Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
A: MUCOPOLIZAHARIDOZELE(MPZ):
- Sunt boli genetice determinate de deficitele unor enzime lizozomale, care
determina acumularea tisulara anormala de mucopolizaharide acide.
Boala Hurler(MPZ tip I-H; GARGOILISMUL):
- Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de alfa-L-
iduronidaza si are o frecventa de 1/100000 nasteri .
- Acumularea tisulara anormala ca si eliminarea urinara, intereseaza heparan-
sulfatul si dermatan-sulfatul. Acumularea cerebrala de gangliomonosialozide(GM)
ramane insuficient explicata. Debutul aparent al bolii se situeaza de regula intre
18 si 24 de luni, primele semne care devin evidente fiind sindromul dismorfic si
retardul psihomotor.
- Clinic: In perioada de boala constituita , tabloul clinic asociaza dismorfie, nanism,
terard psihic si un sindrom de supraincarcare viscerala.
- Sindromul dismorfic intereseaza craniul, fata, gatul, trunchiul si membrele,
conferind bolnavilor un aspect evocator care-i aseamana intre ei(,,aer de familie,,).
- Craniul este voluminos, scafocefal, are fontanelele mult timp deschide si par
abundent, aspru.
- -Dismorfia faciala se traduce prin hipertelorism, nas ,,in sa,, cu narinele lungi,
orientate in plan frontal(frecvent cu secretie mucopurulenta), sprancene groase,
frunte proeminenta la nivelul suturii metopice, buze groase, macroglosie, urechi
prost reliefate si jos implantate, hipertrofie gingivala, dinti hipoplazici, rari, prost
implantati. Faciesul este inexpresiv, iar vocea ragusita.
- - Gatul este scurt.
- - Trunchiul este de asemenea scurt si deformat: cifoza dorsala inferioara sau
lombara, stern si clavicule proeminente, reborduri costale evazate.
- -Tegumentele regiunii dorsale prezinta o pilozitate exagerata.
- Abdomenul este voluminos, cu diastazis al dreptilor abdominali si frecvente
hernii(ombilicala, inghinala).
- -Membrele sunt scurte, cu pilozitate excesiva si prezinta limitarea extensiei.
-Mainile sunt late si scurte, cu degetele in semiflexie(mana ,,in grifa,,).
-Frecvent se constata picior plat sau genu valgum. Aspectul general al bolnavului este grotesc,
de unde si numele de gargoilism dat bolii.
- Retardul statural(nanismul) nu depinde aparent decat dupa un numar de ani de evolutie,
talia finala nedepasind niciodata 1,40m.
- - Sindromul neuropsihic devine aparent de obicei dupa varsta de 1 an si se traduce prin
degradare psihica progresiva pana la idiotie, hipoacuzie,chiar surditate) de tip mixt,
spasticitate, convulsii, iar tardiv si inconstant-atrofie optica.
- -Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin hepatosplenomegalie si afectare
cardiaca(insuficienta mitrala de cele mai multe ori, mai rar insuficienta aortica sau leziune
dubla, fibroelastoza endomiocardica, insuficienta coronariana, putand antrena
cardiomegalie, insuficienta cardiaca sau moarte subita).
- -Investigatiile vizand confirmarea diagnosticului apartin urmatoarelor 5 categorii: explorari
hematologice, radiologice, examen oftalmologic, demonstrarea mucopolizahariduriei acide si
confirmarea deficitului enzimatic.
- Examenul sangelui periferic si al aspiratului medular evidentiaza cu o frecventa diferita patru
tipuri celulare anormale.
- Celula Gasser, desi greu de evidentiat in sangele periferic, este aproape constanta. Este
vorba de limfocite continand vacuole care in coloratia May Grünwald-Giemsa contin o punctatie
bazofila centrala.
-In medulograma se regasesc constant celulele Buhot(celule Griffith-Findlay), care sunt plasmocite cu
numeroase incluzii citoplasmatice vacuolare continand o granulatie centrala de forma diferita(rosu
inchis in coloratia MGG si metacromatica cu albastru de toluidina).
-Examenul radiografic de schelet evidentiaza anomalii multiple. Craniul este mare, cu sutura sagitala
prematur inchisa(craniostenoza cu scafocefalie), iar saua turceasca este lunga si adanca(in ,,J,,
culcat), cu apofizele clinoide excesiv dezvoltate. Mandibula este groasa, iar suprafata articulara a
condilului aplatizata. Coastele sunt latite, ,,in paleta,,. Corpii vertebrali din regiunea dorsolombara
sunt de forma ovoida(biconvexa), iar la nivelul D₁₂, L₁ sau L₂ se constata hipoplazia unghiului
vertebral anterosuperior(aspect ,,in pantof,,) al unuia dintre corpii vertebrali, determinand o cifoza
in unghi ascutit.
-Radiografia de bazin evidentiaza cavitatea cotiloida largita si aplatizata bilateral, ingustarea aripilor
iliace subcotiloidian; capul femural este hipoplazic. Coxa valga este intalnit aproape constant.
Diafizele oaselor lungi sunt largite iar epifizele hipoplazice. Epifizele distale ale radiusului si
cubitusului formeaza un unghi obtuz.
-Metacarpienele sunt groase si scurte cu extremitatile proximale efilate ,,in capatana de
zahar,,. Falangele sunt si ele scurte si deformate, trapezoidale, avand baza mare
proximal.
- Radiografiile de schelet evidentiaza anomalii similare celor din boala Hurler insa mai discrete. In sangele periferic
pot fi gasite celule Gasser precumsi granulatiile Alder in polinucleare.
- Medulograma permite evidentierea celulelor Buhot.
- Opacitatile corneene(examen cu lampa cu fanta) sunt absente la varsta copilariei (pot aparea la adult). Uneori
examenul fundului de ochi evidentiaza prezenta unei retinite pigmentare.
- Eliminarea urinara de mucopolizaharide acide intereseaza predominant heparan-sulfatul si in mod secundar
dermatan-sulfatul.
- Confirmarea diagnosticului este adusa de evidentierea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti.
- Durata evolutiei bolii este variabila in functie de doua tipuri: TIPUL A(forma juvenila grava), care este asemanatoare
bolii Hurler, moartea survine inainte de 15 ani prin infectii sau insuficienta cardiaca si TIPUL B(forma tardiva
usoara), in care dezvoltarea psihica este cvasi-normala si permite supravietuiri de pana la 50 de ani.
Tratamentul este simptomatic, exceptand rarele tentative de substitutie enzimatica prin transplant
cutanat sau administrare de fibroblasti subcutanat.
Boala Sanfilippo(MPZ tip III; oligofrenia polidistrofica)
- In functie de deficitul enzimatic, se descriu in prezent 4 tipuri de boala: A. B, C si D.
- Transmisia bolii se face autosomal recesiv.
- Supraincarcarea metabolica viscerala se face in esenta cu heparan-sulfat, la care-la
nivel cerebral-se adauga si acumularea de gangliozide monosialice.
- Boala devine clinic manifesta dupa 2-3 ani de viata(uneori 5 sau peste,), prin
intarzierea si apoi regresul dezvoltarii psihice.
- Tabloul bolii bine constituite, similar in cele 4 variante ale sale , asociaza un sindrom
dismorfic, un sindrom neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica si retard
statural.
- -Dismorfia este similara bolii Hurler insa mai discreta. Faciesul este inexpresiv, cu
trasaturi grosolane, sprancene groase unite pe linia mediana, hiperte lorism, nas ,,in
sa,, cu narine lungi orientate frontal, buze groase, macroglosie, dinti prost implantati,
parul scalpului, jos implantat in regiunea frontala, este aspru de culoare brun-inchis. Se
noteaza o pilozitate exagerata atat la nivelul trunchiului, cat si al membrelor.
-Frecvent coexista o cifoza dorsala inferioara sau lombara si prezenta herniilor. Redoarea
articulara lipseste, iar aspectul de mana ,,in grifa,, este exceptional intalnit.
- Retardul si apoi regresul psihic survine dupa un interval de timp variabil(in medie 2-3 ani), in
care achizitiile neuropsihice au loc in ritm normal, putandu-se eventual nota in acest timp
agitatie sau agresivitate. Hepatomegalia este de obicei moderata si izolata(splenomegalia
lipseste frecvent).
- Cardiopatia este rara (dilatarea aortei ascendente, cardiomegalie, sufluri, semne electrice de
suprasolicitare ventriculara dreapta).
- Surditatea este frecventa insa greu de apreciat clinic, ca urmare a retardului psihic. Retardul
statural devine aparent in general tardiv si este moderat.
- Hemograma si aspiratul medular evidentiaza prezenta celulelor Gasser I, Buhot si Gasser II.
- Rdiografiile de schelet pun in evidenta ingrosarea boltei craniene cu densificarea bazei
craniului, coaste ,,in paleta,, vertebre ovoidale cu schita de pinten anterior(D₁₂, L₁ sau L₂,
aripi iliace ,,patrate,, orizontalizarea planseului cavitatii cotiloide, cap femural hipoplazic si
ingrosarea diafizei oaselor lungi si metacarpienelor. In ansamblu, anomalii radiologice de
schelet sunt similare celor din boala Hurler insa mai discrete.
-Examenul oftalmologic(lampa cu fanta) arata de regula absenta opacitatilor corneene. In urina se
elimina cantitati importante de heparan-sulfat.
- Electroencefalograma evidentiaza constant prezenta de anomalii, insa nespecifice.
- Examenul microscopic al fragmentului de ficat prelevat biopsic evidentiaza prezenta de vacuole
lizozomale mari atat in hepatocite, cat si in celulele Kupffer.
- Diagnosticul prenatal se realizeaza prin studiul deficitului enzimatic. Evolutia bolii se face spre
dementa, moartea survenind inaintea pubertatii. Tratamentul este simptomatic.
Boala Morquio(MPZ tip IV)
-Boala este rara(1/40000 nasteri), se transmite autosomal recesiv si este determinata de
deficitul lizozomal de N-acetilgalactozamin-6-sulfat sulfataza.
-Supraincarcarea metabolica se face cu keratan-sulfat si in mai mica masura cu condroitin-4-
sulfat si condroitin-6-sulfat, a caror acumulare a putut fi evidentiata in microscopie
electronooptica sub forma vacuolelor lizozomale in ficat(celule Kupffer, hepatocite), in
condrocite etc.
-Debutul aparent al bolii are loc in jurul varstei de 1-2 ani, primele semne detectabile fiind de
obicei reprezentate de tulburarile de mers si anomaliile toracice.
-Tabloul bolii constituite asociaza un sindrom dismorfic particular si nanism. Sindromul
neuropsihic si visceral de supraincarcare metabolica lipsesc(dezvoltarea psihica este
normala, hepatosplenomegalia lipseste, iar afectarea cardiaca-desi frecventa-este cel putin
in parte secundara deformarii toracice.
-Dismorfia este diferita de aceea din boala Hurler. Ea devine cu atat mai evidenta cu cat copilul
creste in varsta si asociaza un aspect particular al facies-ului(gura larga, mandibula masiva
cu prognatism, dinti spatiati, nas scurt cu baza turtita), capul este mare si- datorita gatului
scurt-pare asezat direct pe torace, care, de asemenea, este scurtat, cu stern proeminent si
cifoza dorsolombara.
-La nivelul membrelor se constata segmente scurte, genu valgum si picior
plat(explica tulburarile de mers, alaturi de redoarea articulatiilor coxofemurale),
deviatie cubitala a mainii si hiperlaxitate articulara distala(articulatiile
radiocarpiene, interfalangiene).
- Retardul statural devine evident inaintea varstei de 5 ani, talia finala
nedepasind de obicei 1 m sai 1,20m.
- Afectarea cardiaca, frecventa, este de regula de tip insuficienta aortica, sau
boala mitrala.
B: MUCOLIPIDOZELE:
- Sub acest nume sunt descrise 4 tipuri distincte de boala(mucolipidozele I-IV), a
caror trasatura comunca consta in supraincarcarea metabolica alaturi de
mucopolizaharide, cu sfingolipide si/sau glicolipide.
- Notiunea in sine de mucolipidoze este oarecum improprie, deoarece acest tip de
supraincarcare metabolica dubla este demonstrata si in alte boli, cum sunt
unele mucopolizaharidoze, unele oligozaharidoze, gangliozidele GM₁(tip I si II) sau
mucosulfatidoza.
Se cunosc 4 tipuri de mucolipidoze:
Mucolipidoza tip I(sialidoza):
-Se transmite autosomal recesiv.
- Deficitul enzimatic intereseaza alfa-(2-6)-neuraminidaza lizozomala.
- Caracteristicile clinice sunt: retard statural(talie finala sub 150 cm), sindrom dismorfic(aparent
dupa varsta de 3 ani), facies grosolan, fante palpebrale inguste, buze groase, macroglosie,
torace ,,in carena,, cifoza dorsala, hernii. Apare sindromul neuropsihic si visceral de
supraincarcare, retard psihic si surditate(sunt de obicei primele semne), hepato+/-
splenomegalie, tardiv(dupa 6 ani): ataxie, mioclonii si neuropatie periferica.
-Explorarile uzuale sunt: radiografii de schelet: coaste latite(,,in paleta,,), corpi vertebrali
ovoizi(in lentila biconvexa) cu schita de pinten anterior la nivelul D₁₂-L₂, coxa valga, diafizele
oaselor lungi sunt scurte si masive. Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate iar
medulograma celule Buhot si celule spumoase mari. Examenul oftalmologic arata opacitati
corneene si pata rosie-ciresie maculara. Biopsia hepatica evidentiaza celulele spumoase.
- Criteriile de diagnostic sunt: eliminare urinara crescuta de oligozaharide(sialurie) si activitate
nula a alfa-neuraminidazei in culturi de fibroblasti sau leucocite, iar diagnosticul diferential se
face cu mucopolizaharidoze si alte sialidoze.
- Tratamentul este simptomatic.
Mucolipidoza tip II(maladia celulelor cu incluzii)
-Se transmite autosomal recesiv. Deficitele enzimatice sunt multiple: deficit de alfa-
neuraminidaza si deficit a hidrolazelor acide lizozomale(beta-galactozidaza, fucozidaza,
glucuronidaza, arilsulfataza A si B). In ser, activitatea acelorasi enzime este crescuta.
C: OLIGOZAHARIDOZELE
- Acestea se definesc in special prin eliminarea urinara de oligozaharide, provenind dintr-o
insuficienta degradare a glicoproteinelor.
- Se descriu in acest cadru trei entitati: manozidoza, fucozidoza si aspartil-glucozaminuria.
- Fucozidoza tip 1(forma precoce, deficit enzimatic total);
tip 2(deficit enzimatic partial: 10% din normal):
- Se transmite autosomal recesiv.
- Deficitul enzimatic este alfa-fucozidaza.
- Caracteristicile clinice sunt:
TIPUL 1 (forma precoce): sindromul neuropsihic: hipotonie(initial), urmata de tetraplegie spastica
si apoi rigiditate de decerebrare, regres psihic(dupa primul an de viata) si convulsii; sindrom
dismorfic: facies groso lan, cifoza lombara, hernie ombilicala, moderata hepatomegalie+/-
splenomegalie sau cardiopatie(semne de supraincarcare metabolica viscerala); nanism; alte
manifestari: infectii recurente, sindrom de deshidratare acuta; exitus la varsta de 4-6 ani.
TIPUL 2 (forma tardiva: debut dupa 18 luni de viata)
- sindrom neuropsihic: retard psihic(IQ<40), tetraplegie spastica(convulsiile lipsesc);
- sindrom dismorfic: aspect hurlerian(mai accentuat ca in tipul 1);
- nanism;
- alte manifestari: infectii respiratorii repetate, tegumente groase, hipertricoza, angiokeratoza difuza(dupa 4
ani).
Manozidoza:
tip 1: forma severa cu hepatosplenomegalie, infectii severe si exitus in
primii 3-5 ani;
tip 2: forma usoara(supravietuire pana la varsta de adult):
-Se transmite autosomal recesiv.
-Deficitul enzimatic este alfa-D-manozidaza lizozomala(izo-enzimele A si B).
- Caracteristicile clinice sunt: debut invariabil, intre 6 luni si 10 ani; sindromul
dismorfic(de tip hurlerian, insa mai discret): facies plat cu trasaturi grosolane, frunte inalta si
bombata, nas plat, narine largi anteversate, buze
groase(in special superioara), hipertrofie gingivala, dinti cariati, prost implantati, cifoza dorsala,
genu valgum, abdomen proeminent, hernii; sindrom neuropsihic: retard psihomotor, surditate;
alte anomalii: nanism(inconstant), hepatosplenomegalie(in ¼ din cazuri), de obicei discreta,
eventual regresiva, infectii respiratorii recurente
Aspartilglucozaminuria
- Se transmite autosomal recesiv.
- -Deficitul enzimatic este 4-L-aspartil-glucozilamin-amido-hidrolaza.
- -Caracteristicile clinice sunt: sindrom dismorfic: facies hurlerian(dupa primii 2 ani), cu trasaturi
grosolane, nas mare, narine anteversate, buze groase, gat scurt, cifoscolioza, hernii, tegumente
groase; sindrom neuropsihic: retard psihic cu instalare lenta(in primii 10 ani. IQ=40-80, pentru a scade
apoi la 40), se noteaza uneori comportament psihotic si sindrom visceral: moderata hepatomegalie,
splenomegalie(inconstant), afectare cardiaca(prezenta de sufluri in ½ de cazuri)
- . Supravietuirea este de sub 40 ani.
Explorarile uzuale sunt:
- radiografii de schelet: demineralizarea coloanei+/-
fracturi spontane, cifoscolioza, spina bifida, agenezie de sinus frontal,
subtierea corticalei oaselor lungi, metacarpiene tubulare.
- Hemograma evidentiaza limfocite vacuolate(3/4 cazuri).
A: DATE GENERALE:
- Purinele si pirimidinele sunt componenti bazici, heterociclici, continand azot(baze azotate).
In combinatie cu o pentoza-riboza sau dezoxiriboza-si cu o grupare fosfat, alcatuind
nucleotidele(ribonucleotidele, dezoxiribonucleotidele). Ribonucleotidele constituie
elementele componente ale acidului ribonucleic(ARN), in timp ce dezoxiribonucleotidele
stau la baza structurii acidului dezoxiribonucleic(ADN). Bazele purinice importante sunt:
adenina, guanina, xantina si hipoxantina. Bazele pirimidinice importante sunt: timina,
citozina si uracilul.
- Functiile biologice ale purinelor si pirimidinelor sunt legate de implicatiile lor metabolice:
-dezoxiribonucleotidele in calitate de componenti ai AND au un rol important in transmiterea
informatiei genetice;
-ribonucleotidele, in calitate de componenti ai ARN, joaca un rol in reglarea sintezei
proteinelor si sunt componenti ai unor produsi macroergici si cofactori enzimatici
nucleotidici importanti: ATP, acidul uridil-difosfo-gluconic(UDPG), nicotin-adenin-
dinucleotidul(NAD), nicotin-adenin-dinucleotidul fosfat(NADP) etc.
B: METABOLISMUL PURINELOR:
Sursele de purine:
a) Nucleoproteinele, aduse prin alimentatie, sub actiunea ezimelor proteolitice
intestinale sunt desfacute in proteine si acizi nucleici. Din acizii nucleici, sub
actiunea nucleazelor si a altor enzime pancreatice, sunt eliberate nucleotidele si
apar bazele purinice(adenina, guanina, xantina, hipoxantina). Nucleotidele pot fi
absorbite ca atare la nivel intestinal, intrand dupa absorbtie in pool-ul, sub
actiunea fosforilazei si a xantinoxidazei intestinale-in acid uric, care este absorbit
local sau catabolizat in continuare de bacteriile intestinale.
b) Catabolismul celular(endogen) al nucleoproteinelor: Acizii nucleici, sub
actiunea nucleazelor celulare, elibereaza oligonucleotide care, prin interventia
fosfodiesterazei si a fosfatazelor, elibereaza bazele purinice si ribozo-1-fosfatul sau
dezoxiribozo-fos fatul. Bazele purinice astfel eliberate, participa la resinteza
acizilor nucleici, sau sunt catabolizate in continuare.
c) Sinteza de novo a bazelor purinice: Capacitatea de a sintetiza inelul
purinic, pornind de la constituenti simpli(in speta glucoza), este universala
in randul organismelor, inclusiv omul.
d) Existenta unei ,,catene de recuperare,, a purinelor, care permite
resinteza unor baze purinice, plecand de la guanina sau de la adenina.
d) EVOLUTIE SI PROGNOSTIC:
Evolutia este progresiva, fiind grevata de handicapuri multiple: handicapul motor, totdeauna
important, cel putin incepand de la varsta de 2-3 ani, deficitul intelectual, agravat de
tulburarile motorii si de vorbire, ca si de
stimularea insuficienta impusa de tulburarile de comportament(izolarea de copiii de aceeasi
varsta). Un element deosebit al prognosticului este prezenta insuficientei renale cronice, care
conduce la deces precoce.
e) PROFILAXIE SI TRATAMENT
PROFILAXIE: depistarea formelor heterozigote- este posibila in culturile de
fibroblasti, mozaicismul fiind evidentiat in culturi de fibroblasti. Prin metode
autoradiografice sau radioizotopice, se demonstreaza ca celulele afectate nu
utilizeaza hipoxantina marcata radioactiv, nu o incorporeaza in citoplasma sub
forma ADN sau ARN; sfatul genetic; intreruperea terapeutica a sarcinii: in cazul
in care o femeie insarcinata este cunoscuta ca heterozigota sau a avut deja un
copil cu sindrom Lesch-Nyhan, sunt indicate urmatoarele masuri: amniocenteza
la varsta de 16-18 saptamani de sarcina; determinarea sexului fetal; cultura de
celule amniotice si dozarea activitatii enzimatice; in caz de fat de sex masculin
dovedit ca purtator al tarei este indicat avortul terapeutic.
TRATAMENT: Masuri simptomatice: alimentatia si hidratarea corecta sunt impuse
de existenta tulburarilor de deglutitie, a varsaturilor recurente si a poliuriei;
tratamentul complicatiilor infectioase(ITU), mecanice(obstructive) si
metabolice(insuficienta renala cronica);
-masuri fizioterapice care vizeaza contracturile si atetoza;
-evitarea automutilarii necesita: imobilizarea membrelor, restrictia miscarilor, tratament
stomatologic(eventual extractii dentare in caz de muscaturi recurente);
-incercarea ameliorarii tulburarilor de comportament pe cale medicamentoasa(Diazepam in doze
sedative), vizand mentinerea unui contact suficient cu mediul exterior si anturajul; tratamentul de
stimulare neuropsihica(dificil, necesita institutii specializate si personal competent).
d) DIAGNOSTIC:
diagnosticul pozitiv: se stabileste pe baza datelor clinice si paraclinice caracteristice;
diagnosticul diferential: trebuie sa ne gandim la guta la copil, chiar la sugar, in prezenta
urmatoarelor sindroame: nefropatie interstitiala, insuficienta renala cronica cu debut
precoce, litiaza ureterala, artropatii acute sau cronice; diagnosticul etiologic: este, in
principal, un diagnostic de excludere. Trebuie diferentiate atat cauzele de hiperuricemie
secundara, dar si anomaliile enzimatice congenitale susceptibile de a produce cresterea
purinosintezei de novo:
a) deficitul partial al enzimei HGPRT(cu transmitere recesiva legata de sex, guta
primara idiopatica fiind transmisa autosomal dominant);
b) deficitul de glucozo-6-fosfataza.
e) TRATAMENT, EVOLUTIE, PROGNOSTIC:
evolutia si prognosticul gutei primare, idiopatice, la copil sunt mai severe in
formele cu debut precoce, in special in ceea ce priveste atingerea
renala(evolutie catre insuficienta renala cronica), ca si prognosticul
articular(evolutie catre artropatie cronica).
Din punct de vedere terapeutic:
a) Regimul alimentar cu continut redus de nucleotide purinice pare sa fie
indicat si la copil desi eficacitatea sa este indoielnica, fiind crescuta sinteza
de novo a acidului uric;
b) substantele care cresc excretia urinara a acidului uric(Probenecidul) trebuie
evitate;
c) elementele de baza ale tratamentului sunt reprezentate de: Allopurinol,
obtinerea unei diureze abundente si alcalinizarea urinilor.
XANTINURIA EREDITARA
Este o boala rara.
a) ETIOPATOGENIE: Este produsa prin mecanism genetic, cu transmisie
autosomal recesiva. Hemizigotii nu au deficite metabolice demonstrabile prin
metodele de screening actual. Ca urmare a anomaliei genetice, exista un
deficit marcat al enzimei xantin-oxidaza(sub 10% din valoarea de la martorul
normal, frecvent activitate nula). In acest fel este blocata oxidarea xantinei si
hipoxantinei la acid uric. Sinteza de novo a acidului uric este impiedicata,
uricemia si uricozuria reziduala fiind de origine alimentara.
b) TABLOUL CLINIC.
LITIAZA URINARA: Este elementul clinic dominant la copil si se manifesta prin:
hematurie macroscopica sau microscopica, cristalurie, eliminarea in urina de
calculi caracteristici(mici, ovalari, de consistenta moale, de culoare bruna, cu
structura laminara evidentiabila la sectionare). Calculii sunt radiotransparenti.
Pot da accidente obstructive ale cailor urinare. Compozitia xantinica a
calculului poate fi identificata prin cromatografie si cristalografie in raze X.
c) DATE BIOCHIMICE: scaderea uricemiei si uricozuriei: acidul uric sanguin are
valori cuprinse intre 0,04-1,3mg%, iar uricozuria intre 0 si 80mg/24 ore; cresterea
concentratiei plasmatice si a eliminarilor urinare de xantina si hipoxantina:
normal, eliminarile urinare de xantina sunt intre 5-8,6mg/24 ore. In xantinuria
ereditara se intalnesc valori de 100-600mg/24 ore, xantina fiind marcat
predominanta(intre 50%90% din excretia urinara de oxipurine/24 ore); dozarea
activitatii enzimatice a xantin-oxidazei: se practica pe fragmentele tisulare
obtinute prin biopsie de mucoasa jejunala sau PBH. Scaderea marcata sau absenta
activitatii enzimatice constituie elementul cel mai fidel pentru diagnostic.
-Dihidroadeninuria-
Este o afectiune rara, boala cu mecanism genetic de producere si transmitere autosomal
recesiva.
a) ETIOPATOGENIE: Boala se datoreste deficientei complete a enzimei adenin
fosforibozilpirofosfataza(APRT). In consecinta acestui deficit, adenina nu poate fi degradata
decat pe calea xantin-oxidazei-prin 8-hidroxi-adenina-cu formare de 2,8-dihidroxi-adenina si
eliminarea acesteia in urina in cantitati crescute.
b) CLINIC: Manifestarea esentiala este litiaza urinara radiotransparenta, care se poate
manifesta inaintea varstei de 2 ani. Calculii urinari sunt formati in principal de 2,8- hidroxi-
adenina, cristalele sunt asemanatoare cu cele de acid uric. Nu exista alte manifestari clinice.
c) TABLOU PARACLINIC: Uricemia si uricozuria sunt normale. Eliminarea
urinara de 2,8-hidroxi-adenina este crescuta, aceasta este mai putin solubila in
urina decat acid uric, in special in conditii de ph alcalin al urinii.
d) DIAGNOSTIC: se stabileste in special prin dozarea APRT(in cazul 2,8-dihidroxi
adeninuriei activitatea enzimatica este cifrata la valori mai mici de 1% din cele
normale). Diagnosticul diferential se face cu litiazele urinare radiotransparente
si, in special, cu litiaza urinara.
e) TRATAMENTUL: consta in: regim sarac in purine(care reduce excretia
oxipurinelor urinare mai mult decat la individul normal),
Allopurinol(10mg/kg/zi, in 3-4 doze zilnice fractionate) care scade considerabil
excretia urinara a 2,8-dihidroxi-adeninei si –in combinatie cu regimul alimentar
sarac in purine-o deprima total(secundar apare insa o excretie urinara crescuta
de xantina si hipoxantina).
Alte sindroame rare de anomalii ale metabolismului
purinelor:
-Sindromul hiperuricemie-displazie dentara-absenta secretiei
lacrimale-
-Este foarte rar; a fost descris intaia data de Nyhan si colab.(1969). Se
caracterizeaza prin: sinteza purinica de novo crescuta, activitate crescuta a APRT si
restul enzimelor implicate in metabolismul purinic fiind normale. Tabloul clinic
asiciaza o intarziere mentala, dizartrie, tulburari de comportament, intarziere in
dezvoltarea staturala si dispazie dentara, absenta secretiei lacrimale, cu raspuns
normal la metacolina.
c) DATE BIOCHIMICE: excretia crescuta in urina de acid orotic: eliminarile urinare de acid orotic
sunt crescute considerabil(500-1500mg/24 ore, normal sub 1,5mg/24 ore). Calitativ, pastra rea
urinii la gheata duce la precipitarea vizibila macroscopic, iar sumarul de urina evidentiaza
prezenta cristalelor aciculare, grupate ,,in rozeta,,; scaderea marcata a activitatii enzimelor
orotat-fosforibozil transferaza si decarboxilaza orotidilica: se evidentiaza in hematii, leucocite si-
in mod constant-in culturile de fibroblasti. Scaderea este marcata(valori sub 1% din activitatea
de la martor).
d) DIAGNOSTIC: diagnosticul pozitiv: se pune pe baza tabloului clinic, cristaluriei, eliminarii
crescute de acid orotic si dozajului enzimelor interesate; diagnosticul diferential: necesita-in
etapa clinica-eliminarea: anemiilor megaloblastice ale sugarului si copilului, altor cauze de
retard psihomotor, litiazelor urinare de alte etiologii si a altor cauze de excretie urinara
crescuta de acid orotic: administrarea terapeutica de 6-azauridin, deficitul de ornitin-carbamat-
transferaza.
e) PROGNOSTICUL: in absenta terapiei specifice este sever.
f) TRATAMENTUL: consta in: masuri simptomatice: transfuzii severe sau masa eritrocitara
precipitarii
pentru corectarea anemiei si aport lichidian important pentru prevenirea
urinare de acid orotic; masuri specifice: administrarea orala
de uridina(150mg/kg/24 ore, reduce cu aproximativ ¾ excretia
urinara de acid orotic, corijeaza sindromul hematologic,
influentand favorabil cresterea si-posibil-si dezvoltarea
neuropsihica. Administrarea trebuie continuata pe toata
durata vietii bolnavului, fara intrerupere.
3: TULBURARI(ANOMALII) EREDITARE ALE PROTEINELOR
TISULARE
II: MIOGLOBINOPATII:
Sunt consecinta schimbarilor in secventa aminoacizilor mioglobinei. Mioglobina este o
hemoproteina musculara responsabila de transportul intracelular al oxigenului.
Prezenta unor molecule aberante de mioglobina a fost des crisa la bolnavii cu distrofie
facioscapulohumerala si in mioglobinuria recurenta(persistenta mioglobinei fetale),
precum si in distrofia musculara pseudohipertrofica Duchenne(modificari chimice
importante ale mioglobinei).
III: XERODERMA PIGMENTOSUM: Caracterizata printr-un deficit enzimatic de
replicare a AND, evidentiat in fibroblastii din piele crescuti in culturi de
tesuturi. Se transmite recesiv-autosomal. Clinic, este o boala de piele rara,
caracterizata prin fotosensibilitate dermica accentuata si dezvoltarea unor
cancere ale pielii survenite la o varsta mica, urmate de metastaze si moarte.
A: METABOLISMUL PORFIRINELOR:
Are ca termen final de sinteza hemul, care constituie gruparea
prostetica a unor pigmenti biologici de mare importanta, ca si a unor sisteme
enzimatice importante in organismul uman: hemoglobina, mioglobina, catalaza,
peroxidaza si citocromii. Prima etapa este sinteza acidului Δ-
aminolevulinic(ALA) din succinil-CoA si glicocol care este catalizata de enzima
ALA-sintetaza si se caracterizeaza prin aspectul limitativ pentru intregul lant de
reactii ce conduc la sinteza hemului. ALA-sintetaza este sensibila atat fata de
procesele de inductie enzimatica, cat si fata de procesele de inhibitie
enzimatica: in mod fiziologic, hemul inhiba retroactiv(feed back) activitatea
ALA-sintetazei. Anomaliile primare, congenitale, ale metabolismului porfirinelor
sunt consecinta deficientelor enzimatice genetic determinate; ca urmare se
produce scaderea sintezei hemului, ridicarea retroinhibitiei ALA-sintetazei,
cresterea activitatii enzimatice si acumularea metabolitilor en amont de
blocajul enizmatic avand drept rezultat eliminarea produsilor de degradare ai
acestor metaboliti in cantitati crescute in urina si in materiile fecale.
Blocajul enzimatic este in buna masura relativ bine tolerat, hiperproductia
ALA conducand la compensarea deficitului de sinteza a hemului, dar cand
necesarul de sinteza pentru hem este solicitat suplimentar sau cand se
produce scaderea intracelulara a concentratiei glucidelor si ATP care, creste,
de asemenea, biosinteza porfirinelor, compensarea devine insuficicienta si
apar ,,manifestari critice,,. Dupa locul in care se realizeaza sinteza in exces
a porfirinelor, porfiriile se clasifica in:
a) PORFIRII ERITROPOIETICE: porfiria eritropoietica congenitala(boala Günther),
protoporfiria eritropoietica;
b) PORFIRII HEPATICE: porfiria acuta intermitenta, porfiria variegata, porfiria cutanata tarda si
coproporfiria ereditara.
B: ANOMALIILE PRIMARE, CONGENITALE ALE METABOLISMULUI
PORFIRINELOR
-PORFIRIILE ERITROPOIETICE-porfiria eritropoietica congenitala(boala Günther):
a) DATE ETIOPATOGENICE: Este o boala rara, cu mecanism genetic de producere si transmisie autosomal
recesiva. Se datoreste unui deficit important al uroporfirinogen III cosintetazei.
b) TABLOUL CLINIC: Debutul se produce din primii ani de viata, obisnuit cu manifestari severe. Semnele
clinice caracteristice perioadei de stare sunt: coloratia anormala a urinii: Poate fi prezenta din primele
zile sau luni de viata. Urinile au o culoare caracteristica rosie inchisa(rosu bordo, rosu burgundia)
aproape neagra uneori; manifestarile cutanate: Debuteaza si ele precoce. Sunt revelatorii pentru boala.
Aparitia lor este determinata de expunerea la lumina solara. Se prezinta ca leziuni buloase, cu sediu pe
regiunile tegumentare descoperite, producandu-se in special in sezonul cald-hydroa estivalis. Contin un
lichid seros, care da o fluorescenta rosie in ultraviolete. Dupa vindecare lasa cicatrice indelebile. Se pot
suprainfecta si pot determina uneori pierderi de substanta. Pe masura cronicizarii(pusee recidivante)
conduc la anomalii cutanate persistente: cicatrice mutilante localizate la scalp, fata, degete,
hiperpigmentatie si hipertricoza(pilozitate capilara abundenta, sprincene groase,
pilozitate pe fata si uneori membre);
eritrodontia: intereseaza aproape totdeauna dentitia primara. Se manifesta prin
coloratie roza sau maronie a dintilor, coloratie care tinde sa se accentueze in
timp. Examenul in fluorescenta evidentiaza o fluorescenta rosie a dintilor;
hiperhemoliza cronica: bolnavii prezinta anemie, in general moderata,
splenomegalie aproape constanta. Se pot observa crize de deglobulizare prin
hemoliza, uneori grave.
b) MANIFESTARILE CLINICE:
Deficitul enzimatic poate fi complet asimptomatic.
Debutul manifestarilor clinice este, in general, in a 2-a copilarie, se poate produce insa si in
primele saptamani de viata sau in adolescenta;
manifestarile clinice in perioada de stare sunt: manifestari cutanate de fotosensibilizare:
imbraca aspectul de ,,urticarie solara,,. In minutele care urmeaza expunerii la lumina solara,
bolnavul acuza senzatie de arsura si prurit la nivelul zonelor expuse. Cateva ore mai tarziu se
observa in zonele expuse roseata, edem, chiar elemente purpurice, iar uneori in zona care
urmeaza expunerii se formeaza leziuni veziculoase eczematiforme. Puseele cutanate au o
durata cuprinsa intre cateva ore si cateva zile. In cazul puseelor repetate se formeaza leziuni
cutanate cronice: cicatrice ale obrajilor si fruntii sub forma unor mici depresiuni puctiforme,
usor pigmentate, aparitia de ragade in jurul ochilor si gurii, aspect de eczema uscata
hiperkeratozica a fetei si cefei, fetei dorsale a mainilor, coatelor, coapselor si genunchilor;
o infiltratie difuza a tegumentelor fetei dorsale a mainii, un aspect galbui si papule
veruciforme; pigmentare discreta sau moderata a fetei, cefii, antebratelor. La
nivelul unghiilor se noteaza absenta lununelor si coloratie opaca gri-albastruie;
alte manifestari clinice, mai rare: anemie discreta, hipocroma in general(rareori
hemolitica sau sideroblastica), litiaza biliara bogata in protoporfirina, cu
aparitie relativ precoce(inainte de a 2-a decada), ciroza hepatica cu evolutie
rapid mortala si manifestata prin icter si hemoragie digestiva.
d) DIAGNOSTIC:
diagnosticul pozitiv se pune pe: tabolul clinic, caracterul familial si modul de
transmitere genetica, datele biochimice, demonstrarea fluorescentei in ultraviolete
pe preparatele de PBH dar nu si in sangele periferic sau maduva osoasa si
demonstrarea deficitului ezimatic;
diagnosticul diferential vizeaza: indepartarea altor etiologii posibila pentru manifestarile
neuropsihice, cutanate si hepatice, diferentierea porfiriei acute intermitente si
porfiriei cutanata tarda prin tablou biochimic si studii enzimatice.
e) EVOLUTIA PROGNOSTICUL: Prognosticul vital este rareori angajat. Evolutia
de ansamblu este benigna.
f) TRATAMENTUL: Nu exista pana in prezent masuri terapeutice
specifice(adenozin-5-monofosfatul si inozina s-au dovedit ineficace)
g) PROFILAXIA consta in: punerea in evidenta a purtatorilor tarei in familiile
interesate si excluderea medicamentelor care pot declansa manifestari
clinice.
-porfiria cutanata tarda-
a) DATE ETIOPATOGENICE: Este exceptionala la copil, debutul manifestarilor
clinice fiind de regula, la adult in deceniile 5 si 6 de viata. Este o boala
familiala , genetica, cu transmitere prezumtiv autosomal dominanta, cu
penetranta foarte slaba, dar variabila de la o familie la alta. Se datoreaza
deficitului de uroporfirinogen decarboxilaza, demonstrabil in tesutul
hepatic(PBH) si eritrocitele sangelui periferic.
b) TABLOU CLINIC: La copil, boala este de regula, lenta, putandu-se exprima
exceptional , in special, cu ocazia unei hepatite acute virale. La adult s-au descris ca
factori declansatori: etilismul, pesticidele(hexaclorbenzen), unele medicamente:
hormoni sexuali, anticonceptionale, griseofulvina, clorochinul. Nu este clar in prezent,
in ce masura in unele din aceste cazuri nu este vorba de forme castigate, secundare.
Manifestarile constau in: manifestari cutanate: sunt declansate de expunerea la lumina
solara sau de microtraumatisme si constau in formarea de bule in regiunile
descoperite, cu continut clar, tulbure sau serohemoragic. Continutul se resoarbe in
cateva zile, bulele dispar putand lasa cicatrici. Pot exista si escoriatii cutanate rotunde
sau ovalare pe regiunile descoperite; urini rosii la emisie; manifestari hepatice: s-au
descris atat la adult cat si la copil si constau in hepatomegalie. Afectarea hepatica
poate evolua spre ciroza, complicata cu adenocarcinom hepatic; diabet zaharat(la
adult).