta la copil, chiar la sugar, in prezenta
urmatoarelor sindroame: nefropatie interstitiala, insuficienta renala cronica cu debut
precoce, litiaza ureterala, artropatii acute sau cronice; diagnosticul etiologic: este, in
principal, un diagnostic de excludere. Trebuie diferentiate atat cauzele de hiperuricemie
secundara, dar si anomaliile enzimatice congenitale susceptibile de a produce cresterea
purinosintezei de novo:

a) deficitul

partial al enzimei HGPRT(cu transmitere recesiva legata de sex, guta

primara idiopatica fiind transmisa autosomal dominant);
b) deficitul de glucozo-6-fosfataza.

e) TRATAMENT, EVOLUTIE, PROGNOSTIC:

evolutia si prognosticul gutei primare, idiopatice, la copil sunt mai severe in

formele cu debut precoce, in special in ceea ce priveste atingerea
renala(evolutie catre insuficienta renala cronica), ca si prognosticul
articular(evolutie catre artropatie cronica).
Din punct de vedere terapeutic:
a) Regimul alimentar cu continut redus de nucleotide purinice pare sa fie
indicat si la copil desi eficacitatea sa este indoielnica, fiind crescuta sinteza
de novo a acidului uric;
b) substantele care cresc excretia urinara a acidului uric(Probenecidul) trebuie
evitate;
c) elementele de baza ale tratamentului sunt reprezentate de: Allopurinol,
obtinerea unei diureze abundente si alcalinizarea urinilor.

XANTINURIA EREDITARA
Este o boala rara.
a)

ETIOPATOGENIE: Este produsa prin mecanism genetic, cu transmisie

autosomal recesiva. Hemizigotii nu au deficite metabolice demonstrabile prin
metodele de screening actual. Ca urmare a anomaliei genetice, exista un
deficit marcat al enzimei xantin-oxidaza(sub 10% din valoarea de la martorul
normal, frecvent activitate nula). In acest fel este blocata oxidarea xantinei si
hipoxantinei la acid uric. Sinteza de novo a acidului uric este impiedicata,
uricemia si uricozuria reziduala fiind de origine alimentara.

b) TABLOUL CLINIC.

LITIAZA URINARA: Este elementul clinic dominant la copil si se manifesta prin:

hematurie macroscopica sau microscopica, cristalurie, eliminarea in urina de
calculi caracteristici(mici, ovalari, de consistenta moale, de culoare bruna, cu
structura laminara evidentiabila la sectionare). Calculii sunt radiotransparenti.
Pot da accidente obstructive ale cailor urinare. Compozitia xantinica a
calculului poate fi identificata prin cromatografie si cristalografie in raze X.

c) DATE BIOCHIMICE: scaderea uricemiei si uricozuriei: acidul uric sanguin are

valori cuprinse intre 0,04-1,3mg%, iar uricozuria intre 0 si 80mg/24 ore; cresterea
concentratiei plasmatice si a eliminarilor urinare de xantina si hipoxantina:
normal, eliminarile urinare de xantina sunt intre 5-8,6mg/24 ore. In xantinuria
ereditara se intalnesc valori de 100-600mg/24 ore, xantina fiind marcat
predominanta(intre 50%90% din excretia urinara de oxipurine/24 ore); dozarea
activitatii enzimatice a xantin-oxidazei: se practica pe fragmentele tisulare
obtinute prin biopsie de mucoasa jejunala sau PBH. Scaderea marcata sau absenta
activitatii enzimatice constituie elementul cel mai fidel pentru diagnostic.
d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se bazeaza in mare masura pe datele

biochimice; diagnosticul diferential: impune diferentierea altor situatii care produc

xantinurie si a altor litiaze radiotransparente.
e)

EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL: sunt benigne, litiaza conducand rareori la

accidente obstructive sau complicatii infectioase.

f) PROFILAXIA LITIAZEI XANTICE: impune regim alimentar sarac in nucleoproteine

purinice(eficacitate discutabila), asigurarea unei diureze abundente, alcalinizarea pe termen
lung a urinilor si tratamentul cu Allopurinol. Prezinta avantaje teoretice: scaderea raportului
urinar xantina/hipoxantina, xantina fiind mai putin solubila in urina decat hipoxantina.
Eficacitatea practica este insa inconstanta.
-DihidroadeninuriaEste o afectiune rara, boala cu mecanism genetic de producere si transmitere autosomal
recesiva.
a)

ETIOPATOGENIE: Boala se datoreste deficientei complete a enzimei adenin

fosforibozilpirofosfataza(APRT). In consecinta acestui deficit, adenina nu poate fi degradata
decat pe calea xantin-oxidazei-prin 8-hidroxi-adenina-cu formare de 2,8-dihidroxi-adenina si
eliminarea acesteia in urina in cantitati crescute.

b) CLINIC: Manifestarea esentiala este litiaza urinara radiotransparenta, care se poate

manifesta inaintea varstei de 2 ani. Calculii urinari sunt formati in principal de 2,8- hidroxiadenina, cristalele sunt asemanatoare cu cele de acid uric. Nu exista alte manifestari clinice.

c) TABLOU PARACLINIC: Uricemia si uricozuria sunt normale. Eliminarea

urinara de 2,8-hidroxi-adenina este crescuta, aceasta este mai putin solubila in
urina decat acid uric, in special in conditii de ph alcalin al urinii.
d) DIAGNOSTIC: se stabileste in special prin dozarea APRT(in cazul 2,8-dihidroxi
adeninuriei activitatea enzimatica este cifrata la valori mai mici de 1% din cele
normale). Diagnosticul diferential se face cu litiazele urinare radiotransparente
si, in special, cu litiaza urinara.
e)

TRATAMENTUL: consta in: regim sarac in purine(care reduce excretia

oxipurinelor urinare mai mult decat la individul normal), Allopurinol(10mg/kg/zi,
in 3-4 doze zilnice fractionate) care scade considerabil excretia urinara a 2,8dihidroxi-adeninei si in combinatie cu regimul alimentar sarac in purine-o
deprima total(secundar apare insa o excretie urinara crescuta de xantina si
hipoxantina).

Alte sindroame rare de anomalii ale metabolismului

purinelor:
-Sindromul hiperuricemie-displazie dentara-absenta secretiei
lacrimale-Este foarte rar; a fost descris intaia data de Nyhan si colab.(1969). Se
caracterizeaza prin: sinteza purinica de novo crescuta, activitate crescuta a APRT si
restul enzimelor implicate in metabolismul purinic fiind normale. Tabloul clinic
asiciaza o intarziere mentala, dizartrie, tulburari de comportament, intarziere in
dezvoltarea staturala si dispazie dentara, absenta secretiei lacrimale, cu raspuns
normal la metacolina.
- Diagnosticul diferential se face-in special-cu sindromul Lesch-Nyhan si disautonomia
familiala, de care se diferentiaza prin hiperuricemia moderata si hiperuricozurie.
-Tratamentul se face cu Allopurinol.

-Deficitul de adenozindeaminaza. Deficitul de nucleozid-fosforilazaAmbele sunt rare.

Se manifesta prin: tulburari imunologice caracteristice(perturbarea functiei limfocitelor T, deficit de
imunitate celulara). Sunt boli cu mecanism genetic de producere si transmisie autosomal
recesiva. Deficitul enzimatic intereseaza atat limfocitele T, cat si B, dar manifestarile se
datoresc perturbarii imunitatii mediate celular. Sunt afectate atat numarul limfocitelor T si B, cat
si functionalitatea acestora. Sunt prezente-uneori-anomalii asociate ale
eritrocitelor(eritroblastopenie congenitala rezistenta la cortizon, anemie megaloblastica severa).
Deficitul enzimatic a fost evidentiat si la nivelul seriei eritrocitare
. Datele paraclinice demonstreaza limfopenie moderata si deprimarea functiilor imunologice
mediate celular.
-Sindromul hiperuricemie-surditate-ataxie:
Este foarte rar. Are la baza un mecanism genetic, cu transmitere autosomal
dominanta. Asociaza in mod caracteristic: sindrom hiperuricemic, cu accese de artrita gutoasa
si atingere renala, in general tardiva, surditate neurosenzoriala si ataxie spinocerebeloasa.
S-au mai descris prezenta cardiopatiei si adipozitate cervicodorsala. Tratamentul
este regimul alimentar cu continut redus de purine, favorizarea excretiei urinare a acidului uric
si Allopurinolul.

E: SINDROAME DATORITE PERTURBARILOR METABOLISMULUI

INTERMEDIAR AL PIRIMIDINELOR:
ACIDURIA OROTICA FAMILIALA:
a)

ETIOPATOGENIE: Este o afectiune rara. Are mecanism genetic de

producere, cu transmitere autosomal recesiva. Perturbarea esentiala este
deficitul enzimatic al pirofosforilazei orotidilice(orotat fosforibozil
transferaza) si al decarboxilazei orotidilice. Manifestarile clinice ale
sindromului sunt in raport cu: depletia celulara de nucleotide pirimidinice(la
nivelul SNC si maduvei osoase, perturbarile fiind corectate prin
administrarea de uridina) si cu cresterea excretiei urinare de acid orotic si
preci pitarea urinara a acestuia, conducand la litiaza urinara, cu complicatiile
sale.

b) TABLOU CLINIC: Manifestarile descrise sunt: anemia. Constituie manifestarea clinica

dominanta. Debutul anemiei se situeaza intre 3-7 luni. In sangele periferic aspectul este de
anemie hipocroma, cu anizocitoza si poikilocitoza, dar uneori si cu prezenta macrocitelor si a
unor rare hematii nucleate. Se remarca tendinta la leucopenie, cu monocitoza relativa.
Trombocitele nu sunt interesate. Maduva osoasa este hipercelulara, demonstrand
megaloblastoza si sideroblastoza excesiva. Fierul seric poate fi normal, crescut sau scazut.
Nivelurile plasmatice ale vitaminei B si acidului folic sunt normale; intarzierea psihomotorie;
deficit staturoponderal; tendinta la infectii recidivante; manifestari de urolitiaza(constau in
hematurie, proteinurie, colici renale, accidente obstructive ureterale si sunt legate de
precipitarea in urina a acidului orotic); manifestari clinice mai rare(strabism, anomalii ale
fanerelor, pigmentatie anormala a sclerelor).
c) DATE BIOCHIMICE: excretia crescuta in urina de acid orotic: eliminarile urinare de acid orotic
sunt crescute considerabil(500-1500mg/24 ore, normal sub 1,5mg/24 ore). Calitativ, pastra rea
urinii la gheata duce la precipitarea vizibila macroscopic, iar sumarul de urina evidentiaza
prezenta cristalelor aciculare, grupate ,,in rozeta,,; scaderea marcata a activitatii enzimelor
orotat-fosforibozil transferaza si decarboxilaza orotidilica: se evidentiaza in hematii, leucocite siin mod constant-in culturile de fibroblasti. Scaderea este marcata(valori sub 1% din activitatea
de la martor).

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se pune pe baza tabloului clinic, cristaluriei, eliminarii

crescute de acid orotic si dozajului enzimelor interesate; diagnosticul diferential: necesita-in
etapa clinica-eliminarea: anemiilor megaloblastice ale sugarului si copilului, altor cauze de
retard psihomotor, litiazelor urinare de alte etiologii si a altor cauze de excretie urinara
crescuta de acid orotic: administrarea terapeutica de 6-azauridin, deficitul de ornitin-carbamattransferaza.
e) PROGNOSTICUL: in absenta terapiei specifice este sever.
f) TRATAMENTUL: consta in: masuri simptomatice: transfuzii severe sau masa eritrocitara

precipitarii
urinare de acid orotic; masuri specifice: administrarea orala
de uridina(150mg/kg/24 ore, reduce cu aproximativ excretia
urinara de acid orotic, corijeaza sindromul hematologic,
influentand favorabil cresterea si-posibil-si dezvoltarea
neuropsihica. Administrarea trebuie continuata pe toata
durata vietii bolnavului, fara intrerupere.
pentru corectarea anemiei si aport lichidian important pentru prevenirea

3: TULBURARI(ANOMALII) EREDITARE ALE PROTEINELOR

TISULARE
A: BOALA WILSON(DEGENERESCENTA HEPATOLENTICULARA):
I: DATE GENERALE PRIVIND METABOLISMUL CUPRULUI: aportul de Cu: Rata
dietetica recomandata pentru Cu este de 42-155g/zi la sugar si copil si ea este
acoperita de alimentatia normala. O serie de alimente au un continut bogat de Cu:
ficatul, ciupercile, alunele, nucile, scoicile, cacao; absorbtia cuprului: implica 2 sisteme
transportoare: transportul activ prin combinarea sub forma de complex cu aminoacizii,
cel de-al 2-lea si cel mai important, necesita formarea unui complex cu doua proteine
prezente in mucoasa intestinala. Absorbtia sa este afectata de prezenta in intestin a
altor metale(cadmiu, Hg, Ag, Zn), care competitioneaza pentru legare si e scazuta si
de acidul fitic si sulfide. Dupa pasajul prin mucoasa intestinala, Cu este legat-labil-de
albuminele serice; soarta cuprului dupa absorbtie: dupa absorbtie, Cu este preluat de
ficat, unde sufera urmatoarele procese: fixare la nivel celular, legat de o proteina
tisulara fixatoare cu greutate moleculara mica, incorporare in ceruloplasmina(o alfa-2globulina sintetizata de ficat) si eliberare in circulatie si eliminarea biliara; difuziunea
tisulara si participarea la sisteme enzimatice: cuprul legat labil de albumine este
difuzibil in tesuturi, unde este legat de substante din grupul metalothioneinelor.

La nivel tisular, participa la unele sisteme enzimatice(citocromoxidaza,

monoaminooxidaza), necesare cresterii si dezvoltarii normale, ca si
exercitarii unor functii fiziologice; eliminarea cuprului din organism: 80% din
cupru este eliminat pe cale biliara, 20% din eliminari se produc pe cale
renala si reprezinta cuprul liber, nepreluat de celule.
II: ETIOPATOGENIA BOLII WILSON: Este o boala cu mecanism genetic de
producere si in care exista o perturbare a mecanismului cuprului. Se
transmite autosomal recesiv. Este o afectiune relativ rara(frecventa bolii este
de cca 1/1000000, frecventa genei patologice in populatia generala ar fi de
1/300-1/600.
III: TABLOU CLINIC: debutul manifestarilor clinice, se produce, in general,
dupa varsta de 5 ani si, in special, dupa 10 ani; peste din cazuri prezinta
manifestari ale bolii inainte de 15 ani; manifestarile clinice in perioada de
stare- manifestarile hepatice: sunt cele mai frecvente la copil, unde pot
ramane singurele semne ale bolii.

Pot imbraca una

din urmatoarele forme:

tablou de hepatita acuta-aparent forma comuna sau cu evolutie grava, fulminanta,

hepatita cronica agresiva, precedata sau nu de o hepatita acuta, ciroza hepatica
manifestata prin: icter, semne de suferinta hepatocelulara, cu sau fara semne de
hipertensiune portala(splenomegalia in aproximativ din cazuri, asociata sau nu
cu purpura si semne hematologice de hipersplenism, ascita, hipoproteinemie,
edeme ale membrelor inferioare, varice esofagiene, hemoragie digestiva superioara
si coma hepatica terminala); manifestarile neuropsihice: debutul acestora se
produce, in general ,intre 12 si 15 ani si niciodata sub varsta de 7 ani. Sunt mai
frecvente in cea de-a doua si a treia decada de viata. Odata instalate, evolutia lor
in absenta tratamentului-este progresiva.
Se disting: tulburari psihice: modificari ale comportamentului : comportament pueril,
hiperemotivitate, labilitate, somnambulism, impulsivitate, accese de manie,
scaderea progresiva a randamentului intelectual(in general tardiva); tulburari
neurologice: hipertonie extrapiramidala-facies imobil, spasme
musculareopozitionale in cursul miscarii, uneori grimase la miscarile mimice,
disartrie, disfagie; tremuraturi, care uneori sunt pe primul plan in tabloul clinic.

Se manifesta ca miscari de flexie/extensie la nivelul mainii sau gatului, apar sau se agraveaza cand exista
si in repaus in cursul mentinerii unei atitudini statice sau, in special, la miscarile voluntare pe care le
paraziteaza; tulburari de mers, modificarea scrisului; hipersialoree; spasme tonice, miscari coreice
si/sau atetozice(mai rar);
alte manifestari clinice mai rare: hemoliza intravasculara acuta: este o manifestare rara, care consta din
aparitia distructiei hematiilor, in cursul unui puseu de necroza acuta, care conduce la o anemie
hemolitica severa, cu evolutie de regula fatala; atingerea renala: poate fi vorba de o afectare
glomerulara(rara, manifestata prin proteinurie, asociata sau nu cu hematurie microscopica sau
macroscopica) sau-mai frecvent-de o afectare tubulara proximala(semne de acidoza tubulara renala
proximala, asociata cu diabet renal fosfo-gluco-aminat global sau disociat, hiperuricemie,
hiperuricozurie si litiaza renala); manifestarile oculare: inelul Kayser-Fleischer, constituie unul din
semnele paraclinice cu importanta diagnostica si se datoreste depozitarii de cupru pe fata posterioara
a membranei Descemet, aproape de limbul corneean. Este vizibil uneori cu ochiul liber, dar cel mai
des se deceleaza la examenul cu lampa cu fanta, prezentandu-se ca un inel brun-verzui, de cca
1mm, situat la periferia corneei; manifestarile endocrine: hipogonadism cu intarziere pubertara, diabet
zaharat prin leziune pancreatica, datorita depunerii tisulare de cupru; manifestarile osoase:
osteomalacie, fracturi spontane, osteocondrita vertebrala sau cu localizare la nivelul gleznei sau
genunchiului.

IV: DATE PARACLINICE CARACTERISTICE:

Constau in:
-scaderea nivelului ceruloplasminei serice: In HDL valorile sale sunt sub 20mg% si
frecevnt sub 10mg%(normal:20-40mg%); s
-caderea cupremiei: Scaderea nivelului cuprului seric este putin importanta(sub
60g%) si se datoreste in special scaderii fractiunii legate se ceruloplasmina,
cuprul ionic sau legat de albumina avand valori crescute(normal 8-10%, in boala
Wilson 25-30%);
-

cuprurie crescuta: Valorile cupruriei sunt constant peste 100g/24 ore. Ele se
accentueaza in mod caracteristic dupa administrarea per os a 500mg Dpenicilamina(in timp de 6 ore dupa administrarea dozei test, cupruria depaseste
500-700g, in timp ce la individul normal valori sunt sub 300g/6 ore;

-cresterea cuprului tisular: Biopsia hepatica(PBH, biopsie chirurgicala) cu

dozarea cuprului demonstreaza tezaurizarea metalului in tesutul hepatic: peste
250g/g de tesut uscat, peste 50g/g de tesut umed.

V: DIAGNOSTIC:
diagnosticul pozitiv: se stabileste pe baza semnelor clinice de
probabilitate(manifestari hepatice sau neurologice izolate), semnelor clinice
evocatorii(asocierea de manifestari hepatice si neurologice), prezenta inelului
Kayser-Fleischer la examenul ocular cu lampa cu fanta, anamnezei de cazuri
similare in familie si datelor paraclinice caracteristice;
diagnosticul diferential: comporta excluderea urmatoarelor afectiuni: in cazul
manifestarilor hepatice izolate a hepatitelor acute, cronice si cirozelor de alte
etiologii, in cazul manifestarilor neuropsihice izolate a schizofreniei juvenile,
reactiilor distonice medicamentoase (date de fenotiazine si alti derivati),
sindromul tulburarii de postura in paraliziile cerebrale infantile de tip ataxic,
atetoza, bolile cerebrale degenerative, in cazul manifestarilor renale a altor
tubulopatii afectand tubul contort proximal, primare, genetice(boala Fanconi)
sau secundare(sindroame Fanconi).

VI: EVOLUTIE SI PROGNOSTIC: depind de: forma clinica: In cazul copiilor la care
predomina manifestarea hepatica, evolutia este mai severa. In absenta
tratamentului, modalitatile evolutive posibile sunt: exitus rapid prin hepatita acuta
fulminanta+-hemoliza acuta(eventualitate rara), exitus in cateva luni de la debut
prin manifestari de insuficienta hepatica, exitus mai tardiv(cativa ani) prin ciroza
cu evolutie spre insuficienta heaptica terminala. In cazul existentei hemoragiilor
digestive superioare prin ruptura varicelor esofagiene, supravietuirea nu
depaseste 1 an din momentul instalarii acestora. In cazul manifestarilor
neurologice izolate, decesul se produce cel mai frecvent dupa aroximativ 5 ani de
evolutie prin agravarea atingerii neurologice; prognosticul la copil, in absenta
tratamentului, este sever: intr-o statistica din Marea Britanie, mortalitatea globala
a fost de 40%, durata supravietuirii intre cateva luni si 9 ani, cu o medie de
supravietuire de 2 ani si 3 luni; precocitatea diagnosticului si instituirii terapiei
specifice: prognosticul a fost schimbat radical de masurile terapeutice actuale.

VII: TRATAMENT:
Masurile terapeutice constau in:
-reducerea aportului de cupru: se reco manda un aport sub 1-1,5mg/zi, care se realizeaza
prin regim alimentar excluzand alimentele bogate in cupru. O atentie deosebita trebuie
acordata apei de baut, care poate avea un continut crescut de cupru, ca si bauturilor
distilate in vase de cupru. Administrarea de sulfid de potasiu(per os, 20-40mgx3/zi, la
mese) face inabsorbabil cuprul ingerat; cresterea eliminarilor de cupru din organism: se
realizeaza prin terapia cu D-penicilamina. Eficacitatea acesteia se bazeaza pe
cresterea eliminarilor urinare de Cu. Se recomanda administrarea sa pe cale orala, in
doze de 600-1000mg/24 ore, in mai multe prize(4 in general, cu ocazia meselor) intre 6
si 10 ani sau 1-2g/zi dupa aceasta varsta. In timpul tratamentului cu D-penicilamina
trebuie controlata cupruria(un efect favorabil este considerat mentinerea cupruriei la
valori de cel putin 100g/100ml). Rezultatele terapeutice sunt variabile, efectele
aparand dupa 3 saptamani-9 luni, in medie dupa 3 luni de la initiere: tulburarile
neurologice regreseaza cel mai bine, uneori dupa o agravare initiala, tulburarile psihice
sunt putin sau deloc influentate; tulburarile hepatice sunt cel mai putin influentate; inelul
Kayser-Fleischer se atenueaza dupa 6-10 saptamani si dispare-in medie-dupa 2 ani de
terapie

- in caz de efecte favorabile, tratamentul trebuie urmat pe toata durata, vietii bolnavului. Efectele
secundare constau in: greata, cefalee, febra, eruptii cutanate, prurit, adenopatii, leucopenie,
trombocitopenie, proteinurie, sindrom nefrotic, anemie hipocroma moderata, prezenta celulelor LE,
nevrita optica reversibila la tratamentul cu vitamina B. Efectele sucundare necesita fie intreruperea
administrarii D-penicilaminei(rareori), fie inlocuirea cu un alt chelator(BAL);
-tratamentul simptomatic vizand corectarea anemiei si a tulburarilor neurologice;
-o situatie particulara o reprezinta profilaxia aparitiei manifestarilor DHL la homozigotii asimptomatici.
Indeplinirea lor impune efectuarea PBH si demonstrarea tezaurizarii tisulare excesive de cupru(Cu in
tesutul hepatic peste 250g/g tesut hepatic uscat).
-

In aceste conditii sunt indicate: regim alimentar sarac in cupru, administrarea de D-penicilamina in
doze de 300-1500mg/zi, per os, sub controlul cupruriei, tratamentul cu D-penicilamina trebuie
continuat toata viata si are ca scop prevenirea aparitiei manifestarilor clinice. El trebuie continuat in
timpul sarcinii(nu este nociv pentru fat si prezerva mama de aparitia semnelor clinice ale bolii).
Trebuie avuta insa precautia reducerii dozelor la 250mg/zi, deoarece se adauga chelarea de Cu
realizata de fat.

Se pare ca profilaxia aparitiei manifestarilor DHL la homozigotii asimptomatici a modificat

considerabil prognosticul bolii, desi nu exista inca observatii suficiente.

B: ALTE AFECTIUNI:
I: SINDROMUL MENKES(,,KINKY HAIR SYNDROME,,):
Se transmite ereditar recesiv-K-linkat. Se caracterizeaza prin par cret cu firul gros,
intarzierea in crestere, tulburari cerebrale progresive cu convulsii si deficienta mintala.
Evolutia este fatala in primii ani de viata.
Patogenic se considera ca exista o absorbtie deficitara a cuprului si nivelurile plasmatice
de cupru si ceruloplasmina deficitare. Daca la acesti pacienti se administreaza cupru
i.v, sinteza ceruloplasminei apare rapid. Analiza mitocondriilor din muschi si creier
evidentiaza un continut scazut al enzimei, continatoare de cupru-citocrom oxidaza.
Aceasta anomalie ar fi secundara tulburarii de absorbtie a cuprului.
II: MIOGLOBINOPATII:
Sunt consecinta schimbarilor in secventa aminoacizilor mioglobinei. Mioglobina este o
hemoproteina musculara responsabila de transportul intracelular al oxigenului.
Prezenta unor molecule aberante de mioglobina a fost des crisa la bolnavii cu distrofie
facioscapulohumerala si in mioglobinuria recurenta(persistenta mioglobinei fetale),
precum si in distrofia musculara pseudohipertrofica Duchenne(modificari chimice
importante ale mioglobinei).

III: XERODERMA PIGMENTOSUM: Caracterizata printr-un deficit enzimatic de

replicare a AND, evidentiat in fibroblastii din piele crescuti in culturi de
tesuturi. Se transmite recesiv-autosomal. Clinic, este o boala de piele rara,
caracterizata prin fotosensibilitate dermica accentuata si dezvoltarea unor
cancere ale pielii survenite la o varsta mica, urmate de metastaze si moarte.
IV: DEFICIENTE ENZIMATICE PANCREATICE: Deficienta de lipaza:debutul
maladiei este precoce, in primele luni de viata si coincide cu introducerea in
alimentatie a grasimilor. Simptomul cardinal al bolii reprezentat de
steatoree. Scaunele sunt voluminoase, albicioase, pastoase, translucide, in
numar de 2-3 scaune pe zi. In contrast cu importanta steatoreei se noteaza o
dezvoltare staturo-ponderala normala. Probele dinamice efectuate cu diferite
regimuri evidentiaza ca steatoreea este direct proportionala cu aportul zilnic
de lipide.

Coeficientul de absorbtie intestinala a grasimilor, prin metode de bilant, este scazut, in

jur de 60-65%(Sheldon si Larbre), iar dupa Balzer la 30-40%. De remarcat ca acest
coeficient este cel mai scazut din toate bolile capabile sa determine o tulburare a
digestiei intestinale.
Lipemia, colesterolemia sunt scazute ca urmare a reducerii absorbtiei grasimilor.
Lipidograma este normala. Activitatea lipazei pancreatice este foarte scazuta, aproape
nula, inainte si dupa stimularea cu pancreozimina. Activitatea tripsinei su amilazei
pancreatice este normala. Boala este bine suportata si nu afecteaza procesul de
crestere sau dezvoltare ponderala.
Ca tratament se indica scaderea aportului de lipide si administrarea de extracte
pancreatice.
Deficienta in tripsinogen: Patogenic este vorba de un blocaj enzimatic al sintezei
tripsinogenului. Ca o consecinta sunt scazute si activitatea chimotripsinei si
carboxipeptidazei, deoarece acestea au nevoie pentru a fi formate din proenzimele
corespunzatoare de activitatea tripsinei. Adaugarea unei mici cantitati de tripsina
activeaza chimotripsinogenul si procarboxipeptidaza. Clinic se caracterizeaza prin
malnutritie, insuficienta de crestere si edeme.
Biochimic se con stata hipoproteinemie fara proteinurie sau enteropatie exsudativa; Deficienta in
amilaza:este extrem de rara. Se caracterizeaza prin tulburari in hidroliza glucidelor.

V: DEFICIENTA IN ENTEROKINAZA: Enterokinaza este o enzima intestinala

care initiaza reactiile de conversiune ale proenzimelor pancreatice in formele
lor active. Tabolul clinic este identic cu cel din deficitul in tripsinogen.
VI: SINDROAME CARACTERIZATE PRIN AFECTAREA FUNCTIEI
LEUCOCITELOR: Deficienta in factori opsonizanti, deficitul in tuftsin, boala
granulomatoasa cronica, deficienta mieloperoxidazei, sindromul ChediakHigashi.

4: PORFIRIILE
A: METABOLISMUL PORFIRINELOR:
Are ca termen final de sinteza hemul, care constituie gruparea
prostetica a unor pigmenti biologici de mare importanta, ca si a unor sisteme
enzimatice importante in organismul uman: hemoglobina, mioglobina,
catalaza, peroxidaza si citocromii. Prima etapa este sinteza acidului aminolevulinic(ALA) din succinil-CoA si glicocol care este catalizata de enzima
ALA-sintetaza si se caracterizeaza prin aspectul limitativ pentru intregul lant de
reactii ce conduc la sinteza hemului. ALA-sintetaza este sensibila atat fata de
procesele de inductie enzimatica, cat si fata de procesele de inhibitie
enzimatica: in mod fiziologic, hemul inhiba retroactiv(feed back) activitatea
ALA-sintetazei. Anomaliile primare, congenitale, ale metabolismului porfirinelor
sunt consecinta deficientelor enzimatice genetic determinate; ca urmare se
produce scaderea sintezei hemului, ridicarea retroinhibitiei ALA-sintetazei,
cresterea activitatii enzimatice si acumularea metabolitilor en amont de
blocajul enizmatic avand drept rezultat eliminarea produsilor de degradare ai
acestor metaboliti in cantitati crescute in urina si in materiile fecale.

Blocajul enzimatic este in buna masura relativ bine tolerat, hiperproductia

ALA conducand la compensarea deficitului de sinteza a hemului, dar cand
necesarul de sinteza pentru hem este solicitat suplimentar sau cand se
produce scaderea intracelulara a concentratiei glucidelor si ATP care, creste,
de asemenea, biosinteza porfirinelor, compensarea devine insuficicienta si
apar ,,manifestari critice,,. Dupa locul in care se realizeaza sinteza in exces a
porfirinelor, porfiriile se clasifica in:
a) PORFIRII ERITROPOIETICE: porfiria eritropoietica congenitala(boala
Gnther), protoporfiria eritropoietica;
b)

PORFIRII HEPATICE: porfiria acuta intermitenta, porfiria variegata, porfiria

cutanata tarda si coproporfiria ereditara.

B: ANOMALIILE PRIMARE, CONGENITALE ALE METABOLISMULUI PORFIRINELOR

-PORFIRIILE ERITROPOIETICE-porfiria eritropoietica congenitala(boala Gnther):
a)

DATE ETIOPATOGENICE: Este o boala rara, cu mecanism genetic de producere si

transmisie autosomal recesiva. Se datoreste unui deficit important al uroporfirinogen
III cosintetazei.

b) TABLOUL CLINIC: Debutul se produce din primii ani de viata, obisnuit cu manifestari

severe. Semnele clinice caracteristice perioadei de stare sunt: coloratia anormala a

urinii: Poate fi prezenta din primele zile sau luni de viata. Urinile au o culoare
caracteristica rosie inchisa(rosu bordo, rosu burgundia) aproape neagra uneori;
manifestarile cutanate: Debuteaza si ele precoce. Sunt revelatorii pentru boala.
Aparitia lor este determinata de expunerea la lumina solara. Se prezinta ca leziuni
buloase, cu sediu pe regiunile tegumentare descoperite, producandu-se in special in
sezonul cald-hydroa estivalis. Contin un lichid seros, care da o fluorescenta rosie in
ultraviolete. Dupa vindecare lasa cicatrice indelebile. Se pot suprainfecta si pot
determina uneori pierderi de substanta. Pe masura cronicizarii(pusee recidivante)
conduc la anomalii cutanate persistente: cicatrice mutilante localizate la scalp, fata,
degete, hiperpigmentatie si hipertricoza(pilozitate capilara abundenta, sprincene
groase, pilozitate pe fata si uneori membre);

eritrodontia: intereseaza aproape totdeauna dentitia primara. Se manifesta prin

coloratie roza sau maronie a dintilor, coloratie care tinde sa se accentueze in timp.
Examenul in fluorescenta evidentiaza o fluorescenta rosie a dintilor; hiperhemoliza
cronica: bolnavii prezinta anemie, in general moderata, splenomegalie aproape
constanta. Se pot observa crize de deglobulizare prin hemoliza, uneori grave.
c) ANOMALII BIOCHIMICE: cresterea excretiei urinare a uroporfirinelor si mai putin
importanta a coproporfirinelor: intereseaza in special uroporfirinele si
coproporfirinele de tip I(care reprezinta peste 90% din porfirinele urinare).
Eliminarea urinara a ALA si porfobilinogenului este normala; cresterea eliminarii
fecale de coproporfirine: coproporfirinele, in special de tip I, sunt crescute si mai
putin uroporfirina; cresterea concentratiei uroporfirinei I in hematii: concentratia
uroporfirinei I in hematii este crescuta(peste 500mg/100ml) si in mai mica masura
a coproporfirinei I si protoporfirinei I; cresterea concentratiei plasmatice a
uroporfirinei si coproporfirinei I;

demonstrarea deficitului enzimatic al uroporfirinogen III cosintetazei: se practica

dozarea enzimatica in globulele rosii. In cazurile clinice manifeste se obtin valori
foarte scazute, dar activitatea enzimatica este decelabila. Este posibila si
detectarea heterozigotilor asimptomatici. Cercetarea activitatii enzimatice ete
posibila si in culturile de fibroblasti din piele.
d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se face pe baza: semnelor clinice, caracterului
familial si transmisiei autosomal recesive, examenului microscopic in lumina
ultravioleta a maduvei osoase, care arata prezenta unei duble populatii
eritroblastice: una demonstrand fluorescenta, avand anomalii de structura a
nucleului si ale citoplasmei, o populatie normala, care nu prezinta fluorescenta,
datelor biochimice caracteristice si a dozarii activitatii enzimatice; diagnosticul
diferential: impune inlaturarea altor afectiuni ce prezinta urini rosii sau brune si
in primul rand a alcaptonuriei, a afectiunilor cutanate ce prezinta manifestari
similare(epidermoliza buloasa distrofica, in care nu exista fotosensibilizare) si
xeroderma pigmentosum, faza cronica a sclerodermei, altor afectiuni ce prezinta
fotosensibilizare si in primul rand a porfiriilor hepatice, de care se diferentiaza
prin tabloul biochimic.

e) EVOLUTIA: este putin precizata. In timp puseele devin mai putin acute si cu

repartitie mai putin stricta estivala. Bolnavii rareori depasesc 20-30 de ani.
f) TRATAMENTUL: consta in: protectia pielii fata de lumina solara(vestimentatie,

mod de viata, crme protectoare, altele decat cele comerciale), depistarea

de la nastere in familiile afectate a indivizilor homozigoti, pentru a lua masuri
de protectie a pielii mai inainte de instalarea leziunilor. Nu exista, pana in
prezent, masuri de tratament specifice. Splenectomia pare ca influenteaza
favorabil procesul hemolitic si scade si excretia in exces a porfirinelor.
g)

PROGNOSTICUL: quo ad vitam este grevat de crizele hemolitice, care uneori

pot avea un aspect brutal, functional depinde de leziunile mainii si
ochilor(atrofie scleroasa, sinechii) si estetic depinde de leziunile cicatriciale
care se formeaza in regiunile tegumentare expuse.

-protoporfiria ereditara(protoporfiria eritropoietica, protoporfiria

hepato-eritropoietica)a) DATE ETIOPATOGENICE: Se datoreste unui deficit al enzimei hemisintetaza la nivelul maduvei

osoase si-probabil-al ficatului. Este o boala genetica, cu transmisiune autosomal dominanta,

cu expresivitate variabila. Pare sa fie mai putin rara decat forma precedenta.
b) MANIFESTARILE CLINICE:

Deficitul enzimatic poate fi complet asimptomatic.

Debutul manifestarilor clinice este, in general, in a 2-a copilarie, se poate produce insa si in
primele saptamani de viata sau in adolescenta;
manifestarile clinice in perioada de stare sunt: manifestari cutanate de fotosensibilizare:
imbraca aspectul de ,,urticarie solara,,. In minutele care urmeaza expunerii la lumina solara,
bolnavul acuza senzatie de arsura si prurit la nivelul zonelor expuse. Cateva ore mai tarziu se
observa in zonele expuse roseata, edem, chiar elemente purpurice, iar uneori in zona care
urmeaza expunerii se formeaza leziuni veziculoase eczematiforme. Puseele cutanate au o
durata cuprinsa intre cateva ore si cateva zile. In cazul puseelor repetate se formeaza leziuni
cutanate cronice: cicatrice ale obrajilor si fruntii sub forma unor mici depresiuni puctiforme,
usor pigmentate, aparitia de ragade in jurul ochilor si gurii, aspect de eczema uscata
hiperkeratozica a fetei si cefei, fetei dorsale a mainilor, coatelor, coapselor si genunchilor;

o infiltratie difuza a tegumentelor fetei dorsale a mainii, un aspect galbui si papule

veruciforme; pigmentare discreta sau moderata a fetei, cefii, antebratelor. La
nivelul unghiilor se noteaza absenta lununelor si coloratie opaca gri-albastruie;
alte manifestari clinice, mai rare: anemie discreta, hipocroma in general(rareori
hemolitica sau sideroblastica), litiaza biliara bogata in protoporfirina, cu
aparitie relativ precoce(inainte de a 2-a decada), ciroza hepatica cu evolutie
rapid mortala si manifestata prin icter si hemoragie digestiva.
c) ASPECTE BIOCHIMICE CARACTERISTICE: cresterea marcata a protoporfirinelor
eritrocitare: la 80% din formele cu manifestari clinice, protoporfirinele
eritrocitare au valori de 200-2000g/100ml, in formele latente de cca
100g/100ml. Coproporfirinele eritrocitare sunt mai putin crescute; eliminarea
crescuta a protoporfirinelor in scaun si cresterea coproporfirinelor fecale: in
urina, eliminarea de porfirina si precursori(ALA, porfobilinogen) este normala,
exceptand cazurile de ciroza, in care

coproporfirinele sunt crescute; demonstrarea deficitului enzimatic profund

al hemsintetazei: se poate face in maduva osoasa(20% din activitatea
normala), in hematiile circulante(10% din activitatea normala), ca si in
tesutul hepatic(PBH) si in culturile de fibroblasti cutanati. Este posibil, in
acest fel, si diagnosticul formelor clinice latente.
d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv are drept criterii: semnele clinice, cracterul
familial si modul de transmitere, examenul in lumina ultravioleta a maduvei
osoase care arata fluorescenta a citoplasmei eritrocitelor, examinarea in
aceleasi conditii a frotiului de sange periferic evidentiaza fluorescenta la 1030% din hematii, datele biochimice, demonstrarea deficitului enzimatic
specific; diagnosticul diferential se adreseaza: leziunilor cutanate de
fotosensibilizare(genodermatoze buloase, porfiria eritropoietica congenitala,
cresterii porfirinelor eritrocitare.
e) EVOLUTIA: este marcata de puseele cutanate recidivante, declansate de
expunerea la soare, leziunile nu sunt insa mutilante.

f) TRATAMENT: masurile de tratament general: s-au obtinut rezultate favorabile

in ceea ce priveste leziunile cutanate prin folosirea hidroxiclorochinei,
quinacrinei(sunt insa toxice) sau a acidului adenozin-5-monofosforic. De
asemenea -carotenul in doze de 50-150mg/zi, care acigura niveluri
serice>400g/100ml duce la rezultate favorabile in 80% din cazurile cu
leziuni cutanate. Intoleranta la soare dispare in 2-4 saptamani, dar reapare
rapid dupa intreruperea tratamentului. Nu pare sa existe risc de
hipervitaminoza A; tratamentul simptomatic se adreseaza litiazei biliare
si/sau cirozei. Exista dovezi ca utilizarea colestiraminei ar putea preveni
ciroza hepatica, datorita mobilizarii protoporfirinei hepatice.
g) PROGNOSTICUL: este mai bun ca in forma precedenta. Atingerea
hepatica(rara) greveaza considerabil prognosticul.

-PORFIRIILE HEPATICE-porfiria acuta intermitenta:

a) DATE ETIOPATOGENICE: Este o boala genetica, cu mod de transmisie autosomal
dominant si expresivitate variabila(relativ slaba, in general).Se datoreste deficitului
enzimatic de uroporfirogen I sintetaza. Debutul manifestarilor clinice nu se produce
inainte de pubertate, el avand loc in special in decada a 3-a. Formarea in exces de
porfirine are loc in ficat.
b) TABLOU CLINIC: Se manifesta prin crize de durata variabila: ore sau
saptamani(,,atacuri de porfirie,,) cu tablouri foarte variate, dominate de semne
digestive si neuropsihice. Leziunile cutanate lipsesc. Crizele sunt declansate de
emotii, infectii, inanitie, adminstrarea unor medicamente(barbituricele si unele
sedative nebarbiturice, majoritatea anticonvulsivantelor, tranchilizante si
miorelaxante, sulfamide, griseofulvina, estrogeni). Dupa pubertate anumite
momente ale ciclului menstrual favorizeaza aparitia crizelor. Crizele dureroase
abdominale: au un caracter violent. Pot fi izolate sau-frecvent-asociate de varsaturi
si constipatie. Diagnosticul diferential trebuie facut cu bolile organice obstructive
ale tractului gastrointestinal, mai ales ca radiologic se pot observa semne de ileus.
In general, insa, semnele obiective de abdomen acut lipsesc, in contrast cu violenta
manifestarilor subiective.

Manifestarile neuropsihice: semne de neuropatie periferica: pareza si areflexie

osteotendinoasa, mergand pana la tetraplegie severa cu paralizie respiratorie(prin
interesarea diafragmului si nervilor intercostali). Uneori pot fi interesati nervii cranieni
sau sunt semnalate tulburari senzitive la nivelul membrelor(arsuri, dureri); tulburari de
comportameni si constienta, stari comatoase sau subcomatoase, asociate cu perioade de
agitatie, miscari incoordonate, accidente psihotice, stari depresive. LCR este normal,
putand exista insa hiperalbuminorahie izolata. EEG arata unde lente difuze, focare de
unde lente sau manifestari electrice paroxistice in caz de crize convulsive; convulsii, rare,
dar care pot duce la situatii critice(anticonvulsivantele precipita atacul de porfirie). Alte
tulburari in cursul puseelor: febra, hiperleucocitoza, hipertensiune arteriala labila sau
hipotensiune arteriala ortostatica, tahicardie sinuzala, oligoanurie, coloratie rosie-poro a
urinilor.
c) MANIFESTARI BIOCHIMICE: in cursul crizelor: hipersolesterolemie si hiperlipoproteinemie,
hiperuricemie, hiponatremie, hipomagnezemie, retentie crescuta de BSP(celelalte probe
hepatice fiind normale, cresterea nivelurilor sanguine de PBI(protein-bound iodide) si
TBG(thyroxin-binding globulin), eliminare urinara crescuta a precursorilor porfirinelor,
eliminari fecale constant crescute de uroporfirina; dozarea activitatii enzimatice a
uroporfirinogen I sintetazei: valorile sunt constant scazute, chiar in absenta semnelor
clinice. Valorile enzimei sunt de circa 50% in ficat, fibroblasti, eritrocite si leucocite.

d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se sustine pe datele clinice, semnele

biochimice si dozarea activitatii uroporfirinogen I sintetazei; diagnosticul
diferential: este necesara excluderea neuropatiilor periferice acute de alte
etiologii, a cauzelor de abdomen acut, a encefalopatiilor acute de alte
etiologii si a convulsiilor. Aspectul biochimic urinar in criza(ALA crescut, PBG
crescut, uroporfirina III crescuta, coproporfirina III crescuta) este
asemanator cu acela din porfiria variegata si coproporfiria ereditara, care
se deosebesc prin excretiile crescute de porfirine in scaun. Exista dificultati
si in ceea ce priveste diagnosticul diferential cu intoxicatia saturnina(semne
clinice similare, cresterea eliminarilor urinare de ALA dar PBG nu e crescut
in urina, in timp ce protoporfirinele urinare sunt crescute. Nivelul seric al
plumbului este crescut).

e) EVOLUTIE: Este foarte capricioasa(de la latenta clinica totala pana la forme cu

recadere frecventa ale accidentelor digestive sau neuropsihice). Accidentele paralitice
la copil sunt rapid amiotrofiante si pot fi amenintatoare pentru viata(paralizie
respiratorie). Exista si forme discrete, cu tablouri atipice(perioade de ,,tulburari
dispeptice,, modificari discrete ale comportamentului, uneori convulsii recurente).
Formele cu debut precoce au o evolutie grava(letalitate pana la 60%).
e) TRATAMENT: tratamentul simptomatic in cursul accidentelor acute constau in:
tratamentul incuficientei respiratorii, reechilibrarea hidroelectrolitica si acidobazica,
tratamentul durerii(pot fi utile morfina, codeina, meperidina, clorpromazina) si
tratamentul manifestarilor neuropsihice; tratamentul de fond al perturbarilor metabolice
este inca lipsit de rezultate: alimentatia bogata in glucide, normala in proteine si
moderat hipolipidica indeparteaza riscul precipitarii crizelor, in unele cazuri,
administrarea de glucoza si insulina in perfuzie endovenoasa in cursul accidentelor
acute s-a dovedit utila, tratamentul medicamentos(inozina, acid adenozin 5
monofosforic) a dat rezultate descurajante; profilaxia accidentelor acute este foarte
importanta si consta in depistarea formelor latente prin diagnostic enzimatic incepand
din a 4-a luna de viata si interzicerea medicamentelor agravante.

-porfiria variegata:
a) DATE ETIOPATOGENICE: Este o forma rara de porfirie hepatica. Deficitul
enzimatic este neprecizat.
b) TABLOUL CLINIC: este compus din: manifestari cutanate: ele nu
debuteaza decat exceptional sub 16 ani. Se manifesta pe tegumentele
descoperite, mai putin sub formafotosensibilitatii, cat in special prin
fragilitatea particulara a acestor regiuni la traumatisme mecanice
minime(eroziuni, bule, care prin vindecare pot duce la cicatrice moderate,
hipertricoza si hiperpigmentare in cazul evolutiei indelungate); durerile
abdominale si/sau accidentele neuropsihice: sunt prezente uneori in
tabloul clinic. Sunt similare cu acelea din porfiria acuta intermitenta. Sunt
declansate aproape totdeauna de cauze exogene, in particular
medicamentoase.

c) TABOLUL BIOCHIMIC: in criza: cresterea excretiei urinare de precursori ai

porfirinelor si de uro- si coproporfirine, cresterea excretiei fecale de
protoporfirina, ami putin de copro si uroporfirine; intre crize: urinile sunt
frecvent normale, in timp ce in scaun protoporfirinele si/sau coproporfirinele
sunt crescute.
d) DIAGNOSTICUL POZITIV: se face pe baza tabloului clinic, caracterului
familial si modalitatii de transmitere genetica ca si aspectului biochimic.
Diagnosticul diferential vizeaza leziunile cutanate(sindroamele cutanate
ereditare), crizele acute(porfiria acuta intermitenta,coproporfiria ereditara).
e) TRATAMENTUL: se limiteaza la profilaxia leziunilor cutanate(protectie fata
de lumina solara, protectie fata de traumatisme si infectii ale zonelor
expuse).
f)

EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL: sunt similare cu acelea ale porfiriei acute

intermitente, dar mai benigne.

-coproporfiria ereditaraa) DATE ETIOPATOGENICE: Este cea mai rara dintre porfiriile hepatice. Are
mecanism genetic de producere si transmitere autosomal dominanta, cu
penetranta relativ forte, dar expresivitate fenotipica slaba. Se datoreste unui
deficit de coproporfirinogen oxidaza, enzima mitocondriala care transforma
coproporfirina III in protoporfirina prin decarboxilare oxidativa. Deficitul este
cuprins intre 50% si 98% in forma homozigota.
b) TABLOU CLINIC: Formele asimptomatice sunt frecvente. Debutul se produce, in
general, dupa varsta de 20 de ani, dar s-au descris cazuri si la copil, incepand de
la varsta de 6 ani. Manifestarile clinice in perioada de stare se suprapun peste
acelea ale unor altor porfirii hepatice; sindrom dureros abdominal: realizeaza
insa rareori triada caracteristica: colici abdominale, varsaturi, constipatie;
manifestari neuropsihice: constau, mai ales, in tulburari de comportament si,
mai rar, in semne de afecatre neurologica: crize convulsive, tremor, fatigabilitate
musculara, areflexie osteotendinoasa; manifestarri cutanate: sunt rare si
constau in producerea de leziuni buloase pe regiunile descoperite.

c) TABLOU BIOCHIMIC:

Datele sunt in special caracteristice adultului, unde boala este mai frecventa si mai bine
cunoscuta. In cursul crizelor tabloul biochimic trebuie diferentiat de porfiria acuta
intermitenta: eliminari urinare crescute de precursori, coproporfirina III si-mai putin-de
uroporfirina, eliminarile fecale crescute de coproporfirina III si-mai putin importantede uroporfirina; intre crize, urinile sunt, cel mai des normale, eliminarile fecale de
coproporfirina sunt crescute. Diagnosticul, se pune, mai ales, pe demonstrarea
deficitului enzimatic specific.
d) DIAGNOSTIC:

diagnosticul pozitiv se pune pe: tabolul clinic, caracterul familial si modul de transmitere
genetica, datele biochimice, demonstrarea fluorescentei in ultraviolete pe preparatele
de PBH dar nu si in sangele periferic sau maduva osoasa si demonstrarea deficitului
ezimatic;
diagnosticul diferential vizeaza: indepartarea altor etiologii posibila pentru manifestarile
neuropsihice, cutanate si hepatice, diferentierea porfiriei acute intermitente si porfiriei
cutanata tarda prin tablou biochimic si studii enzimatice.

e) EVOLUTIA PROGNOSTICUL: Prognosticul vital este rareori angajat. Evolutia

de ansamblu este benigna.
f) TRATAMENTUL: Nu exista pana in prezent masuri terapeutice
specifice(adenozin-5-monofosfatul si inozina s-au dovedit ineficace)
g) PROFILAXIA consta in: punerea in evidenta a purtatorilor tarei in familiile
interesate si excluderea medicamentelor care pot declansa manifestari
clinice.
-porfiria cutanata tardaa) DATE ETIOPATOGENICE: Este exceptionala la copil, debutul manifestarilor

clinice fiind de regula, la adult in deceniile 5 si 6 de viata. Este o boala

familiala , genetica, cu transmitere prezumtiv autosomal dominanta, cu
penetranta foarte slaba, dar variabila de la o familie la alta. Se datoreaza
deficitului de uroporfirinogen decarboxilaza, demonstrabil in tesutul
hepatic(PBH) si eritrocitele sangelui periferic.

b) TABLOU CLINIC: La copil, boala este de regula, lenta, putandu-se exprima

exceptional , in special, cu ocazia unei hepatite acute virale. La adult s-au descris ca
factori declansatori: etilismul, pesticidele(hexaclorbenzen), unele medicamente:
hormoni sexuali, anticonceptionale, griseofulvina, clorochinul. Nu este clar in prezent,
in ce masura in unele din aceste cazuri nu este vorba de forme castigate, secundare.
Manifestarile constau in: manifestari cutanate: sunt declansate de expunerea la lumina
solara sau de microtraumatisme si constau in formarea de bule in regiunile descoperite,
cu continut clar, tulbure sau serohemoragic. Continutul se resoarbe in cateva zile,
bulele dispar putand lasa cicatrici. Pot exista si escoriatii cutanate rotunde sau ovalare
pe regiunile descoperite; urini rosii la emisie; manifestari hepatice: s-au descris atat la
adult cat si la copil si constau in hepatomegalie. Afectarea hepatica poate evolua spre
ciroza, complicata cu adenocarcinom hepatic; diabet zaharat(la adult).
c) DATELE BIOCHIMICE: eliminare urinara crescuta a porfirinelor: predomina
uroporfirinelor, care pot atinge mai multe mg/24 ore in perioada manifestarilor clinice,
analizele deceland un amestec de uroporfirina I si III, uneori cu predominanta

uroporfirinei I.

Se remarca, de asemenea, o excretie marcata a izomerilor 7 carboxilati,

izomerul III depasind uroporfirina III cantitativ; eliminare fecala crescuta a
porfirinelor: se refera la eliminarile urinare de porfirina solubila, din care
izomerul cu 5 carboxil este predominant. Uroporfirinele urinare sunt, in
general, normale; demonstrarea deficitului enzimatic de uroporfirinogen
decarboxilaza: este posibila in preparatele din PBH, dar si in eritrocitele
sangelui periferic.
d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv se face pe baza: tabloului clinic,
evidentierii factorilor declansatori, caracterului familial si modalitatii de
transmitere ereditara, datelor biochimice si evidentierii deficitului enzimatic
specific; diagnosticul diferential se refera, in general, la etiologia
manifestarilor cutanate si la excluderea altor varietati de porfirie.
e) EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL: sunt mai putin bine precizate la copil. La
adult, manifestarile cutanate pot prezenta remisiuni durabile sau chiar
disparea, prognosticul fiind legat in special de afectarea hepatica(ciroza,
adenocarcinom hepatic) si pancreatica(diabet zaharat).

f) TRATAMENT: profilaxia se refera la evitarea fotosensibilizarii, a

traumatismelor si factorilor medicamentosi declansatori; tratamentul
consta in: sangerari repetate in caz de hipersideremie si utilizarea
acidului adenozin-5-monofosforic la adult(p.o, 160-240mg/zi, timp de 34 saptamani) cu efect favorabil pentru leziunile cutanate.