Capitolul 12 PATOLOGIA SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC

Dup topografia leziunilor patologia sistemului nervos periferic se mparte n: 1. Plexopatii, produse prin afectarea plexurilor nervoase, 2. Poliradiculoneuropatii, cnd sunt lezate concomitent rdcinile nervoase i (n mod egal) trunchiurile nervilor periferici, 3. Polineuropatii, cnd afectarea trunchiurilor nervoase este bilateral, simetric, cu caracter ectromelic, 4. Mononeuropatii, cnd este afectat izolat un singur nerv periferic. Lezarea simultan a mai multor trunchiuri nervoase situate n teritorii diferite este denumit mononeuropatie multipl (de exemplu n diabetul zaharat). 12.1. PLEXOPATIILE Cele mai frecvente se datoreaz afectrii plexului brahial. Se descriu urmtoarele variante anatomo-clinice: 1. Paralizia superioar a plexului brahial, 2. Paralizia mijlocie a plexului brahial, 3. Paralizia inferioar a plexului brahial, 4. Paralizia total a plexului brahial. Etiologie. Se descriu cauze locale i cauze generale. A. Cauzele locale sunt reprezentate prin: Compresiune, care poate s apar dup utilizarea de crje la nivelul axilei, luxaii scapulohumerale, dup fracturi de clavicul, n neoplasmul de vrf pulmonar, dup radioterapie, .a. Secionare prin plgi produse prin arme albe i arme de foc Elongaie i/sau smulgere prin cdere pe membrul superior n abducie sau adducie, traciuni brutale ale acestuia n timpul manoperelor obstetricale sau accidente de munc. B. Cauzele generale sunt reprezentate prin infecii virale cu tropism nervos, dup administrarea de vaccinuri. 12.1.1. Paralizia superioar a plexului brahial (Duchenne-Erb) Apare n afectarea rdcinilor C5-C6. La inspecie sunt prezente amiotrofii ale muchilor centurii scapulohumerale cu apariia umrului n epolet i ale muchilor din regiunea anterioar a braului. Sunt afectai muchii: deltoid, brahial anterior, biceps, coracobrahial i lungul supinator. Ca urmare apare imposibilitatea abduciei braului i a flexiunii antebraului pe bra. La ncercarea de flexie a antebraului pe bra nu se evideniaz coarda lungului supinator. ROT bicipital i stiloradial sunt abolite.

La examenul obiectiv al sensibilitii se constat diminuarea acesteia sub forma unei benzi de hipoestezie de-a lungul marginii laterale a umrului, braului i antebraului (inclusiv policele). 12.1.2. Paralizia mijlocie a plexului brahial (Remak) Apare n afectarea rdcinii C7. La inspecie se constat amiotrofii ale muchilor din regiunea posterioar a antebraului i a muchiului triceps. Sunt afectai muchii inervai de ctre nervul radial, cu excepia muchiului lung supinator, care este inervat prin intermediul rdcinii C6. Nu se poate efectua extensia antebraului pe bra (muchiul triceps) i nici extensia minii i a primelor falange ale degetelor (muchii din regiunea posterioar a antebraului). ROT tricipital este diminuat sau abolit. Tulburrile obiective de sensibilitate se manifest prin hipoestezie la nivelul primului spaiu interosos i al degetelor II III. 12.1.3. Paralizia inferioar a plexului brahial (Aran-Duchenne) Apare n afectarea rdcinilor C8-T1. Inspecia relev prezena de amiotrofii n regiunea median a antebraului, la nivelul eminenelor tenar, hipotenar i a spaiilor interosoase. Sunt afectai muchii inervai de ctre nervii cubital i median. Nu se pot efectua flexia minii pe antebra, adducia, abducia i opoziia policelui, adducia, abducia, flexia primei falange i extensia celorlalte dou la degetele II-V. ROT cubitopronator este diminuat sau abolit. Tulburrile obiective de sensibilitate se manifest sub forma unei benzi de hipoestezie situat de-a lungul marginii interne a braului, antebraului, minii i a ultimelor dou degete. n cazul afectrii anastomozei vegetative simpatice dintre rdcina T1 i ganglionul stelat la acest tablou clinic se asociaz un sindrom Claude-Bernard-Horner (mioz, enoftalmie, ptoz palpebral). Tabloul clinic rezultat din aceast asociere poart denumirea de sindrom Dejerine-Klumpke. 12.1.4. Paralizia total a plexului brahial Apare n afectarea ntregului plex brahial (C5-T1). La inspecie membrul superior atrn balant n limb de clopot. Apar amiotrofii la nivelul ntregii musculaturi a membrului superior. Rezult abolirea motilitii active a tuturor segmentelor de la acest nivel, cu excepia micrii de ridicare a umrului (muchiul trapez, inervat de nervul accesor). Toate ROT de la nivelul membrului superior sunt abolite. Tulburrile obiective de sensibilitate se manifest prin anestezie a membrului superior cu excepia unei mici zone situate la nivelul axilei inervate de nervii T1 i T2.

Apar frecvent manifestri vegetative manifestate prin tulburri vasomotorii (cianoz, edem, hipotermie), sudorale (hipo- sau hipersudoraie) i trofice (la nivelul fanerelor). 12.2. POLIRADICULONEUROPATIILE n patologie se manifest cel mai frecvent sub forma unor leziuni inflamatorii (poliradiculonevrite). 12.2.1. Poliradiculonevrita acut (Sindromul Guillain-Barre) Definiie. Constituie o afeciune inflamatorie acut a sistemului nervos periferic, cuprinznd n mod egal rdcinile spinale i trunchiurile nervoase. Istoric. Medicul francez Landry a menionat primul, n anul 1859, existena unei paralizii acute, ascendente, predominant motorii cu insuficien respiratorie i deces. n anul 1916 Guillain, Barre i Strohl au decsris la copii prezena unei polinevrite benigne cu disociaie albuminocitologic n LCR. Epidemiologie. Incidena bolii este evaluat ntre 0,5-2 cazuri la 100.000 de locuitori. Apare la orice vrst i n proporie egal la brbai i femei. Etiologie. nc nu a fost identificat un agent etiologic cert. n producerea bolii sunt suspectai ageni virali (momonucleoza infecoas, Epstein-Barr, citomegalic, herpetic) i bacterieni (micoplasma). Frecvena de apariie a boilii este crescut dup administrarea anumitor vaccinuri (antirabic, antivirus influena), dup intervenii chirurgicale i la cei cu boal Hodgkin. Patogenie. n prezent se consider c boala este autoimun, agentul patogen determinnd formarea de autoanticorpi mpotriva unor componente ale mielinei periferice (glicoproteina Po, proteina bazic mielinic). Alturi de imunitatea umoral un rol deosebit de important l joac imunitatea celular cu apariia de limfocite sensibilizate direcionate mpotriva mielinei nervului periferic. Morfopatologie. La microscopul optic se constat o demielinizare marcat a rdcinilor spinale i a nervilor periferici cu proliferarea de celule Schwann. Uneori se constat tumefierea i fragmentarea axonilor cu apariia unor leziuni de degenerare walerian. A fost evideniat prezena perivascular a unui exudat inflamator limfocitar cu afectarea mielinei i fagocitarea acesteia de ctre macrofage. Prezena de celule inflamatorii se constat la nivelul rdcinilor i de-a lungul ntregului traiect al nervilor periferici i/sau cranieni. Tablou clinic. La aproximativ jumtate dintre bolnavi se constatp prezena unui tablou prodromal caracterizat prin stare general alterat, subfebriliti, manifestri gastrointestinale i/sau respiratorii. Urmeaz o perioad de laten care poate dura de la cteva zile la cteva sptmni. Semnul clinic major este reprezentat printr-un deficit motor care se agraveaz rapid progresiv n decurs de 1-2 zile, ducnd la apariia unei tetraplegii flasce. De obicei la nceput sunt afectate membrele inferioare, n scurt timp fiind cuprinse i cele superioare. Spre deosebire de polineuriopatii, deficitul motor este situat att proximal ct i distal. Musculatura membrelor este hipoton iar ROT sunt abolite. Uneori debutul afeciunii poate ncepe la nivelul membrelor superioare sau poate fi chiar asimetric.

Apar frecvent tulburri de sensibilitate n special subiective reprezentate prin parestezii i mai rar prin dureri, exacerbate la compresiunea maselor musculare. Uneori se poate pune n eviden diminuarea sensibilitilor superficial (termoalgic, tactil) i profund (simul vibrator) cu caracter ectromielic. Rareori au fost descrise tulburri sfincteriene manifestate n special prin retenie de urin. Afectarea sistemului nervos vegetativ determin apariia de tulburri cardiocirculatorii /tahicardie, hipotensiune arterial), respiratorii tahipnee, mai rar bradipnee) i ale secreiei sudorale. Landry a descris o form progresiv de poliradiculonevrit care evolueaz cuprinznd succesiv cele patru membre, apoi musculatura trunchiului, cefei i nervii cranieni. Cel mai frecvent sunt afectai facialul (uni-sau bilateral), urmat de vag i glosofaringian (tulburri de deglutiie i fonaie). Sindromul Fisher reprezint o variant de poliradiculonevrit limitat la nervii cranieni, caracterizat prin oftalmoplegie, ataxie i ROT abolite. Examinri paraclinice. - puncia lombar relev un LCR normotensiv, clar sau opalescent. Numrul de celule este de obicei n limite normale, n 10% din cazuri constituindu-se o pleiocitoz (cteva zeci de limfocite). Caracteristica principal o constituie apariia disociaiei albuminocitologice cu creterea marcat a proteinorahiei, care atinge un vrf dup 4-6 sptmni de la debutul bolii (peste 100 mg%, n cazuri rare atignd chiar 1000 mg%). - EMG relev n repaus poteniale de fibrilaie sau unde lente pozitive. La contracie maxim traseul poate fi simplu sau cel mult intermediar, - ENG evideniaz scderea marcat a VCM i VCS (datorit proceselor de demielinizare). Latenele proximale, dar mai ales cele distale, sunt crescute. Adesea se constat o alungire a latenei de apariie a undei F ca semn de afectare proximal a trunchiurilor nervoase. Diagnostic diferenial - poliomielita (anamneza relev apariia epidemic, nsit de semne meningiale, febr, afectare pur motorie adesea asimetric a membrelor) - mielita acut (para- sau tetraplegie aprut brusc, tulburri de sensibilitate obiectiv cu nivel, tulburri sfincteriene) - polineuropatiile (tulburri senzitivomotorii cu caracter ectromelic, rareori evoluie ascendent sau disociaie albuminocitologic evident) Prognostic Este n general bun, dei recuperarea deficitului motor se produce lent, n decurs de cteva luni. Peste 90% dintre bolnavi revin la normal. La aproximativ 10% dintre bolnavi recuperarea este incomplet, bolnavul rmnnd cu fatigabilitate muscular, afectarea sensibilitii i/sau ROT achiliene abolite. Uneori remisiunea este incomplet i poate fi urmat de apariia unei polineuropatii cornice, lent progresive. n formale ascendente decesul poate atinge 2-5% din cazuri, chiar dac se utilizeaz cele mai moderne metode de terapie intensiv, inclusiv respiraia asistat. Semnele de prognostic nefavorabil sunt reprezentate prin prinderea nervilor cranieni (paralizii faciale, tulburri de deglutiie i fonaie) i a sistemului nervos vegetativ (tahicardie, hipotensiune arterial, tulburri ale ritmului respirator). Tratament

Poliradiculonevrita este considerat o urgen medical i ca atare se indic tratarea acesteia n uniti de terapie intensiv. Exist totdeauna pericolul agravrii brute a funciei respiratorii, faapt ce necesit trecerea rapid pe respiraie artificial. Aceasta trebuie luat n considerare la apariia primelor semne de dispnee (scderea capacitii vitale sub 8oo ml) sau cnd se constat scderea saturaiei n oxigen a sngelui. Uneori este necesar efectuarea traheostomiei. Tratamentul medicamentos const n administrarea de corticosteroizi (prednison sau prednisolon 1mg/kg corp/zi p.o sau i.v.) ca monoterapie sau asociai cu antimitotice (azatioprin, ciclofosfamid). n hipotensiunea arterial se administreaz ageni vasopresori. Complicaiile infecioase se combat prin antibioterapie. Plasmafereza constituie o metod important de tratament, n special n formele cu evoluie ascendent. Este de asemenea important instituirea precoce a metodelor de recuperare prin CFM (masaje, mobilizri pasive, active) i balneofizioterapie. 13.3. POLINEUROPATIILE Definiie. Sindromul polineuropatic se caracterizeaz prin afectarea bilateral, simetric, cu caracter ectromelic, a trunchiurilor nervoase periferice. Etiologie 1. Tulburri metabolice - diabet zaharat - uremie - insuficien hepatic - gut - carene vitaminice (B1, B6, B12, PP) 2. Toxice - alcool - metale (plumb, arsen, taliu, mercur, bismut, cupru) - substane chimice (disulfur de carbon, triortocrezilfosfat, tricloretilen, N-hexan) - medicamente (izoniazid, cloramfenicol, nitrofurantoin, vincristin) 3. Genetice - polineuropatii senzitivo-motorii ereditare - polineuropatii senzitiv-autonome ereditare - neuropatie cu tendin la paralizie prin compresiune - porfirie - amiloidoz primar - boal Fabry - leucodistrofie metacromatic 4. Boli infecioase - microbiene (lepr, difterie, bruceloz, leptospiroz, botulism, tetanus) - virale (parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip, rujrol, rubeol, infecia cu HIV) 5. Arteriopatii - colagenoze (lupus eritematos, panarterita nodoas, poliartrita cronic evolutiv, arterit cu celule gigante)

- ateroscleroz - trombangeit obliterant 6. Afeciuni hematologice - policitemie vera, leucemie, mielom multiplu - alfalipoproteinemie, betalipoproteinemie, disglobulinemie, gamopatie monoclonal, paraproteinemie 7. Tumori - polineuropatii paraneoplazice 8. Boli endocrine - hipotiroidism - acromegalie - hiperinsulinism 9. Factori fizici - electricitatea atmosferic (fulguraia) - electricitatea tehnic (electrocutare, electrooc) - iradieri 10. Alte cauze - vaccinri (antirabic, antitetanic, antitific) - seroterapie (antitetanic, antidifteric) - sarcoidoz - boli careniale digestive (sprue, tulburri de resorbie) - polineuropatii recurente - polineuropatii progresive cronice Tablou clinic 1. Tulburrile de sensibilitate au un caracter simetric, ectromelic i de obicei debuteaz la membrele inferioare. a. Tulburrile subiective de sensibilitate se manifest prin: - dureri spontane sub form de junghi sau arsur n picior (burning feet) - dureri provocate la comprimarea maselor musculare (gamb sau spaiul I interosos la mn) evidente la consumatorii de alcool sau la intoxicaii cu arsen - parestezii (amoreli, furnicturi, senzaia de cald sau rece) - sindromul de picioare nelinitite (restless legs syndrom). b. Tulburrile obiective de sensibilitate pot fi evideniate prin: - hipo- sau anestezie tactil, termic i dureroas n ciorap la membrele inferioare i n mnue la cele superioare, - hipo-sau anestezie proprioceptiv, interesnd n primul rnd simul vibrator. n cazuri avansate tulburrile de sensibilitate profund sunt stt de pronunate nct s determine o ataxie a mersului, accentuau la nchiderea ochilor (psudotabes polyneuritiformis). 2. Tulburrile motorii sunt ceva mai rare i apar mai trziu n evoluia polineuropatiilor. De obicei sunt simetrice, debuteaz la membrele inferioare (unde ating n special extensorii dorsali ai piciorului i degetelor, cu mers stepat). Mai trziu n evoluie pot s cuprind i muchii membrelor superioare (n special muchii din regiunea posteriolateral a antebraului i muchii interosoi). Muchii afectai sunt hipotoni iar reflexele idiomusculare sunt exagerate.

ROT, iniial cele achiliene, apoi cele rotuliene i n cele din urm cele ale membrelor superioare sunt diminuate sau abolite. n formele mai grave deficitul motor se poate manifesta sub form de paraparez/plegie flasc, rareori tetraparaz/plegie. Uneori se constat prezena unei diplegii brahiale (n intoxicaia cu plumb, porfirie). 3. Tulburrile trofice sunt reprezentate prin: - atrofii musculare, iniial localizate la nivelul muchilor mici ai piciorului (cu spaii interosoase adncite i picior scobit). Ulterior sunt afectai muchii gambei (n special cei din loja anteroextern). La membrele superioare atrofiile adncesc spaiile interosoase, diminu relieful eminenelor tenar i hipotenar, ulterior extinzndu-se la musculatura antebraului. - tegumente netede, lucioase sau hiperkeratozice - unghiile sunt friabile cu striaii albe orizontale - ulcere trofice, cu osteoartropatie de tip Charcot (n special n polineuropatia diabetic) 4. Tulburrile vegetative sunt de tip hiposudoraie, mai rar hipersudoraie. Examinri paraclinice - EMG (de preferin cu electrozi-ac) relev semne de denervare: - n repaus poteniale de fibrilaie i/sau unde lente pozitive - la contracie maxim traseu intermediar sau simplu. - ENG evideniaz scderea VCN, att a VCM , ct i a VCS. Latenele de stimulare sunt crescute att proximal ct i distal. - biopsia muscular relev atrofie muscular de tip neurogen. Uneori poate evidenia semne de vasculit. - biopsia nervoas (prelevat de obicei din nervul sural) pune n eviden: - semne de afectare neuronal sau de demielinizare - evidenierea unor compuu patologici (de exemplu amiloid) - uneori semne de vasculit - aspecte histologice caracteristice (de exemplu prezena formaiunilot n bulb de ceap din polineuropatiile ereditare). - puncia lombar este de obicei normal. Uneori se poate evidenia o cretere a proteinorahiei (n diabet, boal Refsum .a.). - analizele de laborator pot uneori releva etiologia bolii (glicemia, uremia, creatinina seric, probele hepatice, plumbemia, paraproteinemia, dozarea seric de vitamina B12 .a.). Diagnostic diferenial - poliradiculonevrita n care evoluia este mai acut, deficitul motor este mai accentuat, distribuit n mod egal att proximal ct i distal, evoluia este rapid ascendent, cu prinderea nervilor cranieni.La puncia lombar se avideniaz o disociaie albuminocitologic. - eredoataxia spinocerebeloas (boala Friedreich) n care transmiterea este genetic, este afectat n primul rnd sensibilitatea profund, prezena de semne cerebeloaseamiotrofii caracteristice sub form de picior scobit cu degete n ciocan. - scleroza lateral amiotrofic poate prezenta uneori la debut un tablou pseudopolineuropatic. Lipsesc semnele senzitive. Sunt prezente semnele piramidale. La EMG este caracteristic prezena fasciculaiilor.

- poliomielita pentru care pledeaz contextul epidemiologic, debutul acut, asimetris deficitului motor, lipsa tulburrilor de sensibilitate. - mielita transvers n care apar tulburri motorii importante de tip para-sau tetraplegie flasc, tulburri de sensibilitate cu nivel, tulburri sfincteriene i trofice (amiotrofii, escare). Tratament 1. Profilactic. Const n evitarea expunerilor la infecii, noxe profesionale, ingerri de medicamente cu potenial patogen. Tratamentul igienodietetic implic un regim alimentar bogat n proteine i vitamine, hipoglucidic (n diabetul zaharat), evitarea alimentelor bogate n acid fitanic (n boala Refsum), suprimarea consumului de alcool. 2. Medicamentos a. Etiologic - antibioterapie corect n bolile infecioase - substane chelatoare (penicilamin, EDTA) n intoxicaiile cu metale grele - vitaminoterapie n polineuropatiile careniale - medicaie hipoglicemiant n diabetul zaharat b. Patogenetic - corticoterapie p.o, i.m. sau i.v. n colagenoze - antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) cu efect general antiinflamator i antiedematos - imunoglobuline i.v. - antimitotice (azatioprin, ciclofosfamid) c. Metabolic (n scopul ameliorrii regenerrii nervoase) - vitaminele din grupul B - benfotiamina (vitamina B1 liposolubil-Milgamma) - acid alfaliponic (Thioctacid) d. Simptomatic - durerea se amelioreaz cu medicamente antialgice, de la algocalmin, codamin .a. la AINS i n cazuri mai severe analgezice opioide (tramadol). Se pot administra i medicamente antiepileptice cu efect analgezic de tip carbamazepin. lamotrigin sau gabapentin. Uneori sunt utile antidepresivele triciclice (amitriptilin). - contractura muscular se amelioreaz dup administrarea de baclofen, clorzoxazon, tolperison (Mydocalm) sau derivai de benzodiazepin - n amiotrofii se poate ncerca tratamentul cu glicocol, vitamina E, fosfobion, acidul uridin-5 trifosforic (Uteplex). e. Factorii neurotrofici Factorii neurotrofici sunt substane activeasupra creterii, proliferrii i diferenierii neuronilor sau celulelor gliale. Sunt secretai de neuroni, celulele din teritoriul lor de inervaie sau celulele gliale. Sunt sintetizai sub form de polipeptide prin decreie apocrin i autocrin i sunt transportai pe cale retrograd axonal la nivelul corpilor celulari. Scderea concentraiei acestor substane mpiedic dezvoltarea normal a celulei nervoase.

Cei mai importani factori de cretere fac parte din familia neurotrofinelor (factorul de cretere nervoas, neurotrofina 3) i a factorilor de cretere insuline-like (IGF-1 i IGF-2). Administrarea experimental a acestora la animalele de laborator s-a dovedit eficient n polineuropatiile ereditare, polineuropatia diabetic i polineuropatia la antimitotice (cisplatin, vincristin i taxol) (2). 3. Balneofizioterapic - hidrotermoterapie prin aplicarea local de cldur (mpachetri umede sau uscate, mpachetri n parafin) sau baia kinetoterapic (mobilizri pasive i/sau active n bazin cu ap cald) - electroterapia const n: - galvanizri - ionizri - faradizri - ultrascurte - fototerapie (raze infraroii i ultraviolete) - sonoterapie - kinetoterapie - mobilizri pasive - micri active - masaj - gimnastic medical - balneoterapie n staiuni de profil, prin utilizarea de ape termale i nmoluri terapeutice 4. Radioterapic. Se are n vedere pentru tratamentul afeciunilor maligne care stau la baza apariiei polineuropatiei (limfosarcom, reticulosarcom, mielom multiplu, boal Hodgkin .a.) 12.3.1 Polineuropatia diabetic 18. POLINEUROPATIILE EREDITARE Constituie afeciuni cu mod de transmitere ereditar, dominant sau recesiv, datorate cel mai probabil unei erori de metabolism transmis genetic, la care se constat apariia unor semne i simptome caracteristice polineuropatiilor. n funcie de aspectele eseniale clinice, neurofiziologice i anatomopatologice se descriu: - Polineuropatii ereditare senzitivo-motorii (PESM), - Polineuropatii ereditare senzitiv-autonome (PESA), - Alte neuropatii ereditare (tomacular, cu axoni gigani, porfirinic, din tezaurismoze, amiloidozic, .a.). 18.1. Polineuropatiile ereditare senzitivo-motorii (PESM)

Modul de clasificare al polineuropatiilor constituie nc un interesant subiect de disput n domeniul neurologiei. Pornind de la ideile elaborate de ctre Dyck i Lambert n celebrul tratat privind neuropatiile periferice se ncearc i n prezent unificarea unor entiti neurologice anterior distincte (bolile Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum .a.) n cadrul neuropatiilor ereditare senzitivo-motorii. Sunt prezentate schematic criteriile genetice, clinice i paraclinice care stau la baza noului mod de abordare al acestei probleme. Neuropatiile ereditare senzitivo-motorii (PESM) constituie afeciuni cu mod de transmitere ereditar, dominant sau recesiv, datorate cel mai probabil unei erori de metabolism transmis genetic, la care se constat apariia unor semne i simptome caracteristice polineuropatiilor. TRANSMITEREA GENETIC N NEUROPATIILE SENZITIVOMOTORII EREDITARE (NSME) M. Pereanu Clinica de Neurologie II Spitalul clinic judeean Sibiu REZUMAT Din punct de vedere genetic NSME au fost clasificate n cteva subtipuri clinice care includ astzi entiti descrise anterior ca bolile Charcot-Marie-Tooth, DejerineSottas, Refsum i alte cteva neuropatii periferice asociate cu afectarea tracturilor piramidale, ale nervului optic i retinei. Este prezentat clasificarea ntocmit de ctre Federaia Mondial de Neurologie i sunt evideniate date actuale privind localizarea genelor patologice la nivelul cromosomilor. Sunt menionate cteva aspecte morfofuncionale referitoare la proteinele mielinice periferice: proteina zero (Po), proteina mielinic periferic (PMP) 22, glicoproteina asociat mielinic (GAM) i conexima (Cx) 32. ABSTRACT Genetically, hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) were classified into several clinical subtypes which now include previously described entities as Charcot-Marie-Tooth, Dejerine-Sottas, Refsum diseases, and several other peripheral neuropaties with piramidal tracts, optic nerve or retinal involvement. It is presented the World Federation of Neurology classification and there are pointed out some present data regarding pathologic gene loci at chromosomes. There are mentioned some morphofunctional data referring to the peripheric mielinic proteins Po, PMP 22, MAG and Cx 32. NSME constituie un grup de afeciuni transmise genetic care constau din punct de vedere clinic ntr-o afectare neuromuscular periferic progresiv.

Debutul bolii este n prima sau a doua decad. Peste 90% dintre cei afectai prezint semnele caracteristice ale bolii pn la vrsta de 27 de ani. Din punct de vedere genetic NSME au fost clasificate n cteva subtipuri clinice care includ entiti descrise anterior ca boala Charcot-Marie-Tooth, boala DejerineSottas, boala Refsum i alte cteva neuropatii asociate cu afectarea tracturilor piramidale, ale nervului optic i ale retinei (1). Cele dou tipuri principale de NSME (tipurile 1 i 2) au fost difereniate n mod tradiional pe baza scderii vitezelor de conducere nervoas (VCN) alturi de evidenierea morfopatologic a semnelor unei neuropatii periferice demielinizante hipertrofice (tipul 1) i relativa pstrare a VCN mpreun cu degenerare axonal (tipul 2). S-a sugerat n mod arbitrar c o VCN de 30-38 m/s difereniaz din punct de vedere electrofiziologic cele dou afeciuni. Statutul nosologic al bolnavilor cu VCN de grani (ntre 30-40 m/s) a fost neclar i s-a considerat c n acest categorie s-ar ncadra NSME transmis prin cromosomul X (6). Se cunoate faptul c teaca mielinic a celulelor Schwann este compus din dou zone distincte (compact i noncompact), fiecare dintre ele coninnd un set unic de proteine specifice (9). Mielina compact conine proteina zero (Po), proteina mielinic priferic cu 22 kDa (PMP 22) i proteina bazic mielinic (PBM). Mielina noncompact este localizat la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann i a zonelor paranodale. Are n componena sa glicoproteina asociat mielinic (GAM), conexina (Cx) 32, E-cadherina i alfa 6 beta 4 integrina. Structura i funcia acestor proteine mielinice este diferit. Aproape toate componentele mielinice ce iau parte la apariia NSME conin epitopul HNK-1, care este implicat n procesele de adeziune celular. Disfuncia acestuia poate avea ca rezultat afectarea meninerii compacte a tecii de mielin i apariia demielinizrii (8). Mutaiile care apar la nivelul genelor care produc proteinele mielinice au ca rezultat apariia diferitelor neuropatii demielinizante ereditare. Att NSME-1 ct i NSME-2 se transmit de obicei autosomal dominant, dar au fost demonstrate i forme autosomal recesive, legate de cromosomul X i chiar sporadice (1,3). Dac modul de transmitere autosomal dominant al NSME a fost bine demonstrat, progresul a fost mai dificil n nelegerea formelor autosomal recesive. Aceasta se datoreaz n parte faptului c familiile la care se constat transmitere ereditar autosomal recesiv au de obicei un numr mic de membrii afectai. n cazul NSME transmiterea autosomal recesiv este asociat cu o heterogenitate genetic, fiind identificate cel puin 4 locusuri la nivelul 8q13-21.1, 11q23, 8q24 i 5q23-33 (5). NSME-1 (boala Charcot-Marie-Tooth tip 1) este submprit, n funcie de locul de distribuie al mutaiei genetice, n NSME 1A i NSME 1B. NSME-1A este cea mai frecvent i se datoreaz unei mutaii aprute n gena care determin structura PMP 22, prin duplicarea unei regiuni 1,5 Mb la nivelul cromosomului 17 (17p11.2-12). Se produce astfel flancarea secvenelor repetitive lungi. Trebuie menionat c deleia aceleiai regiuni 1,5 Mb a cromosomului 17 produce neruopatia tomacular. De asemenea mutaii punctiforme ale PMP 22 au fost recunoscute n NSME-2 i NSME-3 (5,6,8,9,10,11,12).

PMP 22 este encodat de 4 exoni. Ea reprezint 2-5% din totalul proteinelor mielinice i este localizat n poriunea compact a mielinei. Conine epitopul HNK-1. Din punct de vedere funcional PMP 22 asigur adeziunea dintre membranele mielinei. Poate ns de asemenea s joace un rol n reglarea procesului de cretere celular. Aceasta poate s explice hipermielinizarea i hipomielinizarea care apar n neuropatiile asociate cu defecte genetice ale PMP 22. Dup unii autori PMP 22 este implicat n controlul grosimii tecii de mielin i n integritatea mielinei (8). NSME-1B este produs printr-o mutaie aprut la nivelul genei care determin sinteza Po, situat n cromosomul 1 (1q21.1-23). Mutaii punctiforme ale Po la bolnavii cu NSME-1B au fost descrise pentru prima dat n anul 1993 (6). Po constituie proteina structural major a mielinei periferice i este encodat de 6 exoni. Este exprimat n regiunea compact a mielinei i reprezint aproximativ 50% din proteinele mielinice ale SNP. Conine un domeniu extracelular asemntor cu imunoglobulinele glicozilate (Po ex), un domeniu transmembranar i un domeniu intracelular (4,8). Cele mai multe mutaii constituie mutaii greite (mis sense) sau fr sens (non sense) la nivelul exonilor 2 i 3, poriuni ale genei care codeaz domeniile extracelular i transmembranar al proteinei (6). Din punct de vedere funcional Po este esenial pentru spiralarea mielinei, meninerea structurii acesteia i pentru interaciunile dintre axon i celula Schwann. Componenta Po ex joac un rol crucial n compactarea mielinei la nivelul liniei interperiodice (prin interaciune homofilic) n timp ce domeniul citoplasmatic intervine n formarea liniei dense majore (8,9). Structura Po se aseamn cu structura lanurilor grele ale imunglobulinelor i a altor proteine de adeziune celular mplicate n interaciunile de legtur homofilice. Ca i PMP 22 conine epitopul HNK-1. Domeniul su extracelular este alctuit dintr-o serie de 10 fibre beta antiparalele dispuse n dou teci beta aezate fa n fa, unite printr-o legtur disulfidic unic dispus ntre Cis 21 i Cis 98. Tetramerii de Po ex situai la nivelul suprafeelor extracelulare ale membranelor celulelor Schwann interacioneaz cu tetramerii de pe suprafaa membranei extracelulare alturate pentru a forma linia intraperiodic mielinic. Att legtura disulfidic ct i glicozilaia sunt eseniale pentru adeziunea membranei. O mutaie aprut la nivelul Cis (98) Tir altereaz grav funcionarea Po ex prin distrugerea legturii disulfidice ntre Cis 21 i Cis 98 (2,4,8). Se pare c mutanta Po ex care conine substana Cis (98) Tir este i ea incorporat n tetramerii normali ai Po ex. Reziduul format de Cis 21, lsat orfan prin aceast mutaie, rmne liber i intoxic moleculele Po ex normale. Acest fapt conduce la o de- i/sau hipomielinizare sever (4). NSME-2 (boala Charcot-Marie-Tooth tip 2) constituie o neuropatie axonal n care predomin simptomele motorii. Au fost puse n eviden cel puin 3 locusuri care produc aceast afeciune (1p35-36, 3q13-22 i 7p14) dar genele mutante nc nu au fost identificate. Singura gen care a fost implicat ntr-o proporie mic a cazurilor este gena care produce proteina Po (6,7, Vallat i col. Rev. Neurol. 2003). Houldsen (7) susine c n unele familii ar fi indicat subdivizarea NSME 2 n forme la care sunt prezente i alte semne clinice n afara afectrii SNP (deficit

diafragmatic, ulceraia membrelor). Acestea au fost legate genetic de cromosomul 3 i au fost prezentate ca NSME 2 B. n clasificarea aprut n anul 1994, Federaia Mondial de Neurologie submparte NSME 2 ntr-o form autosomal dominant (NSME 2A) i una autosomal recesiv (NSME 2B). NSME-3 (boala Dejerine-Sottas), manifestat fenotipic printr-o neuropatie demielinizant sever, este produs prin mutaii care apar concomitent la nivelul genelor care sintetizeaz proteinele PMP 22 i Po, localizate la nivelul cromosomilor 17p11.2-12 i, respectiv, q21.1-23 (4,11). Boala se transmite autosomal recesiv. Mutaiile de novo produc cazuri sporadice (4). NSME-4 (boala Refsum, CMT-4, HMSN-4) a fost localizat la nivelul cromosomului 4q. nc nu au fost identificate genele implicate n producerea NSME de tipurile 5 (cu paraparez spastic), 6 (cu atrofie optic) i 7 (cu retinit pigmentar). NSME-X este produs printr-o mutaie aprut la nivelul genei care sintetizeaz proteina Cx 32 situat pe cromosomul X. Aceast form de polineuropatie a fost considerat relativ rar sau non-existent probabil datorit faptului c mama care transmite boala este adesea asimptomatic. Este de menionat c poate exista o mare variabilitate a tabloului clinic i a rezultatelor neurofiziologice, brbaii fiind afectai mult mai sever. A fost dovedit c aproximativ 20% dintre familiile cu NSME-1 sunt legate de cromosomul X (1,6). Federaia Mondial de Neurologie mparte NSME-X n forma X dominant (CMT-X1, HMSN-X1), localizat pe cromosomul Xq13 i n forma X recesiv (CMTX2, HMSN-X2) localizat la nivelele Xp22.2 i Xq2 (11). Analize genetice recente au evideniat cel puin 65 de mutaii diferite ale Cx 32. Gena Cx 32 encodeaz o protein sinaptic care este incorporat n membranele celulare ca o subunitate a hemicanalului numit conexon. Un conexon conine 6 subuniti i permite un schimb rapid de ioni i mici molecule nutritive ntre celule. Dei Cx 32 este considerat o protein mielinic major, ea nu constituie o component structural major a mielinei compacte (ca de exemplu PMP 22) i nu conine epitopul HNK-1 (8). n SNP Cx 32 este exprimat la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann i a regiunilor paranodale. Proteina Cx 32 este prezent de asemenea n SNC, unde este exprimat n neuroni i oligodendrocite. Bahr i col. (1) susin c sunt dificil de comparat descoperirile genetice moleculare cu fenotipurile bolii rezultate. De exemplu mutaia n cel de-al 3-lea domeniu transmembranar al Cx 32, care aliniaz porii, poate produce o aliniere incorect a 2 conexoni sau o inabilitate de a forma o sinaps funcional adecvat. Neuropatia care predispune la paralizie prin compresiune (neuropatia tomacular) nu a fost inclus n trecut n cadrul neuropatiilor demielinizante ereditare, probabil datorit faptului c tabloul clinic este foarte diferit de cel al NSME. Studiile genetice au dovedit ns c aceast afeciune este asociat cu o deleie a cromosomului 17p11.2-12 determinndu-se astfel o subexpresie a genei care produce PMP 22 . Acest fapt produce o destabilizare a tecii de mielin i are ca rezultat apariia unei demielinizri

i formarea de tomaculi. Gradul demielinizrii este att de uor nct persoanele afectate se prezint rareori la medic nainte de apariia unei mononeuropatii acute, produse de obicei prin mecanism entrapment (9). BIBLIOGRAFIE 1. Bahr M, Anders F, Timmermann V i col. Central visual, acoustic, and motor pathway involvement in a Charcot-Marie-Tooth family with an Asn205Ser mutation in the connexin 32 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:202-206. 2. Chapon F, Latour P, Diraison P i col. Axonal phenotipe of Charcot-MarieTooth disease associated with mutation in the myelin protein zero gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:779-782. 3. Gabreels-Festen A, van Beersum S, Eshuis L i col. Study on the gene phenotipic characterisation of autosomal recessive demyelinating motor and sensory neuropathy (Charcot-Marie-Tooth disease) with a gene locus on chromosome 5q23-33. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:569-574, 4. Fabrizzi GM, Cavallaro T, Morbin M i col. Novel mutation of the Po extracellular domain causes a Dejerine-Sottas syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:386-389. 5. Malcom S. Autossomal recessive Charcot-Marie disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;5:560. 6. Mastaglia FL, Nowak KJ, Phillips BA i col. Novel mutation of the protein zero gene in a family with intermediate hereditary motor and sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:174-179. 7. Houlden H, Lee M-J, Sweeney L i col. Hereditary sensory and motor neuropathy type II with prominent sensory complications: a genetic and neuropathological study in a four generation kinred. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:265-266. 8. Sander S, Ouvrier RA, Mc Leod JG i col. Clinicai syndromes associated with tomacula or myelin swellings in sural nerve biopsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:483-488. 9. Scherer SS. The biology and pathobiology of Schwann cells. Curr Opin Neurol. 1997;10:368-397. 10. Shizuka M, Ikeda Y, Watanabe M i col. A novel mutation of the myelin Po gene segregating Charcot-Marie-Tooth disease type 1B manifesting as trigeminal nerve thikening. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67:250-251. 11. Stone J, Moram G, Walls TJ. Hereditary motor and sensory neuropathy type I associated with sensorineural deafness. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;65:403. 12. XXX. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases. Classification of neuromuscular disorders. J Neurol Sci. 1994;124 (Suppl.):109-130. POLINEUROPATIILE EREDITARE SENZITIVO-MOTORII M Pereanu

Secia Clinic Neuerologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu 18.1.1. PESM tip I (boala Charcot-Marie Tooth, forma demielinizant) Constituie cea mai frecvent form de PESM, prevalena afeciunii fiind de aproximativ 2 la 100.000 de locuitori n Germania i Anglia. n Norvegia se pare c aceasta este de aproximativ 6 ori mai mare. Sinonime: tipul demielinizant de atrofie muscular peronier, forma hipertrofic a atrofiei musculare neurale, HMSN I. Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori autosomal-recesiv. Debut: decadele 1-2 de via. Tablou clinic - tulburri trofice, reprezentate prin amiotrofii progresive, simetrice, care debuteaz n 70% din cazuri distal, la nivelul piciorului (picior scobit). Urmeaz afectarea musculaturii gambelor, cu prinderea n special a muchilor din grupul anteroextern i apoi a muchilor din treimea inferioar a coapselor. Acest fapt d membrelor inferioare aspectul caracteristic de picior de coco sau de sticl de ampanie ntoars invers. n evoluia afeciunii se constat ulterior apariia de amiotrofii la nivelul muchilor mici ai minilor, care prezint un aspect de mn n ghear, iar n final, chiar i a muchilor antebraelor. Se cunosc forme, extrem de rare, la care amiotrofia se limiteaz doar la muchii peroneali i la cei scapulari (forma scapulo-peronier, descris de Davidenkow). La palpare se semnaleaz frecvent hipertrofia nervoas, determinat de creterea n dimensiuni i consisten a trunchiurilor nervoase periferice (locurile de elecie sunt constituite de anul epitrohleo-olecranian, pentru nervul cubital, imediat sub capul peroneului, pentru nervul sciatic popliteu extern, n spatele pavilionului urechii, pentru nervul mare auricular). - tulburri motorii, reprezentate prin deficitul extensiei dorsale a labei piciorului, fapt ce are ca i rezultat clinic mersul stepat. - tulburri de sensibilitate cu caracter ectromelic, care intereseaz n primul rnd simurile tactil i vibrator, pentru ca n evoluie s cuprind, n final, afectarea tuturor modalitilor senzitive n oset la membrele inferioare i n mnue la membrele superioare. - abolirea ROT, n primul rnd al celor achiliene, apoi i a celor rotuliene. Acest fapt se datoreaz ntreruperii arcului reflex att la nivelul componentei sale aferente (tulburrile de sensibilitate) ct i la cel al componentei eferente (amiotrofii). - alte manifestri neurologice care pot fi ntlnite: atrofie muscular proximal, nistagmus, atrofia nervului optic, pareze de nervi oculomotori, sindrom cordonal posterior, tremor esenial amplu i sincron, epilepsie. Uneori pot s apar tulburri vasomotorii periferice sub form de edem, cianoz, tegumente marmorate, livedo reticular, hipersudoraie i o sensibilitate particular la frig.

Ocazional a fost raportat i spina bifida, ns aceasta pare s reprezinte o afeciune congenital aprut accidental. Examinri paraclinice: - examenul electroneurofiziologic, alctuit din: - EMG care poate releva n repaus poteniale de fibrilaie, ULP i extrem de rar poteniale de fasciculaie. La contracia muscular maxim apar de obicei trasee intermediare sau simple, de tip neurogen, cu poteniale de unitate motorie (PUM) gigante i/sau polifazice n stadiile iniiale i de mic amplitudine n caz de afectare sever a nervilor i musculaturii. - ENG. Importana sa este deosebit deoarece determinarea sa constituie examinarea capital n diagnosticul acestei forme de polineuropatie. Att VCM ct i VCS, msurate de obicei la nivelul nervului sciatic popliteu extern (SPE), sunt mult sczute, la valori situate sub 38 m/s, uneori chiar i sub 10 m/s. Acest aspect este caracteristic neuropatiilor demielinizante. Amplitudinea potenialului evocat motor (PEM) i a celui senzitiv (PES) este sczut ca nlime, ns poate s fie crescut n durat. De menionat sunt dou aspecte: - n caz de amiotrofie avansat a muchilor mici ai piciorului, din cauza degenerescenei nervoase, VCM nu se poate determina. Pentru aceti bolnavi, VCM se nregistreaz de la nivelul nervilor membrelor superioare, care sunt mai puin afectai (median i/sau cubital). - este de dorit efectuarea sistematic a examinrilor electroneurofiziologice i la ceilali membri din aceeai familie, chiar dac sunt aparent neafectai, pentru c la acetia se pot evidenia anomalii nc din stadiul subclinic. - examenul morfopatologic evideniaz urmtoarele: - la biopsia nervoas (din nervul sural) semnul caracteristic pentru aceast afeciune l constituie aspectele de demielinizare segmental i de regenerare, care se petrec concomitent, rezultnd apariia de formaiuni caracteristice n bulbi de ceap. Ele se formeaz prin acumularea anarhic de celule Schwann. Uneori se pun n eviden i semne de degenerare axonal, ca i o dilatare a interstiiului endoneural. - la biopsia muscular se pot observa, pe lng imagini de atrofie neurogen, aspecte de miopatie de nsoire. Evoluia este de obicei foarte lent progresiv. Uneori se descriu perioade de staionare temporar. Handicapul motor nu se coreleaz, n mod surprinztor, cu amploarea amiotrofiilor, astfel c aceti bolnavi pot fi capabili de activitate fizic pn n stadiile avansate.n cazurile n care debutul afeciunii are loc n copilrie, pacienii de obicei supravieuiesc pn la vrsta adult, devenind progresiv handicapai locomotor, pentru ca n final s fie obligai s stea pe scaunul cu rotile. Decesul se produce de obicei prin infecii intercurente. Tratamentul etiologic nu se cunoate pn n prezent. Mijloacele terapeutice se limiteaz n general la urmrirea atent a evoluiei i la prevenirea complicaiilor. Atunci cnd stepajul produce o tulburare sever a mersului i boala a ajuns ntr-un stadiu neevolutiv se pot stabiliza gleznele prin artrodez i/sau prin utilizarea de nclminte special. Unii autori recomand n plus administrarea de medicamente anabolizante, alturi de aplicarea de proceduri fizioterapeutice i cultur fizic medical, cu scopul de a menine tonusul i fora muscular ct mai mult timp posibil.

18.1.2. PESM tip II (boala Charcot-Marie Tooth, forma neuronal) Apare mult mai puin frecvent dect tipul I. Sinonime: tipul neuronal al atrofiei musculare peroniere, HMSN II. Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori autosomal recesiv. Debut: n decadele 2-3 de via. Tablou clinic - tulburri trofice sunt reprezentate prin amiotrofie, care este mai pronunat la nivelul membrelor inferioare, cu apariia piciorului scobit caracteristic. Membrele superioare sunt mult mai uor i mai rar afectate. n general se constat c amiotrofia i deficitul motor nu sunt att de pronunate ca la tipul I. La palpare nu se constat hipertrofia trunchiurilor nervoase. - tulburrile de sensibilitate sunt minore i au un caracter ectromelic. - ROT sunt abolite, n special cele achiliene. Examinri paraclinice - examenul electroneurofiziologic: - EMG relev n repaus apariia de fibrilaii i de ULP. La contracie maxim apare un traseu intermediar cu amplitudine mai mic. - ENG constituie semnul capital pentru punerea unui diagnosticului. Spre deosebire de tipul I, att VCM ct i VCS sunt normale sau foarte uor sczute. - examenul morfopatologic: - la biopsia nervoas se evideniaz o degenerare axonal primar cu reducerea numrului fibrelor de mare calibru, puternic mielinizate. n cazurile la care VCN sunt sczute se constat o uoar demielinizare segmentar secundar. Nu apar formaiuni n bulb de ceap. - biopsia muscular relev o atrofie de tip neurogen. Evoluia este mai lent progresiv ca la tipul I. Tratamentul etiologic nu se cunoate pn n prezent. 18.1.3. PESM tip III (neuropatia hipertrofic Dejerine-Sottas) Sinonime: neuropatia hipertrofic progresiv, HMSN III. Modul de transmitere: cel mai frecvent autosomal recesiv, rareori autosomal dominant sau sporadic. Debutul: n prima decad de via. Tablou clinic - tulburri trofice sub form de amiotrofii destul de pronunate ale muchilor mici ai piciorului cu apariia mai rapid a piciorului scobit. Este caracteristic hipertofia nervilor periferici, care au o consisten dur sub tegumente i pot chiar s proemine la acest nivel. Adesea apar tulburri trofice tegumentare cu apariia de ulceraii plantare atone. - tulburri motorii, care constau ntr-un deficit motor important al muchilor extensori plantari, cu mers stepat.

- tulburri senzitive cu caracter ectromelic, destul de importante, mai evidente dect acelea care se constat la tipul I. Adesea ele pot s reprezinte primul semn al bolii. Sunt constituite din: - simptome subiective: parestezii, dureri fulgurante, crampe musculare cu caracter nocturn, - semne obiective: hipoestezie superficial i profund. Uneori poate s predomine afectarea sensibilitii profunde, cu disociaie de tip tabetic. - ROT sunt diminuate sau abolite. - alte semne: nistagmus, ataxie, tremor intenional al membrelor superioare i al capului, anomalii pupilare, cifoscolioz. Examinri paraclinice - examenul electroneurofiziologic - EMG relev att n repaus ct i la contracia muscular maxim semne de afectare de tip neurogen. - ENG pune n eviden VCM extrem de sczute, pn la 5-10 m/s. n cazuri avansate PUM poate s nu apar, din cauza reaciei de degenerescen. - examenul morfopatologic - biopsia nervoas: semne de hipomielinizare, de- i remielinizare, formaiuni n bulb de ceap, fibre mielinice doar de diametru mic (pn la 4 microni), interstiiul endoneural mult dilatat. - biopsia muscular - atrofie de tip neurogen. - biopsia hepatic evideniaz creterea de ceramidmonohexozidsulfat n esutul hepatic. - examenul lichidului cefalorahidian (LCR) relev uneori o proteinorahie crescut. Evoluia este uor progresiv, dar exist cazuri n care apare o afectare de grad mediu a picioarelor, precum i cazuri asimptomatice. Tratamentul etiologic nu se cunoate pn n prezent. 18.1.4. PESM tip IV (boala Refsum) Sinonime: heredopatia atactica polineuritiformis, HMNS tip IV. Mod de transmitere: autosomal recesiv, cu mare inciden de consangvinitate. Debut: decadele 1-3 de via. Tabloul clinic este caracterizat prin: - tulburri trofice: - amiotrofii discrete, care uneori pot lipsi. - hipertrofii ale nervilor periferici, care pot s fie evideniate la palpare. - tulburri motorii i senzitive cu caracter ectromelic, n special la nivelul membrelor inferioare. - ROT diminuate sau abolite. - alte manifestri neurologice: ataxie cerebeloas cu tulburri severe de mers, hipoacuzie neurogen, anomalii pupilare. Anosmia i hemeralopia cu limitarea concentric a cmpului vizual pot preceda cu muli ani apariia neuropatiei.

- alte manifestri clinice : retinit pigmentar cu hemeralopie, manifestri cutanate (ichtioza), cardiomiopatia (care poate produce moarte subit), cataract, malformaii scheletice. Examinri paraclinice - examenul electroneurofiziologic - EMG - n repaus i la contracia muscular maxim relev traseu de tip neurogen. - ENG - VCM i VCS prezint valori mult sczute (chiar i sub 10 m/s). - examenul morfopatologic relev degenerscen axonal, de- i remielinizare segmental, formaiuni n bulb de ceap, modificri lizozomale n celula Schwann. La microscopul electronic au fost evideniate leziuni mitocondriale care sugereaz o dereglare a membranei celulare. - examenul LCR evideniaz hiperalbuminorahie marcat (pn la 1000 mg%). - examenul biochimic relev o acumulare de acid fitanic n diverse esuturi. Acesta se poate doza n ser, LCR i urin prin gaz-cromatografie (valori normale: 2 microg/ml). n ser sunt crescute valorile acizilor acizilor grai totali i a celor esterificai. Defectul metabolic const n utilizarea greit a fitolului din diet. Deficitul existent n oxidarea acidului fitanic, un acid gras 16-carbon tetrametilat, produce acumularea sa. Nivelul normal al acidului fitanic n snge este de 0,3 mg/dl, dar la pacienii cu aceast afeciune acidul fitanic constituie 5-30% din totalul acizilor grai al lipidelor serice. Evoluia este lent progresiv. Uneori boala se poate agrava n puseuri, cu lungi perioade de staionare ntre acestea. Decesul se produce de obicei prin complicaii cardiace. Tratament - controlul dietetic al fitolilor (excluderea din alimentaie a vegetalelor, fructelor, untului, grsimilor . a.). - plasmafereza, recomandat de unii autori. 18.1.5. PESM tip V (cu paraparez spastic) Mod de transmitere: autosomal recesiv. Debut: n decada a 2-a sau mai trziu. Tabloul clinic este cel caracteristic pentru o polineuropatie, cu meniunea c la examenul neurologic nu se constat simptome subiective sau semne obiective de alterare a sensibilitii. ROT achiliene sau rotuliene sunt vii, cu reflexul cutanat plantar n extensie bilateral. Examinrile paraclinice - VCN este normal sau sczut (neuropatie axonal). - biopsia nervoas relev la unii pacieni o diminuare marcat a fibrelor mielinice. Evoluia este lent progresiv, cu paraparez spastic i sperana de via apropiat de normal. Tratament. Nu se cunoate pn n prezent un tratament etiologic. 18.1.6. PESM tip VI (cu atrofie optic)

Mod de transmitere: autosomal dominant sau recesiv. Debut: foarte variabil. Tablou clinic este cel caracteristic pentru o polineuropatie senzitivo-motorie cu atrofie muscular distal. - alte semne neurologice: amauroz progresiv cu pierderea vederii. Examinri paraclinice - examinrile electroneurofiziologice: nu se cunosc nc rezultate certe. - biopsia nervoas relev n unele cazuri afectare nervoas de tip hipertrofic. - examenul FO relev evideniaz o atrofie optic primitiv. Evoluia: lent progresiv. Tratament. Nu se cunoate pn n prezent un tratament etiologic. 18.1.7. PESM tip VII (cu retinit pigmentar) Mod de transmitere: probabil autosomal recesiv. Debut: variabil. Tabloul clinic este cel caracteristic pentru o polineuroptie senzitivo-motorie, cu amiotrofii i deficit motor distal. Frecvent apar discrete tulburri de sensibilitate cu caracter ectromelic. Examinri paraclinice - examenul electroneurofiziologic evideniaz ncetinirea VCN. - biopsia nervoas: nu se cunosc nc date. - examenul FO relev o retinit pigmentar. Evoluia: progresiv. Tratament. Nu se cunoate pn n prezent un tratament etiologic. 18.2. Polineuropatiile ereditare senzitiv-autonome (PESA) Definiie. PESA constituie un grup de afeciuni care apar cu o frecven destul de rar n patologia nervoas periferic. Din punct de vedere clinic acestea asociaz tulburri ale sensibilitii care au un caracter ectromelic la nivelul membrelor, cu modificri trofice vegetative ce constau n ulceraii atone, persistente, nedureroase, adesea suprainfectate care duc uneori la mutilri distale. Au fost descrise 5 forme de PESA: 18.2.1. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip I (PESA I) Sinonime: acropatia ulcero-mutilant, boala Thevenard, HSAN I. Mod de transmitere: autosomal dominant, rareori sporadic. Debut: decadele 2-3 de via. Tablou clinic - tulburri de sensibilitate: hipo- sau anestezie cu caracter distal, mai accentuate la nivelul membrelor inferioare. Adesea apar tulburri de sensibilitate disociate, cu atingerea preferenial a sensibilitilor termo-algice. Sensibilitatea tactil este mai puin implicat.

- tulburri trofice la nivelul extremitilor, care pot s mearg pn la amputaia spontan a falangelor. - tulburri motorii discrete. Uneori funcia motorie nu este afectat nici n stadiile tardive ale bolii. - alte semne neurologice: atrofii optice, surditate. Examinri paraclinice - examenul electroneurofiziologic - EMG evideniaz semne discrete de afectare de tip neurogen, cu apariia n repaus a potenialelor de fibrilaie i a ULP. La contracia muscular maxim se constat apariia de trasee intermediare sau chiar de trasee simple. - ENG relev VCS i VCM uor sczute sau chiar n limite normale. Se constat frecvent o diminuare a amplitudinii potenialului evocat senzitiv i/sau motor, o alungire a latenelor i o cretere a tensiunilor prag de stimulare (UPSM). - examenul morfopatologic relev o degenerare i o pierdere a celulelor nervoase din ganglionii spinali i celulele cornului anterior. La nivelul nervilor periferici se constat o diminuare a fibrelor nemielinizate. 18.2.2. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip II (PESA II) Sinonime: neuropatia senzitiv congenital, insensibilitatea congenital la durere, HSAN II. Mod de transmitere: autosomal recesiv, rareori sporadic. Debut: prima decad de via. Tablou clinic - tulburrile de sensibilitate sunt pe primul plan. Se caracterizeaz printr-o pierdere a sensibilitilor termo-algice concomitent cu o diminuare marcat a simurilor tactil i profund. n ordinea descrescnd a frecvenei, afectarea sensibilitii se constat la nivelul membrelor, a trunchiului i a capului. - tulburrile trofice sunt frecvente i constau n ulceraii atone, amputaii ale falangelor, mutilarea buzelor i a limbii. - tulburrile motorii sunt discrete, nesemnificative. Examinrile paraclinice Examenul electroneurografic - EMG relev modificri de tip neurogen - ENG - se constat absena VCS (produs de reacia de degenerescen a fibrelor senzitive). VCM este normal sau uor diminuat. Examenul morfopatologic evideniaz dispariia la nivelul nervilor periferici a fibrelor mielinizate subiri i a celor groase . La fibrele nervoase izolate s-a evideniat o demielinizare segmental, fr apariia bulbilor de ceap. 18.2.3. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip III (PESA III) Sinonime: sindromul Riley-Day, disautonomia familial, HSAN III. Mod de transmitere: autosomal recesiv. Debut: antenatal, fapt care explic hipotrofia fetal. Apariia simptomatologiei se constat imediat dup natere.

Tablou clinic - tulburrile de sensibilitate care apar constau ntr-o analgezie aproape complet i tulburri marcate ale sensibilitii termice. Simul tactil i sensibilitatea profund nu sunt afectate. - tulburrile trofice sunt rare. Nu apar mutilri. - tulburrile sistemului nervos vegetetiv constau n lacrimaie defectuas (copiii plng fr lacrimi), hipersecreie sudoral i salivar, hipermotilitate gastro-intestinal. - alte semne neurologice: ROT abolite, nistagmus, incoordonare a micrilor. Examinri paraclinice Examenul electroneurofiziologic - EMG - modificri de tip neurogen. - ENG - valorile VCN sunt uor diminuate. Examenul morfopatologic. Se evideniaz demielinizri la nivelul cortexului, a trunchiului cerebral i a cerebelului. La nivel medular se constat o pierdere neuronal n ganglionii rahidieni posteriori, ganglionii vegetativi i o rarefiere a axonilor medulari, n special a tractului Lissauer. Fibrele mielinice subiri de la nivelul nervilor periferici sunt mult diminuate ca numr. 18.2.4. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip IV (PESA IV) Sinonime: neuropatia senzitiv congenital, sindromul Swanson. Mod de transmitere: autosomal recesiv. Debut: antenatal. Simptomatologia este prezent imediat dup natere. Tablou clinic - tulburri de sensibilitate - caracterizate prin analgezie i afectarea marcat a sensibilitii termice. Sensibiliatea tactil i profund sunt nemodificate. - tulburri vegetative - anhidroza este caracteristic i se datoreaz lipsei de stimulare a glandelor sudoripare datorit afectrii sistemului nervos vegetativ. Afeciunea se difereniaz de PESA tip III prin discreia tulburrilor neurovegetative, prezena de papile fungiforme pe limb, ntrziere n dezvoltarea intelectual, absena semnelor motorii patologice. Uneori pot fi afectai unii nervi cranieni (n special trigemenul). Adesea apare o retardare mintal. Examinri paraclinice - examenul morfopatologic - diminuarea neuronilor senzitivi din ganglionii spinali, a axonilor din rdcinile posterioare, absena tractului Lissauer i o atrofie a tractului spinal al nervului trigemen. 18.2.5. Polineuropatia ereditar senzitiv-autonom tip V (PESA V) Sinonime: HSAN V. Mod de transmitere: nu se cunoate. Debut: vrsta de debut nu se cunoate. Tablou clinic - analgezie i tulburri de transpiraie. - sensibilitatea tactil i ROT sunt prezente.

Examenul morfopatologic: afectarea aproape n ntregime a fibrelor de calibru mic (A-delta). BIBLIOGRAFIE 1.Campbell AMG. Hereditary sensory neuropathy. In: Diseases of nerves. Vinken PJ, Bruyn GW eds. North Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:180-186. 2.Kunze K. Lehrbuch der neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1992:190-195. 3.erbu AM, Popescu M. Neuropatii senzitive ereditare. n: Neuropatii periferice. Asgian B, Stamatoiu I red. Edit. Medical. Bucureti. 1984:372-275. POLINEUROPATIA DIABETIC Dr. med. Marcel Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Polineuropatia diabetic (PD) reprezint o afectare metabolic a sistemului nervos periferic, ea reprezentnd aproximativ 30% din toate polineuropatiile. Frecvena difer foarte mult n funcie de criteriile utilizate n diagnosticarea sa. Adams i Victor(1) consider c aproximativ 15% dintre pacienii cu diabet zaharat au att semne ct i simptome clinice de polineuropatie, frecvena acesteia crescnd la 50% dac se ia n considerare i ntrzierea vitezei de conducere nervoas (formele subclinice). Frecvena polineuropatiilor variaz i n funcie de vrst, aceast afeciune fiind mai frecvent la bolnavii diabetici n etate de peste 50 de ani, neobinuit la cei sub 30 de ani i rar n copilrie. O importan deosebit n apariia PD o reprezint i durata bolii de baz, prevalena afeciunii nervoase variind de la 7,5% n momentul diagnosticrii diabetului zaharat, la aproximativ 50% cu 25 de ani mai trziu. Etiopatogenie. Mecanismul intim de producere al PD nu este nc bine cunoscut. Afectarea senzitivo-motorie distal, simetric, se datoreaz cel mai probabil unei tulburri metabolice produse de hiperglicemie, cu afectarea n diferite grade a unor sisteme enzimatice la nivelul celulei nervoase. n alte forme de PD (mononeuropatie, neuropatie multipl), care apar mai frecvent la vrsta adult, mecanismul cel mai frecvent de producere al bolii pare s fie reprezentat de factorii vasculari sub forma unor tulburri ale circulaiei sanguine cu apariia de infarcte la nivelul vasa nervorum, care au ca rezultat producerea unei ischemii la nivelul fasciculelor nervoase (3). Semne clinice. Exist mai multe forme de manifestare ale PD. Kunze (3) propune urmtoarea clasificare a acestei afeciuni: 1. Forme simetrice. - neuropatia distal predominant senzitiv (pseudotabesul diabetic, forma hiperalgic); - neuropatia senzitivomotorie predominant distal; - neuropatia autonom. 2. Forme asimetrice. - mononeuropatia (incusiv nervii cranieni); - neuropatia multipl; - amiotrofia diabetic.

3. Alte forme. - mielopatia - forme subclinice. 1. Formele simetrice apar n diabetul zaharat tip I i II. n tipul I acestea se manifest mai frecvent la vrsta mijlocie i se coreleaz din punct de vedere statistic cu durata diabetului i cu microangiopatia. Diabetul zaharat de tip II produce PD la o vrst mai naintat, determin o tendin spre macroangiopatie i semnele clinice sunt predominante la nivelul distal al membrelor inferioare. Polineuropatiile simetrice prezint de obicei n stadiile iniiale tulburri de sensibilitate, reprezentate prin simptome subiective (dureri cu caracter predominant nocturn, rest less feet syndrome .a.) i semne obiective (diminuarea sensibilitii superficiale sub form de hipoestezie n osete i n mnui). Afectarea sensibilitii profunde produce tulburri ale simului vibrator i, uneori, ale simului mioartrokinetic cu afectarea, pn la dispariie, a reflexelor osteotendinoase achiliene. Uneori sensibilitatea profund este mult mai afectat dect cea superficial, fapt ce produce disocierea de tip tabetic a sensibilitii (pseudotabesul diabetic). Parezele i atrofiile musculare apar doar n stadiile mai tardive. Ele se evideniaz de obicei la nivelul extremitilor inferioare i cuprind de obicei extensorii degetelor i cei ai piciorului (3). Neuropatia autonom cuprinde disfuncie pupilar i lacrimal, afectarea transpiraiei i a reflexelor cardiovasculare, diaree nocturn, atonie a tractului gastrointestinal i a vezicii urinare, impoten sexual, hipotensiune postural, edeme, ulceraii i osteoartropatie (piciorul diabetic). Neuropatia autonom apare foarte rar ca prim simptom al polineuropatiei diabetice. Este evideniat n special la diabeticii tineri. 2. Formele asimetrice ale PD cuprind mononeuropatiile i mononeuropatiile multiple (mononeuropatia multiplex). Aceste forme se manifest frecvent la nivelul nervilor cranieni i cuprind ndeosebi nervii oculomotori (oftalmoplegia diabetic). Cel mai adesea este afectat nervul oculomotor comun, urmat de oculomotorul extern, facial trochlear i trigemen. La nivelul extremitilor este adesea afectat nervul cutanat femural lateral, cu apariia meralgiei parestezice. Sunt de asemenea interesai nervii femural i sciatic. Ca i amiotrofie diabetic Kunze (3) descrie parestezii i atrofii la nivelul musculaturii coapsei (muchii cvadriceps, iliopsoas, adductori) fr tulburri mari de sensibilitate obiectiv sau subiectiv, dar cu diminuarea sau abolirea reflexului osteotendinos rotulian. 3. Alte forme. Se discut din ce n ce mai frecvent despre formele subclinice ale polineuropatiei diabetice, la care nu se pun n eviden simptome subiective sau semne obiective de polineuropatie. Diagnosticul se pune doar prin metode electrofiziologice (electromiografice i electroneurografice). Aceste forme subclinice reprezint stadii timpurii ale polineuropatiilor manifestate clinic. Dup instalarea unui tratament antidiabetic adecvat ele sunt rapid reversibile, fapt constatat prin normalizarea vitezelor de conducere nervoas. Examinri de laborator. - electromiografia (EMG) relev semne de denervare cu prezena n repaus a potenialelor de fibrilaie i a undelor lente pozitive. La contracia muscular maxim apare un traseu intermediar (uneori chiar simplu) de mai mic amplitudine.

- electroneurografia (ENG) pune n eviden o diminuare a vitezelor de conducere motorii i senzitive. Metoda are o importan deosebit n evidenierea formelor subclinice ale afeciunii. - puncia lombar relev o uoar cretere a albuminorahiei. Faptul se datoreaz unei afectri generalizate a sistemului vascular cu creterea permeabilitii la nivelul membranei hemato-nervoase. Glicorahia este crescut n 75% din cazuri (4). Diagnosticul diferenial. - mieloza funicular poate fi luat n considerare atunci cnd apare combinaia dintre paralizia flasc, areflexie i tulburarea sensibilitii profunde. Apar frecvent semne piramidale. Aceast afeciune nu produce ns amiotrofii sau modificri lichidiene (5). - tabesul dorsal trebuie difereniat n special n formele cu tulburri pupilare, atrofie optic sau afectri ale sensibilitii profunde. n caz de dubii se efectuiaz testul VDRL n ser sau lichidul cefalorahidian. - polineuropatia paraneoplazic apare de obicei n a doua jumtate a vieiii are o evoluie cronic progresiv. Evoluie. PD poate s apar n oricare stadiu al diabetului zaharat, chiar i n cel timpuriu. Nu exist o corelaie dovedit ntre apariia PD i durata sau gravitatea tulburrilor metabolice. n tipul distal aceast afeciune se dezvolt n mod progresiv, atinge punctul culminant n cteva luni i se recupereaz lent, adesea nesatisfctor (nu n totalitate). Tipul proximal are o evoluie subacut, adesea n pusee, i are tendina la remisiune dup o durat de cteva luni. Nu apar recidive. Prognostic. n polineuropatia senzitiv distal, simetric, prognosticul este incert, ns n celelalte forme clinice mbuntirea simptomatologiei i chiar recuperarea poate fi produs ntr-o perioad de luni sau chiar ani de zile (1). Tratament. Singura metod terapeutic eficient o constituie meninerea glicemiei n limite normale, deoarece s-a dovedit c exist o corelaie ntre afeciunea nervoas periferic i reglarea inadecvat a diabetului. Acest punct de vedere este susinut de faptul c un control strict al glicemiei, prin intermediul administrrii i.v.de insulin, poate s reduc semnificativ simptomele dureroase ale polineuropatiei. Unii autori au obinut succese terapeutice prin administrarea de albrestatin, un inhibitor de aldozoreductaz. Injectarea acestui medicament pe cale i.v. pentru o perioad de 5 zile, a dus la ameliorarea fatigabilitii, a simptomelor dureroase i chiar la mbuntirea vitezelor de conducere nervoas (1). Pentru tratamentul acuzelor dureroase se poate utiliza carbamazepina, cel mai eficient n preparate retard, n doze de 300-800 mg/zi, uneori amitriptilina per os. Regenerarea nervoas pare s fie mbuntit prin utilizarea preparatelor de acid alfa-liponic (Thioctacid) per os sau i.v. Se pot administra i vitamine din grupul B, n special vitamina B1 hidrosolubil (benfotiamina). Eficiena acestora este ns discutat. n toate formele de PD care prezint i deficit motor se indic gimnastica medical (1,2,6). BIBLIOGRAFIE 1. Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGraw-Hill Inc. New York. 1993:1136-1138. 2. Gucan I. Neuropatia diabetic. Edit. Medical. Bucureti. 1987:9-73. 3. Kunze K. Lehrbuch der Neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1992:204-207. 4. Mumenthaler M. Neurologie. Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:322-326.

5. Poek K. Neurologie. Springer Verlag. Berlin. 1994:439-441. 6. Walton J. Brains diseases of the nervous system. Oxford University Press. Oxford. 1985:538-540. POLINEUROPATIA ETILIC M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Rezumat Abuzul ndelungat de alcool este nsoit de alterri n structura i funciile unor organe ale corpului omenesc, inclusiv la nivelul sistemului nervos. Aceste afeciuni au creat controverse privind importana relativ a aciunii toxice directe a etanolului i a efectelor nefaste care rezult n urma tulburrilor nutriionale induse de ctre acesta. Sa dovedit n ultima perioad c neuropatia periferic etilic, considerat mult timp ca fiind de origine pur nutriional, poate fi produs de asemenea prin aciunea direct a etanolului sau prin efectul combinat al alcoolului i al deficienelor vitaminice. Abstract Prolonged abuse of alcohol is associated with alterations in structure and functions of a number of organs includung the nervous system. These disorders have given rise to controversy over the relative importance of a direct toxic action of ethanol and the effect of nutritional deficiencies. The alcoholic peripheral neuropathy, for long time considered of purely nutritional origin, may olso be caused by ethanol per se or by the combined effect of ethanol and vitamin deficiencies. Polineuropatia etilic (PE) constituie, alturi de delirium tremens, cea mai des ntlnit manifestare neuropsihic produs de alcoolismul cronic. n ordinea descrescnd a frecvenei urmeaz sindromul amnestic-confabulator de tipul psihozei Korsakow, crizele epileptice i encefalopatia hemoragic Wernike. Mai rar se ntlnesc halucinoza etilic, degenerarea cerebeloas, sindromul Marchiafava-Bigniami i mielinoliza pontin central. Pe lng numeroasele tulburri neurologice, consumul crescut de alcool poate produce i afectarea altor organe, ducnd la apariia steatozei hepatice, cirozei, eroziunilor mucoasei gastrice, pancreatitei, anemiei megaloblastice, cardiomiopatiei congestive, .a. Frecven. PE este ntlnit, dup diveri autori, ntre 12,6% i 33% din totalul polineuropatiilor (3). Afeciunea se ntlnete cel mai adesea la grupa de vrst cuprins ntre 40 i 60 de ani. Urmeaz, cu aproximativ aceeai frecven, decadele 4 i 7. n cazuri destul de rare PE se poate constata chiar i la vrsta de 20 de ani. Brbaii sunt afectai mai frecvent dect femeile, n proporie de 3:1. Trebuie menionat ns faptul c gravitatea bolii este mai mare la sexul feminin. nc nu se cunoate n mod cert corelaia care exist ntre durata i cantitatea de alcool consumat, pe de o parte, i momentul de apariie i gravitatea afeciunii, pe de alt parte. Este dovedit ns c manifestrile clinice ale PE apar dup mai muli ani de consum cronic de alcool. Etiologie i patogenie. Alimentaia unilateral, bogat n hidrai de carbon, lipsit cel mai adesea de vitamine i proteine, face posibil existena unor carene nutriionale. Gastrita i pancreatita care de obicei apar n etilismul cronic produc o

afectare a rezorbiei principiilor nutritive, fapt ce are ca i rezultat o lips a vitaminelor din complexul B. Mai mult, Fennelly i col. (cit de 3) au dovedit c alcoolicii cu simptome de PE prezint un nivel al vitaminei B1 serice cu mult mai sczut dect cei fr polineuropatie. Este de menionat c aproximativ 40% dintre PE tratate cu tiamin pe o durat mai ndelungat nu relev o mbuntire a simptomatologiei. Muli autori nu gsesc nici o corelaie clinic i neurofiziologic ntre PE i carena vitaminelor B1 i B12. Rezult de aici o posibil aciune toxic direct a alcoolului. Faptul c degenerarea axonal din PE se asociaz mai rar cu afectri ale sistemului nervos central, c leziunile axonale sunt gsite cel mai frecvent n afeciunile toxice, c exist tendina la recuperare a PE dup oprirea consumului de alcool, chiar i fr aport suplimentar de vitamine, pune problema unei afectri toxice preponderent directe a alcoolului i a metaboliilor si (3). Avnd n vedere aciunea patologic a alcoolului asupra metabolismului general al organismului (creterea acetaldehidei, lipofilia, tulburri ale sintezei proteice) n prezent se consider c etiologia polineuropatiei din etilismul cronic este multifactorial. Asemntor celorlalte polineuropatii metabolice (diabetic, uremic .a.) se pune un accent deosebit pe afectarea reversibil a unor enzime (n special ATP-aza Na+/K+ dependent) ca i pe modificrile n fluiditatea membranei datorit modificrilor aprute n transportul intraneuronal de Ca++. Nu poate fi exclus nici afectarea permeabilitii pentru Na+ a fibrelor mielinizate prin modificri conformaionale ale canalelor ionice (3,4). Tablou clinic. PE a fost descris iniial de ctre Lettsom (1789) i Jackson (1822). Se caracterizeaz printr-un sindrom de polineuropatie predominant senzitiv, distal, cu debut la membrele inferioare i cu evoluie lent progresiv. Forma subacut de evoluie este rareori menionat. Ca i form de debut, parapareza este i ea descris, ns cu mult mai rar. Tipul de neuropatie multiplex nu corespunde tabloului clinic de PE. Dac se constat atingerea separat a unora dintre nervii periferici, aceasta se datoreaz compresiunilor tronculare (nervii radial paralysie des ivrognes, ulnar i peroneal comun sunt cel mai expui). Debutul afeciunii se manifest cel mai adesea sub forma de simptome subiective, n special prin dureri spontane cu caracter de sfiere, mai rar sub form lancinant, arsur, parestezii, senzaii de rece sau crampe musculare. Unul dintre semnele clinice obiective de mare importan pentru diagnosticul precoce al PE l constituie afectarea simului vibrator, fapt uor de dovedit la examinarea cu diapazonul. n perioada de stare se constat diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT) achiliene. ntr-un stadiu mai tardiv de evoluie ROT rotuliene pot fi de asemenea diminuate sau abolite. La nivelul membrelor superioare afectarea ROT se constat foarte rar. Chiar i n prezena unor atrofii ale musculaturii antebraului sau minii aceste reflexe sunt, cel mai adesea, destul de bine pstrate. Este frecvent constatat afectarea simului poziiei (mioartrokinetic) fapt ce determin apariia, n formele avansate, a unui tablou clinic de tip pseudotabes alcoholica. Tulburrile ataxice ale mersului, care sunt evideniate n asemenea cazuri, se datoreaz n plus i degenerrii cerebeloase concomitente.

Apar de asemenea tulburri obiective ale sensibilitii superficiale cu caracter ectromelic n osete sau n mnui. n formele grave se constat o tendin de extindere progresiv a acestora n pat de ulei spre proximal. O particularitate a PE oconstituie sensibilitatea deosebit la compresiune de-a lungul trunchiurilor nervoase ale membrelor inferioare. La aceasta se adaug durerea pronunat la compresiune a musculaturii gambei, chiar dac aceasta este parial atrofiat, precum i a muchilor interosoi. Muli autori consider c aceast sensibilitate la compresiune constituie un semn patognomonic al afeciunii. ntr-un stadiu tardiv se constat apariia parezelor, care au de asemenea caracter distal i simetric, predominnd la nivelul extensorilor degetelor i ai piciorului. Rareori se poate observa o accentuare a amiotrofiilor la nivelul muchilor mici ai minii. Deficitul motor ectromelic se poate datora i unei miopatii alcoolice asociate. n formele acute aceasta produce dureri musculare i tumefieri edematoase. Necroza muscular masiv poate avea ca rezultat apariia unei mioglobinemii i chiar a insuficienei renale acute. Alturi de aceast form se descrie i o miopatie alcoolic cronic. Tulburrile vegetative i trofice apar la un numr destul de mare de bolnavi. Cel mai frecvent se constat hiperhidroza, tegumente marmorate, eritem, edem i tulburri trofice ale pielii i unghiilor care pot s mearg pn la apariia de ulceraii atone ale plantei i/sau ale degetelor piciorului (formele descrise de Burreau i Barriere). Poate s apar de asemenea hipo- sau anhidroz. Rareori se constat afectarea sfincterelor anal i vezical. A fost descris i afectarea baroreceptorilor (2,3). Atingerea nervilor cranieni este rar, ea fiind evideniat n 3-15% din cazuri. Cel mai adesea se menioneaz anomalii pupilare (anizocorie, diminuarea reflexului fotomotor). Se observ de asemenea apariia unei nevrite optice retrobulbare i chiar a unei atrofii a nervului optic. Pareza nervilor oculomotori apare constant n encefalopatia Wernike. Rareori sunt descrise paralizii ale nervilor facial, trigemen, vag i hipoglos. Este de menionat faptul c dup ncetarea consumului de alcool, n decurs de cteva sptmni, se observ adesea o mbuntire spontan a afeciunii care poate fi evideniat chiar i n cele mai avansate forme de PE. Examenul morfopatologic relev date extrem de divergente. n timp ce o parte din autori consider PE ca o afectare axonal, alii o privesc ca pe o demielinizare. Examinrile efectuate cu microscopul electronic au evideniat att o afectare primar a tecii de mielin cu remielinizare incomplet, ct i o leziune axonal primar. Procesul degenerativ poate cuprinde retrograd rdcinile posterioare i anterioare, n unele cazuri observndu-se chiar i o degenerare a cordoanelor posterioare. Asemntor altor polineuropatii metabolice modificrile morfologice descrise anterior constituie de fapt o degenerare axonal primar cu demielinizare secundar. ncidena mai mare i degenerarea fibrelor nervoase mai sever distal dect proximal este interpretat n favoarea conceptului prin care PE este prezentat ca o neuropatie de tip dying-back (1). Examenul electrofiziologic. - electromiografia (EMG) relev la investigarea cu electrod-ac, n repaus, chiar i n muchii aparent neafectai, poteniale de fibrilaie i unde lente pozitive. La contracie muscular maxim traseul poate fi intermediar sau chiar simplu, n funcie de gravitatea afectrii neuromusculare.

- electroneurografia (ENG) evideniaz viteze de conducere motorii i/sau sentitive n limite normale sau uor diminuate, aspect ntlnit frecvent n neuropatiile axonale. Examenul electrofiziologic are o importan deosebit pentru c poate diagnostica PE nc din stadiul subclinic, nintea manifestrii semnelor clasice ale afeciunii. Noiunea de neuropatie subclinic este pur neurofiziologic i evidenierea sa n stadiile precoce poate duce la prevenirea i tratarea mai rapid a PE (5). Tratament. Cel mai important mijloc terapeutic l constituie oprirea consumului de alcool, fapt ce poate ameliora, n decurs de cteva sptmni, chiar i cele mai severe forme de polineuropatie. Este de asemenea necesar o alimentaie ct mai bogat i mai diversificat. n general se administreaz vitamina B1 sau vitamine din complexul B, de preferin pe cale parenteral din cauza coexistenei frecvente a tulburrilor gastrointestinale. n ultima vreme se impune tratamentul cu vitamina B1 liposolubil (benfotiamina), aflat n preparatul comercial MILGAMMA. Datorit solubilitii sale aceasta traverseaz mai uor bariera snge/creier i asigur astfel o concentraie intracelular crescut. Se administreaz oral sub form de drajeuri (3x1/zi) sau capsule N (3x1/zi, conine n plus piridoxina). n acuzele algice severe se poate prescrie sub forma de fiole injectabile N (efectuate strict intramuscular profund), n cantitate de 1 fiol/zi. Dup ameliorarea durerilor doza se reduce la 1 fiol la 2-3 zile, dup care urmeaz administrarea parenteral. Ca medicaie adjuvant se mai poate administra acidul alfa-lipoic, o substan endogen cu rol n metabolismul glucidic. Este recomandat n special n polineuropatia diabetic, dar d adesea rezultate favorabile i n PE. Preparatul comercial THIOGAMMA 600 se poate administra pe cale oral sau, n acuze algice severe, parenteral (i.m. sau i.v.). Necesit aportul concomitent de tiamin. Cu scopul de a accelera procesul de regenerare al fibrelor nervoase se poate admonistra i piracetamul, per os sau parenteral. Poate da agitaie psihomotorie i, n caz c este administrat seara, chiar insomnii. Se indic de asemenea aplicarea unor proceduri de recuperare motorie (gimnastic medical, proceduri fizioterapeutice) i, n cazurile severe cu paraplegie flasc, o poziionare corect a membrelor inferioare. BIBLIOGRAFIE 1.Albers JW. Clinical neurophysiology of generalysed polyneuropathy. J Clin Neurophysiol. 1993;10:149-166. 2.Arseni C, Popoviciu L. Semiologie neurologic. Edit. didactic i pedagogic. Bucureti. 1981:252. 3.Klemme E, Tackmann W. Die alkoholische Polyneuropathie. Nervenheikunde. 1988;7:54-57. 4.Melgaard B. Chronic encephalopathy and peripheral neuropathy associated with alchoolism. Laegeforeningens Forlag. Kobenhavn. 1992:5-10. 5.Pereanu M. Polineuropatia uremic. Edit Univ. Lucian Blaga. Sibiu. 1997:119122. POLINEUROPATIILE PARANEOPLAZICE

M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu REZUMAT Polineuropatiile paraneoplazice apar la bolnavi cu orice form de leziune malign. Afectarea neurologic poate constitui prima manifestare a malignizrii sau poate s apar mai trziu n evoluia bolii. Este dificil de evaluat adevrata inciden neuropatiei periferice la bolnavii cu cancer din cauz c anomaliile electrofiziologice se constat mai frecvent dect manifestrile clinice. Recunoaterea timpurie a acestor afeciune poate duce la instituirea unui tratament eficient al sindromului paraneoplazic i la o ameliorare potenial a leziunii canceroase. ABSTRACT Paraneoplastic polyneuropathies occur in patients with all forms of malignancy. A neurologic abnormality may be the first manifestation of malignancy or can occur late in the course of the disease. The true incidence of peripheral neuropathy in patients with cancer is difficult to determine because electrophysiologic abnormalities are more common than clinical manifestations. Early recognition can lead to effective treatment of paraneoplastic syndrome and potential cure of the underlying cancer. Polineuropatiile paraneoplazice (PP) constau n afectarea senzitiv sau senzitivomotorie distal, simetric, cu caracter evolutiv, a sistemului nervos periferic (SNP). Din punct de vedere histopatologic sunt caracterizate prin apariia unor leziuni axonale i/sau mielinice de tip degenerativ. Afeciunile se datoreaz efectelor toxice, dismetabolice sau autoimune al proceselor carcinomatoase asupra SNP i nu au nici o legtur cu metastazarea acestora. Punerea lor n eviden este uneori fcut cu luni sau chiar ani nainte de localizarea procesului neoplazic primitiv (2,4). Simptomele clinice caracteristice i relaia acestora cu tulburrile metabolice din procesele carcinomatoase au fost descrise pentru prima dat de ctre Auche n anul 1890. nelegerea mai corect a mecanismelor patogenice care duc la apariia PP i interpretarea modern a acestora a fost fcut datorit efortului conjugat efectuat de ctre numeroi oameni de tiin ncepnd, la mijlocul acestui secol, de ctre Denny-Brown (2,4,6,7,9). Dup criterii etiologice se descriu polineuropatii paracarcinomatoase (PPC) i polineuropatii care apar n afeciunile limfoproliferative. 1. Polineuropatiile paracarcinomatoase Apar cel mai adesea n carcinomul bronic urmat, n ordinea descrescnd a frecvenei, de carcinomul mamar, gastric, de colon i de cel cu alte localizri (pancreas, gonade, timus .a.). Probabilitatea existenei unei polineuropatii n carcinomul pulmonar este situat ntre 2 i 5 % (dei unii autori susin c n carcinomul pulmonar cu celule mici [CPCM] n care se constat o scdere n greutate de peste 15% se poate evidenia

ntotdeauna prezena unei alterri neuronale). Afectarea SNP se poate observa la 3% din bolnavii cu carcinom gastric i la 1% din cei cu carcinom mamar sau de colon. De obicei polineuropatia precede evidenierea afeciunilor neoplazice cauzatoare cu aproximativ 3-4 ani. Este foarte dificil de evaluat adevrata inciden a neuropatiei periferice la bolnavii cu cancer din cauza faptului c anomaliile electrofiziologice sunt mult mai frecvente i mai timpuriu observate dect manifestrile clinice (8,9). Se descriu dou tipuri principale de PPC: senzitiv subacut i senzitivo-motorie. A. Polineuropatia senzitiv subacut (PSS), descris iniial de ctre DennyBrown, se manifest n stadiile timpurii prin dureri la nivelul picioarelor, urmate de apariia de parestezii i tulburri de sensibilitate profund cu evoluie centripet. Cu timpul sunt afectate toate modalitile senzitive i se constat apariia unei ataxii severe. Reflexele osteotendinoase (ROT) sunt abolite. Evidenierea unei pseudoatetoze la nivelul membrelor pledeaz pentru afectarea concomitent a cordoanelor posterioare, n timp ce prezena nistagmusului, a diplopiei i anizocoriei pentru aceea a encefalului. Rareori se descriu uoare deficite motorii, predominant proximale, precum i amiotrofii nesistematizate. Evoluia este progresiv i subacut (de obicei dureaz pn la 1 an). Apare cel mai frecvent n CPCM, dar i n afeciunile neoplazice ale snului, ovarului, uterului, esofagului i colonului (9,11,12). Anatomopatologic se descriu leziuni de ganglioneurit cu infiltrate de limfocite i macrofage la nivelul ganglionului spinal. Acestea sunt urmate de dispariii celulare masive la acest nivel cu degenerare secundar a rdcinilor nervoase dorsale, a cordoanelor posterioare ale mduvei spinrii i a nervilor periferici. La biopsia de nerv sural se constat o afectare a axonului i a tecii de mielin, ca i o proliferare a esutului conjunctiv. Sunt lezate preferenial fibrele senzitive bogat mielinizate, fapt ce explic tulburrile marcate de sensibilitate profund i caracterul tabetic al durerilor.(4,8,9). Este de menionat faptul c PSS se asociaz adesea de leziuni de encefalomielit de tip inflamator (2,6,7). Din punct de vedere etiopatogenic se descrie prezena unui proces autoimun care produce anticorpi antineuronali (anti-Hu). Acetia distrug n mod selectiv ganglionii rdcinilor posterioare, ducnd la apariia PSS (9). Antoine i col. (3) consider c anticorpii anti-Hu recunosc proteine legate de ARN-mesager care sunt exprimate att de celulele carcinomatoase din CPCM, ct i de neuroni (n ambele cazuri fiind specifici pentru o familie de nucleoproteine de 35-40 kDa). n ultima perioad au fost clonate genele rspunztoare de sinteza proteinelor Hu (Hu D, Hu C, Hel-N1). Eggers (4) consider apariia PSS ca o faet din sindromul anti-Hu, boal asociat cu CPCM i cu inflamaia diseminat a encefalului, trunchiului cerebral, mduvei spinrii, ganglionilor radiculari posteriori i rdcinilor nervoase. n aceast concepie, n cazul n care manifestarea afeciunii este restrns la ganglionul radicular posterior, patologia nervoas periferic rezultat este pur axonal i are ca rezultat evidenierea PSS. Pe lng acest mecanism umoral, n producerea PSS a fost descris i existena unei agresiuni mediate celular (11). Vincent i col. (12) consider c este probabil ca celulele T infiltrative, citotoxice, s fie responsabile de unele dintre distruciile celulare i c apariia anticorpilor anti antigene celulare poate s constituie doar o parte a rspunsului imun.

Dei este evideniat de ctre unii autori, se consider n general c demielinizarea nu constituie o trstur caracteristic a PSS. Punerea sa n eviden la examenul bioptic, fr evidenierea tumorii primitive i/sau a anticorpilor anti-Hu sugereaz de obicei varianta senzitiv a polineuropatiei demielinizant inflamatorie cronic (PDIC) sau o neuropatie vasculitic (5). Examenul electrofiziologic. - electromiografia (EMG) relev modificri de tip neurogen. n repaus pot s apar poteniale de fibrilaie i/sau unde lente pozitive. Contracia maxim relev de obicei un traseu intermediar. - electroneurografia (ENG) relev att viteze de conducere motorii (VCM) i senzitive (VCS) ct i amplitudini al potenialului de aciune muscular compus (PAMC) n limite normale sau uor diminuate. n PSS nu se pot obine poteniale de aciune senzitive sau se observ o reducere sever a amplitudinii i duratei lor nc din stadiile timpurii ale bolii. Examenul LCR evideniaz proteinorahie crescut, cretere a benzilor oligoclonale i pleiocitoz (9). B. Polineropatia senzitivo-motorie (PSM), denumit i polineuropatie mixt Wyburn-Masson apare de 5 ori mai frecvent dect polineuropatia senzitiv pur (2,4,8). PSM este mprit de ctre Mandel (9) n trei tipuri: - tipul 1 este caracterizat prin deficit motor distal, afectarea sensibilitii n ciorapi i n mnui. ROT sunt abolite. Au fost descrise i forme fruste caracterizate printr-o uoar afectare a sensibilitii obiective i o diminuare a ROT (8). Evoluia este lent progresiv de la membrele inferioare spre cele superioare, ntr-o perioad de timp de cteva luni. Spre deosebire de PSS au fost observate i remisiuni spontane. Modificarea morfopatologic esenial o constituie degenerarea axonal. Examenul LCR este adesea acelular, ns nivelul proteinemiei poate fi crescut (7,9). Studii recente se concentreaz asupra relaiilor care exist ntre afeciunea carcinomatoas n general, PDIC i PSM. Abe i Sugai (1) prezint dou cazuri de carcinom hepatocelular asociat cu PDIC, care s-au ameliorat dup administrarea de prednisolon. Ambii pacieni prezentau o polineuropatie senzitivo-motorie care afecta cele patru membre. LCR a evideniat o albuminorahie crescut, iar studiul VCN i biopsiile nervoase relevau aspecte de demielinizare. - tipul 2 apare la bolnavi cu boala Hodgkin sau n limfoame maligne nonhodgkiniene i este asemntor cu sindromul Guillain-Barre. Descrierea sa este fcut la capitolul 2. - tipul 3 este reprezentat de neuropatia senzitivo-motorie cu evoluie remitentrecurent. n cazuri rare evoluia este lent progresiv, monofazic. Sunt caracteristice creterea albuminorahiei n LCR i o uoar diminuare a VCN. Afeciunea este asociat cu seminomul testicular (9). Morfologie i patogenie. Schlegel i col. (10) au subliniat existena n cadrul PSM a unor afectri de tip vasculitic a vasa nervorum i consider c n apariia acestora sunt implicate i unele complexe imune. Celulele inflamatorii nconjoar i infiltreaz peretele vascular, ducnd la apariia unor necroze transmurale. Aceast angeit paracarcinomatoas este limitat la vasa nervorum i este diagnosticat necropsic. Att prin autopsie ct i prin biopsie pot fi constatate degenerare wallerian, demielinizare segmental primar sau forme intermediare.

n PSM pot fi evideniate de asemenea afectarea celulelor ganglionare de la nivelul rdcinilor posterioare, coarnelor anterioare, cordoanelor posterioarei a tractului spinocerebelos. Electrofiziologie - EMG relev n procesele de denervare florid poteniale de fibrilaie i unde lente pozitive. Potenialele de aciune muscular cu durat i amplitudine sczute apar datorit degenerrii distale a axonului. - ENG evideniaz VCM i VCS normale, reduse moderat sau, n procesele demielinizante, mult reduse. Tratamentul PPC. Terapia medicamentoas, prin iradiere i/sau excizia procesului neoplazic nu mbuntete totdeauna neuropatia. Efortul terapeutic trebuie ns nfptuit pentru c pe lng ameliorri spontane au fost descrise i remisiuni dup chimioterapie sau rezecia tumorilor. n PPC efectul corticoterapiei este ndoielnic. Cu toate acestea administrarea de imunomodulatoare constituie o soluie logic. Entuziasmul terapeutic trebuie s fie temperat (i) de posibilitatea ca activitatea anticorpilor s in ascuns evoluia bolii canceroase, astfel c la autopsie, n multe cazuri, nu se constat prezena vreunui proces neoplazic (9,11). 2. Polineuropatiile din afeciunile limfoproliferative n limfoamele Hodgkin se descrie apariia unei polineuropatii senzitivo-motorii de tip Guillain-Barre prezentnd o paralizie cu evoluie ascendent i simptome bulbare. n formele severe debutul afeciunii se face prin parestezii i dureri n extremiti urmate de instalarea unui deficit motor de tip paraplegic sau tetraplegic. Rareori s-a descris i afectarea nervilor cranieni cu originea n bulb (IX, X, XI, chiar i XII). Au fost evideniate i forme fruste caracterizate printr-o uoar diminuare a sensibilitii obiective i o scdere i/sau abolire a ROT. Alteori apare o polineuropatie senzitiv cu evoluie rapid i afectarea preponderent a sensibilitii profunde, fapt ce are ca i consecin o ataxie a mersului. A fost observat de asemenea apariia unei neuropatii motorii subacute cu tendina frecvent la remisiuni spontane, ca i cazuri de polineuropatii subacute i cronice, recidivante i remitente. Se consider c 8-10 % din limfoame prezint neuropatii periferice (10,11). Morfologie i patogenie. Agresiunea se produce prin invadarea celulei nervoase (neurolimfomatoz), compresiune asupra vasa nervorum cu ischemie a nervilor periferici (limfom angiotrofic) sau prin leziuni nervoase demielinizante. n boale Hodgkin se constat cel mai adesea o imunosupresie celular. Tabloul clinic asemntor sindromului Guillain-Barre este produs prin intermediul unei agresiuni imune celulare. Totui este posibil ca n acest caz diminuarea imunitii celulare s favorizeze o agresiune mediat umoral asupra tecii de mielin. n serul unor bolnavi cu limfom i paraproteinemie a fost evideniat activitatea unor anticorpi mpotriva componentei lipidice a unei fraciuni gangliozidice din compoziia nervului (10). Electrofiziologie. - EMG relev n faza florid a afeciunilor apariia unor poteniale de fibrilaie i unde lente pozitive.

- ENG evideniaz VCM este uor sczute pn la moderat la 35% dintre bolnavi. Latenele motorii distale sunt mult prelungite. Reduceri masive ale VCM se constat doar n procesele demielinizante din limfosarcom i n reticulosarcom. Examenul LCR. n procesele acute i subacute se constat adesea o pleiocitoz limfocitar masiv. Acest tablou este rareori descris n afeciunile cronice. Albuminuria poate crete pn la 300 mg%. Limfoamele non-Hodgkiniene prezint adesea o polineuropatie predominant senzitiv, moderat ca i grad de severitate, neprogresiv. Patogenia sa este explicat printr-o afectare neuronal rezultat din producerea de crioglobuline cu microangiopatie ocluziv i un mecanism ce implic prezena anticorpilor antisulfatid. Au fost identificate proteine monoclonale IgM de tip kappa direcionate mpotriva unor antigene antimielinice (9,11). Polineuropatiile paraleucemice se constat rareori i sunt produse de infarcte nervoase i/sau hemoragii n trunchiul nervos. n policitemia vera pot apare polineuropatii senzitivo-motorii progresive cu creterea albuminemiei i uoar pleiocitoz. Sunt posibile remisiuni spontane. VCN normale sau uor diminuate sunt expresia unei afectri axonale prin ischemia vasa nervorum. n mielofibroz a fost descris un caz de neuropatie cu parestezii, ataxia mersului i reducerea VCN (10). Tratament. Polineuropatiile din bolile limfoproliferative pot beneficia att de iradieri ct i de corticoterapie sau tratamentul cu citostatice. n formele de tip GuillainBarre este indicat plasmafereza. Rezultatele sunt variabile chiar dac bolnavii sunt tratai n primele 2-3 sptmni de boal (8). BIBLIOGRAFIE 1.Abe K, Sugai F. Chronic inflammatory demyelinating neuropathy accompanied by carcinoma. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1998;65:403-404. 2.Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGrow-Hill Book Co. New York. 1993:1140-1141. 3.Antoine JC, Mosnier JF; Honnorat J i col. Paraneoplastic demyelinating neuropathy, subacute sensory neuropathy, and anti-Hu antibodies: clinicopathological study of an autopsy case. Muscle Nerve. 1998;21:850-857. 4.Becu T. Polineuropatii i poliradiculopatii paraneoplazice. n: Neuropatii periferice. Agian B, Stamatoiu I. eds. Edit. Medical. Bucureti. 1984:336-340. 5.Eggers C, Hagel C, Pfeifer G. Anti-Hu associated neoplastic sensory neuropathy with peripheral nerve demyelination and microvasulitis. J. Neurol Sci. 1998;155:178-181. 6.Henson RA, Urich H. Peripheral malignant neuropathy associated with malignant disease. In: Diseases of nerves. Part II. Vinken PJ, Bruyn GW eds. NorthHolland Publishing Co. Amsterdam. 1970:131-143. 7.Kory-Calomfirescu tefania, Mo Adela. Sindroame neurologice paraneoplazice. Edit. Librriile Crican. Oradea. 1995:151-154. 8.Macovei-Patriche Marieta. Sindroame neurologice paraneoplazice. n. Tratat de neurologie. Arseni C ed. Vol II, Part II. Edit Medical. Bucureti. 1980:881-883. 9.Mandel S. Paraneoplastic Syndromes. Postgrad Med. 1989;1:144-145.

10.Schlegel U, Cordt A, Tackmann W. Paraneoplastische und immunologish vermittelte polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;2:62-68. 11.Stubgen JP. Neuromuscular disorder in systemic malignancy. Current Opinion in Neurology. 1996;10:371-375. 12.Vincent A, Honnorat J, Antoine JC. Autoimunity in paraneoplastic neurological disorders. J. Neuroimmunol. 1998;84:105-109. POLINEUROPATIILE DIN PARAPROTEINEMII I DISPROTEINEMII M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Polineuropatiile din paraproteinemii (PPP) i cele din disproteinemii (PDP) constituie afeciuni ale sistemului nervos periferic (SNP) datorate acumulrilor excesive de imunoglobuline anormale n snge. Ele pot fi detectate prin imunoelectroforez sau, mai sensibil, prin testul de imunofixaie (7). Aceste polineuropatii se pot produce prin apariia unei clone celulare patologice generatoare de imunoglobuline anormale calitativ ns omogene electroforetic (paraproteinemie) sau prin alterarea cantitativ a unora din componentele imunoglobulinelor normale (disproteinemie). Atenia acordat acestor tipuri de polineuropatii este crescut n ultima perioad datorit urmtorilor factori: - clarificarea mecanismelor de aciune pentru unele gamopatii monoclonale, - o proporie destul de mare (10%) din polineuropatiile idiopatice, aprute odat cu naintarea n vrst, par s fie produse de aa-numitele gamopatii benigne, - tratamentul paraproteinemiilor deschide o cale, ce-i drept destul de modest n prezent, privind posibilitile terapeutice care pot fi acordate n aceste polineuropatii (4,6,10). Proteinele sanguine anormale sunt de obicei monoclonale (denumite proteine M sau vrfuri M) ele fiind produse de o singur clon de celule plasmatice. Aceste polineuropatii pot s precead apariia unor afeciuni sistemice. Sunt asociate cu gamopatia monoclonal de origine nonneoplazic, mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul osteosclerotic, amiloidoza primar, crioglobulinemia, limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman i leucemii cronice. Etiopatogenie. Gangliozidele fac parte din glicosfingolipide i sunt situate n membrana neuronal unde particip la o serie de funcii regulatorii. Ele sunt o familie de glicolipide acidice compuse dintr-un lipid (ceramid) i un carbohidrat (lan oligozaharidic). n neuropatia mediat imun sunt implicate ca antigene att gangliozidele complexe (GM 1, GM 2, GD 1a, GD 1b, GT 1b, GQ 1b i LM 1) ct i glicosfingolipidele sulfatate (sulfat-3-glucuronil paraglobozidul i sulfatida). Distribuia lor regional corespunde cu unele semne clinice. De exemplu neuropatia motorie pur este asociat cu anticorpi mpotriva GM 1 (sau epitopul carbohidrat al acestuia, Gal(B12)GalNAc) localizat mai frecvent pe fibrele nervoase motorii. Neuropatia senzitiv se

datoreaz GD 1b i este caracteristic nervilor senzitivi. Prezena anticorpilor antigangliozid GQ 1b este caracteristic sindromului Miller-Fisher (6,11). Gangliozidele sunt sintetizate la nivelul aparatului Golgi i sunt transportate prin intermediul fluxului axoplasmatic rapid la nivelul axonilor pentru a fi fixate n axolem i la nivelul terminaiilor sinaptice. Alturi de gangliozide la nivelul nervilor periferici se mai gsesc i ali glicoconjugai cum sunt glicoproteina asociat mielinic (GAM) i glicoproteinele mielinice Po i PMP 22 (11). GAM este un component proteic minor al nervilor, esenial ns pentru nelegerea PPP. Este concentrat n membrana periaxonal a celulelor Schwann, n special la nivelul nodulilor Ranvier, i, aparent, acioneaz ca o molecul de adeziune ntre celulele Schwann i axoni. Intercalarea i acumularea anticorpilor anti GAM ntre plcile dense ale mielinei altereaz cu timpul structura acesteia i, prin declanarea cascadei complementului, are ca rezultat apariia neuropatiei. n patogenia afeciunii pot fi implicate i alte mecanisme cum ar fi depunerile de amiloid, de calciu, vasculit .a. (Isoe,7). Principala confirmare a faptului c anticorpii antinervi (care sunt componeni ai paraproteinemiei) sunt implicai n afectarea nervoas rezult din detecia prin imunofluorescen direct a depozitelor de imunoglobulin i de complement la nivelul nervului (7). Morfopatologie Se descriu dou mecanisme de afectare a fibrelor nervoase periferice: demielinizarea segmental i degenerarea axonal. Caracteristica principal a demielinizrii segmentale o constituie distrugerea primar a mielinei. Procesul ncepe de obicei la nivelul nodulilor Ranvier i a zonelor paranodale. Degenerarea axonal se produce prin mecanisme dismetabolice care afecteaz funcia nervului periferic. Zonele cele mai vulnerabile sunt situate la cea mei mare distan de corpul celular. n unele PPP pot fi evideniate ambele mecanisme, alturi de demielinizarea axonal punndu-se n eviden i semne de degenerare axonal (11). Electrofiziologie Consecina electrofiziologic a demielinizrii segmentale este apariia blocului de conducere cu diminuarea marcat a vitezelor de conducere nervoas (VCN) i creterea latenelor distale. Din punct de vedere electrofiziologic n degenerarea axonal VCN sunt normale sau uor sczute. Frecven Se consider c 1% dintre brbaii n vrst de peste 50 de ani i 3-5% peste 70 de ani produc o protein monoclonal. Aceasta const dintr-un lan uor al unei imunoglobuline din clasele IgG, IgM sau IgA (4). Dup Schlegel i col. (10) aproximativ 1% dintre aceti bolnavi dezvolt dup un interval de 5 ani mielom, macroglobulinemie sau amiloidoz. I. GAMOPATIA MONOCLONAL

1. Gamopatia monoclonal cu semnificaie nedeterminat Gamopatia monoclonal cu semnificaie nedeterminat (GMSN) cuprinde aproximativ 2/3 din bolnavii cu PPP. Considerat n trecut ca benign, se tie astzi c aproximativ 20% dintre cei afectai urmeaz s dezvolte o afeciune malign a celulelor plasmatice (de obicei mielom). GMSN cuprinde indivizi n stare de sntate relativ bun, n general peste vrsta de 50 de ani (cel mai frecvent n decadele 6 i 7 de via). Brbaii sunt atini n proporie de 80% din cazuri. Etiopatogenie. Boala se datoreaz activitii specifice a anticorpilor IgM kappa mpotriva glicoproteinelor din structura tecii de mielin. Geneza polineuropatiei este autoimun i este mediat umoral. Rezult o demielinizare la nceput focalizat, care apoi se extinde progresiv (1). Cea mai fecvent clas de paraprotein la bolnavii cu GMCN este constituit de IgG. Se consider ns c IgM este mai frecvent la cei care dezvolt neuropatia (60%), urmat de IgG (30%) i IgA (10%). Spre deosebire de bolnavii cu mielom multiplu sau amiloidoz, IgM i IgG din GMCN au n componena lor, aa cum am mai menionat, un lan uor kappa (6). Polineuropatia se datoreaz activitii specifice a anticorpolor IgM kappa mpotriva glicoproteinelor din structura tecii de mielin. Geneza polineuropatiei este autoimun i este mediat umoral. Rezult o demielinizare la nceput focalizat, care apoi se extinde progresiv. n aproximativ 20-40% din bolnavii cu GMSN se pot evidenia semne clinice i electrofiziologice de neuropatie axonal pur (1, 4). Semne clinice. La debutul acestui tip de polineuropatie se constat mai nti apariia de simptome senzitive subiective (parestezii la nivelul picioarelor, amoreli, nepturi, disestezii, dureri lancinante). Progresiv, cu evoluie subacut, apar tulburri de sensibilitate obiectiv cu distribuie simetric i ectromelic (hipoestezie tactil, mioartrokinetic i vibratorie). Aceasta se datoreaz faptului c fibrele mielinice groase sunt afectate cel mai frecvent. Adesea se constat apariia unui tremor intenional, a unei ataxii (accentuat la nchiderea ochilor) i a unui semn Romberg pozitiv, aprute ca expresie a unei afectri concomitente a cordoanelor posterioare. Cu timpul polineuropatia devine senzitivomotorie, cu fatigabilitate a muchilor piciorului i chiar amiotrofii n stadiile avansate. Un numr mic de bolnavi poate prezenta o afectare motorie pur, foarte asemntoare cu boala neuronului motor periferic (9,10). Au fost descrise paralizii recurente de nervi cranieni (5,10). Cu un succes relativ pn n prezent, a fost ncercat efectuarea de corelaii ntre tipul de imunoglobulin seric (IgM, IgG sau IgA) i caracteristicile clinicoelectrofiziologice ale neuropatiei. La bolnavii cu afeciune de tip IgM ar predomina tremorul, pierderea sensibilitii i ataxia, alturi de semne electrofiziologice de demielinizare. Acest tip rspunde mai slab la tratamentul cu imunomodulatoare (10). GMSN se distinge de mielom prin absena semnelor clinice ale acestuia i prin coninutul mai sczut de paraprotein (de obicei ntre 0,75-1,5 g/dl de ser, dar nu mai mult de 3 g/dl). Electrofiziologie.

- electromiografia (EMG) relev n repaus poteniale de fibrilaie, unde lente pozitive i/sau descrcri repetitive complexe. n neuropatiile pur motorii pot s apar i fasciculaii, ca semn de afectare a neuronului motor periferic. La contracia maxim traseul este intermediar sau, n cazurile mai severe, simplu. Potenialele de unitate motorie sunt crescute ca amplitudine i durat (4). - electroneurografia (ENG) pune n eviden viteze de conducere nervoas (VCN) mult diminuate (au fost citate chiar viteze de 3 m/s) ca expresie a unui marcat proces de demielinizare. Potenialele evocate motorii i senzitive sunt reduse ca amplitudine i crescute ca durat, chiar i la intensiti mari de stimulare. n plus se constat scderea vitezei de conducere i a latenei undei F i se poate evidenia existena unui bloc de conducere, cu scderea mai mare de 20% a amplitudinii peak to peak ntre stimularea proximal i cea distal (4,9,10). Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relev semnele unui afeciuni demielinizante cronice, paranodal i segmental, aspecte de remielinizare, formaiuni n bulb de ceap i chiar o dispariie a fibrelor mielinice. Microscopia cu imunofluorescen evideniaz depozite de imunoglobuline pe i n teaca de mielin. Aceast biopsie este considerat ca necesar pentru a se exclude prezena unui depozit de amiloid. n neuropatia motorie pur se constat la autopsie o degenerescen retrograd a celulelor din cornul anterior sub forma unei cromatolize centrale. La nivelul nervilor periferici se evideniaz o fragmentare a mielinei. n nervul sural apar semnele unei neuropatii mixte, predominent axonale, cu depunere de proteine monoclonale intra- i perivascular (9,10). Examenul LCR. Se constat o cretere a proteinorahiei (uoar, pn la moderat), a fraciunii imunoglobulinice a proteinelor monoclonale i prezena benzilor oligo- sau monoclonale la electroforeza n gel de agaroz. Tratament. Polineuropatia din gamopatia IgG prezint adesea remisiuni spontane. La peste 1/3 dintre bolnavii cu gamopatie IgG i IgA simptomele neurologice se mbuntesc dup n interval de zile sau sptmni de la administrarea intravenoas a unor doze mari de imunoglobulin (0,4 g/kg greutate, zilnic, pentru 5 zile). Rezultate favorabile se obin de asemenea dup plasmaferez (un total de 220 ml/kg, n 4 sau 5 edine). Metoda este indicat n special atunci cnd se reliefeaz o activitate crescut a anticorpilor asupra esutului nervos, evideniat printr-o evoluie rapid a simptomatologiei. Chiar dac efectul este trector, se constat o ameliorare a neuropatiei paralel cu scderea nivelului gamaglobulinelor n snge. Este singura metod terapeutic a crei eficien a fost dovedit n studiile controlate (10). Se indic de asemenea tratamentul cu corticosteroizi (Prednison, 100 mg/zi) singur sau, cel mai adesea, n combinaie cu imunosupresoare (Azatioprin, Ciclofosfamid, Clorambucil, Melfalan). Un tratament alternativ l constituie imunoadsorbia, o tehnic relativ simpl, n care IgG i complexele imune sunt ndeprtate prin trecerea sngelui bolnavului printr-o coloan de plastic care conine protein stafilococic legat covalent. Aceste metode terapeutice produc n general o ameliorare tranzitorie i necesit repetarea lor la un interval de cteva luni, n funcie de starea clinic a bolnavului. Dac unul dintre ele este ineficient, se pot ncerca celelalte (9).

n gamopatia IgM nu este de ateptat apariia unei remisiuni spontane a polineuropatiei progresive cronice. Dei sunt mai refractare la tratament, se indic aplicarea acelorai metode terapeutice. Ciclofosfamida i clorambucilul se adaug n doze suficient de mari pentru a produce o diminuare a cantitii de protein M. n general se indic efectuarea unei plasmafereze lunare asociat cu ciclofosfamid administrat per os sau intravenos. ntr-un studiu experimental au fost raportate efecte benefice dup administrarea de interferon alfa (9). n cadrul GMSN poate s apar o afeciune deosebit denumit neuropatie motorie multifocal. Este evideniat cel mai frecvent la brbatul de vrst mijlocie. Se datoreaz unor nivele crescute de anticorpi IgM direcionai mpotriva gangliozidului GM 1, situat pe suprafaa membranelor de mielin. Paraproteina circulant este mai adesea monoclonal (n 20% din cazuri poate fi totu policlonal). Afeciunea este caracterizat printr-o evoluie lent progresiv, nedureroas, asimetric sau limitat la un singur membru. Nu apar tulburri senzitive, iar ROT sunt normale sau diminuate. La prima vedere acest sindrom se aseamn cu scleroza lateral amiotrofic (crampe musculare, amiotrofie regional, fasciculaii) ns nu apar semne de afectare a neuronului motor central (ROT vii, spasticitate, semnul lui Babinski pozitiv, dizartrie). Trstura caracteristic este reprezentat de blocul de conducere electric situat la nivelul segmentelor mijlociu sau proximal al neuronilor motori, alturi de viteze de conducere senzitive (VCS) normale la nivelul acelorai nervi. Explicaia plauzibil pentru acest bloc de conducere o constituie evidenierea depozitelor de anticorpi legai de GM 1 n zona nodurilor Ranvier. Administrarea de imunoglobulin este eficient la aproximativ 20% dintre bolnavi. Dozele trebuiesc ns repetate. n cazul bolnavilor care prezint recderi sau nu rspund la tratament este necesar administrarea de ciclofosfamid (9). 2. Mielomul multiplu Mielomul multiplu (MM) const ntr-o producere malign de celule plasmatice care infiltreaz osteolitic (rareori osteosclerotic) esutul osos. Aceste celule nlocuiesc mduva osoas, infiltreaz osul i alte esuturi i produc proteinele anormale. Etiopatogenie. Proteinele monoclonale aparin n 50% din cazuri IgG, n 20% IgA i rareori celorlalte clase de imunglobuline. Nu a fost nc dovedit agresiunea proteinelor monoclonale asupra tecii de mielin. Mai degrab se produce o lezare axonal fie printr-o afectare metabolic sau toxic a neuronului, fie prin transportul retrograd al unei proteine patologice de la terminaia nervoas spre corpul celular cu ntreruperea transportului axonal normal (10). Proteina anormal este evideniat n serul bolnavilor n aproximativ 80% din cazuri. n celelalte 20%, dei componenta M nu este detectabil n ser, electroforeza din concentratul de urin evideniaz prezena proteinei monoclonale Bence Jones. Mumenthaler (7) consider c depozitele de amiloid observate uneori la nivelul interstiiilor nervilor periferici nu au rol patogenic. Dup prerea sa i a lui Radu (8) un rol mult mai important este jucat de imunoglobuline, care reacioneaz cu poriuni din compoziia nervilor (de exemplu cu GAM). Afeciunea apare n decada a 5-a de via, n special la brbai (75% din cazuri).

Complicaiile neurologice sunt reprezentate de compresiunea mduvei spinrii i a rdcinilor nervoase prin prbuirea corpurilor vertebrale sau prin depozite extradurale de mielom, paralizii de nervi cranieni i neuropatii periferice. Afectarea SNP constituie o caracteristic dominant doar la 10% dintre bolnavi i ea precede de obicei evidenierea discraziei sanguine cu un interval de pn la 2 ani. n formele cu MM de tip osteolitic, mai frecvente, polineuropatia este descris n 3-15% din cazuri, chiar 38% dac se iau n considerare i semnele electroneurofiziologice. Invers, cnd se constat existena unei polineuropatii n cadrul unui MM, acesta este n 50% din cazuri de tip osteosclerotic (8,10). Semnele clinice constau n apariia progresiv (timp de sptmni) a unor disestezii cu caracter ectromelic, urmate de instalarea semnelor caracteristice ale unei polineuropatii senzitivo-motorii, rareori pur senzitiv. Uneori debutul afeciunii poate fi constatat la membrele superioare. Diagnosticul de MM se pune, pe lng examenul clinic, pe aspectele radiologice extrem de sugestive, pe datele imunologice evideniate la electroforez (componenta M) i pe cele hematologice (7). Electrofiziologie. - EMG relev, att n repaus ct i la contracia maxim, aspecte de tip neurogen. - ENG relev semne de neuropatie axonal. VCM poate fi diminuat de la uor la sever, uneori chiar n lipsa semnelor de boal (neuropatie subclinic). n cazuri rare, nu sa putut observa nici potenialul evocat motor. n polineuropatia de tip senzutiv sau senzitivo-motor, potenialele evocate adesea nu pot fi puse n eviden. n MM de tip osteosclerotic, VCN sunt de obicei mult sczute (8). Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relev dispariii axonale, reducerea densitii axonale, dispariii ale fibrelor de toate diametrele i numai rareori aspecte de demielinizare (secundar) i remielinizare (7). n 30% din cazuri se constat depozite de amiloid sau de celule mielomatoase (8,10). n ganglionii spinali au fost evideniate leziuni celulare degenerative, unii neuroni fiind nlocuii cu noduli Nageotte. La nivelul mduvei se constat o cromatoliz a neuronilor motori, secundar degenerrii axonilor, i chiar leziuni ale cordoanelor posterioare (8). Examenul LCR. Se constat adesea o cretere a proteinonorahiei. La electroforez sau imunoelectroforez apar benzi dense n zona beta- sau gamaglobulinelor, care corespund imunologic cu fraciunea IgM. Tratament. ndeprtarea paraproteinei prin plasmaferez nu are efect terapeutic evideniabil asupra polineuropatiei (10). 3. Macroglobulinemia Waldenstrom Sinonime: imunocitomul limfoplasmocitoid, macroglobulinemia primar (5). Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) face parte din categoria limfoamelor non-Hodgkiniene. Clonele de celule limfocitoide degenerate malign situate la nivelul mduvei osoase i a nodulilor limfatici produc macroglobulina IgM-19S (IgM-kappa), asemntoare cu IgM care apar n GMCN, din care MW poate deriva (9,10).

Etiopatogenie. Cauzele care determin producerea afeciunii sunt extrem de heterogene. Pot fi puse n discuie: - tulburrile microcirculatorii datorate hipervscozitii plasmatice, cu fenomene de sludging al eritrocitelor, - compresia, prin depozitele de amoloid, - acumulrile de IgM la nivelul tecii de mielin pot determina tulburri ultrastructurale n membrana bazal, - poate fi discutat i o aciune competitiv a proceselor neoplazice asupra sistemului nervos prin creterea necesarului de cocarboxilaz (5,8,10,12). Semnele clinice generale sunt reprezentate de fatigabilitate, hepatosplenomegalie, creterea n volum a nodulilor limfatici, tulburri vizuale, encefalopatie. VSH prezint valori extrem de ridicate. Complicaiile neurologice sunt prezente la aproximativ 25% dintre bolnavi. O proporie semnificativ dintre acetia prezint o stare hipervscozitate manifestat printro ncetinire difuz a circulaiei retiniene i cerebrale (sindrom Bing-Neel) fapt ce produce stri tranzitorii de confuzie, com, accidente vasculare cerebrale ischemice i, frecvent, polineuropatie (1). Simptomatologia neurologic poate precede cu pn la 12 ani apariia semnelor clinice caracteristice. Polineuropatia poate fi constatat la aproximativ 25% dintre bolnavii cu MW. La nceput se constat apariia unor parestezii i dureri localizate distal n mnui sau n ciorapi urmate de instalarea unei polineuropatii senzitivomotorii lent progresive. Pot s apar iniial crampe musculare extrem de dureroase. Cu timpul apar diminuarea forei musculare i amiotrofii la nivelul picioarelor urmate, dup cteva luni, de instalarea unui deficit motor distal la membrele superioare. Fenomenele paretice, la nceput asimetrice, pot evolua pn la instalarea tetraplegiei. S-a descris apariia unei ataxii, a unui sindrom de coad de cal i a unui sindrom de nervi cranieni (facial, cohlear). Au fost publicate i cazuri cu debut acut al simptomatologiei nervoase periferice, care pot simula un sindrom Guillain-Barre (1,5,8,9). Electrofiziologie. - EMG relev aspecte de tip neurogen. - ENG evideniaz VCM cu valori foarte sczute (n cazurile tipice, la care se constat demielinizare), uor reduse sau normale. n polineuropatiile senzitivo-motorii avansate nu se pot evidenia adesea poteniale evocate. Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relev semnele unei demielinizri primare cu degenerare axonal secundar. Rareori apar semne de inflamaie (infiltrate celulare mononucleare n peri- i endoneurium) sau depozite de proteine (8,9). Examenul LCR. Proteinorahia este de obicei mult crescut. Numrul celulelor este normal. Tratament. Plasmafereza este util n diminuarea progresiunii neuropatiei. Unii autori au raportat succese, dei neconvingtoare, cu prednison, melfalan i n special cu clorambucil. 4. Mielomul osteosclerotic

Sinonime: sindromul POEMS, sindromul Crow-Fukase, sindromul Takatsuki (Adams,2,3). Mielomul osteosclerotic (MO) constituie o discrazie rar a celulelor plasmatice caracterizat printr-o plasmocitoz multipl sau unic ce se manifest ca leziuni sclerotice ale mduvei osoase. Apare mai frecvent n Japonia. Sindromul POEMS a fost decris pentru prima dat n anul 1980 de ctre Bardwick i col. MO constituie 3-5% din mieloame. Dintre bolnavii cu MO, 85% prezint polineuropatie. Etiopatogenie. Proteina M (de obicei IgG sau IgA) este prezent n 90% din cazuri, iar lanul uor este aproape ntotdeauna din subtipul lambda. Afectarea nervoas se datoreaz depozitelor constituite din aceste lanuri uoare la nivelul endoneuriumului. S-a descris chiar existena unei corelaii ntre abundena depozitelor de imunoglobuline i severitatea neuropatiei (Adams, 2). Au fost implicate de asemenea citokinele proinflamatorii, cum este de exemplu factorul necrozant tumoral (3,10). Semnele clinice generale sunt constituite de sindromul POEMS, denumire ce constituie un acronim al principalelor semne ale bolii (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, vrf M i modificri cutanate). Simpomele cutanate constau n hiperpigmentare i cianoz (3,7). Tabel . Frecvena simptomelor clinice n sindromul POEMS (n procente, dup Dressnandt) _______________________________________________________________________ _ Polineuropatie 100 Hiperpigmentare 90 Organomegalie 80 Protein M 70 Amenore. Impoten 70 Limfadenopatie 70 Mielom 60 Edem papilar 60 Ascit. Exudat pleural 50 Striaii albe ale unghiilor 50 Diabet zaharat 30 Hipotiroidism 10 _______________________________________________________________________ _ Din punct de vedere neurologic se constat apariia unei polineuropatii lent progresive, distal, simetric, de tip senzitivomotor. Amiotrofiile i deficitul motor predomin fa de afectarea senzitiv, de obicei mai discret (3). Electrofiziologie. Apar semne de demielinizare cu scderea marcat a VCN. Morfopatologie. Se constat depuneri de paraproteine la nivelul endoneuriumului, demielinizare marcat, rareori degenerare axonal, cu sau fr semne inflamatorii.

Biopsia de nerv sural relev o rarefiere a neuronilor bogat mielinizai, cu diametrul crescut, i o afectare a tecii de mielin. La nivelul tecilor nervoase au fost descrise uneori depuneri de proteine cu lanuri uoare sau amiloid (3). Examenul LCR evideniaz o proteinorahie crescut, adesea peste 10 mg/dl. Tratament. Polineuropatia se poate stabiliza i chiar mbunti prin rezecia leziunilor medulare osoase (care sunt solitare). Sunt utile de asemenea iradierile focalizate i chimioterapia. Se descrie o mbuntire semnificativ a simptomatologiei dup administrarea de prednison, n doz iniial de 1 mg/kg corp, urmat de 0,5 mg/kg corp. Au fost descrise efecte favorabile dup tamoxifen. Asemntor cu polineuropatia din MM, plasmafereza este de obicei lipsit de efect terapeutic (3). 5. Amiloidoza Amiloidozele se mpart n primare i secundare (ultimele apar n MM, colagenoze i procese inflamatorii cronice). Cele primare se submpart la rndul lor n amiloidoz ereditar i amiloidoz sistemic primar (non familial). Etiopatogenie. Polineuropatia din amiloidoz (PA) se datoreaz unui efect toxic direct al amiloidului, unei compresiuni la nivelul endoneuriumului sau a tecii de mielin i/sau unei insuficiene vasculare secundare. Sindromul de tunel carpian este frecvent (25%) i se datoreaz depunerilor de amiloid la nivelul retinaculului flexorilor. Amiloidoza sistemic primar este mai des ntlnit. Se caracterizeaz prin prezena n serul i/sau urina a 90% dintre bolnavi a unui vrf M. Acesta const n IgG sau IgA cu lan uor lambda (poate fi constituit ns i numai din lanul uor). Unii autori consider c n patogenia semnelor nervoase periferice sunt implicai patru factori: vasoconstricia, hipervscozitatea sanguin, tromboza peretelui vascular i hemoragia. Acetia sunt de obicei intricai i contribuie n proporie variat la ischemia vasa nervorum, cu efecte demielinizante (relevate n stadiile precoce prin modificarea liniei interperiodice). Lrgirea liniei interperiodice pare s se datoreaz unei acumulri de protein anormal i este considerat ca marker al procesului invaziv, determinat imunologic, care precede demielinizarea (8). Semnele clinice generale sunt reprezentate de scderea n greutate, afectri cardiace (cardiomiopatie, insuficien cardiac congestiv), renale (sindrom nefrotic) i intestinale (hepato-splenomegalie, malabsorbie, macroglosie ) rezultate prin depunerea de amiloid. Acestea pot conduce la deces n 3-5 ani. SNP este afectat n 15% din amiloidoze, n special la brbaii maturi, i constau iniial n amoreli la nivelul piciorului. Simptomele caracteristice sunt ns reprezentate de arsuri, dureri lancinante i o pierdere a sensibilitii termoalgice de tip disociat , cu caracter ectromelic. Aceste simptome se datoreaz afectrii fibrelor senzitive cu diametrul sczut. Este caracteristic afectarea sistemului nervos autonom, reprezentat prin hipotensiune ortostatic, diaree (dat i de infiltrarea peretelui intestinal), impoten, disfuncie sfincterian vezical. Electrofiziologie. EMG i ENG relev semnele unei polineuropatii senzitivomotorii de tip axonal.

Morfopatologie. Biopsia de nerv sural relev n 90% din cazuri degenerare axonal i evideniaz depozitele de amiloid. Acestea pot fi observate i la nivelul mduvei osoase (50%), esutului grsos abdominal (70%) i al mucoasei rectale (80%). Tratament. Combinarea malfalanului cu prednisonul poate prelungi, ntr-un numr mic de cazuri, supravieuirea pe o durat de civa ani. Acest tratament are ns un efect extrem de limitat asupra PA. La un numr redus de bolnavi, studiai doar de-a lungul unui an, transplantarea celulelor sue autoloage a mbuntit sau stabilizat simptomatologia (9). 6. Crioglobulinemia Crioglobulinele sunt imunogloguline patologice (de obice IgG sau IgM) care precipit la frig (+4oC) i se redizolv la cald (+37oC). Este important de menionat faptul c pentru detectarea lor este necesar ca transportul sngelui pentru laborator s fie fcut ntr-o baie de ap cald. Etiopatogenie. Crioglobulinele apar cel mai frecvent ca afeciuni secundare, produse de ctre discrazii ale celulelor plasmatice (MM, MW), infecii cronice sau colagenoze. Se descriu i crioglobulinemii eseniale. Constau n componente monoclonale IgG, IgM sau mixte (IgG i IgM). Precipitarea la rece survine numai n prezena ambelor fraciuni. Se constat alterri ale endoteliului vascular care pot merge pn la obliterarea vasa nervorum produs prin hemaglutinare i gelificare dup expunerea la frig. Acestea pot fi rspunztoare de o parte din modificrile constatate la nivelul nervilor periferici. Muli autori consider c polineuropatia din crioglobulinemii reprezint de fapt o confluen a unor mononeuropatii incomplete aprute la nivelul a numeroase fascicule nervoase (7,9,12). Ropper i col. (9) mpart imunoglobulinele care determin apariia bolii n monoclonale, monoclonale i policlonale (crioglobulinemia esenial mixt), sau policlonale. Neuropatia este mai frecvent la bolnavii cu crioglobulinemie esenial mixt, tipul neasociat cu boli limfoproliferative (1). Semnele clinice generale sunt reprezentate de hepato-splenomegalie, purpur, artralgii, ulceraii ale picioarelor, fenomene Raynaud. Afectarea SNP, menionat n 7% din cazuri, este reprezentat prin apariia (dup expunerea la frig) a unor dureri cu caracter ectromelic. Uneori polineuropatia apare pentru cteva zile i se remite rapid. Progresiv se constat semnele unei polineuropatii senzitive sau senzitivomotorii, care este de obicei combinat cu mononeuropatii (de exemplu cderea piciorului cu stepaj, sau a minii n gt de lebd). Fenomenele nervoase periferice apar de obicei n teritoriul de distribuie al modificrilor vasculare. La 1/3 din bolnavi debutul poate fi acut, sub form de mononeuropatie multipl. S-au descris i forme de afectare a SNC manifestat prin apariia unor semne de ataxie ntr-o polineuropatie pur motorie (1,7,10). Electrofiziologie. - EMG relev n repaus poteniale de fibrilaie i/sau unde lente pozitive. La contracie maxim se constat scderea numrului de uniti motorii (traseu intermediar sau chiar simplu).

- ENG evideniaz VCN normale sau uor diminuate. Adesea nu pot fi obinute potenialele evocate senzitive. Morfopatologie. La biopsia de nerv sural se constat degenerescen axonal, vasculit i infiltraii inflamatorii. La nivelul vaselor epineurale apar infiltrate celulare mononucleare. Vasele mici sunt ocuzionate prin intermediul esutului conjunctiv. A fost descris i o agresiune a crioglobulinelor asupra capilarelor endoneurale. Schlegel i col. (10) consider c este posibil ca aceste crioglobuline s contribuie la formarea complexelor imune care activeaz sistemul complement i produc vasculit. Aceasta la rndul ei determin apariia de leziuni axonale. La microscopia electronic au fost descrise uneori semnele unei agresiuni imunologice a crioglobulinelor asupra tecii de mielin. Rareori se constat reacii din partea celulelor Schwann cu formare, limitat, a unor bulbi de ceap (8). Examenul LCR. n LCR pot fi crescute proteinorahia i fraciunea IgG din LCR. Numrul celulelor este n limite normale. Tratament. Cea mai eficient metod terapeutic este reprezentat, fr ndoial, de evitarea expunerii la frig. Au fost utilizate, cu succes variabil n stabilizarea polineuropatiei, corticosteroizii, ciclofosfamida i plasmafereza. Administrarea de interferon alfa s-a dovedit a fi promitoare n cazurile asociate cu hepatita C. Trebuie menionat c nici unul dintre mijloacele terapeutice menionate nu a fost studiat sistematic pn n prezent. 7. Alte afeciuni n limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman, adenopatia de hipersensibilitate i leucemia cronic au fost observate, alturi de paraproteine, simptomele catacteristice unor polineuropatii subacute sau cronice (Drake,4). Etiopatogenie. Nu se cunoate cu certitudine dac polineuropatia este strict legat de paraproteinemie sau reprezint un tip diferit de afectare paraneoplazic. n producerea afeciunii sunt implicate paraproteinele de tip IgM sau IgG. Semnele clinice generale sunt reprezentate de limfadenopatie, fatigabilitate, slbire n greutate, sindrom POEMS. Afectarea SNP produce o polineuropatie pur senzitiv, pur motorie, senzitivomotorie sau sau chiar boala neuronului motor. Poate de asemenea simula polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic (PDIC) sau sindromul Guillain-Barre. Drake i col (4) au descris n leucemia limfocitic cronic asociat cu paraproteinemie apariia unui tablou de polineuropatie demielinizant inflamatorie acut (PDIA) care din punct de vedere clinic prezenta un deficit motor distal al membrelor inferioare, iar examinrile electrofiziologice i biopsia de nerv sural relevau un tablou de demielinizare. Electrofiziologie. EMG i ENG relev semne de afectare de tip axonal. Morfopatologie. Biopsia de nerv sural pune n eviden semne de degenerare axonal. Rareori apar semne de infiltraie limfomatoas. Tratament. Se poate ncerca plasmafereza, administrarea de prednison i, n caz de limfoame, chimiterapia. Au fost obinute rezultate favorabile dup administrarea combinat de clorambucil i prednisolon (Drake, 4).

II. GAMOPATIA POLICLONAL Denumit i hipergamaglobulinemie difuz constituie o disproteinemie care se asociaz frecvent cu polineuropatiile cronice (neuropatia hipertrofic cronic) sau cu paralizii recurente de nervi cranieni, fr ca afeciunea care st la baza acestora s fie demonstrabil. Apare ntr-un grup heterogen de afeciuni cum ar fi bolile hepatice, artrita reumatoid, boli maligne, afectri ale esutului conjunctiv i boli inflamatorii cronice. Rezumat Polineuropatiile paraproteinemice constituie afeciuni ale SNP care sunt datorate acumulrilor excesive de imunglobulin la nivel sanguin. Aceasta are ca rezultat producerea ctorva sindroame neurologice distincte i uneori pot indica apariia unei discrazii a celulelor plasmatice. Att polineuropatiile ct i unele dintre afeciunile sistemice evideniate de ctre acestea pot beneficia, cel puin parial, de tratament, fapt ce relev necesitatea utilizrii electroforezei sau a testelor de imunofixaie n evaluarea ori crei polineuropatii de origine necunoscut. Abstract Paraproteinemic polyneuropathies represent a number of common disorders of the peripheral nervous system which are close connected with the presence of excesive amounts of of an abnormal immunoglobulin in the blood. Several distinctive neurologic syndromes occur among the paraproteinemic neuropathies, and sometimes they may indicate a plasma-cell discrasia or a related disease. The polyneuropathies and some of the revealed systemic disorders are at least partially treatable, underscoring the need for immunoelectrophoresis or the more sensitive immunofixation test in the evaluation of any unexplaned polyneuropathy. BIBLIOGRAFIE 1.Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGrow-Hill Co. New York. 1997:1335-1337. 2. Adams RD, Said G. Ultrastructural caracterisation of the M protein of patients with POEMS syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:809-812. 3.Boullerne AI, Ellie E, Demotes-Mainard J, Petry KG. Raised antibody titre against conjugated S-nitrocysteine in IgM paraproteinaemic peripheral neuropathy: possible role of nitric oxide in pathogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:202-203. 4. Drake WM, Monson GP, Trainer PJ i col. Acute polyneuropathy with chronic lymfocytic leukaemia and paraproteinaemia: response to chlorambucil and prednisolone. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:564-565. 5.Dressnandt M, Naher-Noe M, Drosner M i col. Das POEMS Syndrom: Ein Beitrag zur Differential diagnose der Polyneuropathie. Der Nervenarzt. 1993;64:258-263.

6.Gorson KC, Ropper AH. Axonal neuropathy associated with monoclonal neuropathy of undetermined significance. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:163168. 7. Isoe K, Urakami K, Shoji M i col. Intracranial calcification with IgG lambda M-proteinaemia: a case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:561-563. 8.Macovei-Patriche M. Manifestri neurologice n bolile interne. n: Tratat de neurologie. Vol. II. Part II. Arseni C red. Edit. Medical. Bucureti. 1980:863-865. 9.Martyn CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:310-318. 10.Mumenthaler M. Neurologie. Georg Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:327-328. 11.Radu H. Neuropatiile din disproteinemii i paraproteinemii. n: Tratat de neurologie. Vol. III. Part II. Arseni C. red. Edit. Medical. Bucureti. 1980:1638-1642. 12.Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia. New Engl J Med 1998;338:1601-1607. 13.Schlegel U, Cordt A, Tackmann W. Paraneoplastische und immunologhisch vermittelte Polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;7:60-62. 14.Stek AG. Gangliosides and autoimmune neuropathies: classification and clinical aspects of autoimmune neuropathies. J Neurol Neurosurg Psycychiatry. 1994;57:S26-S28. 15.Waitsuk P, Asgian B. Polineuropatii n boli neurologice. n: Neuropatii periferice. Stamatoiu I, Asgian B. red. Edit. Medical. Bucureti. 1984:347-348. POLINEUROPATIILE DIN COLAGENOZE I VASCULITE M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Polineuropatiile din colagenoze (PC) i cele din vasculite (PV) sunt produse, cu puine excepii, de o angeit a vasa nervorum. Atunci cnd exist un surplus de antigene n organism se poate ajunge la apariia de complexe imune solubile care se pot lega de lamina elastica a arterelor sau de membrana bazal a venelor. La acest nivel ele activeaz complementul i atrag leucocitele polimorfonucleare care elibereaz enzime proteolitice, afectnd astfel structura vaselor (5). Mumenthaler (4) consider c lezarea sistemului nervos periferic n colagenoze i vasculite se manifest la nceput prin tabloul clinic al unei mononeuropatii multiple. Afeciunea se produce prin apariia de leziuni ischemice la nivelul unui trunchi nervos. Prin sumarea acestora n timp i spaiu rezult tabloul clinic de polineuropatie. Vasculitele sistemice sunt responsabile de producerea a 30% din toate cazurile de mononeuropatie multipl. n aceast categorie sunt cuprinse poliarterita nodoas, sindromul Churg-Strauss, lupusul eritematos diseminat, granulomatoza Wegener, poliartrita cronic evolutiv precum i alte arterite necrozante. Trebuie menionat faptul c arterita vaselor mici este de asemenea implicat n patogenia mononeuropatiilor multiple din boala Lyme i SIDA (1).

1. Poliarterita nodoas Sinonime: periarterita nodoas. Poliarterita nodoas (PAN) const ntr-o necroz inflamatorie a arterelor i arteriolelor la nivelul ntregului organism. Aproximativ 75% din cazurile de PAN autopsiate relev afectarea arterelor nutritive mici care se distribuie nervilor periferici. Simptome clinice de polineuropatie apar cu mult mai rar, la jumtate din numrul acestora (5). Etiopatogenie. Pe baza exudaiei fibrinoase, afectrii tunicii medii a micilor artere i arteriole i a infiltraiei de tip inflamator a peretelui vascular se produc tromboze ale vaselor sangine care au ca rezultat producerea de leziuni ischemice la nivelul trunchiului nervos (4). Semnele clinice generale constau n febr, slbire n greutate, artralgii, hipertensiune arterial, afectare gastrointestinal (colici abdominale), renal (glomerulonefrit), cardiac, hematic (anemie) .a. Plmnii sunt de obicei evitai fapt ce constituie, n stadiile iniiale, un argument de baz n distingerea PAN de angeita granulomatoas Churg-Strauss. n aproximativ 50% din cazurile de PAN Antigenul HBs poate fi pozitiv (1,5,7). Afectarea SNP. n 50-60% din PAN se poate constata apariia unei polineuropatii senzitivomotorii distale sau a unei neuropatii multiple. Ultima form este mai frecvent i poate avea o distribuie mai mult sau mai puin simetric, ca rezultat al acumulrii unor infarcte nervoase mici aprute simultan, care pot simula o polineuropatie. Debutul neuropatiei este de obicei acut, n teritoriul distal al membrelor inferioare cu parestezii i dureri, care pot avea uneori chiar un caracter cauzalgic. Apariia unei ischialgii intense poate constitui, de exemplu, prima manifestare a PAN. Dup ore sau zile de la debut se instaleaz un deficit motor i/sau senzitiv strict n teritoriul nervului afectat. Acesta poate consta n apariia unei cderi asimetrice ale piciorului sau minii. Cei mai afectai sunt nervii sciatic popliteu intern (SPI) i median, mai rar nervii cubital, radial i sciatic politeu extern (SPE). Asocierea simultan sau n timp a mai multor deficite nervoase izolate conduce la tabloul clinic de mononeuropatie multipl. Pot fi afectai att nervii spinali ct i cei cranieni ntr-o distribuie att de aleatorie nct se consider c nu exist dou cazuri identice(1,2,5,7). Se descrie uneori apariia unui sindrom Cogan (vertij, surditate, keratoconjuctivit) ca i a unor radiculite izolate sau multiple de tip Guillain-Barre. Polimiozita se poate situa uneori pe primul plan al simptomatologiei (1,3,7). Electrofiziologie. - electromiografia (EMG) prezint n repaus i la contracia maxim trasee de tip neurogen. Aceste modificri pot fi uneori observate i la nivelul muchilor care nu sunt afectai clinic (5). - electroneurografia (ENG) evideniaz viteze de conducere nervoas (VCN) normale sau moderat sczute, ca expresie a unui proces de degenerare axonal. Morfopatologie.

- biopsia muscular efectuat aproape de punctul motor, astfel nct s cuprind i ramificaii nervoase, relev inflamaie perivascular, necroz fibrinoid a pereilor vaselor sanguine i ocluzii vasculare. - biopsia de nerv sural pune n eviden semne de arterit epineural necrotizant a vasa nervorum. Constituie matoda de diagnostic de prim alegere n diagnosticarea bolii de baz (5). Tratament. const n administrarea de prednison (100 mg iniial sau 1 mg/kg corp/zi) i ciclofosfamid sau azatioprin (2 mg/kg corp/zi). n cazurile grave poate fi util administrarea de metotrexat. Se descriu remisiuni spontane sau dup administrarea de tratament, ns multe din aceste cazuri au o evoluie fatal. Deficitul motor i cel senzitiv de obicei persist chiar i atunci cnd afectarea sistemic este adus sub control. 2. Sindromul Churg-Strauss Sinonime: angeita alergic i granulomatoas. Etiopatogenie. Boala se caracterizeaz printr-o eozinofilie marcat cu apariia la nivelul diferitelor organe a unor infiltrate eozinofile. n pereii vasa nervorum acestea au ca efect apariia de vasculite necrotizante. Apar autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili (c-ANCA) de acelai tip cu cei ntlnii n granulomatoza Wegener. Semnele clinice generale constau n afectri ale aparatului respirator (rinita alergic, astm bronic tardiv) i tegumentelor (noduli subcutanai). Examinrile sanguine de laborator evideniaz creterea eozinofilelor i a IgE. Afectarea SNP se constat la 60-75% dintre bolnavii cu sindrom Churg-Strauss i apare n special n decadele 5 i 6. Ea const n mononeuropatie simpl sau polineuropatie senzitivomotorie progresiv. Acestea pot s precead apariia manifestrilor sistemice. Alteori neuropatia poate s apar n context febril, cu scdere n greutate, sub forma de mononeuropatie acut, extrem de dureroas. Electrofiziologie. - EMG i ENG relev semnele unei neuropatii de tip degenerativ. Morfopatologie. - biopsia de nerv sural evideniaz aspecte de vasculit la nivelul vasa nervorum. Examenul LCR. Este n limite normale. Imun electroforeza poate prezenta o cretere a IgE. Se descrie uneori sindromul eozinofilic idiopatic care este compus dintr-un grup heterogen de afeciuni caracterizate printr-o eozinofilie persistent i masiv, nsoit de infiltraii la nivelul a numeroase organe. Neuropatia apare la 50% dintre bolnavi sub forma unei afeciuni senzitivomotorii dureroase cu afectare axonal sau a unei mononevrite multiple. Aspectul morfopatologic este de infiltrare a nervului cu eozinofile i mai puin acela de vasculit. Semnele clinice se datoreaz infiltrrii cu eozinofile per se sau unei ipotetice afectri tisulare directe prin intermediul celulelor eozinofilice (1). Tratament. Const n administrarea unor doze mari de corticosteroizi. n cazurile cazurile cu evoluie acut sau n cele refractare se administreaz azatioprin, clorambucil sau ciclofosfamid. A fost aplicat, cu bune rezultate, plasafereza (1,5). 3. Lupusul eritematos diseminat

Lupusul eritematos diseminat (LED) const ntr-o afeciune generalizat a esutului conjunctiv la nivelul ntregului organism, cu exacerbri acute i remisiuni, care apar n special la femei (85% din cazuri) sub vrsta de 40 de ani (2). Etiopatogenie. Polineuropatia din LED se produce prin afectarea peretelui vascular (n special a endoteliului) datorit acumulrii de complexe autoimune. Aceste modificri nu reprezint o vasculit n adevratul sens al cuvntului. Nu apare o necroz fibrinoid tipic, aa cum se observ n encefalopatia hipertensiv, i nici nu se constat infiltraie celular. n 98% din cazuri sunt prezeni anticorpi anti ADN (5). Semne clinice generale. LED se manifest prin febr, slbire n greutate, afectare articular (artralgii, tumefiere), cutanat (erupie n fluture la nivelul feei, edem angioneurotic, purpur, sngerri, urticarie), renal (tablouri nefritice sau nefrotice, acute sau cronice), cardiovascular (endocardit Liebmann-Sacks, miocardit, pericardit), pulmonar (pneumonie, pleurezie), tulburri psihice (chiar de intensitate psihotic, accentuate uneori de corticoterapie), hepatosplenomegalie i limfadenopatie. La nivelul sngelui se constat leucopenie cu eozinopenie, anemie, trombocitopenie, prezena celulelor LE (Hard-Graves), hipergamaglobulinemie. RBW poate fi adesea fals pozitiv (3,7). Afectarea SNP se constat la 10% din bolnavi, mai frecvent sub form de mononeuropatie multipl i mai rar ca polineuropatie senzitivomotorie distal simetric. Ultima apare n stadiile mai avansate ale bolii, este la nceput predominant senzitiv, i poate progresa n decurs de zile sau sptmni de la membrele inferioare la cele superioare asemntor unui sindrom Guillain-Barre. n alte forme deficitul motor i areflexia osteotendinoas sunt mai pronunate dect afectarea senzitiv. Se descriu i tablouri clinice progresive sau cu remisiuni care pot fi cu greu deosebite de polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic (PDIC). Pot fi interesai i nervii cranieni, n special nervii oculomotori (ptoz palpebral, strabism, diplopie), facial, vestibular, lingual i trigemen (3,7). Au fost menionate i unele cazuri cu afectri ale sistemului nervos vegetativ. Prinderea muscular se manifest ca polimiozit, dermatomiozit, uneori chiar tablouri miasteniforme. Electrofiziologie. - EMG i ENG relev semne de neuropatie de tip axonal. n caz de afectare muscular, EMG poate fi de tip miogen. Morfopatologie. - biopsia de nerv sural evideniaz semne de afectare vascular care constau ntro ngroare a endoteliului i infiltrat inflamator mononuclear n jurul vaselor mici. La nivelul fibrelor nervoase au fost descrise n special aspecte de degenerare axonal. Mai rar se constat demielinizare cronic sau degenerescena celulelor din ganglionii spinali. n nervii periferici a fost descris prezena unei substane amorfe, asemntoare cu corpii hematoxilinici (3,7). Examenul LCR relev adesea o cretere a proteinorahiei, ca semn de afectare a rdcinilor nervoase. Uneori poate s apar o uoar pleiocitoz predominant limfocitar. Imunoelectroforeza efectuat n LCR (i n ser) poate evidenia adesea o cretere a IgG (3,5).

Tratament. Administrarea de cortizon poate s precipite i s agraveze deficitul motor, crizele comiiale sau psihoza. n alte cazuri ns administrarea de steroizi pare s mbunteasc manifestrile neurologice (1). 4. Granulomatoza Wegener Sinonime: vasculita granulomatoas necrotizant. Granulomatoza Wegener constituie o afeciune rar de cauz necunoscut care apare mai frecvent la brbaii aduli (n proporie de 2/1 fa de femei). Const ntr-o afectare granulomatoas necrotizant subacut a tractului respirator superior i inferior, urmat de apariia unei glomerulonefrite necrotizante i de vasculit sistemic. Sindromul a fost descris n 1931de ctre Klinger. n 1936 Wegener delimiteaz aceast afeciune de alte periartrite i granulomatoze. Watson prezint pentru prima dat, n anul 1958, complicaiile neurologice periferice caracteristice ale bolii. Etiopatogenie. Vasculita afecteaz att arterele mici ct i venele, cu apariia unei necroze fibrinoide la nivelul pereilor i o infiltraie cu neutrofile i histiocite. A fost pus n eviden existena n snge a anticorpilor citoplasmatici de tip granular (cANCA). Acetia apar i n granulomatoza limfomatoid i n boala Churg-Strauss, ns prezint o mare specificitate pentru boala Wegener. Prezena lor ajut la diferenierea granulomatozei Wegener de carcinom, cordom, sarcoidoz i zona zoster. Evidenierea anticorpilor citoplasmatici antineutrofili de tip perinuclear (p-ANCA) este mai puin specific i poate fi observat n unele afeciuni autoimune (1). Semnele clinice generale constau n leziuni destructive care ncep la nivelul sinusurilor paranazale, nas, gur, laringe, plmn. Necroza granulomatoas se extinde lent la urechea medie i baza craniului. Leziunile sunt unice sau multiple, nodulare sau cavitare. La radiografia toracic granuloamele pulmonare apar circumscrise, multiple, de dimensiuni variate i adesea cu excavri. n cteva sptmni se ajunge la stadiul de arterit generalizat cu interesare predominant renal. Afectarea SNP apare trziu n evoluia bolii, la aproximativ 50% din cazuri, i constau n dou forme: - neuropatia periferic (20-30%) se manifest ca polineuropatie i/sau mononeuropatie multipl. Afectrile nervoase periferice sunt iniial dureroase i incomplete n distribuie, urmate de instalatea rapid a unor amoreli, parestezii i deficit motor n zone variate ale membrelor. Deficitul senzitivomotor cuprinde cele patru extremiti att proximal ct i distal. Tulburrile senzitive obiective sunt distale n mnui sau n ciorapi. Afectarea motorie const n cdere bilateral a picioarelor i/sau a minilor. ROT sunt abolite (2,6). - neuropatia multipl de nervi cranieni, care se datoreaz extinderii i afectrii directe prin intermediul granuloamelor sinusale i nazale (pentru nervii cranieni superiori: optic, oculomotori, acusticovestibular, facial, trigemen) precum i a celor faringiene (nervii cranieni cu origine bulbar). Afeciunea este mai frecvent unilateral (1,2,4,5). n cazuri destul de rare se constat existena unei polimiozite (3). Electrofiziologie. - EMG i ENG relev semne de neuropatie de tip degenerativ. Morfopatologie. - biopsia muscular evideniaz o angeit necrozant.

Examenul LCR este n limite normale. Imunoelectroforeza n ser i LCR indic o cretere a IgA i a IgG (5). Tratament. n aceast afeciune, altdat cu un prognostic infaust, au fost obinute rezultate spectaculoase dup administrarea de ciclofosfamid, clorambucil sau azatioprin. Administrarea ciclofosfamidei pe cale oral n doze de 1-2 mg/kg corp/zi mbuntete evoluia bolii n 90-95% din cazuri. n formele acute, mpreun cu medicamentale imunosupresive, se administreaz steroizi cu aciune rapid de tip prednison (50-75 mg/zi, n doz unic). 5. Poliartrita cronic evolutiv Sinonime: artrita reumatoid, poliartrita cronic primar. Poliartrita cronic evolutiv (PCE) constituie o afeciune inflamatorie cronic cu interesarea structurilor articulare, a esuturilor mezenchimale i a unor viscere, cu implicarea sever a elementelor vasculare i conjunctive. Etiopatogenie. Afectarea nervilor periferici se poate face prin compresiune (datorit ngrorii tendoanelor i a modificrilor articulare distructive) sau prin necroz ischemic acut i demielinizare a unuia sau mai multor nervi. Arterita este de tip fibrinoid. La nivelul peretelui vascular pot fi evideniate imunoglobuline. Semnele clinice generale constau n artrite tumefiate i dureroase, cu redoare articular matinal, situate n general n articulaiile mici (interfalangiene, metacarpofalangiene, cubito-carpiene, genunchi). n evoluie se instaleaz retracii tendinoase i deformri articulare cu limitarea micrilor. Afectarea SNP se constat la 1-5% din bolnavi. Se descriu n principal dou forme de polineuropatie: - forma senzitivomotorie asimetric subacut sau acut. Semnele clinice sunt iniial senzitive, apoi mixte. Cele senzitive sunt reprezentate prin dureri spontane, la compresiunea muscular i presiunea pe trunchiurile nervoase. Sunt afectai mai frecvent nervii median (sindromul de tunel carpian), digitali, SPE i SPI. Neuropatiile sunt de origine ischemic, dar i compresiv (entrapment) la nivelul trecerii prin spaiile fibroconjunctive nguste (nervul SPE sub capul peroneului, nervul SPI n canalul retromaleolar) prin edem dar i direct de ctre procesul reumatiod. Compresiunea se poate produce de asemenea la nivel periarticular prin tumefierea fibroas a elementelor fibroconjunctive i prin dislocaii osoase sau articulare. Afectarea rdcinilor nervoase se poate face prin compresiunea exercitat de modificrile vertebrale i de ctre articulaiile intervertebrale (7). - forma predominant senzitiv, progresiv, simetric, distal. Nu se constat semne de angeit. Sunt formate n cea mai mare parte din neuropatii digitale cu tulburri de sensibilitate ale unui deget sau chiar ale unei jumti de deget. Se produc prin ngustarea lumenului sau obstruarea unei artere digitale. Pallis i Scott (cit. de Glaser, 2) mpart afectarea SNC din PCE n 5 tipuri: primele dou cuprind neuropatia membrelor superioare (troncular i digital), celelalte dou neuropatia membrelor inferioare (de asemenea troncular i digital). Tipul 5 corespunde polineuropatiei senzitivomotorii distale a celor patru membre. Electrofiziologie.

- EMG relev semnele unei denervari. Acestea se pot observa i n muchii aparent neafectai. - ENG poate evidenia scderea timpurie i masiv a VCS. Tratament. Se pot administra corticoizi, ns cu atenie, pentru c dozele de prednison trebuie reduse foarte ncet. n tratamentul polineuropatiei se poate asocia azatioprina, n cantitate de 100-150 mg/zi. 6. Alte arterite necrozante Boala Behcet. Const ntr-o vasculit recurent, cronic, care implic vasele mici. Clasic se caracterizeaz prin triada: iridocilclit recidivant, ulceraii orale i genitale. n prezent este considerat ca afeciune sistemic cu o palet mai larg de manifestri clinice generale care includ eritemul nodos, tromboflebita, poliartrita, colita ulceroas i manifestri nervoase de tip meningitic sau encefalitic. Afectarea SNP este rar. Se decrie afecarea nervilor cranieni (n special nervul abducens). Puncia lombar poate evidenia o cretere a celulelor n LCR. Tratamentul const n administrarea de corticoizi i/sau imunosupresoare (1). Arterita temporal (boala Horton). Apare la persoane n vrst. Semnele clinice generale sunt constituite de cefalee, nsoit de dureri severe la nivelul muchilor proximali ai membrelor (polimialgia reumatica). Se descriu de asemenea febr, anorexie, scdere n greutate, anemie i uoar leucocitoz. Arterele extracraniene (n special artera temporal superficial) sunt indurate i tumefiate, cu ngustri moniliforme, inflamate, dureroase la palpare. VSH este crescut la valori n general peste 80 mm/h. Examenul bioptic la nivelul arterei temporale relev areterita cu celule gigante. Cea mai important complicaie a nervilor cranieni este reprezentat de orbire, dat de ocluzia ramurilor arterei oftalmice. Apare la aproximativ 25% dintre bolnavi. n unele cazuri orbirea este precedat de pierdere vizual tranzitorie care poate simula un AIT. Rareori pot fi cuprinse i arterele nervilor oculomotori, cu apariia de oftalmoplegii, diplopii i strabisme. Uneori apare surditate i/sau vertij. Se asociaz frecvent cu polimiozita (7). Administrarea de prednison n doze de 50-75 mg/zi produce o ameliorare brusc a cefaleei, polimialgiei i previne orbirea. Tratamentul se administreaz cteva luni, sau chiar mai mult, n funcie de simptomatologia clinic i de VSH. Diminuarea dozelor se face foarte lent. VSH ncepe s scad dup cteva zile de tratament, dar rareori diminu sub 25mm/h (1). Sindromul Sjogren se caracterizeaz din punct de vedere clinic prin keratoconjunctivit sicca, rinit sicca, tumefiere parotidian (xerostomia) i dureri articulare de tip reumatic. Apare mai frecvent la sexul feminin, n perioada de postclimax. Aproximativ 10% dintre bolnavi prezint polineuropatii, unele dintre ele pur senzitive. La acestea se constat diminuarea sensibilitii termoalgice. Rareori se constat o pierdere a sensibilitii propriceptive. Deficitul motor este minor. Polineuropatii generalizate severe sunt rare. Majoritatea acestora prezint la examenul bioptic o vasculit a vasa nervurum, produs prin ngroarea intimei i degenerescena fibrinoid a vaselor. Examenul LCR este normal. Sclerodermia. se caracterizeat prin acumularea la nivel intercelular de esut colagen dens. Apare mai frecvent la femei. Sunt menionate tumefieri ale trunchiurilor

nervoase, care pot fi uneori evideniate la palpare, produse prin acumularea de colagen la nivelul perinervului, edem sau modificri conjunctivale fibroscleroase. Au fost descrise i miopatii cu aspecte histologice de polimiozit (4,7). Vasculitele de hipersensibilitate. n aceast categorie sunt cuprinse vasculitele cutanate, cele induse medicamentos, postinfecioase, serogenetice, purpura HenochSchonlein i unele cazuri de crioglobulinemie mixt. n boala serului poate rareori s apar o polineuropatie periferic sau o neuropatie a plexului brahial. Polineuropatii au fost descrise de asemenea n vasculita cutanat i n cea postinfecioas. n crioglobulinemia mixt esenial se menioneaz apariia unei mononevrite multiple de tip vasculitic sau a unei polineuropatii senzitivomotorii. Evoluia este mai lent dect n neuropatiile vaculitice tipice i uneori pot s apar mbuntiri spontane considerabile ale tabloului clinic. Nu exist o relaie evident ntre debutul sau severitatea neuropatiei i concentraia proteinelor crioprecipitabile n ser. Ultima poate fi dovedit prin refrigerarea la 4o C a serului i demonstrarea precipitrii proteinelor IgG i IgM. Acestea se redizolv prin nclzirea la 37oC. Afeciunea se poate stabiliza prin administrarea de corticoizi, ciclofosfamid sau efectuarea de plasmaferez. Vasculitele nonsistemice. Spre deosebire de afeciunile enumerate mai sus care cuprind, alturi de nervii periferici, i alte esuturi ale organismului, a fost descris o vasculit necrotizant care afecteaz exclusiv nervii periferici. Aceste afeciuni se manifest sub forma de mononeuropatie multipl i, mai rar, de polineuropatie simetric sau asimetric. Forma sistemic a neuropatiei vasculitice este mai puin dureroas i nu necesit tratament cu ciclofosfamid. Progresiunea polineuropatiei poate fi prevenit adesea prin administrarea unor doze mai de steroizi. Cea mai mare dificultate n punerea diagnosticului apare atunci cnd examinrile electrofiziologice efectuate timpuriu n evoluia afeciunii relev un bloc de conducere care poate simula o polineuropatie demielinizant (1). Rezumat Polineuropatiile din bolile de colagen i alte angeite necrozante pun o serie de probleme privitoare la patogenie care nu au fost nc rezolvate pn n prezent. Afectarea vasa nervorum pare s constituie procesul patologic comun al tuturor afeciunilor din acest grup. Deoarece n multe cazuri cu neuropatii de acest fel natura afeciunii primare nu este cunoscut, trebuie luat n considerare existena unei boli de colagen sau a unei alte angeite necrozante subiacente n orice polineuropatie senzitivomotorie, cu VSH crescut, la care se constat scderea masiv a vitezelor de conducere motorii i/sau senzitive. Abstract Polyneuropathies occuring in association with collagen disorders and other necrotising angiitis raises problems of pathogenesis which are not yet completly solved. It seems pobable that involvement of of the vasa nervorum is the pathological process common to all the disorders in this group. Whereas in many cases of these polyneuropathy the nature of the primary disease is self-evident, in any subacute or chronic sensorymotor polyneuropathy with marked slowing of motor and/or sensory

nerve conduction, particularly when the erytrocyte sedimentation rate is raised, the possibility of an underlying collagen disease or other necrotising angiitis should be considered. BIBLIOGRAFIE 1.Adams RD, Victor M. Principles of neurology. McGrow-Hill Book Co. New York. 1997:1328-1330. 2.Glaser GH. Neuropaties in collagen diseases. n: Vinken PJ, Bruyn GW eds. Diseases of nerves. Part II. North-Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:118-130. 3.Macovei-Patriche M. Manifestri neurologice n colagenoze. n: Arseni C ed. Tratat de neurologie. Vol. II. Part II. Edit. Medical. Bucureti. 1980:874-881. 4.Mumenthaler M. Neurolgie. Georg Thieme Verlag. Stuttgart. 1990:329-330. 5.Schlegel U, Cordt A, Tackmann W. Paraneoplastice und immunologhisch vermittelte polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;7:63-65. 6.Stern G. The peripheral nerves in Wegeners granulomatosis. n: Vinken PJ, Bruyn GW eds. Diseases of nerves. Part II. North-Holland Publishing Co. Amsterdam. 1970:112-117. 7.Waitsuk B. Asgian B. Afectarea sistemului nervos n colagenoze. n: Asgian B, Stamatoiu I eds.Neuropatii periferice. Edit. Medical. Bucureti. 1984:386-545. POLINEUROPATIA DIABETIC Polineuropatia diabetic (PD) constituie una dintre cele mai importante i frecvente afeciuni care apar n cadrul diabetului zaharat (DZ). Conferina de la San Antonio (1988) consider PD ca o afeciune demonstrabil, ce poate fi evideniabil att clinic ct i subclinic, care apare n cadrul evoluiei DZ, fr s existe alte cauze de neuropatie periferic. n cadrul acesteia sunt incluse elemente somatice i/sau autonome componente ale sistemului nervos periferic. Greene i col. ( ) consider c neuropatia diabetic (ND) cuprinde un grup de sindroame clinice i subclinice datorate DZ cu etiologii, manifestri clinice i paraclinice variate, fiecare dintre acestea fiind caracterizate printr-o afectare difuz sau focalizat a fibrelor nervoase periferice somatice sau autonome. Aceste sindroame nu sunt patognomonice pentru DZ deoarece sindroame neuropatice identice apar idiopatic sau n asociere cu alte afeciuni la persoane non diabetice. Se consider n mod convenional c afeciunea se datoreaz mai degrab strii diabetice per se dect unui proces diabetogenic subiacent. n concepia autorilor PD poate fi definit ca o pierdere progresiv distal i simetric a fibrelor nervoase care se manifest printr-o deteriorare progresiv a funciei neuronale i a deficitului senzitivomotor. Din datele rezultate n 1993 ca urmare a Experimentului privind complicaiile i controlul diabetului (DCCT) rezult c NP sunt caracterizate printr-o pierdere progresiv a fibrelor nervoase, fapt care poate fi dovedit prin cteva metode neinvazive de evideniere a funciei SNP, ntre care se includ electrofiziologia, aprecierea cantitativ a funciei senzitive i testele care privesc funcia autonom. Din punct de vedere patologic

sunt evideniate modificri numeroase la nivelul fibrelor mielinizate i nemielinizate ( ). Mai recent, n 1997, Boulton d o definiie mai concis a PD, considernd c aceasta reprezint prezena unor simptome i/sau semne de disfuncie a nervului periferic la populaia cu DZ, dup excluderea altor cauze. Aceast ultim remarc este deosebit de important deoarece studiul privind neuropatia diabetic efectuat la Rochester a evideniat faptul c n cadrul termenului general de PD exist posibilitatea frecvent ca boli neurologice nondiabetice ale SNP s fie omise sau clasificate greit ( ). Istoric DZ pare s fi fost cunoscut cu aproximativ 3.500 de ani n urm, pe timpul existenei lui Moise. Ea a fost descris n Cartea a doua a Cronicilor !6;12 cnd regele Asa ar fi prezentat dureri mari la nivelul picioarelor ( , ). Dei legtura care exist ntre DZ i disfuncia nervoas periferic a fost recunoscut n urm cu sute de ani, abia n urma observaiilor fcute de ctre Marchal de Calvi (1884) a reieit c neuropatia constituie mai degrab o consecin dect o cauz a DZ. Aceast constatare a fost menionat i de ctre Ogle, cu doi ani mai trziu. Buchard a descris n anul 1987 abolirea reflexului achilian la un bolnav cu DZ, fapt pe care l-a asociat cu modificrile care apar n decursul bolii (Macleod). n anul 1887 Pryce a descris la un bolnav diabetic existena unei polineuropatii simetrice dureroase. Charcot a evideniat n anul 1891, la pacieni cu DZ, existena unui deficit motor al membrelor inferioare nsoit de ataxie, semne care au fost alturate n descrierea unei noi entiti, denumit de ctre autor paraplegia diabetica ( , ). n 1897 Williamson a descris abolirea reflexului rotulian la aproximativ jumtate din bolnavii si care locuiau n Manchester i a corelat aceast constatare cu severitatea DZ. Cu ase ani mai trziu el a consemnat absena sensibilitii proprioceptive n DZ, fiind primul care a utilizat un diapazon n acest scop(Macleod) Pavy a menionat, nc de la nceputul secolului trecut, implicarea sistemului vegetativ n cadrul DZ (vasomotor i sudoripar). Descrierea exhaustiv cu privire la afectarea sistemului nervos vegetativ n aceast boal a fost fcut mult mai trziu, ncepnd cu anul 1945, de ctre Runnes (Macleod). Utilizarea metodelor electrofiziologice de diagnosticare a PD a fost iniiat de ctre Buzzard, n anul 1890, dar de-abia n a doua jumtate a secolului XX, odat cu perfecionarea tehnico-tiinific, a fost posibil producerea de aparate capabile s efectuieze determinri electrofiziologice repetabile i suficient de corecte ale SNP (Macleod). Este de menionat c n anul 1923 a fost introdus tratamentul cu insulin, o contribuie esenial n acest domeniu fiind adus de ctre Paulescu. Pn n a doua jumtate a secolului XX nu au mai fost acumulate date importante privind patogeneza PD. Abia n deceniile 8 i 9 lucrrile unor cercettori precum Dyck i Sima n SUA, Boulton i Thomas n Marea Britanie, Bril n Canada au adus contribuii eseniale la nelegerea mecanismelor intime de apariie ale bolii. n concepia actual PD reprezint o afeciune cu etiologie multifactorial n care predomin DZ. Ea se poate datora unui efect direct a modificrilor metabolice produse de hiperglicemia sau hipoglicemia seric (modificri metabolice, alterri neurochimice), alturi de anomalii ale lipidelor serice i/sau de tulburri ale coagulrii intravasculare.

Clasificare Marea heterogenitate a neuropatiilor diabetice necesit ntocmirea unor clasificri din ce n ce mai adecvate, cu att mai mult cu ct poate s existe o deosebire n ceea ce privete patogeneza neuropatiilor ntlnite n DZ de tip I (insulinodependent) i n cel de tip II (non-insulinodependent). Studii experimentale i clinice recente relev o nelegere crescnd a diversitii anomaliilor fiziopatologice i biochimice care apar n ambele tipuri de DZ, ca i a modului n care pot corela acestea cu expresiile fenotipice diverse ale PD. Clasificrile recomandate de ctre diferii autori ncearc s realizeze corelaii ct mai apropiate de adevr ntre patologie, neurobiologie i imunologie cu scopul de a constitui o baz mai solid de cercetare n scopul stabilirii etiologiei i a tratamentului PD. Din cauza faptului c nu se cunoate cu exactitate etiopatogenia PD, nu este posibil s se ntocmeasc n prezent o clasificare bazat pe criterii patogenetice. n funcie de semnele clinice evideniate prezentm n Tabelul 1 clasificarea propus de ctre Boulton i Ward (1986): _______________________________________________________________________ _ Polineuropatie Mononeuropatie Senzitiv Cranial - senzitivomotorie cronic - senzitiv acut Autonom Periferic izolat Motorie proximal Mononeuropatie multipl Troncular Troncular _______________________________________________________________________ _ Pe baza criteriilor evolutive i a semnelor clinice, Sima i Thomas ( ) public n anul 1997 urmtoarea clasificare: _______________________________________________________________________ _ Rapid reversibil - neuropatia hiperglicemic Polineuropatii simetrice persistente - neuropatii senzitivomotorii somatice distale care cuprind predominant fibrele mari - neuropatii autonome - neuropatii ale fibrelor mici Neuropatii focale/multifocale - neuropatii craniene - radiculopatii toracolombare - neuropatii focale (care includ neuropatiile prin compresiune i cele prin entrapment) - neuropatia diabetic proximal Polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic _______________________________________________________________________ _________

Dup criterii clinice i morfopatologice, OBrien i Schwedler (1998) mpart ND n: _______________________________________________________________________ _ Neuropatii senzitive - cu afectarea fibrelor mici - cu afectarea fibrelor mari Neuropatii motorii Neuropatii autonome Polineuropatii mixte Neuropatii prin compresie focal Neuropatie troncular _______________________________________________________________________ _ Tabelul 3 Epidemiologie Raportul unui grup de studiu al OMS consider c afectarea SNP constituie a treia cauz ca frecven a complicaiilor care apar n evoluia DZ, dup atingerea retinian i cea renal. Acesta trei tipuri de afeciuni se dezvolt paralel, frecvena lor crescnd foarte mult n cursul celui de-al treilea deceniu de evoluie a bolii. Semnele de atingere neurologic sunt constatate la 40-80% dintre bolnavii cu DZ care evoliuaz peste o perioad de 20 de ani (OMS). Dup Bruyn i Garland ( ) estimarea prevalenei ND constituie o problem de definiie, de criterii diagnostice, de examinare a bolnavilor i de metodologie. n funcie de criteriile de diagnostic utilizate, care pot s includ parametrii diferii (date electrofiziologice, simptome subiective i/sau semne obiective) prevalena poate varia ntre 0 i 100%. Pentru efectuarea unor studii epidemiologice adevrate vrsta constituie un factor deosebit de important deoarece o serie de simptome subiective (parestezii, dureri n extremiti .a ) se pot corela mai degrab cu aceasta dect cu DZ. Trebuie de asemenea s fie excluse, prin examinri minuioase, orice alt form de afeciune nervoas periferic, innd cont c frecvena polineuropatiei n populaia general este estimat la aproximativ 10%. Studiile efectuate pn n prezent au relevat o mare diversitate de informaii privind incidena, prevalena, severitatea i factorii de risc ai ND. Majoritatea dintre ele au fost elaborate la bolnavi spitalizai i au cuprins bolnavi randomizai sau selecionai. Sunt ns extrem de puine studii populaionale relevante, efectuate pe un numr semnificativ de bolnavi. Pe de alt parte, aa cum am vzut, criteriile utilizate pentru definirea PD sunt extrem de diferite de la autor la autor. Multe studii nu includ totalitatea semnelor obiective sau a investigaiilor electrofiziologice. n acest sens este de menionat c msurarea VCN sau a potenialului de aciune nervos compus pot releva prezena unor anomalii la 80% din populaia diabetic (Macleod). Ziegler i col. ( ) au publicat n 1992 rezultatele unui studiu epidemiologic privind ND. Dintre bolnavii cu DZ de tip 1, 39% prezentau neuropatie subclinic cu anomalii electrofiziologice, 9% aveau neuropatie simptomatic uoar i 6% neuropatie

mai sever cu cderea piciorului. La bolnavii cu DZ de tip 2 proporiile erau de, respectiv, 32%,12% i 1%. Nu a fost gsit nici un bolnav cu neuropatie invalidant. Pentru bolnavii spitalizai, studiul multicentric privitor la ND efectuat la bolnavi din peste 118 clinici din Marea Britanie (1993) relev c 28,5% dintre cei 6487 de pacieni investigai prezentau aceast afeciune (Heesom i col.). Prevalena neuropatiei crete n funcie de vrsta bolnavilor i cu durata DZ. n decada de vrst ntre 70 i 79 de ani sunt afectai 44,2% dintre diabetici. Dup evoluia de 10 ani a unui diabet cunoscut, 36,8% dintre acetia prezint o polineuropatie (Macleod). Cordt i Tackmann ( ) menioneaz de asemenea c prevalena ND crete n funcie de durata bolii de la 7,5% n momentul punerii diagnosticului de DZ, pn la aproximativ 50% dup 25 de ani de evoluie a bolii. La diabetul juvenil prevalena este mai mic, ea situndu-se la aproximativ 2% dintre bolnavii. La copii bolnavi cu DZ de tip 1, prin utilizarea de metode neurofiziologice bine standardizate, Meh i Denislic ( ) evideniaz la 87% dintre acetia prezena ND. La concluzii asemntoare s-a ajuns i din analiza studiului efectuat exclusiv pe bolnavi cu DZ de tip 1 n 16 ri europene (studiul EURODIB, publicat n 1996) n care semnele de neuropatie au fost evideniate n medie la 28% din cazurile investigate (cu limite ntre 15% i 60%). Factorii de risc independeni au fost reprezentai de durata diabetului, hemoglobina glicozilat (Hb A1c), nivelul trigliceridelor, nlimea, cetoacidoza sever i retinopatia. S-a evideniat de asemenea c bolnavii cu hipoglicemie sever au teste autonome anormale mai frecvent dect cei fr crize hipoglicemice. n afara disfunciei autonome, hipoglicemia sever a fost puternic corelat cu durata diabetului i nivelul sczut de Hb A1c ( ). Concluziile studiului privind PD efectuat la Rochester (1992, 1993) este extrem de important deoarece el constituie una dintre puinele investigaii serioase efectuate la nivel populaional. Acesta ncearc s ridice nebuloasa care exist de mult vreme privind epidemiologia PD i dovedete c dintre toi bolnavii cu DZ aproximativ 50% prezentau anomalii nervoase periferice, 15% neuropatii simptomatice i doar un mic procent neuropatii mai severe. S-a evideniat de asemenea, n populaia studiat, c severitatea afeciunii nervoase crete cu durata DZ i c bolnavii cu DZ de tip 1 prezint mai frecvent PD n comparaie cu cei care au DZ de tip 2. Pe de alt parte concluziile studiului populaional efectuat n nordul Angliei (1994) la bolnavi cu DZ de tip 2 relev c aproape jumtate prezint o neuropatie semnificativ i c ei trebuie n consecin considerai ca un risc potenial pentru apariia ulterioar a ulceraiilor trofice la nivelul piciorului. Rezultatele arat c PD este destul de frecvent, dar c n majoritatea cazurilor sunt trecute cu vederea dac nu se efectuiaz o examinare clinic atent ( ). Trebuie menionat c datele evideniate mai sus nu sunt superpozabile ntru totul cu alte regiuni geografice datorit i faptului c, de exemplu, populaia din Rochester prezint un standard mai ridicat cu privire la nivelul de ngrijire a sntii i acordare a asistenei medicale comparativ cu alte regiuni de pe glob. n acest sens s-a dovedit, n cadrul experimentului privind complicaiile i controlul diabetului (DCCT) c gradul de efectuare al controlului glicemiei (compliana bolnavului) este unul dintre factorii decisivi n prevenirea instalrii neuropatiei. Controalele clinice periodice individuale i cele ale nivelului glicemiei pot preveni astfel instalarea ND invalidante.

FIZIOPATOLOGIA POLINEUROPATIEI DIABETICE M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu n fiziopatologia polineuropatiei diabetice (PD) sunt implicate cteva mecanisme specifice, mai importante fiind cele vasculare, metabolice i imunologice. Sunt numeroase dovezi care susin toate aceste trei mecanisme. Multe dintre ele provin din metodele de diabet experimental produs la animale i care este transpus apoi, cu succes destul de limitat, n modelele umane. 1. Mecanismele ischemice. Ateroscleroza vaselor periferice, mpreun cu alterri morfologice timpurii ale vaselor sanguine la nivel microcirculator, au ca i consecin o hipoxie tisular local i apariia de modificri vasculare secundare. Aceste modificri cresc permeabilitatea pereilor vasculari cu afectarea factorilor tisulari locali la nivelul nervilor periferici. Studiile experimentale au confirmat ngroarea pereilor din vasele de snge endoneurale. Se constat prezena unor dedublri ale laminei bazale, fapt constatat de asemenea n retinopatia i nefropatia microvascular. n urma hipoxiei prelungite rezult radicali liberi de oxigen i produi terminali de glicozilare. Apariia acestora este considerat ca reprezentnd cauza ireversibil a modificrilor structurale care apar la nivelul pereilor vasculari (10). A fost dovedit faptul c pe msur ce fluxul sanguin al nervului scade are loc o diminuare a vitezei de conducere nervoas (VCN), fenomen ce pare s se stabilizeze dup aproximativ 4 sptmni. Tratamentul antioxidant i administrarea de substane vasoactive determin ca aceste modificri s fie reversibile. Funcionarea prelungit a nervilor periferici n cursul ischemiei se datoreaz glicolizei anaerobe care apare n condiiile privrii de oxigen la nivelul nervilor diabetici (6). n urma unor numeroase examinri morfopatologice Fagerberg (cit. de Thomas i Eliason, 11) ajunge la concluzia c afectarea vaselor mici este responsabil de apariia ntregului spectru de simptome i semne clinice care sunt caracteristice PD. Studiile autopsice efectuate de ctre acesta au dovedit c ocluzia vaselor endoneurale este produs de ngroarea pereilor vasculari cu material PAS pozitiv. Ipoteza hipoxic este invocat frecvent i n zilele noastre de ctre unii autori care consider c PD experimental cronic la obolani se datoreaz degenerrii fibrelor nervoase secundar scderii aportului de oxigen la nivel endoneural. Aceas ipotez unicist nu a fost confirmat ulterior n ntregime de ctre ali cercettori care consider c afectarea selectiv a fibrelor nervoase senzitive i autonome n formele simetrice ale PD constituie argumente puternice n favoarea implicrii unor mecanisme metabolice. Tulburrile timpurii care se constat n funcionarea sistemului nervos vegetativ constituie de asemenea contraargumente importante n susinerea general a ipotezei vasculare, cu att mai mult cu ct axonii demielinizai sunt mai rezisteni la ischemie. Un studiu privind biopsiile de nerv sural la bolnavii cu PD a relevat ngroarea membranei bazale microvasculare i existena unor jonciuni endoteliale strnse. Aceste modificri au fost evideniate de ctre unii autori i la bolnavi cu neuropatii ereditare,

fapt ce a dus la concluzia c pierderea focal a fibrelor nervoase i anomaliile microvasculare constituie mai degrab o caracteristic a neuropatiei per se dect o dovad a strict a neuropatiei ischemice. Mecanismul este diferit de cel constatat n apariia arteritelor din bolile de colagen, n care se constat apariia de leziuni vasculare inflamatorii n vasa nervorum (11). Jude i col. (7) susin c n apariia complicaiilor microvasculare ale diabetului zaharat (DZ) sunt implicate moleculele de adeziune celular. Nivelele crescute de Pselectin i E-selectin plasmatic preced cu peste 5 ani deteriorarea funciei nervoase, constituind factori de risc majori n dezvoltarea PD. Ateroscleroza vaselor mari nu pare s constituie un factor etiologic important al PD cu att mai mult cu ct s-a dovedit c la bolnavi cu boal vascular ocluziv nediabetici vitezele de conducere nervoas (VCN) sunt n limite normale. n formele unilaterale ale neuropatiei diabetice (ND) ocluzia unui singur vas mare nu poate produce afectarea direct a fibrei nervoase datorit circulaiei colaterale bogate care exist la acest nivel. n concluzie este dificil de relevat rolul ischemiei n patogeneza PD. Exist ns numeroase suspiciuni asupra faptului c ischemia contribuie la apariia sindroamelor neuropatice acute din DZ. Funcia microvascular endoneural este alterat n DZ experimental cel mai probabil prin aceleai tulburri metabolice care afecteaz direct fibrele nervoase. Cu toate acestea posibilitatea ca alterarea funciei microvasculare s contribuie la afectarea fibrelor nervoase din ND este destul de mare, ns mecanismele exacte i gradul lor de participare rmn nc necunoscute. Iniial se pare c n PD sunt afectate concomitent, prin mecanisme metabolice, att celula endotelial ct i cea nervoas. Alterarea endoteliului i hipoxia consecutiv afecteaz, de la un moment dat, suplimentar funcia neuronal conducnd n final la apariia PD. Mecanismul ischemic are un rol important n apariia formelor asimetrice, dureroase, ale ND. 2. Mecanisme metabolice. Sunt implicate mai ales n fiziopatologia formelor distale, bilaterale, simetrice ale PD. Feldman i col. (3) consider c o serie de mecanisme metabolice (implicarea cii poliol, a metabolismului acizilor aminai, acumularea de lipide, creterea produciei de radicali liberi) cu modificrile enzimatice consecutive altereaz transportul axonal i au astfel o contribuie esenial n producerea PD. La acestea se adaug afectarea cii prostaglandinice i scderea factorilor neurotrofici. a. Calea poliol n condiii euglicemice aceast cale este inactiv. Hiperglicemia cronic duce la apariia unor tulburri metabolice primare care implic n special calea poliol. Excesul de glucoz este untat prin intermediul acestei ci i convertit n sorbitol prin intermediul aldozo-reductazei. Sorbitolul este transformat ulterior n fructoz cu ajutorul sorbitoldehidrogenazei. Prin intermediul aldozo- reductazei glucoza este metabolizat n mod eficient, ns enzima se pare c intr n aciune doar atunci cnd serul devine hiperglicemic. Mioinozitolul este un hexahidroxihexanol a crui concentraie intracelular este, n mod normal, mai mare dect cea extracelular. Acest fenomen se constat la

majoritatea celulelor vegetale i animale. Marea asemnare structural dintre glucoz i mioinozitol face ca n hiperglicemie s se produc o reducere competitiv a ptrunderii de mioinozitol n celulele intestinale, glomerulii renali i nervii periferici (2). Ipoteza cii poliol se bazeaz, pe lng constatarea creterii nivelului de sorbitol, pe scderea compensatorie a mioinozitolului. Acumularea de sorbitol i edemul secundar care apare datorit acestui fapt pot altera direct producia endotelial de prostaciclin i compromit n plus difuziunea oxigenului. Osmolaritatea crescut produce tumefiere axonal. Membranele bazale endoneurale devin ngroate prin tumefierea osmotic tisular cu afectarea transportului axonal i alterarea sintezei proteice. Scderea cantitii de mioinozitol intracelular are ca i consecin pe de o parte reducerea metabolismului fosfoinozitidelor i, pe de alt parte, scderea activitii ATP-azei Na/K. Datorit acestui fapt diminu gradientul transmembranar de Na+, ce la rndul lui scade ptrunderea de mioinozitol. Se creaz astfel un cerc vicios care produce n ultim instan lezarea structural a nervilor hiperglicemici. Inhibitorii de aldozoreductaz diminu nu numai acumularea de sorbitol n celula nervoas, ci frneaz i depleia de mioinozitol tisular (4, 6). Afectarea metabolismului fosfoinozitidelor conduce la diminuarea protein-kinazei C. Prin aceasta se scade i mai mult activitatea Na/K ATP-azei. Diminuarea activitii Na/K ATP-azei la nivelul axonilor cu diametrul crescut duce la acumularea de Na+ intracelular, fapt ce are ca rezultat scderea acut a VCN. Acumularea localizat de Na+ la nivelul nodulilor Ranvier (unde Na/K ATP-aza este concentrat n mod normal) blocheaz selectiv depolarizarea nodal a fibrelor cu diametrul crescut, care conduc rapid curentul electric. Tumefierea nodulilor Ranvier, prin acumularea de Na+ intraaxonal, duce la constituirea unei leziuni morfologice caracteristice la acest nivel: disjuncia axo-glial. Acest fenomen const ntr-o afectare a complexului de legtur ntre nodurile terminale ale mielinei i axolema din regiunile paranodale (1). Existena cii poliol a fost demonstrat n modelele animale prin studii imunocitochimice la nivelul endoteliului nervos, pericite i nodulii Ranvier din fibrele mielinizate (4). Ipoteza cii poliol are i cteva remarci critice. Inhibitorii de aldolazo-reductaz au dovedit la bolnavii diabetici efecte preventive benefice asupra funciei nervoase. Ei produc o cretere a fluxului sanguin i previn apariia unor anomalii structurale secundare. Aceste studii trebuie ns dovedite i la om pentru c, de exemplu, nc nu a fost evideniat n mod convingtor prezena n nervii umani din DZ a unor nivele sczute de mioinozitol. (9, 12). Este de menionat c, n lumina cercetrilor mai recente, calea poliol constituie doar o parte dintr-o concepie mai larg, care privete teoria osmolitic. Ea explic modul de supravieuire a celulelor la creterea nociv a osmolilor externi. Ca rspuns la stresul osmotic hiperglicemic extracelular celulele pierd apa prin difuziune pasiv. Pentru a compensa diferena osmotic intracelular, prin mecanisme compensatorii, iniiate destul de rapid, este indus producerea de osmolii organici compatibili. Acetia sunt reprezentai prin sorbitol (zahr etilic), mioinozitol (poliol), taurina (aminoacid) i glicerofosforcolina (metilamin). Osmolii compatibili enumerai mai sus cresc osmolaritatea intracelular fr ca pentru aceasta s mai fie necesar acumularea ionilor

de Na+i K+ la acest nivel (fenomen care ar putea degenera macromoleculele proteice). Acest fapt permite celulelor s-i menin un volum apropiat de cel normal (3, 11). Stresul hiperglicemic izoosmotic induce activarea aldozo-reductazei cu acumularea intracelular de sorbitol i depleie consecutiv reciproc de mioinozitol i taurin (3). Stresul hiperglicemic hiperosmotic produce n schimb o acumulare de sorbitol, mioinozitol i taurin prin creterea activitii aldozo-reductazei, transportorului de mioinozitol i a celui de taurin. S-a dovedit experimental c stresul hiperosmotic mrete nivelul extracelular de sorbitol prin inducerea expresiei genetice a enzimei aldozoreductaza (4). Dup Andersen i Jakobsen (1) creterea coninutului de ap la nivelul nervului i edemul endoneural au fost descrise n DZ experimental cu 20 de ani n urm. Edemul dilat considerabil spaiul endoneural i poate fi implicat, prin creterea presiunii endoneurale, n reducerea fluxului sanguin i n transportul axonal. Studiile de spectroscopie cu rezonan magnetic relev hidratarea nervului sural n ND simptomatic. Concluzia autorilor este c acumularea de fluid endoneural iniiaz dezvoltarea ND i c acest fenomen precede cu aproximativ un an diminuarea VCN i cu ase apariia simptomelor clinice caracteristice. Cercetrile mai noi relev n plus faptul c pentru explicarea patogenezei PD este din ce n ce mai evident interferena care exist ntre ipotezele metabolic i vascular. Dup Feldman i col. (3) scderea VCN se produce prin aciunea concomitent a cii poliol i a mecanismului vascular. Hiperproducia de sorbitol scade cantitatea disponibil de NADPH i, prin aceasta, activitatea sintetazei acidului nitric. Depleia de acid nitric produce diminuarea fluxului sanguin la nivelul nervului, fapt ce limiteaz capacitatea acestuia de inactivare a radicalilor liberi i scade rezervele celulare disponibile, constituind momentul de debut n apariia PD. b. Calea prostaglandinic Prostaglandinele specifice, inclusiv prostaglandina E1 (PGE1) sunt produi ai metabolismului acizilor grai i funcioneaz ca vasodilatatori puternici. Acidul linoleic din diet este convertit n acid gama-linolenic prin intermediul enzimei delta-6-desaturaza i, secundar, n acid arahidonic. Studii pe roztoare diabetice au relevat o inhibiie a delta-6-desaturazei, cu creterea produciei de acid gama-linolenic i, prin aceasta, a produciei de PGE1. nlocuirea acidului gama-linolenic la roztoarele diabetice scurtcircuiteaz aceast treapt i previne deficitele conducerii nervoase. c. L-carnitina Nivele sczute de L-carnitin pot contribui la apariia ND, aa cum se ntmpl la obolanii diabetici. Carnitina este responsabil de transportul prin membranele mitocondriale a acizilor grai cu lan lung. Oxidarea care are loc n interiorul mitocondriei previne acumularea toxic a acestora i produce energie celular. Administrarea de acetil-L-carnitin mbuntete vitezele de conducere nervoas i crete permeabilitatea vascular n esuturile nervoase periferice. d. Acumularea de lipide n celulele Schwann Bischoff (cit. de Thomas i Eliasson, 11) constat acumularea n DZ de lipide complexe la nivelul citoplasmei celulelor Schwann. Acest fapt a stat la baza apariiei teoriei de inhibiie prin acumulare, care explic apariia ND prin tulburarea metabolismului lipidic al celulelor Schwann. Aceste incluzii lipidice reprezint acumulri

ale unor produi de catabolism sau pot constitui substane necesare tecii de mielin. Din cauza deficienelor de transport sau a celor enzimatice ei nu pot fi utilizai i, ca urmare, se acumuleaz n celulele Schwann n cantiti att de mari nct nu mai pot fi ndeprtate prin prin mecanismele de degradare normale. Demielinizarea care se constat n ND denot de asemenea existena unei anomalii n metabolismul lipidic al celulelor Schwann. e. Deficiena enzimatic n ND se constat o afectare privind activitatea unor enzime (tiokinaza acetic, acetil transferaza, Na/K-ATP-aza, .a). Asemntor cu polineuropatia uremic se pare c n stadiile iniiale ale bolii deficiena activitii acestora este tranzitorie, reversibil. Cu timpul aceste modificri devin ns permanente i ele contribuie, alturi de afectarea metabolismului energetic, la apariia leziunilor structurale caracteristice PD. f. Factori de cretere neurotrofici Neuropatia autonom i senzitiv distal de tip dying-back se poate datora afectrii sintezei i transportului de factori de cretere neurotrofici (FCN). Acetia sunt necesari nu numai pentru dezvoltarea ci i pentru meninerea n condiii optime a neuronilor autonomi i senzitivo-senzoriali deviai din creasta neural, mpreun cu prelungirile lor axonale. Att producia de FCN ct i nivelele de ARN mesager necesar acesteia sunt reglate prin intermediul densitii inervaiei neuronale (n sensul c dezvoltarea inervaiei scade, iar denervarea crete producia acestora). Transportul axonal retrograd al FCN sintetizat la nivelul periferiei de la nivelul organelor int spre corpii celulari este necesar pentru meninerea n limite normale i regenerarea SNP (4). Dintre FCN, factorul de cretere nervos i factorul de cretere asemntor insulinei sunt sczui n DZ. Ambii sunt implicai n apariia neuropatiei i n meninerea unei morfologii nervoase normale. Datele experimentale sugereaz c, din cauza nivelelor reduse de FCN, la bolnavii cu DZ este afectat capacitatea de regenerare a fibrelor nervoase lezate. Tendina de recuperare a ND dup administrarea experimental de FCN sugereaz potenialul terapeutic al acestor substane n prevenirea i tratarea ND. (1, 9). S-a demonstrat recent c, alturi de neuron, i celula Schwann matur sintetizeaz factori de cretere i receptori ai acetora n perioada dezvoltrii i regenerrii neuronale. Ei includ, alturi de factorul de cretere neural, factorul neurotrofic ciliar i factorul de cretere asemntor insulinei. Afectarea sintezei acestora poate contribui de asemenea la patogeneza PD. 3. Mecanisme mediate imun Mecanismele mediate imun constituie o alt cauz a ND. Autoanticorpii mpotriva celulelor betainsulare sunt prezeni n 80% dintre bolnavii nou diagnosticai cu DZ de tip 1. Acest fapt a fost asociat cu alte afeciuni autoimune care includ tiroidita Hashimoto, boala Graves, miastenia gravis, boala Addison i anemia pernicioas. Macrofagele constituie aproximativ 5% din celulele endoneurale nucleate i funcioneaz ca celule de prezentare. Dup afectarea nervului la nivelul endoneuriumului sunt recrutate mult mai multe macrofage, cu scopul ca o fagocitoz eficient din partea acestora s iniieze regenerarea axonal. Procesul de recrutare este diminuat la bolnavii cu DZ, probabil secundar activitii citokinelor. Celulele mononucleare pot s atace, n plus, componente ale nervului periferic. n DZ a fost evideniat de asemenea infiltrarea nervilor cu celule T. Rolul canalelor ionice n patogeneza DZ

Alturi de modificrile structurale, tardive, anomaliile morfologice sau funcionale ale canalelor ionice, care apar mult mai timpuriu, pot explica patogeneza ND. Studiile efectuate pe modelele animale de DZ sau pe nervii izolai umani relev creterea sau inhibiia acestor canale la nivelul membranei axonale. Examinrile electrofiziologice clinice convenionale au relevat de asemenea afectarea VCN mpreun cu modificarea amplitudinii i a duratei potenialului evocat. Se consider c unele dintre simptomele constatate n ND pot fi explicate prin alterri ale conductanelor ionice axonale care preced modificrile morfologice. Scderea activitii canalelor de Na+ i a celor cationice pot determina diminuarea excitabilitii nervoase, n timp ce scderea fluxului de K+ i creterea celui de Ca2+ pot produce o cretere a excitabilitii nervului. Canalele ionice nu sunt distribuite uniform de-a lungul axolemei, ele fiind grupate i circumscrise unor regiuni extrem de specifice ale membranei axonale (nodal, paranodal). n generarea potenialului de aciune din zona paranodal elementul cheie este constituit de un tip specific al canalelor de Na+ care acioneaz dependent de voltaj. Conductana canalelor de Na+ este mediat prin intermediul ctorva tipuri dintre acestea, care sunt activate de ctre factori de voltaj sau citoplasmatici, cum ar fi, de exemplu, Ca2+, Na+ sau ATP. Canalele voltaj-dependente de Ca2+ au fost observate n special la nivelul fibrelor nemielinizate de tip C. Datele experimentale dovedesc faptul c DZ afecteaz funcionarea mai multor tipuri din aceste canale ionice voltaj-dependente. nc nu sunt suficient descifrate mecanismele care stau la baza funcionrii lor, cu att mai mult cu ct se pare c acelai tip de canal poate exercita o activitate repetitiv de tip facilitator sau supresiv. n funcie de condiiile locale de mediu, acestea determin n final apariia simptomelor clinice senzitive pozitive sau negative caracteristice pentru DZ. Majoritatea autorilor consider c deficitul funcional al axonilor care se constat n DZ se datoreaz scderii activitii canalelor de Na+, K+ i al celor cationice, n timp ce activitatea canalelor de Ca2+ este crescut (8). FIZIOPATOLOGIA DURERII N PD Procesele fiziopatologice care determin apariia i meninerea durerii n PD nu sunt nc pe deplin lmurite. Este foarte probabil ca ele s difere de la un bolnav la altul. Spre exemplu unii bolnavi pot prezenta o PD nedureroas care s cuprind fibrele cu diametrul crescut, n timp ce alii dezvolt o PD a fibrelor cu diametrul sczut i allodinie la cald sau rece. n ND se constat c durerea poate fi produs la diferite nivele ale sistemului nervos: periferic, central sau autonom. Sistemul nervos periferic particip prin generarea unor descrcri ectopice la nivelul leziunilor situate n trunchiul nervos sau ganglionii radiculari posteriori. n plus, la acest nivel se constat apariia unei sensibiliti mecanice (nervul periferic prezint o sensibilitate anormal la stimuli mecanici). ntre dou fibre nervoase aferente sau ntre fibrele nervoase simpatice i cele ale SNP pot s apar comunicri anormale de natur chimic sau electric. Acest ultim fenomen este denumit transmisie efaptic. (Fig. 1 pag 239, Galer).

Au fost emise cteva ipoteze privind mecanismele de modulare ale durerii la nivelul mduvei spinrii. Dup teoria gate control pierderea influxului aferent poate produce o dezinhibiie a controlului de poart la nivel spinal, fenomen care faciliteaz transmiterea durerii. Acest mecanism prezumptiv este combtut de observaia c multe neuropatii dureroase nu prezint semne subclinice sau clinice de disfuncie a fibrelor nervoase cu diametrul crescut. De asemenea o serie de neuropatii la care se constat afectarea acestui tip de fibre, cum este de exemplu boala Friedreich, pot fi nedureroase. Ca i alternativ la aceast ipotez s-a postulat c o hipersensibilitate de denervare poate s apar la nivelul cornului posterior al mduvei spinrii. De-a lungul ultimilor civa ani s-a demonstrat c SNC reacioneaz i modific rspunsul la lezarea SNP. Aceast plasticitate a SNC se poate datora reorganizrii, alterrii cmpurilor receptoare i probabil modificrilor n modularea percepiilor senzitive. S-a dovedit n mod experimental apariia unor modificri ale expresiei celulare i genetice la nivelul SNC, aprute ca urmare a injuriilor care au loc asupra SNP. Rezult astfel c, lsnd la o parte etiologiile vasculare, toxice sau metabolice, durerea care se constat n PD poate fi datorat unor descrcri ectopice i/sau hipersensibilitii mecanice a nervului periferic disfuncional. Acestea au ca rezultat apariia de modificri la nivelul ntregului sistem nervos, fapt care poate s ntreasc sau s menin percepia durerii. Nu se cunoate nc cu certitudine motivele pentru care unii bolnavi cu PD dezvolt acest proces, n timp ce alii nu reuesc acest lucru. Se pune deci ntrebarea de ce n unele PD apare durerea, n timp ce n altele aceasta nu se constat. Pentru a explica aceast dilem s-au fcut determinri n care s-au utilizat examinri electrofiziologice, morfologice, ale LCR, testare senzitiv calitativ i dozri ale neuropeptidelor plasmatice. Studiile efectuate pe biopsiile de nerv sural sugereaz c degenerarea fibrelor nemielinizate i mielinizate, ca i regenerarea acestora, nu constituie per se cauze ale durerii neuropatice. n generarea acestora se pare c este implicat atrofia axonal. Alte studii au relevat o regenerare activ, n faza dureroas a PD, a fibrelor cu diametrul mic i o regenerare, n faza remitent, a fibrelor cu diametrul crescut. Prin utilizarea testrilor senzitive calitative s-a constatat, la bolnavii cu acuze dureroase, anomalii crescute ale valorilor sensibilitii termice i vibratorie. Msurarea neuropeptidelor din LCR lombar a pus n eviden faptul c nivelele de substan P i de peptid nrudit genetic cu calcitonina erau diminuate n PD nedureroas. Acest fapt sugereaz c fibrele aferente senzitive primare sunt mai active la bolnavii care prezint durere. S-a dovedit de asemenea existena unor nivele de norepinefrin mai ridicate n PD dureroas, fa de cea nedureroas, probabil datorit rolului jucat de sistemul nervos simpatic n apariia i meninerea durerii (Galen). STUDII MORFOPATOLOGICE N POLINEUROPATIA DIABETIC M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Studii morfopatologice detaliate efectuate la om i animale cu polineuropatie diabetic (PD) relev apariia unor leziuni ale sistemului nervos periferic (SNP) la nivel

neuronal, glial, epitelial i al esutului conjunctiv. Nu se poate face ns distingerea ntre componentele celulare care sunt afectate primar sau secundar. Similitudinea care exist n patogeneza PD la om i la animale recomand folosirea metodelor animale n elucidarea patogenezei PD umane. Raportul grupului de studiu al OMS consider c leziunea anatomic tipic este datorat unei alterri a celulelor Schwann i se exprim prin leziuni de demielinizare segmental. Acest fapt este confirmat i de diminuarea latenei vitezelor de conducere nervoas la nivelul nervilor afectai (7). Ali autori consider PD ca o neuroptie axonal, principala caracteristic fiind reprezentat de pierderea numrului de fibre nervoase. Aceast fenomen este de obicei caracterizat printr-un proces de dying-back n care poriunile terminale ale nervilor mai lungi (fiind situate cel mai ndeprtat de corpul celular) sunt cel mai timpuriu i mai sever afectate. Axonopatia constituie procesul primar iar anomaliile celulelor Schwann i ale mielinei care dau aspectul microscopic al demielinizrii segmentale sunt secundare acesteia. Cele dou procese (dying-back i demielinizarea) explic gradientul proximal/distal al deficitelor senzitive i motorii caracteristice PD (6). Biopsiile de nerv sural sau materialul autopsic prelevat de la bolnavi cu PD relev existena unor leziuni care afecteaz fibrele nervoase mielinizate i nemielinizate, vasele endoneurale i cele ale perineurium-ului. Caracteristica structural a PD este reprezentat de afectarea progresiv i pierderea, n cele din urm, a unitilor funcionale de la nivelul sistemului nervos periferic att la nivelul fibrelor mielinizate, ct i al celor nemielinizate. Aceast afectare este caracterizat prin atrofie i piedere neuronal, nsoit de degenerare wallerian, degenerare de tip dying-back, prezena de formaiuni n bulb de ceap, demielinizare paranodal i/sau segmental i de regenerarea grosier a fibrelor nervoase (1, 3, 4). Utilizarea tehnicilor morfometrice i analiza cantitativ a fibrelor pieptnate (teased) de la nivelul nervului sural relev existena n cadrul ND a unei axonopatii primare. Atrofia i degenerarea axonal conduc la o pierdere progresiv a fibrelor nervoase pe ntreaga durat de evoluie a DZ. Pierderea i afectarea fibrelor nervoase dinspre distal ctre proximal produc axonopatie dying-back senzitiv primar care afecteaz de preferin axonii demielinizai cei mai lungi. Sima i Cherian (5)consider c pentru diagnosticul clinic al PD simetrice progresive cronice nu este necesar efectuarea examenului anatomopatologic i de aceea acesta nu trebuie efectuat de rutin. Biopsia de nerv sural trebuie limitat doar la cazurile care prezint o evoluie neobinuit sau o deteriorare rapid. Acestea pot semnifica un proces inflamator supraadugat cum ar fi polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic, neuropatia motorie demielinizant sau polinevrita. Ele apar mai frecvent la bolnavii cu ND preexistent. Trebuie menionat c toate aspectele morfopatologice coexist cu fibrele de aspect normal n toate fazele evolutive ale PD. Proporia lor difer ns n funcie de severitatea afectrii nervoase periferice. n cursul degenerrii axonale progresiunea procesului de dying-back de le periferie spre pericarion este considerat a fi de cteva sute de micrometri pe zi. Aceast rat de progresie sugereaz o posibil alterare a transportului axoplasmatic anterograd lent al proteinelor structurale. Frecvena mare de regenerare axonal reflect abilitatea fibrelor degenerate de a regenera n mod spontan prin nmugurirea segmentului proximal, chiar i n cele mai severe ND (5).

esutul conjunctiv nconjurtor i elementele vasculare prezint de asemenea anomalii evidente cum ar fi proliferarea esutului conjunctiv endoneural, alturi de ngroarea i duplicarea membranelor bazale al vaselor din endoneurium i perineurium. n ND au fost descrise la nivelul fibrelor mielinizate dou seturi de modificri structurale progresive: cele care afecteaz aparatul nodal i cele care implic axonul propriu-zis, n poriunea internodal. 1. Modificri nodale progresive Modificarea cea mai timpurie care poate fi identificat din punct de vedere structural la nivelul fibrelor mielinizate este reprezentat printr-o tumefiere axonal anormal care se constat n zona sa nodal. Aceasta nu este produs printr-o acumulare de neurofilament ci, mai degrab, printr-un edem neural. Tumefierea axonal precoce a fost asociat, n DZ experimental, cu o cretere intraaxonal masiv de Na+, proces care este secundar afectrii funciei Na+/K+ ATP-azei. Aceste modificri biofizice sunt nsoite de afectarea permeabilitii pentru Na+ la nivelul membranei axonale i se consider c ele stau la baza afectrii precoce i reversibile a VCN. O serie de studii ultrastructurale au evideniat, ulterior acestei modificri reversibile timpurii, apariia unei detari de axolem a nodurilor mielinice terminale paranodale, anomalie structural denumit disjuncie axo-glial (4). Complexele axo-gliale, prin fixarea nodurilor terminale paranodale de axolem, realizeaz constituirea aa-numitei bariere a canalelor ionice paranodale. Aceasta asigur existena unei concentraii masive de canale ionice la nivel nodal i previne migrarea lateral a canalelor de Na+. Existena canalelor n aceast zon este necesar pentru generarea potenialului de membran i pentru propagarea, pe aceast baz, a impulsului electric. Apariia disjunciei axo-gliale permite deplasarea lateral a canalelor de la nivel nodal fapt ce are ca rezultat, din punct de vedere electrofiziologic, apariia unui potenial de Na+ excitator diminuat i ntrziat, cu bloc de conducere consecutiv. Dac tulburrile metabolice au ca rezultat afectri reversibile rapid ale VCN, aceste modificri structurale, care afecteaz n primul rnd fibrele mielinizate cu diametrul crescut sunt responsabile pentru apariia deficitului ireversibil de conducere nervoas. Scderea VCN care se observ n ND se datoreaz n parte blocului de conducere al fibrelor mai largi i mai rapide, ea reflectnd de fapt VCN obinuit a fibrelor cu diametrul mic. Detaarea nodurilor de mielin paranodale este relevat la microscopul optic prin apariia procesului de demielinizare paranodal, care apare secundar disjunciei axogliale. Acest fenomen nu progreseaz la nivelul ntregului internod ci se oprete la un moment dat. Internodul iniial este astfel nlocuit de un nou segment mielinizat, de mici dimensiuni, care cuprinde nodul exitent anterior i zonele paranodale situate de ambele pri ale acestuia. Se realizeaz astfel nodurile intercalate. Nodul original este nlocuit astfel prin alte dou noduri noi i un internod mai scurt i mai slab mielinizat (3). Dei acest proces este privit ca o regenerare, din punct de vedere electrofiziologic el produce o ncetinire a VCN la nivelul fibrei nervoase din DZ (1, 5). 2. Modificrile internodale sunt reprezentate prin demielinizare segmental i modificri axonale. a. demielinizarea segmental a fost considerat n trecut ca reprezentnd principala modificare patologic din PD. n relitate ea reprezint doar o perturbare structural relativ rar. Frecvena sa este mai ridicat n PD care apare la bolnavi n vrst cu DZ de tip II.

b. modificrile axonale sunt reprezentate prin leziunile care se produc n cadrul procesului prin care se instaleaz atrofia axonal. Etiologia sa este multipl (scderea sintezei proteice la nivel pericarional, afectarea transportului axonal pentru proteinele citoscheletice, glicaia nonenzimatic a acestora cu deficit n polimerizarea i fosforilarea lor). Malorientarea neurofilamentelor este evident n regiunea subaxolemal din cadrul axonului. Asemntor cu alte axonopatii metabolice i toxice, aceste neurofilamente sunt sechestrate de ctre celulele Schwann mielinizate (n fagure de miere), fapt ce duce la reducerea volumului axoplasmatic i contribuie la apariia atrofiei axonale. Scderea absorbiei de aminoacizi i a sintezei de novo a proteinelor citoscheletice poate contribui de asemenea la apariia atrofiei axonale prin afectarea axonal distal pn la nivelul unde aceasta sufer degenerarea wallerian (1). Disproporia care se produce n cadrul atrofiei ntre dimensiunea axonului i circumferina tecii de mielin produce o scdere a raportului axon/mielin. Progresiunea degenerrii axonale conduce la apariia unei pierderi difuze a fibrelor mielinizate. n cazul bolnavilor cu DZ de tip 2 aceast pierdere difuz este suprapus adesea cu dispariia focal a fibrelor nervoase, fapt datorat probabil unor modificri microvasculare. Atrofia axonal progreseaz celulipet din zonele cele mai distale ale axonilor senzitiv, att periferici, ct i centrali. Se produce astfel o axonopatie periferico-central de tip dying-back. Componenta central produce sindromul clinic de tabes diabetic, rar observat n zilele noastre. Atrofia axonal afecteaz de asemenea fibrele nervoase periferice nemielinizate care conduc sensibilitatea termoalgic i care rspund de inervaia autonom a vaselor sanguine, glandelor sudoripare i organelor interne (3). Progresia dinspre distal spre proximal a atrofiei axonale explic distribuia spaial i temporal a deficitelor neurologice din PD, care evoluiaz de la periferie spre centru. Corelaiile dintre anomaliile morfometrice cardinale (atrofia axonal sau disjuncia axo-glial) i VCN sunt foarte semnificative, ele constituind factori determinani majori n scderea VCN din DZ. Pe de alt parte densitatea fibrelor mielinice i diametrul acestora relev o corelaie semnificativ cu amplitudinea potenialelor evocate. Regenerarea fibrelor nervoase Fibrele nervoase sntoase care au fost afectate prin traumatism sau ischemie regenereaz i se reconecteaz cu organele int, care i refac astfel funcia. Prin afectarea procesului de regenerare se constat apariia unei pierderi progresive nete a unitilor neuronale funcionale, fenomen care coincide cu apariia simptomelor clinice. Regenerarea fibrelor neroase este mult afectat n DZ. Aceasta se datoreaz n parte scderii expresiei de factori neurotrofici i/sau a receptorilor acestora. Pe de alt parte n urma lezrii nervului apar alterri ale rspunsului imun (n special privind macrofagele). Acest defect poate fi corectat n parte prin administrarea de inhibitori de aldozo-reductaz. Date experimentale au demonstrat c tratamentul cu aceste substane regleaz expresia genetic a factorului de cretere asemntor insulinei i al factorului de cretere nervoas, ambii constituind factori neurotrofici implicai n regenerarea fibrei nervoase. Studii ultrastructurale au relevat atenuarea marcat a procesului de mielinizare

al fibrelor nervoase regenerate i o maturare incomplet a barierei canalelor ionice la nivel paranodal, ambele avnd ca rezultat diminuarea VCN. Greene i col. (1) consider c degenerarea axonal nsoit de afectarea capacitii de regenerare, care culmineaz cu pierderea progresiv a fibrelor nervoase, constituie caracteristica cea mai important a ND. Leziunile vasculare endoneurale Vasele endoneurale sufer n ND modificri caracteristice care constau din ngroare hialin i depozitare de substane PAS (periodic-acid-Schitt)-pozitive la nivelul pereilor. n cazuri extreme se poate ajunge la ocluzia lumenului vascular. Cea mai caracteristic modificare vascular este constituit de ngroarea membranei bazale datorit fie duplicrii acesteia, fie unei ngrori omogene de cauz nc necunoscut. Modificri adiionale la acest aspect sunt reprezentate de tumefierea i proliferarea celulelor endoteliale, alturi de apariia trombilor plachetari (2). Vasele endoneurale relev o pierdere a structurilor joncionale care unesc celulele endoteliale (disjuncie a celulelor endoteliale) i care constituie n mod normal o barier snge-nerv. Aceast modificare este analog disjunciei axo-gliale i poate constitui un punct de plecare pentru producerea n DZ a unei permeabiliti crescute la nivelul capilarelor din nervul periferic (3). Gradientul modificrilor microangiopatice se coreleaz cu severitatea patologiei fibrei nervoase i a semnelor clinice. Aceasta a condus, aa cum am mai artat, la revitalizarea teoriei vasculare propus de ctre Fagerberg n anul 1959. ngroarea membranei bazale are efecte duntoare asupra funciei de membran normal, att n ceea ce privete caracterul selectiv al acesteia, ct i cel de filtru. Are loc astfel o mrire a permeabilitii barierei snge-nerv. Creterea permeabilitii este i mai mare prin pierderea complexelor joncionale interendoteliale, proces analog disjunciei axo-gliale de la nivelul aparatului paranodal. ngroarea membranei bazale poate conduce la mrirea distanelor de difuziune pentru oxigen fapt ce poate duce, potenial, la apariia unui proces de hipoxemie endoneural. Este din ce n ce mai evident c la apariia modificrilor patologice ale fibrei nervoase n DZ contribuie att anomaliile funcionale ct i cele structurale. Aceste modificri apar adesea indiferent de afectarea primar, metabolic a fibrei nervoase. Dovada o constituie faptul c pierderea focal a fibrei nervoase, caracteristic leziunii ischemice a nervului, este de dou ori mai frecvent la bolnavi cu DZ de tip 2 fa de cei cu DZ de tip 1, care au aceeai durat a bolii. Aceste modificri pot fi n parte legate de vrst pentru c multe dintre modificrile vasculare observate n DZ apar odat cu procesul fiziologic de mbtrnire. PD clasic este iniiat i susinut de anomaliile metabolice. Apariia ulterioar de anomalii structurale extrem de fine, care cuprind n special aparatul paranodal, poate fi corelat cu diminuarea din ce n ce mai puin reversibil a VCN. Aceste corelaii metabolice, funcionale i structurale constituie baza conceptual pentru utilizarea de compui farmacologici direcionai mpotriva unor ci metabolice specifice, cum se ntmpl de exemplu cu calea poliol (3). Dei modificrile structurale microvasculare contribuie la apariia patologiei caracteristice pentru DZ, un rol deosebit de important l au modificrile funcionale timpurii ale tonusului vascular. Dezechilibrul care apare la nivelul substanelor vasoactive, cum ar fi NO i prostaglandinele, pot avea un impact asupra fluxului sanguin

nervos periferic i al oxigenrii coninutului endoneural care s fie secundar afectrilor metabolice. Sistemul nervos autonom Examinrile morfologice ale nervilor autonomi n PD uman sunt fragmentare i limitate la materiale obinute postmortem. Studiul sistematic al nervilor simpatici pre- i postganglionari relev modificri distrofice caracteristice la nivelul dendritelor i terminaiilor axonale. Acestea constau n acumularea de neurofilamente, material tubulovezicular, structuri membranare lamelare i corpi deni electronic. Se pare c sunt implicate anomaliile transportului axonal, n special cele care privesc poriunea distal a acestuia. Modificri distrofice similare care apar la nivelul neuronilor simpatici postganglionari se coreleaz cu deaferentare progresiv a pericarionilor celulari. La oarecii diabetici nervii parasimpatici produc atrofie axonal progresiv a fibrelor preganglionare nemielinizate i mielinizate similare cu acelea din esutul nervos periferic somatic. Acestea au fost precedate de o disfuncie nervoas parasimpatic, cum ar fi aritmia sinusului cardiac i afectarea funciei vezicii urinare (1). Concluzii Expresia patologic a modificrilor neuropatice poate diferi la cele dou tipuri de DZ. Atrofia axonal i disjuncia axo-glial de la nivelul aparatului paranodal sunt exprimate mai sever n DZ de tip 1 fa de cei cu DZ de tip 2, la aceeai durat a bolii i cu nivele asemntoare ale glicemiei. Aceste anomalii au fost strns legate n DZ experimental de anomaliile metabolice care afecteaz n mod primar esutul nervos. Pe de alt parte bolnavii cu DZ de tip 2 prezint o mai mare frecven a degenerrii walleriene i o cretere a pierderilor focalizate de fibre nervoase. Aceasta sugereaz o importan mai mare privind rolul anomaliilor vasculare i ale ischemiei sau hipoxiei n producerea leziunilor nervoase. Diferenele se datoreaz probabil mecanismelor patogenetice variate care determin apariia PD (6). MANIFESTRI CLINICE N POLINEUROPATIA DIABETIC Liliana Cuibu M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Polineuropatia diabetic (PD) constituie o complicaie frecvent a diabetului zaharat (DZ). n evoluia acesteia se descriu un stadiu subclinic i unul clinic. Polineuropatia diabetic subclinic Conceptul de neuropatie subclinic reprezint un capitol nou n patologia sistemului nervos periferic (SNP) i se datoreaz progreselor efectuate n domeniul electroneurofiziologiei. Frecvena acestei entiti este dificil de evaluat, numrul formelor subclinice fiind n realitate mult mai mare dect al neuropatiilor manifestate clinic. Diagnosticul neuropatiei subclinice este unul pur electroneurofiziologic, fr ca el s aibe un corespondent clinic. Recunoaterea sa timpurie este extrem de important n

patologia SNP datorit faptului c aceast form precede, uneori cu un interval de timp destul de lung, apariia manifestrilor clinice de neuropatie. Importana problemei este cu att mai mare cu ct descoperirea mai precoce a neuropatiei, nc din stadiul subclinic, crete ansa sa de recuperare. Este surprinztor faptul c aceast entitate neurologic este destul de puin studiat n literatura de specialitate (7). Meh i Denislic (5) au investigat neuropatia subclinic la un lot de 33 de copii fr simptome neurologice care prezentau diabet zaharat (DZ) de tip 1. Neuropatia subclinic a fost determinat neurofiziologic la 87% dintre acetia. Autorii au efectuat o evaluare neurofiziologic destul de complex care a inclus studii de conducere nervoas, examinri psihofizice (determinarea pragului de conducere nervoas la diverse temperaturi) i teste de evaluare a funciei nervoase autonome (rspunsul cutanat simpatic la stimuli electrici, determinarea variaiei intervalului R-R). Msurtoarea anormal evideniat cel mai frecvent a fost constituit din ntrzierea rspunsului cutanat simpatic la nivelul piciorului (42% dintre bolnavii cu DZ), urmat de reducerea porenialului evocat n nervul sural (36%). Majoritatea nregistrrilor anormale au fost evideniate la nivelul membrelor inferioare. Concluzia autorilor este c testele neurofiziologice multiple sunt complementare i c ele ar trebui mai frecvent utilizate n diagnosticarea timpurie a PD. n plus, testele neurofiziologice pot detecta afectarea selectiv a fibrelor nervoase nc din stadiul subclinic al afeciunii. Polineuropatia diabetic clinic Din punct de vedere evolutiv, topografic i morfopatologic se disting trei forme clinice. 1. Polineuropatia hiperglicemic reversibil rapid Denumit i neuropatie senzitivo-motorie acut const ntr-o afectare temporar a vitezelor de conducere nervoas (VCN) i apare la bolnavi cu DZ diagnosticat recent sau n cel controlat incomplet. Hiperglicemia afecteaz funcia nervoas periferic dup un interval de doar cteva ore de la apariia sa. Acest efect a fost demonstrat att la animale ct i la oameni i nu este n funcie de prezena sau absena DZ. VCN retrocedeaz de obicei rapid dup instituirea tratamentului cu insulin. Acest tip de PD poate s apar ulterior, odat cu evoluia DZ, n decursul fiecrui puseu hiperglicemic i are un prognostic bun dup ajustarea terapiei (4). Din cauza recuperrii rapide care se constat imediat dup instalarea euglicemiei, aceast form pare s se datoreze modificrilor metabolice i mai puin anomaliilor structurale. Nu se cunoate dac bolnavii care prezint astfel de anomalii temporare au un risc mai mare de apariie a PD clasice (2). 2. Polineuropatii simetrice persistente A. Polineuropatii senzitive. Acestea pot fi produse prin afectarea fibrelor cu diametrul sczut sau a celor cu diametrul crescut. - lezarea selectiv a fibrelor cu diametrul sczut se constat nc din stadiile timpurii ale PD i din punct de vedere clinic ele constau n parestezii dureroase sub form de arsur, difuze, continue, mai severe n timpul nopii. La examenul obiectiv se constat afectarea sensibilitii termoalgice, n timp ce reflexele osteotendinoase (ROT) sunt prezente iar sensibilitatea proprioceptiv nu este afectat. Aceste simptome se datoreaz pierderii fibrelor nemielinizate i a fibrelor mielinizate cu diametrul mic, urmate de regenerarea fibrelor nemielinizate i de formarea unor nevroame distale.

- afectarea fibrelor cu diametrul crescut produce n stadiile timpurii afectarea sensibilitii proprioceptive (simul vibrator i mioartrokinetic). Ulterior se constat abolirea ROT i apariia unei instabiliti a mersului, evideniat n special la ntuneric sau cu ochii nchii. Aceast neuropatie ataxic a fibrelor nervoase largi este asemntoare, n privina semnelor clinice, cu cu simptomele constatate n afectarea cordoanelor posterioare ale mduvei spinrii (6). Majoritatea bolnavilor prezint ns forme mixte, n care sunt afectate att fibrele nervoase cu diametrul sczut ct i cele cu diametrul crescut (9). Boulton i Malik (2) consider c tabloul clinic al PD senzitive distale, considerat a fi cel mai frecvent dintre toate ND, este extrem de variabil. Acesta const att n semne pozitive (hiperestezie, allodinie, disestezii termice, parestezii, furnicturi, dureri sub form de arsur sau lancinante) ct i n semne negative (hipo- sau anestezie, care pot evolua pn la apariie unui ulcer trofic). Bolnavi descriu cu dificultate aceste simptome, muli prezentndu-le ca senzaii extrem de discomfortabile, epuizante, cu tendina de exacerbare nocturn. Cea mai frecvent afectat este poriunea distal a membrelor inferioare. n PD cu o durat mai lung de evoluie apar simptome asemntoare la nivelul membrelor superioare, care sunt ns mai puin severe. PD senzitiv este adesea asimptomatic la debut i poate fi diagnosticat doar la examenul neurologic sau cnd apar complicaiile secundare. Diagnosticarea ei se face adesea prea trziu, doar atunci cnd se constat prezena consecinelor care apar ca urmare a absenei durerii (arsuri, infecii, mal perforant). Tulburrile senzitive cutanate evolueaz mai muli ani pn la atingerea stadiului ultim, cel de anestezie. De obicei coexist o neuropatie autonom. Poate fi pus n eviden o uoar afectare concomitent motorie distal (9,10). n ultima perioad au aprut o serie de protocoale de diagnostic cu intenia stabilirii unor criterii minimale privind detectarea i stadializarea PD. Acestea au o importan deosebit pentru efectuarea de studii epidemiologice i experimente terapeutice (9). Dup instalarea sa PD este de obicei ireversibil. La bolnavii cu DZ de tip 1 controlul strict al hiperglicemiei prin administrarea continu subcutanat de insulin sau administrarea mai multor prize de insulin zilnic reduc riscul de apariie al ND, ns cu preul creterii de trei ori a a episoadelor de hipoglicemie sever. Nu se cunoate deocamdat dac un control strict al glicemiei ar avea acelai efect benefic n dezvoltarea unei PD n DZ de tip 2. n cadrul PD senzitive distale Makleod i Sorensen (4), Boulton i Malik (2), Watkins i Thomas (9), descriu, ca i variant distinct neuropatia dureroas acut. De obicei aceasta se datoreaz unei creteri necontrolate a glicemiei la un bolnav aflat deja n tratament i debuteaz acut cu simptome senzitive severe. Se nsoete frecvent de hiperestezie cutanat. Semnele neurologice obiective sunt slab evideniate, caracterizate prin hipoestezie cu caracter ectromelic la nivelul membrelor inferioare i diminuarea ROT achiliene. Nu apar semne motorii. Relativa lips a simptomatologiei poate sugera aflarea la originea simptomelor a unei cauze psihogene, cu att mai mult cu ct se poate asocia adesea un sindrom depresiv. La brbai se constat uneori impoten sexual, fr alte manifestri din partea sistemului nervos autonom

Neropatia diabetic dureroas acut poate fi asociat cu scderea rapid i sever n greutate. A fost descris la fete cu anorexie nervoas, dar poate s apar i dup instituirea unui control prea ferm al glicemiei (caexia neuropatic diabetic). Tratamentul este reprezentat printr-un control strict al glicemiei, chiar i n cazurile care sunt agravate prin tratament. Recuperarea apare de obicei dup o perioad de 6-9 luni. n istoria sa natural afeciunea se amelioreaz treptat, ntr-o dutat mai mare de timp. Ellenberg descrie n anul 1973 un sindrom denumit caexie diabetic, caracterizat prin polineuropatie periferic simetric nsoit de pierdere semnificativ n greutate i disestezii dureroase la nivelul membrelor i trunchiului. Fa de alte afeciuni datorate DZ, caexia neuropatic diabetic este reversibil ntr-o perioad de sptmni sau luni. Poate s apar att n DZ de tip 1 ct i n cel de tip 2. Este interesant lipsa de corelaie cu alte complicaii ale DZ, cum sunt nefropatia sau retinopatia. Aceasta sugereaz faptul c boala nu pare s datoreze unei afecri microvasculare ci unei tulburri dismetabolice (6). Un alt sindrom periferic ntlnit n DZ l constituie neuropatia troncular diabetic, care afecteaz de obicei segmentele toracice mijlocii i inferioare, att unilateral ct i bilateral, cu predilecie pentru segmentele T8-T12. Dei poate s apar izolat, cel mai adesea se constat asocierea cu alte forme de ND, n special cu PD i amiotrofia. Biopsia nervoas evideniaz o diminuare a fibrelor nervoase intraepidermice. B. Polineuropatia motorie pur este destul de rar i cuprinde bilateral, simetric, muchii mici ai piciorului i ai minii. De obicei se asociaz, n stadiile mai tardive ale PD, cu simptomele senzitive, rezultnd formele mixte senzitivo-motorii. Acestea cuprind n grade diferite i simptome de afectare ale sistemului nervos autonom. Deficitul motor la nivelul gleznei i a genunchiului este mai frecvent dect se considera anterior. n trecut funcia motorie era testat prin abilitatea de a merge pe vrfuri i pe clcie sau prin testarea manual a forei musculare. n prezent se efectueaz dinamometria isokinetic standardizat. Studiile efectuate au dovedit c exist o corelaie cu privire la gradul PD ntre diminuarea VCN i deficitul motor la nivelul gleznei (1). 3. Formele focale i multifocale ale ND, nefiind cuprinse n definiia polineuropatiilor (caracter ectromelic i simetric), nu sunt cuprinse n acest studiu. Cauza lor cea mai frecvent este cea vascular, prin afectarea vasa nervorum (9). Alte manifestri clinice n cadrul PD 1. Polineuropatia demielinizant inflamatorie cronic (PDIC) apare adesea suprapus peste o PD preexistent i este probabil de cauz imunologic. Aceast posibilitate este sugerat de afectarea predominant motorie sau reducerea marcat a VCN. Confirmarea afeciunii se face prin evidenierea benzilor oligoclonale de IgG n LCR sau a infiltratelor inflamatorii la biopsia nervoas. Tratamentul lor este similar cu cel efectuat n PDIC de alt etiologie (9). 2. Afeciuni trofice a. Ulceraia piciorului. PD senzitiv constituie un factor de risc major n apariia i evoluia ulceraiilor plantare din cauza pierderii senzaiei de protecie tegumentar (care duce la modificarea automat a poziiei piciorului atunci cnd una din regiunile plantare este supus la o presiune excesiv). Rezultatul, la bolnavii cu DZ, const n dezvoltarea unor zone de hiperkeratoz i caloziti. Calozitile tind s se hipertrofieze

i s devin mai dure. La nivelul calusului se formeaz o vezicul care are tendina de a se infecta, constituindu-se astfel ulceraia. Din cauza faptului c bolnavul nu simte durerea, fenomenele inflamatorii i infecioase nu sunt recunoscute din timp, fapt ce produce o extensie a ulcerului la esutul subcutanat. La apariia acestei afeciuni contribuie de asemenea neuropatia autonom, care determin anhidroz i uscarea pielii (probabil prin pierderea reflexului vasomotor venos ce apare dup afectarea simpaticului). Boulton i Malik (2) consider c exist o asociere puternic ntre ND i apariia de ulceraii la nivelul piciorului. Alturi de neuropatie n producerea acestor ulceraii trebuie s fie prezeni i ali factori predispozani, cum ar fi existena unor presiuni ridicate la nivelul piciorului i purtarea de nclminte neadecvat. Din cauza impactului economic al ulceraiei piciorului i a amputaiei consecutive n SUA i Marea Britanie au fost adoptate o serie de msuri cu scopul de a scdea incidena acesteia cu pn la 50% n 5 ani. ntr-un studiu multicentric privind ND efectuat n Marea Britanie s-a estimat c 25% dintre bolnavii cu DZ internai prezentau un risc potenial de ulceraie a piciorului. Riscul cretea odat cu vrsta, sexul masculin, DZ de tip 2 i durata DZ. Ulceraiile piciorului erau prezente la 2,2% dintre bolnavi i 2,5% dintre acestea erau amputate (2). b. Osteoartropatia neuropatic (articulaia Charcot) Degenerarea neuropatic a articulaiilor afecteaz aproximativ 10% dintre bolnavii cu PD i peste 16% dintre cei cu ulceraie plantar. Raportul grupului de studiu al OMS relev c frecvena osteoartropatiilor este de 1 bolnav la 200 ND. Leziunile osoase sunt probabil secundare lipsei senzaiei de durere, fapt ce permite apariia unor micri nefiziologice la nivelul articulaiilor. Acestea au ca rezultat final apariia unor alterri osoase de natur nervoas (10). Factorii predispozani cei mai importani sunt reprezentai de traumatismele repetate care apar datorit pierderii senzaiei de protecie i osteoporoza produs prin creterea fluxului sanguin datorit denervrii simpatice. Bolnavii diabetici prezint, dup transplantul renal, un risc crescut de producere al osteoartropatiei neuropatice. Cauza precis nu se cunoate, dar ea pare s se datoreze administrrii prelungite de hormoni corticosteroizi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaiile tarsometatarsale, urmate de cele metatarsofalangiene, subtalare i tibiotarsiene. n faza acut piciorul este cald, rou i tumefiat. Radiografiile relev prezena de leziuni osteolitice la nivelul oaselor metatarsiene. Alterrile predomin la nivelul suprafeelor articulare, mpreun cu reacii periostale, fracturi i o neoformaie osoas exuberant (10). La bolnavii cu PD senzitiv se constat apariia de fracturi spontane care adesea nu sunt diagnosticate. Semnele radiologice de fractur au fost evideniate la 22,2% dintre bolnavii cu PD, n special la nivelul oaselor metatarsiene (9). MANIFESTRI CLINICE N NEUROPATIA AUTONOM DIABETIC Pereanu M Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu

Pentru polineuropatia diabetic (PD) este caracteristic afectarea fibrelor nervoase nemielinizate alturi de fibrele mielinice cu diametrul sczut. Acest fapt are ca rezultat apariia unor semne de disfuncie a sistemului nervos autonom. Progresiunea neuroptiei autonome este asociat cu un control deficitar al valorilor glicemiei (8). OBrien i col. (6) consider c afectarea sistemului nervos autonom constitiue cea mai frecvent manifestare a PD. Ea se agraveaz n funcie de durata i severitatea hiperglicemiei. n apariia acestei afeciuni sunt implicate att sistemul nervos simpatic ct i cel parasimpatic, cu meniunea c cel simpatic este afectat mai precoce. Neuropatia simpatic const n: hipotensiune arterial, hiperhidroza trunchiului, anhidroza piciorului, .a., Neuropatia parasimpatic este reprezentat prin: disfagie, gastropatie, diaree, constipaie .a. Implicarea sistemului nervos autonom se poate produce timpuriu, chiar n decursul primului an de la diagnosticarea DZ i poate afecta orice organ al corpului. Macleod i Sonksen (5) consider c n diabetul zaharat (DZ) de tip 1 afectarea sistemului nervos vegetativ este frecvent, testarea funciei nervoase autonome evideniind anomalii la aproximativ 40% dintre bolnavi. La cei cu DZ de tip 2 neuropatia autonom simptomatic este destul de rar. n apariia i dezvoltarea neuropatiei autonome din DZ ar putea exista i o predispoziie ereditar (5). La bolnavii cu DZ de lung durat se constat apariia unor numeroase anomalii funcionale la nivelul organelor care primesc o inervaie autonom. Multe dintre acestea nu au manifestri clinice i, singure, nu afecteaz prognosticul DZ. Cnd se sumeaz ns mai multe simptome de neuropatie autonom pot s apar o serie de manifestri extrem de dezagreabile. Cea mai frecvent dintre aceasta este transpiraia gustativ, urmat de hipotensiunea ortostatic i de diaree. La brbatul cu DZ apare relativ frecvent o impoten sexual care se datoreaz, pe lng afectarea sistemului nervos vegetativ, unor factori psihogeni i vasculari. Simptomele produse de hipotonia vezical i de gastroparez sunt destul de rare (9). La nceput s-a crezut c neuropatia autonom se datoreaz episoadelor hipoglicemice. Acest fapt nu mai este acceptat n prezent, dei la unii bolnavi se constat apariia unor rspunsuri neuroendocrine secundare hipoglicemiei (9). Kihara i col (4) consider c disfuncia autonom este prezent adesea, chiar i asimptomatic, la bolnavii cu PD i c ea se dezvolt paralel cu afectarea funciei somatice. 1. Afectarea activitii cardiovasculare a. Modificrile de flux sanguin. Denervarea sistemului nervos autonom simpatic al vaselor sanguine produce o serie de modificri structurale i funcionale care au loc la nivelul muchiului neted. Leziunile degenerative care apar produc n timp calcificarea i chiar osificarea arterelor. Cauza acesei modificri nu este cunoscut dar se pare c n arterele diabeticilor are loc o expresie a ARN mesager pentru proteina G 1a i osteopoetin. Acestea pot induce procesul de calcificare (9). La nceput apare un vasospasm, bolnavul acuznd dureri la rcirea i apoi la nclzirea picioarelor. Este afectat capacitatea organismului de a conserva temperatura prin vasoconstricie. Cu timpul gradientul normal de temperatur (capul este mai cald dect degetul mare de la picior) se schimb i piciorul devine rou i cald.

Degenerarea simpatic de la nivelul vaselor periferice produce vasodilataie asociat cu deschiderea unturilor arteriovenoase. Rezult o cretere de aproximativ 5 ori a fluxului sanguin la bolnavii cu PD fa de martorii sntoi, fenomen ce are ca rezultat apariia edemului neuropatic. Piciorul devine excesiv de cald, pulsul crete i are loc o distensie venoas marcat. PO2 venos este mrit din cauza apariiei unturilor arteriovenoase (9). Fluxul sanguin este crescut i la nivelul osului, fapt ce contribuie la osteoporoza din neuroartropatia descris de ctre Charcot. Pot s apar rspunsuri paradoxale, cum ar fi vasoconstricia la cald. De asemenea insulina scade rezistena vascular periferic, fapt ce ar putea expica exacerbarea hipotensiunii ortostatice care se constat dup administrarea sa parenteral. Aceste descoperiri privitoare la modificrile structurale i funcionale care au loc la nivelul vaselor periferice din ND au avut ca rezultat favorabil introducerea administrrii de efedrin (un stimulant simpaticomimetic) n scopul ameliorrii edemului neuropatic. Administrarea sa n doze iniiale de 3x30 mg/zi, pn la un maxim de 3x60 mg/zi poate avea efecte extrem de benefice. b. Aparatul cardiovascular. Pentru evaluarea funciei autonome cardiovasculare parasimpatice parasimpatice n DZ se descriu n general patru teste reflexe: variaia contraciei cardiace n timpul respiraiei ample, proba Valsalva, ridicarea n picioare din poziia culcat (raportul 30/15) i modificarea tensiunii arteriale sistolice n ortostaiune (3). Afectarea reflexelor cardiovasculare simpatice se face prin testul cu dinamometrul n care bolnavul comprim un manometru de mn cu 30% din puterea sa maxim pe o durat de 5 minute. n mod normal tensiunea arterial diastolic la braul contralateral crete dup acest interval de timp cu mai mult de 10 mm Hg (2). Testele efectuate la adolesceni cu DZ relev prezena la 29-31% dintre acetia prezena a unei afeciuni nervoase cardiovasculare (3). Neuropatia autonom cardiac este caracterizat prin diminuarea variabilitii ritmului inimii. Se ntlnete la aproximativ 20% dintre bolnavii cu DZ i constituie o compliacie serioas a acestei afeciuni, crescnd de aproximativ 5 ori riscul decesului. Este asociat cu creterea probabilitii de apariie a morii subite i poate prezice apariia unui accident vascular cerebral (11). c. Hipotensiunea ortostatic Constituie cea mei serioas consecin clinic a denervrii vasculare. Prima descriere a existenei unor reflexe vasomotorii anormale n ND a fost fcut n 1925 de ctre Bradbury i Eggleton. Ei au constatat apariia la o serie de bolnavi a unei hipotensiuni ortostatice, uneori att de sever nct era capabil s produc o sincop postural, fr apariia unei creteri compensatorii a frecvenei pulsului. Aceste fapte au fost asociate cu alte semne de implicare a sistemului nervos autonom manifestate prin anhidroz i impoten (2,7,8,12). Hipotensiune ortostatic se datoreaz diminurii vasoconstriciei periferice (muchi i piele) i unei diminuri a fluxului sanguin la nivel splanchnic, fapt datorat denervrii simpaticului (7). Hipotensiunea ortostatic este definit ca o scdere a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 30 mm Hg dup dou minute de stat n picioare (5).

Din punct de vedere clinic simptomele constau n n ameeli, tulburri de vedere i chiar imposibilitatea ortostaiunii pe o durat mai mare de 3-5 minute. Administrarea de insulin agraveaz hipotensiunea arterial. Afeciunea poate persista pe o durat de mai muli ani i nu se remite niciodat complet (9). Supravieiurea bolnavilor cu aceast afeciune este umbrit de mortalitatea mare prin infarct miocardic datorat hipertrofiei ventriculare. 2. Afectarea activitii sudoripare a. Anomaliile de transpiraie. Martin (cit. de 9) a descris pentru prima dat n anul 1953 apariia n DZ a unei anhidroze a piciorului. Afectarea transpiraiei apare cel mai frecvent la nivelul membrelor inferioare i este distribuit n osete, bilateral, simetric. Numeroi autori au demonstrat c afectarea transpiraiei care este indus prin creterea temperaturii se datoreaz lezrii postganglionare a fibrelor nervoase motorii sudoripare (cu diametrul sczut) i c aceasta este de obicei asociat cu absena piloereciei. Transpiraia gustativ constituie un simptom foarte caracteristic al ND care se observ n special la bolnavii cu nefropatie diabetic. Transpiraia ncepe odat cu masticaia unor alimente cu gust plcut (n special brnzeturi). Debuteaz la nivelul frunii, dup care se extinde la fa, scalp, ceaf, chiar i n poriunea superioar a toracelui (n teritoriul de distribuire a ganglionului cervical superior). Cauza apariiei sale este necunoscut. Se suspicioneaz o regenerare aberant a fibrelor nervoase autonome la nivelul ganglionului cervical superior i poate constitui semnul de debul al ND (7). Persist pe o durat de mai muli ani de la apariie (de obicei brusc) i printr-o remisiune inexplicabil dup efectuarea transplantului renal (9). 3. Afectarea aparatului genito-urinar a. Impotena. Unul dintre factorii cei mai importani de producere a impotenei la bolnavii cu DZ este reprezentat prin neuropatia sistemului nervos autonom. Impotena i frigiditatea sunt mult mai prezente la diabetici (50% dintre brbai, respectiv 30% dintre femei) fa de non-diabetici (12). ntr-un studiu efectuat asupra frecvenei acestei afeciuni la brbaii cu DZ, Rubin i Babbott (cit. de 8) gsesc c impotena erectil este de dou la cinci ori mai frecvent la aceti bolnavi dect la grupul martor. O ptrime dintre impotene se situiaz n grupa de vrst situat ntre 30 i 34 de ani, n timp ce ntre 50 i 54 de ani proporia acestora crete peste jumtate. Libidoul este neafectat, chiar uor crescut (7). n etiologia acestei afeciuni se descriu factori neurogeni, vasculari i psihogeni (10). Din punct de vedere neurogenic impotena care apare n DZ se datoreaz diminurii funciei erectile produs de afectarea inervaiei parasimpatice i simpatice a corpilor cavernoi. Se constat de asemenea concentraii sczute de peptid intestinal vasoactiv (PIV), substan cu rol important n producerea vasodilataiei din timpul ereciei. O alt cauz este reprezentat prin deficitul senzitiv care se produce la nivelul nervului dorsal al penisului. Faptul c impotena nu apare la toi bolnavii care prezint ND relev c sunt implicai i ali factori (8). Dintre cauzele vasculare sunt de menionat ocluzia ramurilor arterei ruinoase interne i, rareori, sindromul Leriche. Pentru a face diagnosticul diferenial cu etiologia neuropatic se poate injecta prostaglandin E1 (Caveject, Alprostadil) n corpii cavernoi.

Aceasta produce erecie atunci cnd cauza este neurogen i nu are nici un efect n cea vascular (9). Debutul impotenei neurogene este de obicei lent progresiv, pe o durat de cteva luni. De obicei dup doi ani de la nceputul simptomelor se constat apariia unei insuficiene erectile complete. n contrast cu aceast evoluie, impotena psihogen debuteaz brusc i ereciile nocturne sunt pstrate. Pentru diagnosticul acestei afeciuni Wellner i col. (10) recomand testarea vasodilataiei reflex-axonale indus de capsaicin, care identific tipul de fibre senzitive care este implicat preferenial n patogeneza impotenei. Prognosticul este relativ bun n impotena psihogen i mai rezervat n cea organic, la care se constat i leziuni nervoase (12). b. Vezica neurogen. Anomaliile care afecteaz, n cadrul ND, funcia vezicii urinare au fost descrise pentru prima dat de ctre Jordan i Crabtree n anul 1935. Apare la aproximativ 14% din bolnavii cu ND. Multi dintre acetia prezint de asemenea i impoten. Neuropatia autonom care produce disfuncia vezical afecteaz nervii sacrai i au ca rezultat apariia unei anomalii neurogene la nivelul muchiului detrusor. n cazuri avansate diminuarea golirii vezicii urinare se datoreaz, pe lng aceasta, unui posibil deficit n deschiderea adecvat a muchiului sfincter extern (9). Debutul afeciunii este de obicei insidios, primul semn fiind constituit de alungirea intervalului dintre miciuni, urmat de apariia unei disurii, manifestat prin deformarea, diminuarea volumului i intermitena jetului urinar. Apar numeroase picturi postmicionale. Volumul urinar rezidual crete treptat, iar la inspecie i palpare se constat prezena unei tumefieri n regiunea suprapubian. n stadiile finale apare o incontinen prin preaplin, care se manifest mai nti n cursul nopii (2,7). Diagnosticul paraclinic se face prin examinare ultrasonic (efectuat de preferin nainte i dup golirea vezicii) i prin cistoscopie. Rareori este necesar efectuarea unor teste funcionale mai complexe. Acestea sunt reprezentate prin cistograme, cistometrografii i msurri ale fluxului urinar. Importana diagnosticrii din timp a acestei afeciuni este dat de necesitatea eliminrii unei obstrucii la nivelul colului vezicii i, n special la brbai, a existenei unui adenom de prostat (9). c. Alte afeciuni genito-urinare. Unii autori atrag atenia asupra apariiei la bolnavii cu vezic aton a unei ejaculri retrograde. n cursul unei ejaculri normale sfincterul intern al vezicii este nchis datorit aciunii simpaticului. La bolnavii cu PD activitatea acestuia este afectat, iar sperma ptrunde pe cale retrograd n vezica urinar (8, 12). 4. Afectarea tractului gastro-intestinal a. Diareea diabetic. A fost descris iniial n anul 1936 de ctre Bargen i col. (8). Const ntr-o diaree apoas care apare mai ales n cursul nopii sau imediat dup mncare. Episoadele diareice sunt precedate de borborisme i discomfort abdominal, de obicei fr durere, sngerare sau semne de malabsorbie. Simptomele dureaz de la cteva ore la cteva zile, dup care se remit. Uneori diareea alterneaz cu perioade de constipaie (frecvent induse medicamentos). Atacurile intermitente au tendina de a persista de-a lungul mai multor ani i rareori sunt remise complet. Adesea se constat

prezena steatoreei, ns funcia secretorie pancreatic este normal. n cazuri foarte rare s-a constatat prezena unei diarei continue, extrem de dificil de tratat. Nu se cunoate cu certitudine mecanismul de apariie al diareei diabetice. Printre ipoteze se descriu afectarea nervilor autonomi cu destinaie intestinal, fapt ce are ca rezultat afectarea motilitii acestuia, suprainfecie bacterian, dilataia colonului .a. (7, 8). Orice diaree care apare la bolnavul diabetic trebuie investigat complet pentru identificarea altor cauze de producere (boala celiac, malabsorbie pancreatic). Pentru diagnostic trebuie inut seama de asocierea cu alte simptome de neuropatie autonom la un bolnav cu DZ de tip 1 de lung durat (transpiraii gustative, hipotensiune ortostatic, .a.). b. Constipaia reprezint una dintre cele mai frecvente manifestri autonome ale tractului gastrointestinal la bolnavi cu DZ (2). c. Gastropareza. Rundles a descris primul, n 1945, apariia unei evacuri n evacuarea gastric, fenomen cunoscut sub denumirea de gastroparezis diabeticorum (7). Cordt i Tackman (2) consider c aceast afeciune apare la 20-30% dintre bolnavii cu DZ. Este caracterizat printr-o hipofuncie a musculaturii stomacului i se caracterizeaz din punct de vedere radiologic prin existena unor reziduuri alimentare bogate cantitativ, absena peristaltismului, deficien n evacuarea stomacului i laxitate piloric. Modificrile sunt asemntoare cu cele constatate dup vagotomie. Dilataia aton a stomacului este adesea asimptomatic i poate fi descoperit ntmpltor pe baza datelor radiologice descrise mai sus. Uneori pot exista accese uoare de discomfort epigastric i o senzaie de plenitudinegastric care persist timp de cteva luni. n cazuri rare simptomele gastroparezei se pot manifesta prin vom, transpiraii, discomfort epigastric i sughi. Vomismentele pot fi intermitente i doar n cazuri extrem de rare persistena lor duce la aplicarea de msuri chirurgicale (1, 7). S-a descris recent c Heliobacter pylori constituie agentul principal al producerii gastritei cronice i a ulcerului peptic. La bolnavii cu DZ simptomele gastrointestinale produse de neuropatia autonom se pot datora att gastroparezei ct i prezenei de Heliobacter pylori, cu producerea de cu producerea de gastrit, duodenit i esofagit (1). Etiologia gastroparezei nu este pe deplin lmurit. De obicei este atribuit denervrii vagale i/sau gastromiopatiei. Aceasta din urm este caracterizat printr-o atrofie sau degenerare a celulelor musculare netede, din stratul muscular propriu, cu acumularea la nivelul acestora de corpi M (corpi eozinofilici rotunzi intracelulari). S-a descoperit recent c un agonist non-peptidic al motilinei (EM 5232) crete semnificativ gradul de golire al stomacului att la bolnavii diabetici cu neuropatie ct i la subiecii sntoi (1). d. Anomaliile motilitii esofagiene, ca rezultat al neuropatiei din DZ sunt de obicei asimptomatice. Se descrie rareori apariia unei disfagii sau pirozis, care apare de obicei n contextul altor forma de gastro enteropatie diabetic. La cineradiografie se pune n eviden o dilatare esofagian, reducerea sau absena peristaltismului i o ntrziere n evacuarea acestora. e. Excreia vezicii biliare. Neuropatia autonom diabetic poate produce o cretere n volum a vezicii biliare. Studiile ultrasonografice nu au confirmat acest fapt,

dar sugereaz o afectare a contraciei musculare, fr consecine pe plan clinic. Administrarea de eritromicin grbete evacuarea vezicii biliare. 5. Afectarea tractului respirator. La bolnavi cu neuropatie autonom diabetic a fost descris apariia unor stopuri respiratorii subite. Episoadele sunt tranzitorii i se amelioreaz n timp, chiar dac pentru perioade mai scurte este necesr ventilaia artificial. O parte din aceste mori subite care sunt observate la bolnavii diabetici cu neuropatie autonom se pot datora acestei cauze. 6. Afectarea rspunsurilor pupilare. Apare adesea n contextul PD senzitive, uneori n asociere cu neuropatia visceral autonom. n general implic reducerea sau absena rspunsului la lumin. Este crescut latena rspunsului pupilar la stimuli luminoi standard. Cercetrile au dovedit o corelare pozitiv ntre anomaliile pupilare i seriozitatea PD. Rareori a fost descoperit prezena unui semn Argyll-Robertson (8). Prognosticul neuropatiei autonome Funcia autonom diminu odat cu naintarea n vrst, ns DZ grbete aceast evoluie. Este de menionat n acest sens frecvena pulsului, care diminu cu aproximativ 1 btaie/min la fiecare 3 ani scade de aproximativ 3 ori mai repede. n ND. Prognosticul bolnavilor cu neuropatie autonom diabetic simptomatic este n general majorat, peste 73% dintre bolnavii aflai n studiul efectuat de ctre Watkins i Thomas (9) fiind n via dup o perioad de 10 ani de la evidenierea afeciunii. La cei cu neuropatie asimptomatic prognosticul este bun, 30% dintre bolnavi fiind n via dup aceei perioad de timp. Mortalitatea cea mai crescut o prezint bolnavii cu hipotensiune arterial din cauza infarctului produs ca urmare a hipertrfiei ventriculare stngi. METODE CANTITATIVE DE DIAGNOSTIC N POLINEUROPATIA DIABETIC M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Un numr destul de mare de autori i de societi au elaborat msuri standardizate care s poat cuantifica obiectiv diagnosticul i evoluia polineuropatiei diabetice (PD). Conferina de la San Antonio (1988), concluziile Asociaiei Diabetice Americane i ale Academiei Americane de Neurologie (1992) au subliniat faptul c pentru diagnosticarea PD sunt necesare mai multe categorii de testri clinice i paraclinice. Acestea sunt reprezentate prin msurtori clinice, testare senzitiv calitativ, studii electrofiziologice, testarea funciei autonome i studii morfologice. 1. Msurtori clinice Evaluarea simptomelor i a semnelor clinice este esenial pentru diagnosticul PD. Din cauza impreciziei i a relativei subiectiviti a msurtorilor clinice se consider c acestea necesit confirmare din partea celorlalte metode cantitative de diagnostic (9). Pe baza examenului clinic PD se mparte n subclinic (clasa I n Conferina de la San Antonio) caracterizat prin absena semnelor clinice subiective i obiective, dar care

poate fi ns evideniat prin semne de laborator. Diagnosticul de polineuropatie clinic (clasa II la San Antonio) necesit prezena de msurtori clinice anormale. PD reprezint cea mai frecvent form de neuropatie clinic (ND) clinic. Pentru diagnosticarea acesteia este necesar evidenierea semnelor senzitive, motorii i autonome bilateral, simetric, cu distribuie distal la nivelul extremitilor. Au fost elaborate mai multe scale de evaluare a PD (Neuropathy Disability Score, Neuropathy Symptom Score, Neuropathy Impairment Score . a.). Toate ncearc s cuantifice manifestrile clinice care apar n PD (1, 9). Mac Leod i Sonksen (4) descriu o modalitate extrem de simpl i eficient de dignosticare clinic a PD. Instrumentele necesare sunt reprezentate doar de un ciocan de reflexe, ac i un diapazon de 128 Hz. Ultimul, fiind rece, poate fi comparat cu indexul examinatorului pentru evaluarea tulburrilor sensibilitii termice din poriunea distal a piciorului. Sensibilitatea Dreapta Stnga normal anormal normal anormal Durere (neptur cu acul) 0 1 0 1 Vibratorie (diapazon) 0 1 0 1 Temperatur 0 1 0 1 Reflexul achilian Dreapta Stnga prezent diminuat absent prezent diminuat absent 0 1 2 0 1 2 Scorul neuropatiei = (de la 0 la 10). Pentru clasificarea PD acest scor poate fi utilizat astfel: 0-2: lipsa neuropatiei, 3-5: neuropatie uoar, 6-8: neuropatie moderat, 9,10: neuropatie sever. Dup prerea autorilor acest scor poate fi utilizat la selectarea bolnavilor cu risc n dezvoltarea de ulceraii ale piciorului i intensificarea msurilor terapeutice care s previn apariia lor. Evaluarea clinic reprezint un element extrem de necesar n diagnosticul corect al PD. Msurtorile clinice ar trebui incluse n efectuarea tuturor studiilor pentru a se asigura corectitudinea diagnosticului iniial i omogenitatea grupelor (9). 2. Testarea senzitiv calitativ Testarea senzitiv calitativ const n determinarea pragului senzitiv absolut, definit ca i cantitatea de energie minim care este determinat cu certitudine ca urmare a unei examinri paraclinice. Constituie o extensie logic a sectorului senzitiv din cadrul examinrii neurologice clinice i are ca avantaj esenial faptul c ofer un control precis asupra intensitii stimulului. Se realizeaz astfel o evaluare sensibil a funcionrii fibrelor nervoase cu diametrul mare i mic (3). n ultimii ani au aprut un mare numr de aparate medicale care permit o msurare corespunztoare a funciei senzitive somatice, care include percepia

vibratorie, a energiei termice i a sensibilitii tactile uoare. Aceste tipuri de aparate permit o evaluare non-invaziv a funciilor senzitive cutanate i datele obinute se coreleaz cu funcia specific a fibrei nervoase (7). Alegerea modalitii senzitive care urmeaz s fie msurat depinde de scopul pentru care se efectueaz studiul. Evaluarea cuprinztoare a a unui bolnav dat necesit determinarea bilateral a ctorva modaliti senzitive. Acestea sunt reprezentate prin: - testarea percepiei vibratorii este cea mai frecvent utilizat. La frecvene cuprinse ntre 120 i 200 de Hz se determin funcionalitatea corpusculilor Meissner i Pacini, precum i a fibrelor mielinizate cu diametrul crescut. n studiile de rutin se folosete un diapazon de 128 Hz. Pentru evaluarea mai precis a percepiei vibratorii se utilizeat aparate cu un grad mai mare de complexitate (4, 9). Determinarea pragului de percepie vibratorie constituie un test sensibil care poate detecta modificrile timpurii ale PD. Metoda permite o estimare cantitativ a ND. Se determin cu ajutorul unui bioesteziometru de mn care este inut la nivelul pulpei degetelor mari de la mn i picior. Bolnavul menioneaz momentul n care percepe primele vibraii. Este considerat un test mai sensibil dect examinarea clinic standard a senzaiilor tactil epicritic i algic (4, 5). - testarea percepiei termice evaluiaz funcionalitatea terminaiilor nervoase libere i a fibrelor nemielinizate sau slab mielinizate. Valoarea acesteia este crescut dac se determin separat sensibilitatea la cald sau rece. Pragul de sensibilitate la cald msoar disfuncia fibrelor nervoase nemielinizate cu diametrul mic (fibre C nemielinizate). La cei mai muli dintre bolnavii cu DZ se constat n faza timpurie a PD o pierdere a percepiei la cald (3). Pragul de percepie la rece testeaz funcia fibrelor mielinizate cu diametrul sczut (fibre A-delta mielinizate). Testarea sensibilitii vibratorii este considerat a fi cea mai sensibil metod de msurare a PD, cu o specificitate de 90%. Dac se combin testarea vibratorie cu cea termic, aceast specificitate crete la 92-95% (7). - testarea sensibilitii tactile epicritice evaluiaz integritatea diverticulilor Merkel i a copusculilor Meissner, mpreun cu fibrele mielinizate de diametru crescut care le sunt asociate. - testarea pragului la durere relev funcionalitatea nociceptorilor i a fibrelor C. - testarea percepiei curentului electric la nivel cutanat permite detectarea pragului pentru curentul electric care este transmis la tegumente prin intermediul unor electrozi de suprafa. Se efectuiaz cu un aparat denumit neurometru.Pn n prezent nu au fost evideniai receptori specifici pentru curentul electric, astfel nct se consider c aceast form de stimulare excit direct axonii cutanai. Se utilizeaz de obicei cureni electrici sinusoidali cu trei frecvene: 5Hz, 150 Hz i 2 KHz. Frecvenele nalte se coreleaz mai bine cu testarea funcionrii fibrelor cu diametrul crescut, n timp ce frecvenele joase testeaz funcia fibrelor cu diametrul mic (4). Dup Pitei i col. (6) afectarea fibrelor cu diametrul crescut, responsabile de percepia sensibilitii tactile epicritice i a celei vibratorii, poate determina apariia de ulceraii ale piciorului. Lezarea fibrelor cu diametrul sczut, responsabile pentru percepia sensibilitii termoalgice i a funciei autonome periferice, poate predispune la dezvoltarea neuroartropatiei i a ND dureroase. n acest sens neurometrul are o

contribuie major, utilizarea sa permind detectarea i caracterizarea timpurie a ND, alturi de identificarea bolnavilor cu risc de producere al complicaiilor la nivelul piciorului. Exist o corelaie puternic ntre valorile vitezelor de conducere nervoas (VCN), datele clinice i rezultatele testrilor senzitive cantitative. Bolnavii cu DZ asimptomatic prezint n compataie cu subiecii normali un prag mai ridicat al sensibilitii, fapt care sugereaz c testarea senzitiv calitativ poate fi util n detectarea neuropatiei subclinice (9). Spre deosebire de studiile EMG i VCN, testarea senzitiv cantitativ poate evalua i funcionarea fibrelor cu diametrul mic, constituind o metod important n diagnosticarea PD (3). 3. Studii electrofiziologice Evalurile electrodiagnostice aduc aduc date sensibile i reproductibile pentru evidenierea prezenei i a severitii afectrii nervoase periferice la bolnavi cu DZ. Pentru evaluarea PD sunt considerate mult mai obiective dect testrile senzitive calitative i, n plus, relev afeciunea ntr-un stadiu timpuriu (4). Bril (2) consider c aproximativ10% dintre bolnavii cu DZ neseleciona prezint simptome de PD, ali 10% au anomalii la examinarea neurologic obiectiv i nc 40% prezint date anormale la investigarea VCN. Cel mai frecvent se determin VCN i EMG cu electrozi-ac convenionali. 1. Studiile VCN sunt considerate neinvazive i mai adecvate pentru evalurile populaionale i longitudinale. Tehnica de msurare a VCN este bine stabilit n prezent i este utilizat de rutin n evaluarea PD (4). n general se consider c VCN trebuie determinate la nivelul membrelor inferioare i superioare. Un bun protocol ar trebui s includ studii motorii (nervii median, cubital, SPI i SPE), studii senzitive (median, cubital i sural), alturi de nregistrri ale undei F. Studiile privind reflexul H sunt adesea anormale n PD, dar acest fapt nu este specific. Studiile VCN se pot efectua prin utilizarea unor electrozi de suprafa sau a unor electrozi-ac. Tehnicile de suprafa sunt mai uor de realizat din punct de vedere tehnic, iar rezultatele se msoar mai comod. Rezultatele includ amplitudinea, latena distal a potenialelor de aciune muscular compus (PAMC), a potenialelor de aciune nervoas senzitiv (PANS) i latenele minimale ale undei F. Determinarea rspunsului undei F relev afectarea fibrelor nervoase la nivel proximal n timp ce rspunsul M relev VCM n zonele distale ale nervilor. Pot fi de asemenea realizate msurtorile suprafeei i ale duratei potenialului evocat deoarece se consider c un numr de fibre active sunt mai bine reprezentate prin suprafa dect prin amplitudine. OBrien i col. (5) consider c diminuarea amplitudinii potenialului de aciune senzitiv i scderea VCS constituie modificrile electrofiziologice care se detecteaz cel mai timpuriu n PD. Ei consider c c VCN nu trebuie s scad sub 50% din media normal. n cazurile n care aceasta diminu i mai mult trebuie cutat (i) o alt cauz a neuropatiei. 2. Examinrile EMG cu electrozi-ac includ prezena i cantitatea potenialelor de fibrilaie i a undelor lente pozitive (ULP-descrcri de fibr unic datorit hipersensibilitii de denervare), mpreun cu recrutarea, amplitudinea, durata i

configuraia potenialelor de aciune al unitii motorii. Ca un semn timpuriu al PD, EMG poate releva o denervare parial la nivelul muchilor intrinseci ai piciorului. Examinarea cu ac, fiind un indicator sensibil al degenerrii axonale, poate constitui unica anomalie care poate fi evideniat la un bolnav cu PD timpurie. n general se consider c evidenierea potenialelor de fibrilaie i a ULP reprezint cel mai sensibil indicator al existenei unei degenerri axonale active (9). Dei studiile se nregistreaz n general unilateral, pentru evaluarea bolnavilor cu leziuni focale coexistente i pentru confirmarea implicrii simetrice sunt necesare examinri bilaterale (9). Rezultatele electrodiagnostice nu sunt specifice pentru PD. Semnele care relev existena unei degenerri axonale mpreun cu ntrzierea VCN, ntr-un context clinic semnificativ, sunt sugestive pentru aceast afeciune. Se consider c n diagnosticarea PD, determinarea unei VCN diminuate are o mare sensibilitate, dar o slab specificitate. Studiile electrodiagnostice sunt utile n determinarea PD subclinice. La bolnavii cu DZ fr manifestri clinice a fost dovedit sensibilitatea studiilor privind VCN pentru punerea unui diagnostic corect. La aceast categorie de bolnavi evidenierea anomaliilor VCN are o mare importan, el reflectnd existena unei anomalii metabolice a nervilor sau o demielinizare segmental i remielinizare. 4. Testarea funciei autonome Insuficiena autonom diabetic este definit ca o afectare a funciei sistemului nervos autonom. Se descriu dou categorii de afeciuni: - neuropatia autonom clinic, unde exist o leziune structural a nervului autonom periferic i n care se constat prezena semnelor i simptomelor clinice, - insuficiena autonom subclinic, funcional, n care nu se constat prezena de leziuni structurale i al crei diagnostic se face doar prin intermediul testelor. Prin intermediul testelor longitudinale pot fi monitorizate cteva sisteme organice, cum sunt: - sistemul cardiovascular - variaia R-R, - manevra Valsalva, - testarea tensiunii arteriale posturale. - sistemul sudomotor - testul transpiraiei la termoreglare, - testul reflexului axonal sudomotor cantitativ, - poteniale cutanate. - sistemul ocular - modul de adaptare al pupilei dup blocada parasimpatic total (9). 5. Studii morfologice Se studiaz prin studii morfometrice care se obin la examinarea nervului sural. Acestea se mpart n: - morfometria cu microscopul optic. Analiza morfometric cu microscopul optic include examinarea distribuiei fibrelor nervoase mielinizate, densitatea acestora, coeficientul de variaie al densitii fibrelor (ca o msur a focalizrii pierderii fibrelor). Evaluarea fibrelor pieptnate (teased) se bazeaz pe examinarea de aproximativ 100 de fibre mielinizate. Fibrele pieptnate sunt analizate cu microscopul optic, dup cum se face procentajul modificrilor patologice observate. Acesta exprim urmtoarele

categorii de fibre: normale, cu tumefiere paranodal, demielinizare paranodal, internoduri intercalate, demielinizare segmental, degenerare wallerian i regenerare. Pentru evaluarea atrofiei axonale se calculeaz procentul ntre lungimea internodal i diametru. - morfometria ultrastructural. Relev patologia nodal i paranodal, atrofia axonal a fibrelor mielinizate i morfologia fibrelor nemielinizate. Evaluarea include raportul axon/mielin, disfuncia axoglial, examinri morfologice ale fibrelor nemielinizate, densitatea fibrelor (numr/mm2), raportul celul Schwann/axon i densitatea celulelor Schwann denervate (9). - morfometria vaselor endoneurale. Sunt evideniai urmtorii parametri: densitatea arteriole/capilare/venule, obstrucia capilar, numrul celulelor endoteliale, numrul pericitelor, ngroarea lamei bazale a vaselor endoneurale i aspectul celulelor perineurale. Studiile efectuate pn n prezent relev faptul c biopsiile aduc informaii utile n aproximativ 50% din cazuri (5). Dei se recomand ca biopsia de nerv sural s fie efectuat n toate polineuropatiile idiopatice, ea nu trebuie fcut ca o examinare de rutin a PD. Se efectuiaz doar atunci cnd tabloul clinic este neobinuit pentru o PD sau cnd se suspecteaz prezena unei alte neuropatii tratabile. Biopsiile de nerv sural pot s dovedeasc cu certitudine existena polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice, vasculit, granuloame, amiloidoz, depozite de paraproteine .a. (5, 9). n ultima perioad s-au dovedit utile examinrile microscopice ale biopsiilor cutanate, mpreun cu studiile imunohistochimice i ultrastructurale ale terminaiilor nervoase autonome. Biopsiile cutanate sunt uor de obinut, ele recoltndu-se de la nivelul pielii neproase. Se pot observa nervii nemielinizai cu destinaie epidermic, axonii motori autonomi ai glandelor sudoripare i cei vasomotori autonomi de la nivelul vaselor sanguine. Este analizat cantitatea de nervi destinat epidermei i zonei papilare a dermei. Se constat c pierderea fibrelor nervoase se coreleaz cu durata DZ. Utilitatea biopsiilor cutanate a crescut odat cu efectuarea transplantelor de pancreas. Ele se folosesc n aceste cazuri ca o tehnic simpl, neinvaziv, de monitorizare a progresiunii neuropatiei periferice dup transplant (8). Diferenele dintre DZ de tip 1 i cel de tip 2. Studiile elctrofiziologice i structurale ale nervilor perferici demonstreaz diferene n ceea ce privete aspectul PD. Atrofia fibrelor este mai sever n DZ de tip 1 i se constat o afectare caracteistic a aparatului nodal. Pierderea fibrelor nervoase este mai difuz n DZ de tip 1, fa de DZ de tip 2, n care se constat o focalizare a afectrii acestora. Modificrile electrofiziologice sunt mai severe n DZ de tip 1 fa de cel de tip 2. Aceste aspecte sugereaz c pot exista mecanisme patogenice diferite n cele dou tipuri de DZ i c n studiile clinice implicaiile acesora asupra SNP ar trebui studiate separat (Sima, Thomas 97). Diagnostic diferenial Pn n prezent nc nu exist un test specific pentru diagnosticul de PD. Pentru a fi sigur c un sindrom neuropatic este datorat doar DZ trebuie excluse toate cuezele care produc polineuropatie. Acestea sunt reprezentate n tanelul (Mac leod): Toxic

Uremia Industrial i de mediu nconjurtor Acrilamida Arsenic Plumb Mercur Taliu Triortocrezil fosfat Induse medicamentos Izoniazid Notrofurantoin Vincristin Talidomid Neuropatii prin deficien Beri-beri Neuropatia etilic Anemia pernicioas Deficiena de piridoxin Deficiena de acid pantotenic Deficiena de vitamina E Infiltrative i inflamatorii Amiloidoza Lepra Neuropatia inflamatorie idiopatic acut (Guillain-Barre) Neuropatia acut inflamatorie cronic Sindromul imunodeficitar dobndit Sarcoidoza Endocrin Mixedemul Acromegalia Paraneoplazic Paraproteinemia Genetic Porfiria Atrofia muscular peronier Alte neuropatii ereditare Diagnosticarea uremiei este foarte imporatant deoarece aceasta poate exarcerba o PD preexistent. Reprezint un semn extrem de important pentru efectuarea de urgen a transplantului renal. Mixedemul i deficitul de vitamina B12 sunt asociate cu ND n cadrul sindromului autoimun poliendocrin (macleod). Evoluia Raportul grupului de studiu al OMS consider c majoritatea manifestrilor nervoase periferice din cadrul DZ se dezvolt lent i insidios i are o evoluie ireversibil. Aceast constatare se areseaz n mod deosebit afectrilor senzitive din cadrul PD i al prezenei unei neuropatii autonome (n special hipotensiunea arterial, vezica neurogen i impotena).

Prognosticul n afeciunile care debuteaz brusc, de obicei asimetrice, prognosticul este n general favorabil (paralizii oculomotorii, facial periferic i unele simptome radiculare). Cauza acestor leziuni este de obicei vascular, datorat unui infarct segmentar la nivelul microcirculaiei unui nerv periferic. Prognosticul favorabil poate fi explicat prin recanalizarea n timp a acesto vase. n cazurile cu evoluie lent i insidioas, atribuite de obicei unor tulburri metabolice, evoluia este lent i insidioas, cu prognostic rezervat (OMS). Farsblom i col. ( ) consider c ND, alturi de afectarea macrovascular, controlul necorespunztor al glicemiei i microalbuminemie, constituie un factor de risc independent n determinarea mortalitii crescute n DZ. METODE DE TRATAMENT N POLINEUROPATIA DIABETIC M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Metode preventive Factorul care previne cel mai semnificativ evoluia polineuropatiei diabetice (PD) este constituit de controlul riguros al hiperglicemiei prin intermediul unui tratament intensiv cu insulin. Cele mai bune rezultate terapeutice se obin n neuropatia timpurie uoar sau moderat. S-a demonstrat c obinerea unui control adecvat al glicemiei mbuntete viteza de conducere nervoas (VCN). Modificrile ischemice vasculare pot fi prevenite prin oprirea fumatului, controlul hipertensiunii arteriale i diminuarea lipidelor serice (8). Una dintre cele mai importante atitudini terapeutice n PD este constituit de prevenirea apariiei ulceraiilor trofice de la nivelul piciorului. Aceasta se face prin purtarea de nclminte comod i efectuarea unor controale periodice ale tegumentelor n zonele cele mai expuse. Metode terapeutice medicale 1. Tratamentul durerii Este de menionat c majoritatea neuropatiilor dureroase, n special cele asimetrice, se amelioreaz spontan dup un interval de cteva luni de la apariie. OBrien i col. (8) consider c pentru 10% dintre bolnavi cu PD dureroas poate fi ncercat cu succes o medicaie multipl. Aceasta este reprezentat de: - antidepresive triciclice. Diminu att durerea ct i disesteziile care sunt descrise sub form de arsur sau neptur. Amitriptilina, nortriptilina i desipramina au un efect antialgic cert n PD, care se exercit indiferent de aciunea lor antidepresiv. Mecanismul de aciune al acestor medicamente nu este nc bine cunoscut, dar cei mai muli autori cred c ele acioneaz la nivelul sistemului nervos central prin creterea nivelului de transmitori n sistemul modulator nociceptiv din trunchiul cerebral i cornul medular posterior. Amitriptilina blocheaz recaptarea de serotonin la nivelul terminaiilor nervoase fr a bloca recaptarea de norepinefrin, realiznd astfel creterea de serotonin la nivelul sinapsei.

Dintre medicamentele triciclice probabil c amitriptilina este cel mai bine studiat. Efectele sale secundare sunt ns adesea greu de tolerat. Din aceast cauz Galer (6) consider c n tratamentul durerii din PD este mai indicat administrarea de imipramin i desipramin ca medicamente de prim i, respectiv, a doua alegere. Administrarea de amitriptilin n doz crescnd (25-150 mg/zi) sau de imipramin (50150 mg/zi) produce diminuarea durerilor n 60-80% din cazuri (13). Tratamentul cu antidepresive triciclice se ncepe cu 10-25 mg nainte de culcare. La bolnavul n vrst se administreaz, din pruden, doar 10 mg. Doza se crete cu o tablet de 10-25 mg la fiecare 5-7 zile, pn la 75 sau chiar 100 mg, dac este necesar. Amitriptilina are de asemenea un efect sedativ nocturn (6). Complicaiile posibile sunt reprezentate prin hipotensiune arterial, retenie de urin, senzaia de gur uscat, constipaie, tahicardie . a. Contraindicaiile medicamentelor antidepresive triciclice sunt reprezentate prin blocul de conducere cardiac, infarctul miocardic recent, insuficiena cardiac congestiv, glaucomul cu unghi nchis i hipertrofia de prostat benign (4,6,8). Cordt i Tackman (3) recomand administrarea de combinaii ntre antidepresive i neuroleptice (de exemplu imipramina 50 mg n perfuzie plus levomepromazina 25 mg per os seara sau nortriptilin 3x10 mg, pn la 3x20 mg i flufenazin 3x0,5mg, pn la 3x1mg. - anticonvulsivante. Sunt indicate, cu succes limitat, la bolnavii cu PD dureroas refractar la tratamentul antidepresiv. Din aceast categorie de medicamente cele mai indicate sunt carbamazepina, fenitoinul i clonazapamul. Carbamazepina este indicat n durerile cu caracter lancinant, ns are numeroase efecte secundare. n doz de 200-600 mg/zi produce o diminuare a durerilor la 60% dintre bolnavi n decurs de dou sptmni (13). Eficiena administrrii de fenitoin este nc discutat. Pe lng efectele secundare binecunoscute, se pare c are un rol de inhibitor al secreiei de insulin, producnd astfel o cretere a glicemiei. Clonazepamul are o aciune favorabil asupra durerilor cu caracter lancinant. Fiind o benzodiazepin, trebuie administrat cu pruden. Administrarea sa de lung durat produce depresie i dependen fizic. Acidul valproic nu a fost destul de bine investigat n aceast direcie i unele studii necontrolate raporteaz un posibil efect benefic de ameliorare al durerilor neuropatice (4,6,7,8). - antiaritmice. n ultima perioad atenia clinicienilor este ndreptat spre aciunea antialgic a unor medicamente antiaritmice, cum ar fi lidocaina (administrat i. v.) i a mexiletinului (oral). n doze eficiente clinic, acestea reduc descrcrile evocate i spontane anormale de la nivelul nervilor periferici afectai, fr ca acest fapt s diminue VCN (4). La bolnavii cu PD extrem de dureroas administrarea parenteral de lidocain (5 md/kg corp, respectiv 1ml/kg corp, sub control EKG) produce a ameliorare semnificativ a simptomelor algice. Efectul analgezic are de obicei o durat scurt (cteva ore). Mexiletinul administrat pe cale oral produce o ameliorare semnificativ a durerii, cu efecte adverse minime. Doza iniial este de obicei de 150-200 mg/zi. Galer (6) susine c administrarea unor cantiti i mai mari, de pn la 2.000 mg/zi, produce o ameliorare semnificativ a durerilor, fr apariia de efecte adverse. Contraindicaiile mexiletinului sunt date de blocul AV de conducere de gradele doi i trei. Hipotensiunea arterial i bradicardia care apar n caz de supradozare se pot

trata cu atropin. Trebuie de asemenea inut cont c mexiletinul agraveaz aritmiile cardiace preexistente. Cea mai frecvent reacie advers a mexiletinului este constituit de afectarea gastrointestinal superioar. Aceasta poate fi prevenit prin administrarea medicamentului n timpul meselor sau prescrierea de antiacide. Efecte adverse mai puin frecvente sunt reprezentate de ameeli, tremor, nervozitate i cafalee (6). - ageni simpatolitici. n tratamentul durerii din PD pot fi administrate o serie de medicamente simpatolitice, cum ar fi perfuzii intravenoase cu fentolamin sau administrarea oral de fentolamin, terozosin sau clonidin. La o subpopulaie de bolnavi cu PD dureroas au fost obinute rezultate favorabile dup aplicarea transdermal de clonidin (6). - ageni topici. Pot avea efecte favorabile cu reacii adverse minime. Din aceast categorie, cea mai cunoscut este capsaicina (Zostrix) care s-a dovedit eficient n ameliorarea paresteziilor dureroase i a disesteziilor, n special dac este administrat sub form de unguent. Acioneaz prin producerea depleiei de substan P (peptid implicat n transmiterea durerii) de la nivelul sinapselor nervoase ale fibrelor C. La nceputul administrrii pot s apar o serie de efecte neplcute (episoade dureroase sub form de arsur sau eritem) date de eliberarea substanei P de la nivelul terminaiilor nervoase (6,7,8). - substane opioide. Administrarea de substane opioide este contraindicat n durerile intense din PD. n unele dureri neuropatice opioizii pot aduce ns unele beneficii. Tramadolul este un aminociclohexol sintetic care poate ameliora durerea din PD. Acioneaz prin legarea de receptori opioizi i inhib recaptarea de serotonin i norepinefrin la nivelul terminaiilor nervoase. Nu se administreaz la bolnavi aflai n tratament cu inhibitori de monoamin-oxidaz (8). - Unii autori recomand administrarea de clorpromazin n special la bolnavii cu acuze nevralgice care sunt imobilizai la pat (12). - pentru tratamentul durerilor neuropatice din PD se recomand i utilizarea de terapii nonfarmacologice, dintre care sunt de menionat acupunctura, terapia fizic i ocupaional, metode de biofeedback, relaxare i meditaie. Dei nu amelioreaz dect parial acuzele algice ele constituie cel mai adesea un suport psihologic pentru bolnav (4,6). b. Tratamentul afeciunilor vegetative - hipotensiunea ortostatic se trateaz doar cnd afeciunea este invalidant. n primul rnd se oprete administrarea altor medicamente cu efect hipotensor (diuretice, tranchilizante, antidepresive, a.). Poate fi de folos utilizarea de ciorapi elastici. Creterea volumului sanguin se poate face prin administrarea de fludrocortizon n doz de 0,4-0,6 mg/zi. Administrarea de ageni simpaticomimetici are un efect limitat. Poate fi util administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene i de epinefrin. Pintololul, ergotamina, octreotidul, clonidina sau metoclopramida pot avea unele avantaje teoretice, dar nu sunt utile din punct de vedere clinic. - anomaliile de transpiraie. Cnd sunt suficient de severe pentru a necesita tratament, se indic administrarea de anticolinergice de tipul propantelinei (Pro-Banthine) cu 30 de minute anterior meselor. Poate fi util administrarea unei creme glicopirolate (Robinul) sau a clonidinei. Glicopirolatul este un compus muscarinic care, aplicat la

nivelul tegumentelor, produce o diminuare marcat a transpiraiei care apare n timpul meselor (4). - impotena. n tratamentul impotenei din DZ trebuie n primul rnd s fie identificat i tratat componenta psihogen. Cnd aceasta lipsete, se pot face implanturi cu penis rigid sau inseria de proteze gonflabile. La bolnavii care nu prezint o afectare vascular precoce se poate administra pe cale injectabil prostaglandin F1 (cu atenie, pentru c poate determina infecie local sau fibroza penisului). La bolnavii cu impoten vasculogen, care prezint obstrucii vasculare majore, este util reconstrucia arterial. Noile posibiliti terapeutice sunt reprezentate prin administrarea pe cale injectabil de prostaglandine sau substane vasoactive de tipul papaverinei. n tratamentul disfunciilor erectile au fost obinute rezultate ncurajatoare prin administrarea oral de sildenafil. Acesta este un inhibitor specific, puternic i competitiv al fosfodiesterazei, izoenzima care predomin n corpii cavernoi umani (4). - vezica neurogen. Educaia sanitar are o importan deosebit la compensarea deficienei care apare pentru senzaia de umplere a vezicii urinare (i prevenirea acumulrii unui volum vezical crescut). Bolnavii trebuie sftuii s urineze la intervale de trei ore. Rezistena uretral poate fi diminuat, n cazuri mai grave, prin administrarea de prazosin (un blocant adrenergic de tip 1). La bolnavii cu retenie de urin de recomand cateterizarea propie, efectuat la un interval de 8 ore. O importan deosebit o reprezint infeciile recurente ale tractului urinar, fapt ce impune administrarea de antibiotice adecvate, eventual modificate lunar. - diareea diabetic. La aproximativ 50% dintre bolnavi este eficient administrarea de tetraciclin ( una sau dou capsule de 250 mg) la debutul unui puseu diareic. n cazul c aceasta nu este eficient se poate ncerca un spectru larg de antidiareice, n special codeina fosfat, lomotil sau loperamid (Imodium). - gastropareza. Se indic administrarea de metoclopramid 3-4 ori 10 mg naine de mncare. Se indic mese frecvente i n cantitate mic (3). - tratamentul vrsturilor se poate face cu agoniti ai dopaminei (metoclopramid, domperidon) care cresc tonusul gastric i evacuarea acestuia. Poate fi ncercat cisapridul, un stimulant al motilitii. Recent a fost descoperit efectul favorabil al administrrii de eritromicin, care acioneaz prin legarea de receptorii motilinei i acioneaz ca un agonist al acestora. Administrarea intravenoas de eritromicin produce o accelerare substanial a golirii gastrice. n cazuri extrem de rare care prezint vrsturi persistente i incoercibile se poate ncerca inseria temporar pe cale endoscopic a unui tub de gastrostomie i jejunostomie. n ultima instan se efectuiaz chirurgia definitiv cu rezecia a 2/3 din stomac (14). c. Alte tratamente medicamentoase n ideea c factorii vasculari pot juca un rol n etiopatogenia PD, a fost indicat administrarea de clofibrat n doz de 2g/zi. Ameliorarea clinic nu pare s fie nsoit de de modificri ale lipemiei sau ale VCN (11). Vitaminele din grupul B au fost i ele indicate n tratamentul PD. n ultima perioad se impune administrarea de vitamina B1 liposolubil (benfotiamina). Pentru viitor se studiaz urmtoarele posibiliti terapeutice:

- inhibitori de aldozo-reductaz. Acestea duc la blocarea enzimei care se activeaz prin intermediul hiperglicemiei, deviind astfel metabolismul glucozei spre calea poliol. Ameliorarea produs pare s se efectueze mai degrab prin ncetinirea progresiunii neuropatiei dect prin mbuntirea acuzelor clinice caracteristice ale PD (4). Se cunosc mai multe tipuri de preparate comerciale (sorbinil, tolrestat, pomalrestat, epalrestat, imirestat). Un studiu metaanalitic efectuat de Andersen i Jakobsen (2) a reevaluat efectul administrrii de tolrestat. Dup un tratament de 24-52 de sptmni de sptmni cu 200-400 mg/zi se constat o mbuntire cu aproximativ 1 m/s a VCN. Sima i col. (9) au evideniat o mbuntire a VCN la un grup de bolnavi tratai cu sorbinil. S-a constatat o ameliorare a leziunilor structurale de tipul disjunciei axogliale i atrofiei axonale. Acest fapt sugereaz c hiperglicemia, prin intermediul activrii cii poliol, joac un rol activ i continuu n progresivitatea afectrii nervoase periferice i este asociat strns cu ntrzierea VCN care este caracteristic PD. Ca i efecte adverse ale administrrii de sorbinil se descriu reacii alergice sub forma de exantem trector, febr, mialgie i leucopenie, acuze care dispar imediat dup ncetarea tratamentului. Foarte rar s-a descris apariia de necroze epidermice toxice (3). - acidul alfaliponic este o substan antioxidant care mbuntete simptomele senzitivo-motorii i vegetative (4). - factorii de cretere nervoas care au, experimental, un rol trofic dovedit asupra fibrelor nervoase autonome i senzitive. d. Alte tratamente - Al-Memar i col. (1) constat ameliorarea mai multor parametri ai funciei nervoase dup administrarea la bolnavi cu PD, timp de 4 sptmni a oxigenului hiperbar. Acesta ar produce o corectare a pseudohipoxiei care apare n PD i conduce, n final, la mbuntirea funciei nervoase. Tratamentul fizioterapic constau n msuri de mobilizare activ, pasiv, masaje, . a. Tratamentul ulceraiilor trofice ale piciorului Constau n scderea greutii corporale, tratament local i, cnd este cazul, n antibioterapie adecvat. Terapia ulcerelor trofice diabetice este multidisciplinar i include metode de prevenire, de identificare a bolnavilor cu risc, msuri adecvate de tratament i de educaie sanitar. Aplicarea acestor metode, de preferin ntr-un serviciu unic, a dus la scderea numrului de amputaii cu 43% n trei ani (4,5,7). n toate cazurile trebuie efectuate radiografii ale piciorului pentru a se exclude o eventual osteomielit. 2. Metode terapeutice chirurgicale n ultima period se efectuiaz din ce n ce mai frecvent transplantul de pancreas. Combinaia simultan ntre transplantul de pancreas, transplantul renal i drenajul vezicii urinare produce rata de supravieuire cea mai ndelungat. n general se consider c supravieuirea este acceptabil (76% dup 1 an) i controlul metabolic de lung durat care rezult este superior administrrii intensive de insulin. Tulburrile metabolice de tipul hiperglicemiei severe i recurente poate fi eliminat printr-un control corect al glicemiei. n transplantele combinate de pancreas i rinichi se constat, fa de cele care au doar transplant renal, o cretere semnificativ a vitezelor de conducere motorii (VCM) i a vitezelor de conducere senzitive (VCS).

Ameliorarea constatat iniial s-a datorat probabil transplantului renal, cu diminuarea uremiei. mbuntirea mai tardiv s-a datorat probabil regenerrii nervoase efectuat n condiii de euglicemie, aprut dup transplantul de pancreas. Este semnificativ n acest sens constatarea c nu s-a evideniat nici un fel de mbuntire tardiv a VCN la bolnavii care au suferit doar transplant renal (10). Dup doi ani de urmrire, se constat o mbuntire semnificativ a scorurilor care privesc simptomatologia. Alte scoruri, cum ar fi cele privind fora muscular, ROT i amplitudinile potenialelor de aciune, nu se mbuntesc semnificativ (8). CONCLUZII Hiperglicemia are o importan deosebit n apariia i evoluia PD. Normalizarea ei nu determin reversibilitatea afectrii nervoase periferice. La dezvoltarea PD contribuie, alturi de hiperglicimie, i ali factori, cum ar fi tipul de DZ, deficiena de factori neurotrofici i mecanismele mediate imun. Pentru tratament este esenial identificarea tipului de ND. n cazul ND senzitive apariia unor metode de diagnostic permite monitorizarea longitudinal a implicrii diferitelor modaliti senzitive i a rspunsului la tratament. Datele experimentale indic faptul c tratamentul imunomodulator i cel cu factori de cretere ar putea fi eficient n cazul n care sunt direcionate mpotriva unor populaii de fibre nervoase specifice (sima i Thomas, 97).

12.4. MONONEUROPATIILE Constau n afectarea izolat a unui singur trunchi nervos periferic. 12.4.1. MONONEUROPATIA NERVULUI MEDIAN Anatomie Nervul median (C7-T1) ia natere din fasciculele medial i lateral ale plexului brahial. Coboar prin regiunea median a braului, trece pe dinaintea articulaiei cotului n regiunea anteromedial a antebraului i strbate la nivelul gtului minii canalul carpian, pentru a es termina n palm. La nivelul cotului d ramuri pentru muchii flexori ai antebraului (muchii rotund pronator, flexor radial al carpului, palmaris longus i flexorul superficial al degetelor). Dup trecerea prin muchiul rotund pronator asigur inervaia muchilor flexor lung al policelui, flexor profund al degetelor (partea radial) i ptrat pronator. mpreun cu tendoanele muchilor flexori lungi ai degetelor trece prin canalul carpian pe sub ligamentul transvers al carpului. La nivelul palmei d ramuri motorii pentru muchii scurt abductor al policelui, scurt flexor al policelui i primii doi lombricali. Teritoriul senzitiv se distribuie la nivelul a 2/3 laterale ale feei palmare a minii, primele 3 degete i jumtatea lateral a degetului inelar. Pe faa dorsal asigur inervaia senzitiv a ultimelor 2 falange ale degetelor II i III i jumtatea lateral ale ultimelor dou falange ale degetului IV.

Etiologie - factori traumatici: arme de foc, arme albe, fracturi la nivelul braului, antebraului i minii, - procese de entrapment (incarcerare) prin inflamaii i tumori localizate n special la nivelul canalului carpian: artrit hipertrofic, tenosinovit, chist sinivial, unt arteriovenos la bolnavii cu hemodializ cronic intermitent. Rezult un sindrom de tunel carpian unilateral. Compresiunile de etiologie metabolic (depunere de amiloid, gut, diabet zaharat, mixedem, sarcin, acromegalie) duc la apariia unui sindrom de tunel carpian bilateral. - compresiune la nivelul braului n timpul somnului (paralysie des amoureaux), - factori iatrogeni reprezentai prin compresiuni pe o mai mare de timp datorit aplicrii unui garou sau pe marginea mesei de operaie, injecii paravenoase greit efectuate la nivelul plicii cotului, - anevrisme de artere axilar i brahial, - factori profesiunali: mulgtori, croitori, stomatologi, cicliti. Tablou clinic Apare o atitudine particular caracterizat prin apariia minii de predicator, cu extensia primelor 3 degete i flexia celorlalte dou. Policele se situeaz n acelai plan cu celelalte degete iar eminena tenar este atrofiat. a. Tulburri motorii - nu se poate efectua pronaia antebraului (muchii pronatori) - este afectat micarea de flexie a minii (muchii flexori ai minii) - dispar flexia, abducia i opoziia policelui (muchii eminenei tenare) ca i flexia ultimelor dou falange ale degetelor II-III (muchii flexori ai degetelor). ROT cubito-pronator este diminuat sau abolit. b. Tulburri senzitive - subiectiv apar dureri sub form de arsur, cu caracter cauzalgic, - obiectiv se constat hipo-sau anestezie n teritoriul cutanat. 3. Tulburri trofice apar frecvent i se datoraez afectrii importantei componente vegetative care intr n alctuirea nervului. Constau n hipotrofia muchlor emineei tenare, tegumente subiri, unghii fregile, cu striuri orizontale i, n cazurile avansate, ulceraii periunghiale. 4. Uneori pot s apar tulburri vasomotorii i/sau sudorale la nivelul minii. Diagnostic diferenial - pareza de plex brahial de tip inferior (C8-T1). Afectarea este de obicei combinat, lezarea plexului brahial cuprinznd concomitent i teritoriul inervat de nervul cubital. Tulburrile senuitive au caracter radicular. Lipsete sindromul Claude-BernardHorner. - afecterea sensibilitii de tip central (lobul parietal) n care apar i alte semne de lezare cortical (crize epileptice, sindrom piramidal, afazie). Investigaiile paraclinice (EEG, CT, RMN) rezolv problema etiologiei. Teste funcionale - semnul minii de predicator. La tentativa de nchidere a degetelor n pumn, degetele II i III rmn n extensie, iar policele se aeaz n acelai plan cu celelalte degete,

- semnul pensei de median (Froment) n care prehensiunea cu policele de partea bolnav se execut prin adducie (din cauza parezei muchiului opozant), - semnul indicelui. Bolnavul, cu palma aplicat pe mas, nu poate face gratajul cu indicele bolnav. - semnul sticlei. Din cauza deficitului de abducie a policelui, palma bolnav nu poate cuprinde complet circumferina corpului unei sticle de butur. Sindromul de tunel carpian Anatomie Sediul leziunii se gsete la nivelul canalului carpian, acolo unde nervul median trece mpreun cu tendoanele flexorilor lungi ai degetelor pe sub retinaculul flexorilor (ligamentul transvers al carpului). Etiologie. A fost prezentat mai sus. Tablou clinic Debutul bolii se manifest prin semne subiective, sub forma sindromului denumit brahialgie parestezic nocturn. Pacienii se trezesc n cursul nopii, dup o scurt perioad de somn, cu senzaia c una sau ambele mini sunt amorite i edemaiate. Micrile active ale degetelor sunt dificile i dureroase. Uneori durerile iradiaz n cot i/sau umr. Scuturarea sau masarea minilor, ca i scufundarea acestora n ap cldu, amelioreaz simptomele. O serie de activiti casnice (splatul manual al hainelor, pstrarea cureniei) agraveaz acuzele algice. n stadiile tardive se poate constata o hipoestezie n teritoriul de distribuie al nervului median i chiar hipotrofia muchilor eminenei tenare. Teste de provocare a durerii - testul Phalen. Extensia dorsal sau flexia palmar forat a minii, timp de aproximativ 1 min. produce durere n teritoriul de distribuie al nervului. - testul Tinel. Compresiunea sau percuia cu ciocanul de reflexe a nervului median la aproximativ 1 cm. deasupra gtului minii produce o durere fulgertoare pe traiectul nervos. Diagnostic paraclinic Vitezele de conducere nervoas, att VCM ct u VCS sunt sczute la nivelul nervului median afectat. Latena motorie distal este crescut la peste 5 msec. Tratament n stadiul timpuriu se poate ncerca imobilizarea articulaiei gtului minii n timpul nopii printr.o atel. n cazuri mai uoare se poate ncerca injectarea locat, n canalul carpian, de substane corticosteroide. Metoda de elecie o constituie secionarea chirurgical a retinaculului flexorilor. 12.4.2. MONONEUROPATIA NERVULUI CUBITAL Anatomie Nervul cubital (C8-T1) ia natere din fasciculul medial al plexului brahial, coboar n regiunea medial a braului alturi de nervul median, trece napoia articulaiei cotului prin canalul epicondilian n regiunea median a antebraului i se termin la

nivelul palmei. Imediat dup articulaia cotului d ramuri pentru muchiul flexor ulnar al carpului i poriunea medial a muchiului flexor profund al degetelor. La nivelul minii inerveaz muchii eminenei hipotenare, muchiul adductor al policelui i ultimii 3 lombricali. Fibrele senzitive sunt reprezentate prin ramura dorsal care se desprinde de nerv ntre cot i gtul minii asigurnd inervaia celor 2/3 ulnare a feei dorsale a minii. Ramura palmar superficial are originea la nivelul palmei i asigur inervaia senzitiv a acesteia mpreun cu degetul mic i jumtatea medial a inelarului. Etiologie - traumatismele cu producere de fracturi la nivelul cotului (n special a condilului medial). Traumatismele repetate n regiunea cotului produc sindromul de canal epicondilian medial, - plgi prin arme albe, arme de foc i, frecvent, prin tiere accidental cu sticl la nivelul gtului minii, - compresiune la nivelul antebraului , n timpul somnului, n special dup consumarea n exces de buturi alcoolice. Alte compresiuni pot fi exercitate prin procese tumorale, anevrisme de vecintate sau prin factori iatrogeni (garou, comprimare pe masa de operaie), - factori profesionali (cicliti, tmplari). Uneori se constat apariia unor pareze tardive de nerv cubital dup fracturi sau luxaii petrecute cu mult timp nainte, uneori chiar n copilrie. La palparea n anul epicondilian medial se cunstat prezena unei mase dense, uneori dureroase de esut cunjunctiv care comprim nervul.Tulburrile de sensibilitate distal de traiectul nervos sunt adesea discrete, ns deficitul motor i n special amiotrofiile sunt evidente. n afar de factorii traumatici, afectarea nervului cubital la nivelul cotului poate fi realizat prin compresiune prelungit pe un suport dur (lefuitorii de sticl, bijutieri, utilizarea prelungit a telefonului sau procese degenerative, reumatice (de exemplu condromatoze). Afectarea nervului la nivelul lojei lui Guyon produce o afectare pur motorie a muchilor mici ai minii (muchii eminenei hipotenare i interosoi) fr alterarea sensibilitii. Cele mai frecvente sunt compresiunile realizate prin utilizarea prelungit a unor unelte de munc (cuit, rindea, ciocan, ciocan pneumatic) sau la cicliti. Tablou clinic Ca atitudine particular apare mna n ghear cu extensia primei falange i extensia celorlalte dou la degetele II-V, abducia degetului mic, atrofia muchilor eminenei hipotenare i a muchilor interosoi. Tulburrile motorii sunrt reprezentate prin diminuarea flexiei i adduciei minii. La nivelul degetelor este abolit adducia policelui, adducia i abducia degetelor II-V (evantaierea degetelor). Nu se poate efectua micarea de flexie a primei falange i de extensie a celorlalte dou. ROT cubitopronator este diminuat sau abolit. Tulburrile senzitive constau n simptome subiective (parestezii i/sau dureri) i semne obiective (hipo- sau anestezie n teritoriul de distribuie al nervului). Tulburrile trofice constau n n amiotrofii importante ale muchilor eminenei tenare i ale spaiilor interosoase. Diagnostic diferenial

- pareza de plex brahial de tip inferior (C8-T1) produce o afectare concomitent a muchilor inervae de nervul median, tulburrile de sensibilitate au distribuie radicular, poate fi prezent semnul Claude-Bernard-Horner. - contractura de tip Dupuytren nu d tulburrile mutorii i senzitive caracteristice. ROT cubitopronator este prezent. Se constat ngroarea aponevrozei palmare uni- sau bilateral. Teste funcionale - testul Froment: la traciunea unei coli de hrtie policele este menimut n hiperflexie i opoziie (datorit paraliziei muchiului adductor), - semnul gratajului: bolnavul cu palma aplicat pe mas nu poate face gratajul cu degetele IV-V, - semnul evantaiului: bolnavul cu palma aplicat pe mas nu poate efectua evantaierea degetelor. 12.4.3. MONONEUROPATIA NERVULUI RADIAL Anatomie Provine din trunchiul secundar posterior al plexului brahial (C5-C8). nainte de a strbate anul nervului radial din regiunea posterioar a braului d ramuri motorii (pentru muchiul triceps) i senzitive (nervul cutanat brahial posterior-adesea i nervul cutanat antebrahial posterior). Deasupra feei anterioare i laterale a articulaiei cotului d ramuri pentru muchii brahioradial i lung extensor radial al carpului. Ventral de condilul umeral lateral se mparte n: - ramura superficial care asigur inervaia senzitiv a pielii din cele 2/3 laterale ale feei dorsale a minii, faa posterioar a policelui, a primei falange de la degetele Ii i III i jumtatea lateral a feei posterioare a primei falange de la degetul IV. - ramura profund, pur motorie, asigur inervaia extensorilor minii i degetelor. Etiologie a. Traumatisme cu fracturi, n special cele de col humeral. Dac pareza de nerv radial nu recupereaz dup 3-4 sptmni se pune problema ncarcerrii acestuia ntr-o zon de esut conjunctiv sau ntr-un calus hipertrofic. b. Ccompresiuni prin: - utilizarea de crje la nivelul axilei (la pareza obinuit a nervului radial se adaug afectarea muchiului triceps brahial), - la nivelul feei posterioare a braului n timpul somnului, n special dup consumul exagerat de alcool (paralysie des ivrognes). Bolnavul se trezete de obicei dimineaa cu mna cznd, hipoestezie n primul spaiu interosos i lipsa evidenierii corzii lungului supinator la flexia antebraului pe bra. Prognosticul este bun. - compresiunea ramurii superficiale a nervului radial (prin utilizarea prelungit de foarfecisau a paletei de pictor) duce la apariia aa-numitei cheiralgii parestezice a policelui. Se vindec spontan dup ncetarea activitii, - compresiunea mecanic cronic a ramurii profunde la trecerea prin muchiul supinator duce la apariia progresiv a unei paralizii pur motorii sindromul de tunel supinator). Se caracterizeaz prin cderea parial a minii cu pstrarea corzii lungului supinator. Tablou clinic

Ca atitudine particular apare mna cznd sau mna n gt de lebd cu antebraul n uoar flexie i pronaie iar mna n hierflexie. Tulburrile motorii sunt reprezentate prin dispariia micrilor de extensie i supinaie ale antebraului pe bra, abolirea micrilor de extensie i abducie ale minii. La nivelul degetelor nu pot fi efectuate micrile de extensie i abducie ale policelui i extensia primei falange ale degetelor II-V. ROT bicipitale i stiloradiale sunt diminuate sau abolite. Tulburrile de sensibilitate sunt reprezentate printr.o band de hipoestezie la nivelul anterolateral al braului i antebraului i, n special, la nivelul feei posterioare a policelui i primul spaiu interosos. Tulburrile trofice se manifest prin amiotrofii ale muchilor grupului anterolateral al antebraului. Diagnostic diferenial - pareza de tip central a extensorilor minii (pseudoradial) n care ROT sunt vii, coarda lungului supinator este pstrat, tulburrile de sensibilitate, cnd sunt prezente, nu respect teritoriul de distribuie al nervului radial, - intoxicaia cu plumb este de obicei bilateral. Extensorii proprii ai indicelui i ai degetului mic sunt mai puin afectai (bolnavul face coarne). Probele de laborator (plumbemie, plumburie, hematii cu granulaii bazofile) i clinice (lizereu gingival Burton, colici abdominale) sunt caracteristice, - porfirie, n care la tabloul clinic expus anterior pentru diagnostic sunt importante probele de laborator (dozarea porfirinelor n urin i scaun, urin colorat). Teste funcionale - semnul salutului. Const n imposibilitatea de a efectua salutul militar cu mna afectat, - semnul corzii lungului supinator. La flexia contra rezisten a antebraului pe bra nu se evideniaz relieful muchiului, - semnul extensiei. La bolnavul cu palma aezat pe mas nu sepoate efectua extensia degetelor (n cazuri avansate cu se poate evidenia nici relieful tendoanelor muchilor extensori). 12.4.4. MONONEUROPATIA NERVULUI FEMURAL Anatomie Originea nervului este n ramurile ventrale L2-L4 ale plexului lombar. Coboar la nivelul peretelui posterior al bazinului ntre muchii iliac i psoas crora le asigur inervaia motorie. Iese din cavitatea pelvin prin lacuna musculorum, ntre ligamentul inghinal i articulaia coxofemural. Se termin n partea superioar a coapsei la nivelul triunghiului lui Scarpa. La coaps asigur inervaia motorie a muchilor cvadriceps femural i croitor. Ramurile senzitive asigur inervaia regiunii anteromediale a coapsei i faa intern a gambei (nervul safen). Etiologie - intervenii chirurgicale (apendicectomie, herniotomie, histerectomie) - hematom de psoas (posttraumatic, aministrare de medicamente anticoagulante, diateze hemoragice),

- compresiune prin fascia crural, anevrisme de arter femural, - tumori pelviene - hiperextensia coapsei, - plgi cu arme de foc sau arme albe, - fracturi de pelvis i de femur, - diabet zaharat, - porfirie. Tablou clinic Tulburrile motorii constau n imposibilitatea flectrii coapsei pe abdomen i de extensie a gambei pe coaps. ROT rotulian este diminuat sau abolit. Tulburrile de sensibilitate se manifest prin hipo- sau anestezie n teritoriul cutanat al nervului. Tulburrile trofice se manifest prin atrofia muchilor din regiunea anterioar a coapsei. Diagnostic diferenial - hernia de disc L2-L3 sau L3-L4 se manifest prin dureri i hipoestezie cu caracter radicular. n leziunile monoradiculare ROT rotulian nu este complet abolit. Radiografia simpl a coloanei lombare pelev pensarea discului. RMN de coloan lombar vizualizeaz discul herniat, - miopatia proximal, n care ROT rotulian este prezent, nu apar tulburri de sensibilitate, EMG este caracteristic, - atrofia muscular artritic din leziunile genunchiului i inactivitate, - lipoatrofia dup injeciile cu insulin la diabetici. Teste funcionale - bolnavul nu poate face genoflexiuni cu membrul inferior afectat, - bolnavul nu este capabil s coboare scrile. 12.4.5. MONONEUROPATIA DE NERV LATERAL (MERALGIA PARESTEZIC) CUTANAT FEMURAL

Anatomie Provine din rdcinile L2-L3 ale plexului lombar i este pur senzitiv. Prsete bazinul medial de spina iliac anterosuperioar i apoi trece prin aponevroza muchiului oblic extern, unde formeaz un unghi de 90o. Asigur inervaia senzitiv a poriunii anterolaterale a coapsei. Etiologie - operaii n micul bazin sau la nivelul articulaiei oldului - afectare mecanic cronic la nivelul aponevrozeimuchiului oblic extern n sarcin, maruri, antrenamente obositoare la sportivi, ortostaiune prelungit. Tablou clinic Lezarea acut a trunchiului nervos produce o hipoestezie n regiunea anterolateral a coapsei. Afectarea cronic a nervului produce aa-numita meralgie parestezic n care bolnavii acut parestezii i dureri uneori cu caracter de arsur n regiunea anterolateral a coapsei. Durerile se exacerbeaz la extensia coapsei pe bazin i se amelioraez la flexia

acesteia (de exemplu inerea piciorului pe un scunel). Raportul brbai/femei este de 3/1.Acuzele pot fi adesea bilaterale. Uneori se asociaz o hipoanestezien teritoriul cutanat al nervului. n 75% din cazuri durerea poate fi provocat prin compresiune la nivelul inelului aponevrotic prin care trece nervul situat la dou laturi de deget de spina iliac anterosuperioar. Durerea poate fi provocat prin hiperextensia coapsei pe bazin (semnul Lasegue inversat). Diagnostic diferenial Hernia de disc L2-L3, n care apar i tulburri motorii, radiografia de coloan lombar evideniaz pensarea discului, iar RMN vizualizeaz discul herniat. Tratament - n cazurile uoare injecii locale cu hidrocortizon i xilin - n cazurile grave se poate face neuroliz la nivelul orificiului de trecere prin tendonul muchiului oblic extern. 12.4.6. MONONEUROPATIA NERVULUI SCIATIC Anatomie Ia natere din rdcinile L4-L5 ca unic ramur terminal a plexului sacrat. Constituie cel mai voluminos i mai lung nerv periferic..Prsete bazinul prin foramen infrapiriforme (scobitura sciatic) i se situeaz posterior la nivelul coapsei. La nivelul proximal al acesteia d ramuri motorii pentru flexorii gambei pe coaps (biceps femural, semimembranos, semitendinos)i o ramur sensibil (nervul cutanat femural posterior). n fosa poplitee se divide n cele dou ramuri terminale: nervul peronier (SPE) i nervul tibial (SPI). Prin intermediul acestora asigur inervaia motorie a muchilor gambei i piciorului. Teritoriul senzitiv este reprezentat prin gamb (cu excepia feei interne), picior i degete. Etiologie - traumatisme directe prin plgi cu arme de foc sau arme albe, - fracturi de bazin i(sau femur, - luxaii coxofemurale (n special cele posterioare), - arteriale (prin mecanism ischemic), - elongaii prin exerciii sportive - iatrogen (injecii intrafesiere efectuate greit, aplicaie de forceps la nou-nscui) Tablou clinic Tulburri motorii. n general simptomatologia se suprapune pe afectarea comu a nervilor peroneali i tibiali, cu abolirea tuturor micrilor la nivelul piciorului i a degetelor. n afeciunile proximale sunt afectate i ramurile musculare din regiunea posterioar a coapsei, cu dificultate la flexia gambei pe coaps. ROT achilian i medioplantar sunt abolite. Tulburrile senzitive sunt reprezentate prin hipo- sau anestezie n teritoriul cutanat al nervului.

Tulburrile trofice se manifest prin hipotrofia muchilor gambei i ai piciorului, hiperkeratoz plantar, friabilitate a unghiilor i chiar ulceraii atone la nivelul plantei piciorului i degetelor. Tulburrile vegetative sunt importante i se evideniaz prin edem al gambeii piciorului, hipotermiei tulburri secretorii (piele uscat). Teste funcionale Mersul pe vrfuri i pe clcie nu este posibil. 12.4.7. MONONEUROPATIA NERVULUI PERONIER (SPE) Anatomie Nervul peronier (sciatic popliteu extern-SPE) ia natere ca ramur lateral n urma bifurcrii nervului sciatic la nivelul fosei poplitee. Ocolete lateral colul peroneului i n grosimea muchiului lung peronier se mparte n nervii peronier superficial i profund. Nervul peronier profund (tibial anterior) asigur inervaia muchilor tibial anterior, extensor lung i scurt al halucelui i extensor lung al degetelor. Nervul peronier superficial (musculocutanat) asigur inervaia muchilor peronier lung, peronier scurt i extensor lung al degetelor. Teritoriul senzitiv se situeaz la nivelul tegumentelor din regiunea anterioar a gambei, faa dorsal a piciorului i a primelor dou falange ale degetelor. Etiologie a. Traumatisme - fracturi ale capuluii peroneului - luxaii al e articulaiei genunchiului - clcatul greit cu alungirea brusc a nervului - plgi pe traiectul nervos b. Compresiuni - n poziia picior peste picior - pe braele mesei ginecologice - n aparat gipsat - statul prelungit pe genunchi - n somn, ppin compresiune pe marginea patului, n special dup consumul excesiv de buturi alcoolice - utilizarea unor ghete de ski (clpari) nalte c. Iatrogeni - injeciile i.m. la nivelul fesei afecteaz preponderent ramurile sciatice care se distribuie la nervul peronier d. Profesionali - cicliti, fotbaliti, culegtori de cartofi, parchetari Tablou clinic Atitudinea particular este aceea de picior balant n varus ecvin. Tulburrile motorii sunt reprezentate prin abolirea flexiei dorsale a piciorului cu mers stepat. Abducia i ridicarea marginii laterale a piciorului dispare n timp ce ridicarea marginii mediale a piciorului este diminuat. La nivelul degetelor este abolit micarea de extensie a primei falange. ROT nu sunt afectate.

Tulburrile de sensibilitate sunt reprezentate prin hipo- sau anestezie n teritoriul cutanat al nervului. Tulburrile trofice se manifest sub form de amiotrofii la nivelul regiunii anterolaterale ale gambei. Diagnostic diferenial - hernia de disc L4-L5 n care durerea este intens pe traiectul radicular, apare contractur muscular paravertebral lombar, hipoesteuie cu caracter radicular, probele de elongaie sunt pozitive. Radiografia de coloan lombar evideniaz pensarea discului intervaertebral. RMN evideniaz hernia de disc, - polineuropatii de diferite etiologii (la debut), n special polineuropatiile ereditare senzitivo-motorii (boala Charcot-Marie-Tooth) pentru care pledeaz anamneza, ROT achilian abolit, amiotrofiile cuprind un teritoriu mai mare (inclusiv nervul tibial), la ENG apar viteze de conducere extrem de mici, - distrofia miotonic Steinert, Pentru care pledeaz ereditatea, prezena fenomenelor miotonice activ i pasiv, EMG caracteristic. - sindromul de tibial anterior. Se datoreaz necrozei muchilor din loja tibial datorit unei ischemii acute la acest nivel. Cauzele sunt multiple. Tromboz sau embolie arterial, edem posttraumatic, suprasolicitarea musculaturii la acest nivel (maruri lungi, joc de fotbal). Se datoreaz faptului c loja tibial nu este extensibil, iar facorii etiologici, prin compresiunea capilarelor, accentueaz ischemia la acest nivel. Clinic se constat dureri intense n regiunea pretibial nsoite de tumefiere i hiperemie. Se instaleaz rapid o afectare a extensiei dorsale a piciorului i degetelor, care poate produce n cteva ore o paralizie a nervului peronier. Teste funcionale - mersul pe clcie nu este posibil, - bolnavul nu poate bate tactu cu piciorul afectat - n ortostaiune nu se evideniaz tendoanele muchilor din regiunea anterolateral a gambei. 12.4.8. MONONEUROPATIA DE NERV TIBIAL (SPI) Anatomie Nervul tibial (sciatic popliteu intern-SPI) ptrunde din regiunea poplitee n musculatura regiunii posterioare a gambei, strbate canalul tarsian (pe sub maleola medial) i se termin n plant. Asigur inervaia motorie a muchilor posteriori ai gambei (gastrocnemian, solear, flexori ai degetelor, tibial posterior). La nivelul plantei inerveaz muchii din regiunea medial (flexorul scurt, adductorul i abductorul halucalui), mijlocie (flexorul scurt al degetelor, interosoi i lombricali) i lateral (flexorul scurt i abductorul degetului mic). Inervaia senzitiv se distribuie tegumentelor plantei, marginii laterale a piciorului, faa plantar a degetelor i faa dorsal a ultimelor falange. Etiologie - plgi pe traiectul nervos - fracturi ale oaselor gambei, n special n treimea superioar a tibiei, - factori profesionali (olari)

- compresiune (sindromul de tunel tarsian) Tablou clinic Atitudinea particular este cea de picior scobit cu degete n ciocan. Tulburrile motorii canstau n abolirea flexiei plantare a piciorului i diminuarea adduciei i ridicrii marginii interne a piciorului. La nivelul degetelor este imposibil flexia, abducia i extensia acestora (evantaierea), flexia primei falange i extensia celorlalte dou. ROT achilian i medioplantar sunt diminuate sau abolite. Tulburrile senzitive constau n dureri pe traiectul nervos. Obiectiv se constat hipo- sau anestezie n teritoriul de distribuie al nervului. Tulburrile trofice se manifest prin amiotrofii la nivelul muchilor posteriori ai gambei i a muchilor mici ai piciorului, cu apariia piciorului scobit cu bvolt plantar ogival. Diagnostic diferenial - metatarsalgia Horton, produs de psudonevroame la nivelul originii nervilor digitali 3 i/sau 4. Clinic apar dureri nevralgice cu caracter ed arsur la nivelul plantelor, exacerbate la mers i la compresiunea plantei. Se amelioreaz dup administrarea local de antialgice. Teste funcionale - bolnavul nu poate merge pe vrfuri, - n ortostaiune nu se constat contracia tendonului lui Achile.

MANIFESTRI NEUROLOGICE LA BOLNAVI CU STOMAC OPERAT D. Filip M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Bolnavii gastrectomizai parial la care se constat, printre alte deficiene, scderea nivelului seric al vitaminei B12 (ciancobalamina) pot prezenta neuropatii tardive. n carena de vitamina B12 s-au descris, pe lng leziuni centrale i tablouri clinice care reflect afectarea sistemului nervos periferic. Trebuie menionat ns c formele periferice pure sunt cu totul excepionale (6). Pacienii cu deficit de vitamina B12 prezent adesea leziuni degenerative ale sistemului nervos. Modificrile patologice cele mai frecvente sunt reprezentate de neuropatia periferic, degenerescena subacut combinat a cordoanelor medulare i demielinizarea focal a substanei albe cerebrale. Aspectul cel mai frecvent i cel mai evocator ntlnit este reprezentat de scleroza combinat subacut a mduvei spinrii. Aceasta reprezint un proces caracterizat prin degenerescena sistemului nervos, examenul morfopatologic punnd n eviden o

afectare parcelar a cordoanelor posterioare i laterale, n special la nivelul segmentelor cervicale inferioare i toracice superioare (5,9). Leziunea histologic iniial const ntr-o balonizare a tecii de mielin, care apare cu un diametru de cteva ori mai mare dect cel normal. Multiplicarea acestei leziuni elementare de tip vacuolar confer aspectul spongios caracteristic al degenerescenei medulare. Cele mai afectate sunt sistemele de fibre lungi care conin numeroase filete mielinice groase, cu conducere rapid. Acest proces are loc n urmtoarea ordine: fascicolul dorsal, tractele laterale cu fascicolul cerebelos lateral i fascicolul piramidal lateral (9). Tabloul clinic, cu instalare insidioas sau subacut, este dominat de un sindrom cordonal posterior, la care se poate asocia un sindrom piramidal. Paresteziile ocup primul plan, ele predominnd la nivelul membrelor inferioare. Uneori se descriu veritabile dureri de tip constrictiv sau fulgurant (1,2,9). Areflexia osteotendinoas limitat la tendonul achilian (rareori i rotulian) este un semn frecvent, dar inconstant, el indicnd participarea fibrelor periferice la procesul patologic. Adesea se asociaz hipotonia i flacciditatea extremitilor. Reflexele cutanate abdominale sunt de obicei absente. Sindromul piramidal se manifest printr-un deficit motor al membrelor inferioare, exagerarea reflexelor osteotendinoase i prezena semnului Babinski (2,9). Examinrile electromiografice (EMG) i electroneurografice (ENG) au o mare importan n precizarea diagnosticului, aprecierea stadiului evolutiv, al prognosticului, precum i pentru aprecierea eficienei terapiei. Elementul esenial din punct de vedere electromiografic este reprezentat de apariia n repaus a potenialelor de fibrilaie i/sau a undelor lente pozitive. La contracia muscular maxim traseul EMG este de obicei de tip intermediar, cu amplitudine redus a potenialului. Vitezele de conducere motorii (VCM) i/sau senzitive (VCS) sunt normale sau uor reduse (3,4,7,8). Prezentare de caz. Bolnavul V.A. n vrst de 54 de ani se interneaz la data de 27.XI.1984 n Secia de Chirurgie II pentru ulcer duodenal vechi, n puseu acut, cu simptomatologie de stenoz piloric. Se practic vagotomie Dragstedt i bulbantrectomie cu montaj Pean. n 02.XI.1994 se interneaz n Clinica Medical I pentru scdere n greutate, dureri, parestezii, rceal i slbiciune la nivelul poriunii distale a membrelor inferioare. Aceste simptome au debutat insidios cu aproximativ un an naintea spitalizrii. Examenul clinic obiectiv este n limite normale. Examenul neurologic descrie un sindrom cordonal posterior. Pasajul baritat relev o inflamaie a bontului gastric. Evoluia a fost lent favorabil sub tratament cu vitaminele B1 (o fiol/zi), B6 (o fiol/zi) i B12 (1.000 gamma/zi) timp de 21 de zile. Pe data de 05.XI.1995 se reinterneaz n Clinica Medical I pentru dureri epigastrice, anorexie, scdere n greutate, astenie, slbiciune accentuat a membrelor inferioare cu tulburri de mers. Examenul clinic obiectiv constat paliditatea tegumentelor i mucoaselor, constituie astenic, cu topirea esutului adipos i amiotrofii gambiere. Consultul neurologic relev: parestezii sub form de amoreli, furnicturi, burning feet, dureri lancinante n plante; abolirea sensibilitii vibratorii la nivelul maleolei interne cu pstrarea sensibilitilor tactil i termoalgic; hiperestezie n jumtatea inferioar a gambelor i n plante bilateral; scderea forei musculare la nivelul membrelor inferioare, ataxie uoar, proba Romberg pozitiv la nchiderea ochilor; mers

uor stepat, fatigabil; ROT achiliene i reflexele cutanate abdominale abolite, ROT rotuliene i semnul Babinski prezente bilateral; amiotrofii bilaterale ale muchilor gambei, diminuarea pilozitii, paliditate i rceal a extremitilor. Examenul EMG n repaus, la nivelul muchiului pedios drept, relev sileniu electric. La contracia muscular maxim apare un traseu intermediar bogat cu amplitudinea de 800-900 microV constituit din vrfuri cu pant lent bi- i trifazice, fr poteniale de regenerare (Fig. 1). Muchiul scurt flexor al piciorului drept relev de asemenea n repaus sileniu electric. La contracia maxim se evideniaz un traseu intermediar cu amplitudine redus (300-400 microV). La examenul ENG se obine la nivelul nervului sciatic popliteu extern o VCM de 58 m/s (normal) i o VCS de 41,1 m/s (sczut). Latena proximal (LP) este de 11 ms, iar cea distal (LD) de 6 ms (Fig. 2 i Fig. 3). Nervul sciatic popliteu intern prezint o VCM de 50,1 m/s i o VCS de 57,1 m/s, cu LP de 13 ms i LD de 5 ms. Potenialul evocat motor (PEM) este de amplitudine mic i durat mare (Fig. 4 i Fig. 5). Discuii. Cazul studiat ar putea fi considerat din punct de vedere neurologic ca forma polinevritic a sclerozei combinate subacute a mduvei spinrii. La bolnavii gastrectomizai total sau parial pot aprea dup o perioad de 2-10 ani de la intervenie manifestri neurologice caracterizate n primul rnd printr-un sindrom cordonal posterior. La acestea se pot aduga semne piramidale precum i semne de atingere a sistemului nervos periferic, de obicei subclinice (evideniabile doar EMG). Toate aceste manifestri sunt cauzate de deficiena n organism a vitaminei B12, fapt ce determin apariia unor leziuni specifice la nivelul tecilor de mielin i duc la apariia sclerozei combinate subacute a mduvei spinrii. Diagnosticarea precoce i tratarea prompt a acestei maladii poate duce la remisiuni spectaculoase sau, cel puin, la stoparea evoluiei procesului patologic. REZUMAT Scleroza combinat subacut a mduvei spinrii nsoit de manifestri nervoase periferice constituie una dintre cele mai frecvente i serioase complicaii ale deficitului de vitamina B12. Este prezentat cazul unui brbat n vrst de 54 de ani care, dup 10 ani de la gastrectomie parial, prezint simptomele subiective i semnele obiective caracteristice acestei afeciuni. Se insist asupra rolului examinrilor electroneurofiziologice n diagnosticul bolii nc din stadiile timpurii, subclinice, cnd i administrarea terapiei adecvate este mai eficient. ABSTRACT The subacute combined sclerosis of the spinal cord with peripheral nervous evidences represents one of the most frequent and serious complications of the vitamin B12 deficiency. It is presented the case of a 54 years old man who, 10 years after gastrectomy, showed the characteristic signs and symptoms of these affection. It is pointed out the importance of the electrophysiologic examinations in the diagnosis of the

early, subclinical stages, when the administration of the adequate treatment is more efficient. BIBLIOGRAFIE 1. Aita J. Manifestri neurologice n bolile interne. Edit. Medical. Bucureti. 1968:257-259. 2. Cambier J, Masson M. Abrege de neurologie. Edit. Masson et Co. Paris. 1982:492-495. 3. Dulu E. Electromiografia n boala neuronului motor periferic. n. Metode de neurofiziologie clinic. Agian B, Stamatoiu I. eds. Edit. Medical. Bucureti.1984:429442. 4. Dulu E. Polineuropatii careniale alimentare. n. Neuropatii periferice. Arseni C, Popoviciu L. eds. Edit. Medical. Bucureti. 1984:325-333. 5. Erbsloh F, Abel M. Vitamin B12 deficiency and neuropathies. n. Handbook of clinical neurology. Vinken PJ, Bruyn M. eds. New Holland Publishing Co. Amsterdam.1974:789-793. 6. Macovei-Patriche Marieta. Manifestri neurologice n bolile interne. n. Tratat de neurologie. Arseni C. ed. vol. II. part II. Edit. Medical. Bucureti. 1980:706. 7. Oltean C. Aspecte diagnostice i terapeutice n bolile hematologice. Edit. Tipomur. Tg. Mure. 1996:78-84. 8. Vasilescu C. EMG i ENG n afeciunile neuronului motor periferic. n. Electromiografie clinic. Stamatoiu I, Agian B, Vasilescu C eds. Edit. Medical. Bucureti. 1981:150-220. 9. Vick NA. Subacute combined degeneration of the spinal cord. n. Grinkers neurology. Thomas Publ. Springfield. Illinois. 1988:750-755.

POLINEUROPATIILE DIN PARAPROTEINEMII I DISPROTEINEMII M. Pereanu Secia Clinic Neurologie II Spitalul Clinic Judeean Sibiu Polineuropatiile din paraproteinemii i cele din disproteinemii constituie afeciuni ale sistemului nervos periferic datorate acumulrilor excesive n snge a unor imunoglobuline anormale. Ele pot fi detectate prin imunoelectroforez sau, mai sensibil, prin testul de imunofixaie. Aceste polineuropatii se pot produce prin apariia unor clone celulare patologice generatoare de imunoglobuline anormale, afectate calitativ ns omogene electroforetic (paraproteinemie) sau prin alterarea cantitativ a unora din componentele imunoglobulinelor normale (disproteinemie). Atenia acordat acestor tipuri de polineuropatii este crescut n ultima perioad datorit urmtorilor factori: - clarificarea mecanismelor de aciune pentru unele gamopatii monoclonale,

- o proporie destul de mare (10%) din polineuropatiile idiopatice, aprute odat cu naintarea n vrst, par s fie produse de aa-numitele gamopatii benigne, - tratamentul paraproteinemiilor deschide o cale, destul de modest n prezent, privind posibilitile terapeutice care pot fi acordate n aceste polineuropatii. Se consider c 1% dintre brbaii n vrst de peste 50 de ani i 3-5% peste 70 de ani produc o protein anormal. Aceasta const dintr-un lan uor (kappa) al unei imunoglobuline din clasele IgG, IgM sau IgA. Din punct de vedere etiopatogenic proteinele anormale sunt de obicei monoclonale (denumite proteine M sau vrfuri M) ele fiind produse de o singur clon de celule plasmatice. Importana lor clinic const n faptul c unele dintre ele au propieti de anticorpi direcionai asupra componentelor mielinei sau ale axolemei. Este de meniont aici, de exemplu, c intercalarea i acumularea anticorpilor anti glicoprotein asociat mielinic (GAM) ntre plcile dense ale mielinei altereaz cu timpul structura acesteia i are ca rezultat apariia neuropatiei. Alte proteine anormale au un rol fiziopatologic nc insuficient de bine clarificat. n plus fibrele nervoase pot fi de asemenea afectate prin depunerea de amiloid care este produs secundar de ctre paraproteinele circulante. Polineuropatiile din paraproteinemii i disproteinemii pot s precead apariia unor afeciuni sistemice. Ele sunt descrise frecvent n gamopatia monoclonal nonneoplazic (cu semnificaie nedeterminat), mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, mielomul osteosclerotic, amiloidoza primar, crioglobulinemia, limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman i leucemiile cronice.

POLINEUROPATIILE DIN PARAPROTEINEMII I DISPROTEINEMII

M. PEREANU Spitalul Clinic Judeean Sibiu Definiie: afeciuni ale SNP datorate acumulrilor excesive de Ig anormale n snge
- paraproteinemia = apariia unei clone de celule plasmatice

care produce Ig alterate calitativ, ns omogene electroforetic Apare n gamopatiile monoclonale (macroglobulinemie, mielom multiplu i crioglobulinemie)
- disglobulinemia = alterarea cantitativ a unora din componentele Ig normale.

Apare n gamopatia policlonal (hipergamaglobulinemia difuz).

- se produc modificri specifice pe imunoelectroforez

(proteine M

sau vrf M) IMPORTAN CRESCUT, datorit: 1. Clarificarea mecanismelor de aciune

2. Frecven din ce n ce mai mare: - 1% din brbaii peste 50 de ani i 3-5% peste 70 de ani produc o protein monoclonal - constituie 10% din polineuropatiile idiopatice la cei n vrst 3. Noi posibiliti terapeutice

ETIOPATOGENIE
- acumulare excesiv n snge a Ig anormale - unele au proprietatea de anticorpi direcionai mpotriva unor componente ale mielinei i/sau ale axolemei. Pentru gangliozidul

GM 1 epitopul carbohidrat este reprezentat de gruparea Gal (B13)GalNAc

- au o oarecare specificitate: - Ac anti GM 1 - neuropatie motorie pur, - Ac anti GD 1b - afectare a nervilor senzitivi, - Ac anti GQ 1b - sindrom Miller-Fisher

Exemplu: glicoproteina asociat mielinic (GAM) acioneaz ca molecul de adeziune ntre celula Schwann i axon. Intercalarea i acumularea de Ac anti-GAM ntre plcile dense ale mielinei altereaz cu timpul structura acesteia, rezultnd neuropatia.

GAMOPATIILE MONOCLONALE (dup Ropper i Gorson, 1998)

_______________________________________________________________________ _________

Afeciunea i ENG

Paraproteina

Modificri EMG

_______________________________________________________________________ _________ G.M. cu semnificaIgM, IgG, Ig A kappa

Demielinizare ie nedeterminat Mielomul multiplu axonal Macroglob. Waldenstrom Demielinizare Mielomul osteosclerotic Demielinizare Amiloidoza axonal Crioglobulinemia axonal Limfomul axonal

(mai puin de 3 g/dl) IgM sau IgG kappa (mai mult de 3g/dl) IgM-kappa IgG sau IgA lambda IgG sau IgA lambda IgM sau IgG IgM sau IgG Degenerare Degenerare Degenerare Degenerare

_______________________________________________________________________ _________

1. GAMOPATIA SEMNIFICAIE NEDETERMINAT

MONOCLONAL

CU

- cuprinde 2/3 din polineuropatiile paraproteinemice

- considerat n trecut ca benign, astzi se apreciaz c 20% dintre bolnavi dezvolt n timp o afeciune malign a celulelor plasmatice (mielom) - apare peste vrsta de 50 de ani, n special la brbai Etiopatogenie - neuropatia este produs de lanurile uoare kappa ale Ig M (60%), IgG (30%) i IgA (10%) - geneza afeciunii este autoimun i este mediat umoral - rezult o demielinizare iniial focalizat, care apoi se extinde progresiv Semne clinice - la nceput este senzitiv. Apar simptome subiective apoi semne obiective cu distribuie simetric i ectromelic. Tulburrile marcate de sensibilitate profund se datoreaz lezrii fibrelor mielinice groase i unei afectri concomitente a cordoanelor posterioare - cu timpul afeciunea devine senzitivomotorie, cu amiotrofii n stadiile avansate Electrofiziologie - EMG - de tip neurogen - ENG - VCN mult diminuate datorit demielinizrii masive Morfopatologie - biopsia de nerv sural: leziuni demielinizante cronice paranodale i segmentale, aspecte de remielinizare, formaiuni n bulb de ceap Examenul LCR - proteinorahia crescut Tratament - pot apare remisiuni spontane (mai frecvent n gamopatia IgG i mai rar n IgM) - imunoglobulin i.v. n doze mari (0,4 g/kg corp zilnic, pentru 5 zile) - plasmafereza (220 ml/kg corp n 4-5 edine) n special n formele cu evoluie rapid - corticosteroizi (Prednison, iniial 100mg/zi) imunosupresoare (Azatioprina, Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan) - interferon alfa

2. MIELOMUL MULTIPLU
- const ntr-o proliferare malign de celule plasmatice care infiltreaz osteolitic (rar osteosclerotic) esutul osos - apare n decada a 5-a de via, n special la brbai Etiopatogenie - paraproteinele sunt de tip IgM-kappa sau IgG-kappa i cantitate mai mare de 3 g/dl anemie, hipercalcemie,

apar n

Semne clinice generale - durere osoas, oboseal, insuficien renal

Polineuropatia este simetric, distal, de tip senzitiv sau senzitivomotor, de grad moderat Electrofiziologie - EMG de tip neurogen - ENG de tip neuropatie axonal (VCN normale sau uor sczute) Morfopatologie - biopsia de nerv sural relev o degenerare neuronal, cu sau fr producere de amiloid Examenul LCR - proteinorahie crescut Tratament - ameliorarea polineuropatiei nu se constat nici dup plasmaferez

3. MACROGLOBULINEMIA WALDENSTROM
Etiopatogenie - clonele de celule limfocitoide degenerate malign din mduva osoas i ganglionii limfatici produc macroglobulina IgM-19S (IgM-kappa) Semne clinice generale - fatigabilitate, slbire n greutate, sngerri oronazale, hepatosplenomegalie, creterea n volum a nodulilor limfatici, tulburri vizuale, encefalopatie, VSH crescut Polineuropatia este simetric, distal, senzitiv sau senzitivomotorie, progresiv. n 25% din cazuri poate s precead cu ani apariia semnelor clinice generale Electrofiziologie - EMG: de tip neurogen, ENG: VCN mult sczute (demielinizare) Morfopatologie - biopsia N sural: demielinizare primar cu degenerare secundar. Depozite de IgM

axonal

Tratament - plasmafereza poate opri progresiunea polineuropatiei - uneori succese neconvingtoare dup prednison, melfalan, clorambucil

4. MIELOMUL OSTEOSCLEROTIC
- discrazie rar a celulelor plasmatice ce se manifest ca leziuni sclerotice ale mduvei osoase Etiopatogenie - paraproteinele sunt de tip IgG i IgA cu lanul uor din subtipul lambda Semne clinice generale - sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, vrf M la imunoelectroforez i modificri cutanate) Polineuropatia: simetric, distal (uneori i proximal), senzitivomotorie. Poate simula PDIC Electrofiziologie - scderea marcat a VCN (demielinizare) Morfopatologie - biopsia de nerv sural: demielinizare marcat, cu depuneri de protein n endoneurium Examenul LCR - proteinorahie crescut (chiar peste 10 mg/dl) Tratament - rezecia leziunilor medulare osoase (care sunt solitare) - iradieri focalizate - prednison (iniial 1 mg/kg corp, urmat de 0,5 mg/kg corp) - chimioterapie (melfalan, ciclofosfamida) - plasmafereza nu are efect terapeutic Frecvena manifestrilor clinice din sindromul POEMS (n procente) Polineuropatie 100

Hiperpigmentare Organomegalie Protein M Amenoree. Impoten Limfadenopatie Mielom Edem papilar Ascit. Exudat pleural Striaii albe ale unghiilor Diabet zaharat Hipotiroidism

90 80 70 70 70 60 60 50 50 30 10

5. AMILOIDOZA
Etiopatogenie - paraproteinele sunt reprezentate prin IgG i IgA cu lan uor de tip lambda. Ele se acumuleaz la nivelul endoneuriumului i/sau a tecii de mielin producnd o compresiune direct asupra nervului i o insuficien vascular secundar Semne clinice generale - scdere n greutate, afectri cardiace (cardiomiopatie, insuficien cardiac congestiv), renale (sindrom nefrotic) i intestinale (hepatosplenomegalie, malabsorbie, macroglosie) Polineuropatia este senzitiv, simetric, distal, progresiv, dureroas Caracteristici: - pierderea sensibilitii termoalgice de tip disociat (afectare predominant a fibrelor mici) - afectarea sistemului nervos autonom (hipotensiune arterial ortostatic, diaree, impoten, disfuncie sfincterian vezical) Electrofiziologie

- EMG i ENG: semne de polineuropatie de tip axonal Morfopatologie - biopsia de nerv sural: degenerare axonal i depuneri de amiloid Tratament - combinaia melfalan plus prednison - transplantul de celule sue autoloage

6. CRIOGLOBULINEMIA
Crioglobulinele: Ig patologice care precipit la frig (+ 4oC) i se redizolv la cald (+37oC) Important: transportul sngelui ctre laborator s se fac n baie de ap cald! Etiopatogenie - paraproteinele sunt reprezentate de proteine monoclonale de tip IgG, IgM sau mixte - frigul produce hemaglutinare i gelificare la nivelul endoteliului vascular cu obliterarea vasa nervorum Semne clinice - hepatosplenomegalie, purpur, artralgii, ulceraii ale picioarelor, fenomene Raynaud

Polineuropatia: simetric sau multifocal, distal, dureroas, senzitiv sau senzitivomotorie. Apare dup expunerea la frig. Adesea se constat o mononevrit multipl Electrofiziologie - modificri EMG i ENG de tip axonal Morfopatologie - degenerare axonal, vasculit, infiltrat inflamator Tratament - evitarea expunerilor la frig - corticosteroizi, ciclofosfamid, plasmaferez - interferon alfa, n cazurile asociate cu hepatit

7. ALTE AFECIUNI
Cuprind: limfomul non-Hodgkinian, boala Castleman, adenopatia de hipersensibilitate, leucemia cronic Etiopatogenie - paraproteinele de tip IgM i IgG Semne clinice - limfadenopatie, fatigabilitate, scdere n greutate, sindrom POEMS Polineuropatia: pur senzitiv, pur motorie, senzitivomotorie. Poate simula PDIC sau sindromul Guillain Barre Electrofiziologie - EMG i ENG: afectare de tip axonal

Morfopatologie - degenerare axonal, rareori cu infiltrate limfomatoase Tratament - plasmafereza - prednison - chimioterapia (n limfoame)

II. GAMOPATIA POLICLONAL

- denumit i hipergamaglobulinemie difuz constituie o disproteinemie care se asociaz frecvent cu neuropatiile cronice (neuropatia hipertrofic cronic) sau cu paraliziile recurente de nervi cranieni, fr ca afeciunea de baz s fie adesea demonstrat
INTRODUCERE Am pornit la aprofundarea studiului polineuropatiilor de la convingerea c studiul mai amnunit al acestor afeciuni contribuie la nelegerea unor mecanisme de baz care au loc n determinarea patologiei sistemului nervos n ansamblul su. n aceast ordine de idei o serie de afeciuni care au aprut ulterior, n dezvoltarea ontogenetzic i filogenetic a sistemului nervos reprezint de fapt derivate perfecionate ale acestui mod iniial, primitiv, de nelegere ale patologiei nervoase. Cu alte cuvinte n explicarea etiopatogeniei unor afeciuni de la nivelul SNC, fenomenelor care au loc la nivelul celulelor nervoase de la nivel medular ar trebui li se adauge un ipotetic factor de evoluie pentru a le nelege mai bine. O serie de afeciuni nervoase de la nivelul SNC (n special cele care au un caracter degenerativ, pot constitui un fal de polineuropatii mai sofisticate pe scara evoluiei. ntr-o concepie mai larg, integrist, boala Parkinson ar putea s fie asemnat unei polineuropatii derivat motor, de etiologie cel mai frecvent degenerativ, cu mecanism cel mai probabil de tip dying back, localizat la nivelul neuronilor din substana neagr. n ceea ce privete fibrele senzitive acest mecanism a fost dovedit deja n boala Friedreich, n explicarea degenerescenei cordoanelor posterioare i a fasciculelor spino-cerebeloase. Atrofia cerebeloas nu mai este considerat primitiv ci este secundar afectrii primitive a celulelor senzitive din ganglionii spinali. S-ar realiza astfel un fel de polineuropatie ntoars invers. Mai mult, chiar i boala Alzheimer se poate asocia cu o polineuropatie a neuronilor de asociaie de la nivel cerebral, derivai mult mbuntii evolutiv ai neuronilor de asociaie primari de la nivel medular. Din aceste asociaii de idei pot fi extrase, dup prerea noastr. concluzii nu numai cu privire la mecanismele fiziopatologice i morfopatologice ale acestor afeciuni de la nivelul SNC, dar i posibile consecine terapeutice, n special legate de ipoteticile posibiliti de recuperare ale acestora. n acest sens ar trebui fcut o distincie clar ntre PNP ereditare n fond datorate aproape ntotdeauna afectrii unui lan enzimatic, fapt care are ca i consecin o hipersau o hipoproducie de substrat prin deficit genetic, fr ans spontan de recuperare i

celelalte categorii de PNP care se datoreaz de obicei aciunii unui agent exterior, evoluia este mai puin inexorabil i, dup ncetarea aciunii factorului etiologic i/sau administrarea de tratament adecvat, au ansa miraculoas a recuperrii. BIBLIOGRAFIE 1. Adams Victor 2. Al-Memar AY, Wimalaratna HSK, Hodson N i col. Hyperbaric oxygen therapy in diabetic peripheral neuropathy. J. Neurol, Neurosurg, Psychiatry. 1998;64:703 (Abstract). 3. Albers JW. Clinical neurophysiology 4. Andersen H, Jakobsen J. Diabetus mellitus. Curr. Opin Neurol. 1997;10:376380. 5. Boulton AJM. End stage complications of diabetic neuropathy: foot ulceration. Can. J. Neurol Sci. 1994;21:Suppl. 4:S18-S22. 6. Boulton AJM, Malik RA. Diabetic neuropathy. Medical Clinics of North America. 1998;82:909-929. 7. Bril V. Role of electrophysiological studies in diabetic neuropathy. Can. J. Neurol. Sci. 1994;Suppl. 4:S8-S12. 8. Bruyn GW, Garland H. Neuropathies of endocrine origin. In: Vinken PG, Bruyn GW.Diseases of nerves. Part II. North Holland Publ. Co. 1970:29-52. 11. Cabezas-Cerratto J. Diabetologia. 1998;41:1263-1269. 12. Cameron NE, Cotter MA, Horrobin DH i col. Effects of alpha lipoic acidon neurovascular function in diabetic rats: interaction with essential fatty acids. Diabetologia. 1998;41:390-399. 13. Cordt A, Tackmann W. Die diabetischen Polyneuropathien. Nervenheilkunde. 1988;7:46-53. 14. Cotter MA, Keegan A, Cameron NE. Defective corpus cavernosum function rats: effects of antioxidants. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A1 (Abstract). 15. Donaghue KC. Autonomic polyneuropathy: diagnosis and impact on health in adolescents with diabetes. Horm. Res. 1998;50(Suppl. 1): 33-37. 16. Edmonds M, Foster AVM. Diabetic foot. In: Shaw KM ed. John Wiley & Sons. Chichester. 1996:123-148. 17. Feldmann EL, Stevens MJ. Clinical testing in diabetic peripheral neuropathy. Can J Neurol Sci. 1994;21(Suppl. 4): S3-S4. 18. Fernyough P, Diemel LT, Tomlinson DR. Target tissue production and axonal transport of neurotrophin-3 are reduced in streptozocin diabetic rats. Diabetologia. 1998;41:300-306. 19. Forsblom CM, Sane T, Groop P.H i col. Risk factors for mortality in type II (non.insulino-dependent) diabetes: evidence of a role foe neuropathy and a protective effect of HLA-DRH. Diabetologia. 1998;41:1253-1262. 20. Galer B. Painful polyneuropathy: diagnosis, pathophysiology, and management. Curr. Opinion in Neurology. 1994;7:381-385. 21. Greene DA, Sima AAF, Stevens M i col. Complications: neuropathy, pathogenetic considerations. Diabetes Care. 1992;15:1902-1925.

22. Greene DA, Martin C, Feldman E i col. Neuropathy assessment by the Michigan neuropathy screening instrument (MNSI) in the post-DCCT follow-up EDIC cohort. 1998;41(Suppl 1):A51 (Abstract). 23. Heesom AE, Susceptibility to diabetic neuropathy patients with neuropathy in patients is associated with insulin dependent diabetes mellitusis associated with a polymorphism at the 5end of the aldose reductase gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:213-216. 24. Hendriksen PH, Oey pl, Wieneke GH i col. Subclinical diabetic polyneuropathy: early detection of involvement of different nerve fibre type. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993;56:509-514. 25. Hohmann TC, Basso MD, Lai K-D i col. Activation of potassium channels corrects nerve dysfunction in diabetic rats. Diabetologia. 1998;41 Suppl. 1A:50 (Abstract). 26. Isomma B, Henricsson M, Lehto H i col. Chronic diabetic complications in patients with MODY 3 diabetes. Diabetologia. 1998;41:467-473. 27. Jackson CE, Barohn RJ. Diabetic neuropathic cachecsia: report of reccurent case. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:785-787. 26. Jakobsen J, Sidenius P. Diabetic polyneuropathy. Curr Opin Neurology. 1994;7:381-385. 27. Jude EB, The potential rol of cell adhesion molecules in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia. 1998;41:330-336. 28. Heesom AE, Millward A, Demaine AG. Susceptibility to diabetic neuropathy in patients with insulin dependent diabetes mellitus is associated with a polymorphism at the 5end of the aldolase reductase gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:213216. 29. Hohmann TC, Activation of potassium channels correctes nerve dysfunction in diabetic rats. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A50. 30. Kempler RS, Tesfaye S, Chaturvedi N i col. Autonomic neuropathy and the cardiovascular risk: the EURODIAB IDDMcomplications study. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A51. 31. Kennedy AJ, Wellmer A, Facer PJ i col. Neurotropin-3 is increased in human diabetic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;65:393-395. 32. Kihara M, Mitsui M, Nishikawa S i col. Comparison of electropysiologic and autonomic tests in sensory diabetic neuropathy. 1998;8:213-220. 33. Lauria G, Mc Arthur JC, Hauer PE i col. Neropathological alterations in diabetic tumoral neuropathy: evaluation by skin biopsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;65:762-766. 34. Llewelyn JG, Thomas PK, Kine RHM. Microvasculitic in proximal diabetic neuropathy. J Neorol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:700 (Abstract). 34. Malik RA, Walker D, Santos LHC i col. The primary pathology and pathogenesis of human dibetic neuropathy. Diabetologia. 1998;41:A50 (Abstract). 36. Martin CN, Hughes RAC. Epidemiology of peripheral neuropathy. Diabetic Neuropathies. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 1997;62:310. 37. Meh D, Denislic M. Subclinical neuropathy in type I diabetic children. Electroenceph Clin Neurophysiol. 1998;109:213-220.

38. Llewelyn JG, Microvascular in proximal diabetic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:213-216. 39. Macleod A, Sonksen P. Diabetic neuropathy. In: Shaw KM ed. Diabetic complications. John Wiley&Sons. Chichester. 1996:123-148. 40. OBrien SP, Schwedler M, kerstein MD. Peripheral neuropathies in diabetes. Surgical Clinics of North America. 1998;78:393-408. 41. Pereanu M. Polineuropatia diabetic. 42. Pereanu M. Polineuropatia uremic. Edit. Univ Lucian Blaga Sibiu. 1997: 43. Pitei DL, Watkins PJ, Stevens MJ i col. The value of the neurometer in assessing diabetic neuropathy by measurement of the current perceotion threshold. Diabetic Medicine. 1994;11:872-876. 44. Pop-Busui,Towns R, Larkin D i col. Down-regulations of sciatic nerve Na+taurine Co-transporter in streptozotocin-diabetic rats-a potential mediator of glucose toxicity. Diabetologia. 1998;41(Suppl 1):A50 (Abstract). 45. Price DE. Erectile dysfunction in patients with diabetes: meta-analysis of 9 Sildenafil (VIAGRA) studies. Diabetologia;1998;41(Suppl 1):A51 (Abstract). 46. Quiang X, Satah J, Sagara M i col. Inhibitory effect of troglitozone on diabetic neuropathy in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetologia. 1998;41:13211326. 47. Quasthoff S. The role of axonal ion conductances in diabetic neuropathy: a review. Muscle &Nerve. 1998;21:1246-1255. 48. Said G, Goulon-Goeau C, Slama G i col. Severe early-onset polyneuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. A clinical and pathological study. New Engl J Med. 1992;326:1253-1263. 49. Seitz D. Diabetes mellitus und Nervensystem. Nervenheilkunde. 1985;1:5054. 50. Sima AAF, Prashar A, Nathaniel V i col. Overt diabetic neuropathy: repair of axo-glial disfunction and axonal atrophy by aldolase reductase inhibition and its correlation to improvement in nerve conduction velocity. Diabetic Medicine. 1993;10:115-121. 51. Sima AAF. Pathological definition and evaluation of diabetic neuropathy and clinical correlations. Can J Neurol Sci. 1994;21(Suppl 4):S13-S17. 52. Sima AAF, Thomas PK, Ishii D i col. Diabetic neuropathies. Diabetologia. 1997;40:B74-B77. 53. Sima AAF, Cherian PV. Pathogenesis of diabetic neuropathy. clinical neurosciance. 1997;4:359-364. 54. Solders g, Tyden G, Perssona A i col. Improvement of nerve conduction in diabetic neuropathy: a follow-up study 4 yr after combined pancreatic and renal transplantation. Diabetes. 1992;41:946-951. 55. Squillacote DS, Goldberg RB. Diabetic neuropathies: clinical implications. Hospital practice. 1986;30:55-68. 56. Stevens M, Larkin D. Aldolase reductase (AR) inhibition induces AR and taurine transporter gene transcription in glucose-exposed retinal pigment epithelial (RPE) cells. Diabetologia.;41(Suppl. 1):A50 (Abstract).

57. Sugimoto K, Localisation in human diabetic peripheral nerve of Ncarboximethyllsineprotein an advanced glycation endproduct. Diabetologia. 1997;40:1380-1387. 58. Suhler K, Diabetische Radikulopathie. DMW. 1992;115:1665-1669. 59. Thomas PK, Eliason SG. Diabetic neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK, Lambert eds. Diseases of peripheral nervous system 60. Watkins PJ, Thomas PK. Diabetes mellitus and the nervous dystem. J Neurol Nerosurg Psychiatry. 1998;65:785-787. 61. Welmer A, Scharief CH, Knowles VP i col. Quantitative sensory and autonomic testing in impotent diabetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;64:699. 62. Young MJ, Boulton AMJ, Macleod Af i col. A multicenter study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia. 1993;36:150-154. 63. Zeuzem S, Caspary WF, Therapie der autonomen diabethischen Neuropathie des Gastrointestinal tracts. DMW. 1992;117:1323-1325. 64. Ziegler D, Gries FA. Schmerzbehandlung bei Polyneuropathia diabetica. DMW. 1991;116716-717. 65. Ziegler D, Weise F, Langen K-J i col. Effects of glycaemic control on myocardial sympathetic innervations Diabetologia. 1998;41:467-473. 66. XXX. La neuropathie diabetique. In: Les neuropathies peripheriques. Rapport dun groupe detude de lOMS. Organisation Mondiale de la Sante. Geneve. 1980:103110. 67. XXX. Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy. Muscle&Nerve. 1992;oct:1143-1170. 68. XXX. DCCT Research Group: The effect of intensive treatment of diabettes on the development and progression of long-therme complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986. 69. Update on diabetic neuropathy- speakers panel. Can J Neurol Sci. 1994;21(Supppl. 4):S23-S25. 70. XXX. The diabetes control and complication trial research group. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL (DCCI). Diabetologia. 1998;41:416-423.