Scleroza multipl este o boal inflamatorie a Sistemului Nervos Central (SNC), implicnd substana alb indemn.

Din punct de vedere imunologic, inflamaia cronic din scleroza multipl poate fi privit ca un proces inflamator cu faz rezolutiv alterat. Cauzele pentru care inflamaia din scleroza multipl u se remite sunt nc necunoscute, dar exist cteva teorii posibile. Persistena infiltratelor inflamatorii la nivelul SNC poate fi cauzat de semnale de alarm (danger signals). Dei multe virusuri au fost implicate ca aa zisele semnale de alarm in scleroza multipl, un exist dovezi clare c vreun patogen are un asemenea rol. Cel mai recent i mai probabil candidat la este virusul Epstein-Barr, care a fost asociat cu scleroza multipl att la copil *1,2+ ct i la adult *3,4+. Mai mult, Aloisi i colegii *5+ au descoperit la nivelul SNC numeroase limfocite B infectate cu EBV, observaii care, daca va fi confirmat, ai indica spre rolul potenial patogen al virusului. Substratul patogen al disfunciei neurologice n scleroza multipl sunt demielinizarea i pierderea axonal. *6-8+. n fibrele mielinice, conducerea saltatorie a potentialelor de aciune este determinat de aglomerarea canalelor de sodiu voltaj dependente la nivelul mebranei celulare, n dreptul nodurilor Ranvier, i, intr-un grad redus sub teaca de mielina *9+. Demiliniyzarea pote determina multiple alterri funcionale descrise n tabelul 2.1. Blocul de condicere are loc invariabil atunci cnd dimensiunea ariei de demilizare depete 5 mm. Blocul de conducere poate de altfel s fie cauzat de mediatori solubili ai inflamaiei cum ar fi nitroxid, n special n axonii demilinizai. Ameliorarae rapid a deficitelor neurologice n timpul unui atac se datoreaz n special retragerii inflamaiei deoarece remielinizarea necesit cteva sptmni pentru a fi complet i a avea consecine funcionale. Scderea vitezei de conducere i o perioad refractar prelungit n zonele cu demielinizare parial poate conduce la eecul transmiterii impulsurilor de nalt frecven *10+. Mai mult, n caile polisinaptice demielinizarea multifocal poate induce salve aferente desincronizate care vor compromite sumarea temporal i spaial a potenialelor sinaptice cu imposibilitatea obinerii urmtorului rspuns din cale. Dinfuncia neurologic rezultat din blocul de conducere este de obicei tranzitorie, totui posibilitatea persistenei unu bloc de conducere nu poate fi exclus. Pe de alt parte, consecinele funcionale datorate pierderii axonale sunt ireversibile daca nu sunt compensate de plasticitatea SNC i de regenerarea axonal ce este cel mult moderat. DINAMICA LEZIUNILOR DIN SCLEROZA MULTIPL n aproximativ 85% din pacieii cu scleroz multipl, SM form recurent remisiv, faza precoce a bolii este marcat de pusee caracterizate prin leziuni de substan alba uni sau multifocale (15). Leziunile de substa cenuie sunt rare n prima faz a bolii. Puseele de la nceputul bolii sunt de obicei urmate de o recuperarea aparent complet; totui, examinarea neurologic atent poate arta deteriorarea funciilor neurologice la aproximativ un sfert din pacieni .Intervalele dintre pusee pot fi lungi (aprox. 20 ani) sau scurte (cteva zile). Rezonana magnetic a demonstrat apariia frecvent de noi leziuni sau reactivarea de leziuni vechi in perioada dintre pusee. De exemplu n trialul clinic european canadian care a testat eficacitatea glatiramer acetatului comparat cu placebo pe o perioad de 9 luni, a existat o medie de 36,8 leziuni noi pe pacient comparate cu 0.75 de recderi/pacient *17+. Aproximativ 90% din pacienii care prezint forma recurent remisiv prezint o progresie a bolii, aa numita progresie secundar, caracterizat printr-o deteriorare neurologic continu, uneori nsoit de perioade lungi de acalmie. n forma secundar progresiv recderile sunt rare, i de asemenea activitatea lezional pe RMN este sunbstanial redus *18-20+. n apoximativ 15% din paciei bola prezint o evoluie progresiv de la debut numit scleroz multipl primar progresiv (SMPP). Pacienii cu SMPP prezit in mod tipic puine

leziuni active pe RMN. Aceast constatare poate corespunde unui grad mai redus de inflamaie vazut la histopatologie [23]. Injuria nervoas n SM poate fi atribuit leziunilor din substana alb i cenuie i a afectrii difuze a acestora. INJURIA NERVOAS LEGAT DE LEZIUNI Exist doveyi epidemiologice c atacurile produc leziuni ireversibile la nivelul SNC. Aproximativ 50% din atacuri produc o dizabilitate ireversibil *24+. Numarul atacurilor in primii 2 ani de boala este predictiv pentru gradul ulterior de dizabilitate [25-28]; destul de interesant este ca recaderile influenteaza viteza de acumulare a dizabilitatilor doar pana cand pacientul atinge o dizabilitate moderata (expanded disability status scale [EDSS] = 4), timpul de acumulare a dizabilitatilor cand EDSS este intre 4 si 6, este independent de ce s-a intamplat in faza recurent remisiva a bolii [26]. Un studiu recent a indicat ca un timp mai scurt de de la inceputul bolii si debutul evolutiei sclerozei multiple secundar progresive a fost asociat cu o acumulare mai rapida a dizabilitatii in timpul fazei secundar progresive a bolii. [21]. Incarcatura lezionala observata pe RMN cerebral la debutul bolii este predictiva pentru evolutia spre scleroza multipla definita clinic. [17, 29, 30]. Intr-un studiu recent multinational, la pacientii cu injurie tisulara ireversibila primele pusee sugestive pentru SM au fost deja descoperite, leziuni focale macroscopice, dar nu afectare cerebrala difuza masurata prin rata de transfer a magnetizarii (RTM) a rezultat intr-un risc crescut de evolutie spre scleroza multipla clinic definita a pacientilor cu sindrom clinic izolat (SCI) [31]. Gradul anomaliilor RMN obeservate in stadii timpurii ale bolii, este factor predictiv pentru gradul dizabilitatii ulterioare [29, 30, 32]. Intr-un studiu recent pe termen lung, leziunile T2 pe RMN cerebral la pacientii cu SMRR se coreleaza puternic cu leziunile tisulare si severitatea bolii dupa 13 ani [33]. In cele din urma, trialurile clinice efectuate pe pacientii cu SCI si SMRR au aratat ca reducerea numarului de leziuni inflamatorii se reduce si rata de progresie a atrofiei cerebrale [34-36]. Toate aceste observatii indica faptul ca numarul acestor leziuni contribuie la dizabilitatea pe termen lung. Studii patologice demonstreaza o importanta trassectie axonala in interiorul leziunilor acute, ce deja este prezenta din fazele timpurii ale bolii [7, 37, 38]. Pierderea axonala este predominanta in leziunile ce apar in stadiile timpurii si diminueaza de-a lungul timpului [39]. Transectia axonala se produce electiv in leziunea acuta unde este asociata cu un infiltrat important de limfocite T (in special limfocite T CD8+) si macrofage [39] indicand o corelatie intre inflamatie si leziune axonala, o corelatie dovedita de asemenea si de studiile RMN. Pentru un timp indelungat nu s-a acordat atentie aparitiei leziunii extensive axonale in fazele timpurii ale bolii. Recent, multe studii, folosind tehnici variate de rezonanta magnetica, au aratat leziuni nervoase ireversibile la pacientii cu SCI si SMRR (tabelul 2.2). Rata de trasnfer a magnetizarii, o masura a lezarii tisulare, este scazuta semnificativ in leziunile pacientilor cu SCI [40]. Aceeasi tehnica a fost utilizata pentru evaluarea schimbarilor longitudinale ce au loc in substanta alba [41]. Aparitia leziunilor este asociata cu scaderea RTM, datorita edemului, demielinizarii si pierderii axonale combinate in diferite grade. Dupa cateva zile sau saptamani, valorile ratei de transfer a magnetizarii cresc de obicei datorita rezolutiei edemului si remielinizarii [42-46]. Schimbarile sunt destul de variabile de la pacient la pacient si chiar la acelasi pacient de la leziune la leziune, insemnand o mare variabilitate a procesului de vindecare de la individ la individ. Stabilizarea leziunii este atinsa de regula intre 6-12 luni [41, 45]; cu toate acestea la unele leziuni demielinizarea si remielinizarea , dupa cum este indicata de leziunile RMN, continua luni sau chiar ani dupa formarea leziunilor [41]. Factorii principali ce influenteaza afectarea nervoasa reziduala in interiorul leziunii dunt dimensiunea leziunii, durata

amplificarii, localizarea periventriculara [47] (tabelele 2.3a si 2.3b). Localizarea preferentiala a leziunilor in scleroza multipla este de obicei in regiunea periventriculara, precum este de obicei la soareci la modelele experimentale de encefalomielita alergica (EAE) [48] (figura 2.1). Aceasta localizare poate depinde de atragerea celulelor in aria subventriculara de catre chemokine cum sunt CXCL10 produse de catre celulele precursor stem/multipotente (NPCs), situate in zona subventriculara [49, 50]. Din partea opusa recrutarea progenitorilor ce contribuie la mecanismele reparatorii ochestrate de catre celulele inflamatorii este alterata (L Muzio, comunicare personala), atribuind o reparare tisulara proasta noilor leziuni ce apar in aceasta regiune. Atrofia cerebrala progresiva, in mare parte explicata prin pierdere axonala, este detectabila la pacientii cu SCI si este corelata semnificativ cu numarul leziunilor active, acumulate in aceeasi perioada. Destul de interesant, progresia atrofiei cerebraleeste observata doar la pacientii cu evolutie spre SM definita clinic [52]. Atrofia de corp calos, apare de-a lungul unei perioade de un an dupa diagnosticul sindromului clinic izolat [53]. Leziunea axonala acuta se produce de asemenea datorita produsilor inflamatiei, cum sunt oxidul nitric si factorul de necroza tumorala [54]. O activitate electrica inalta poate creste degenerarea axonala la nivelul nodurilor Ranvier ale leziunilor demielinizate partial sau complet, ca o consecinta a activarii receptorilor de glutamat ce cresc influxul de calciu la nivel axonal [55]. Studiile recente sugereaza ca leziunea axonala poate fi de asemenea independenta de demielinizare [56] si poate fi cauzata de anticorpi impotriva antigenelor axonale [57]. Studii experimentale au confirmat o puternica asociere intre demielinizare si pierdere axonala; totusi, in fazele timpurii ale bolii, degenerarea axonala a fost de asemenea detectata in axonii normal mielinizati [58]. Bitsch et al. [56] au descoperit ca injuria axonala este, in parte, independenta de demielinizare si Aboul-Enein et al. [59] au relatat ca in EAE degenerarea axonala legata de monoxidul de azot poate fi independenta de demielinizare. Exista din ce in ce mai multe dovezi ca natura leziunilor poate diferi intre fazele timpurie si tardiva ale bolii. Scleroza multipla timpurie este asociata cu recrutarea populatiilor derivate din celulele inflamatorii sistemice si leziuni inflamatorii. Raspunsul inflamator in scleroza multipla tardiva apare a fi modest, predominant la marginea leziunilor preexistente, probabil reglate local, dupa cum este sugerat de organizarea limfoida in cadrul spatiilor Virchow Robin [60], foliculii ectopici continand celule B si plasmocite in meninge [61], si limfocite B cu memorie ridicate in lichidul cefalo-rahidian (LCR) fata de sangele periferic [62]. Mai mult exista demielinizare corticala extinsa si injurie axonala raspandita. Toate aceste date indica un raspuns imunologic compartimentalizat in faza progresiva a bolii. Studii patologice mai vechi au aratat ca leziunile corticale sunt prezente la marea majoritate a pacientilor [63]. Trei tipuri diferite de leziuni au fost descrise, una in contextul substantei cenusii, si doua incluzand LCR si respectiv substanta alba [64. 65]. Leziunile corticale sunt vizibile pe RMN, in mod particular cu campuri magnetice inalte [66, 67]. Pot aparea in SCI, dar sunt mai frecvente in scleroza multipla progresiva [68]. Prezenta leziunilor corticale este asociata cu deteriorare cognitiva si dizabilitate mai severa [68, 69]. Este probabil ca aceste leziuni sunt responsabile pentru leziunea substantei cenusii observate prin metode RMN neconventionale [69]. Daca leziunea acuta cauzata de aparitia leziunilor este asa de importanta, de ce nu se observa de obicei o recuperare completa in primele faze al bolii? Sunt cel putin doua mecanisme care ar putea explica aceste descoperiri: redundanta SNC si si mecanismele reparatorii. Datorita redundantei in fibrele cailor SNC un numar mare de fibre trebuie afectate pentru a se produce manifestari clinice. Examinarea

fibrelor nervoase ale retinei la nivelul discului optic au aratat ca trebuie sa fie distrus peste 50% din tesut pentru a se obiectiva un deificit de camp vizual [70]. Mecanismele de recuperare sunt de maxima importanta in scleroza multipla. Existenta lor destul de clara in faza recurenta a bolii deoarece deficitele neurologice sunt determinate de atacuri sunt de obicei urmate de grade diferite de recuperare. Recuperarea dupa pusee este aparent completa in anii initiali ai bolii si tinde sa devina mai putin eficienta de-a lungul timpului. O lista cu factorii implicati este prezentata in tabelul 2.4. Mecanismele de recuperare includ rezolutia inflamatiei acute cu eliminarea produsilor de reactie ai inflamatei care sunt txici pentru fibrele nervoase. Sfarsitul fazei inflamatorii promoveaza remielinizarea [71, 72] si asigura formarea factorilor neurotrofici [73], necesari restaurarii functiei nervoase. O a doua cheie pentru recuperare eficienta este neuroplasticitatea, descoperita recent. Aceasta este activata imediat dupa o leziune acuta, fapt constatat si de studiile imagistice [74, 75]. Schimbarile petrecute in creier recent post-lezional includ reducerea/pierderea functiei ariei afectate, diaschizis sau alterarea functiilor ariilor conectate functional cu aria afectata, si schimbari in excitabilitatea ariilor homologe colaterale, daca ariile afectate au organizare simetrica [75, 76]. In zilele urmatoare se produce in paralel cu reorganizarea locala a tesutului lezat si reactivarea regiunilor perilezionale pentru a inlocui celulele distruse, si se initiaza recrutarea cailor inrudite functional pentru formarea a noi cai de conducere [77, 78]. La pacientii cu scleroza multipla fara semne de disfunctie motorie, exista o corelatie semnificativa intre marirea cortexului senzitivo-motor (comparat cu subiectii normali) in timpul unei singure sarcini manuale si gradul afectarii lezionale [79] (Fig. 2.2), indicand ca reorganizarea locala a fsot adecvata pentru a conpensa cu succes pierderea tisulara datorata noilor leziuni. Plasticitatea cerebrala este intotdeauna evidenta in primele faze ale sclerozei multiple, dupa cum arata cresterea acitvarii cortexului motor primar contralateral in timpul sarcinilor motorii simple observata la pacientii cu SCI [80]. Reorganizarea corticala este de asemenea importanta pentru prevenirea disdunctiei cognitive in scleroza multipla [81]. Contributia neurogenezei inrecuperea pacientilor este inca supusa indoieliloir [82-84]. Mecanismele fundamentale care sunt active in timpul restaurarii functionale includ: cresterea arborizatiei dendritice [85-86], inmugurirea axonala din axonii supravietuitori [87,88], sinaptogeneza [89-90], activarea si potentarea a cenexiunilor sinaptice mute functional (functionally silent synaptic connections) *91-93], si potentarea pe termen lung mediata prin receptorii NMDA [94]. Faza reparativa este de obicei eficienta in scleroza multipla timpurie, din moment ce inflamatia produce pe de o parte o importanta pierdere axonala, si pe de alta parte faciliteaza recuperarea. Dupa cum s-a discutata, RTM a fost utilizata pentru studiul evolutiei noilor leziuni [41, 95-97], demonstrand ca schimbarile sugestive pentru demielinizare/remielinizare se deruleaza pe parcursul unor luni sau ani dupa formarea leziunilor [41]. Studii longitudinale asupra evolutiei leziunilor in diverse evolutii ale sclerozei multiple au aratat ca leziunea tisulara, masurata de RTM, ramane stabila in SMRR si creste semnificativ in SMSP [98,99]. Aceste date confirma ca in interiorul leziunilor exista un proces continuu de degenerare, mai pronuntat in faza progresiva a bolii. Interesat este ca, un studiu de urmarire a aratat ca modificarea procentului ratei medii de transfer a magnetizarii la 12 luni a fost in factor predictiv independent al invalidiatii progresive la 8 ani [99]. Intr-un studiu de RMN recent, evolutia unei leziuni mari in regiunea periventriculara la un pacient cu SMSP a fost urmarita timp de 2 ani. Reducerea in volum a unei leziuni T2 in timpul perioadei de urmarire a fost asociata cu pierderea de substanta alba adiacenta, care a fost de asemnea disproportionata fata de atrofia difuza concomitenta din restul tesutului cerebral normal, si reciproca expansiunii ventriculare [100]. Aceasta observatie

sugereaza ca descresterea in volum a unei noi lezini T2 poate rezulta din progresia patologiei distructive/degenerative in si imprejurul leziunii, ce poate fi un fenomen de durata ce conduce la progresia atrofiei. Cat de multa degenerare secundara se produce, comparativ cu pierderea axonala acuta din leziunile active, nu se cunoaste inca. Observatia clinica ca tiparul topografic al deficitelor neurologice este ireversibil si progresiv in scleroza multipla depinde frecvent de localizarea puseelor anterioare sprijina rolul leziunilor in faza progresiva a bolii. In aceeasi directie, exista dovezi ca incarcatura lezionala pe RMN in SCI este predictiva pentru dizabilitatea pe termen lung [32, 101]. Multe interpretari au fost propuse pentru degenerarea axonala secundara ce are loc in leziunile inactive. La pacientii aflati in perioada inactiva a bolii, s-au descoperit in placile cronice axoni grosi demielinizati cu o reactivitate crescuta pentru neurofilamente [102]. Acesti axoni mari reprezinta o reactie axonala cronica la demielinizare [103-105]. Axonii demielinizati sunt mai susceptibili la degenerare datorita pierderii suportului trofic al oligodendrocitelor [106-108], o ipoteza sustinuta de observatia ca axonii remielinizati sunt protejati de progresia leziunilor [39]. Axonii demielinizati sunt de asemenea mai susceptibili la mediatori celulari solubili sau prezenti in placile cronice [55] si pot degenera datorita expresiei anormale a subtipurilor de canale de sodiu, ce altereaza excitabilitatea membranei celulare [109]. O nepotrivire intre solicitarea energetica si scaderea furnizarii de ATP consecvente disfunctiei mitocondriale poate contribui la degenerarea axonala [110]. Degenerarea secundara poate avea de asemenea loc datorita faptului ca episoade repetate de demielinizare epuizeaza disponibilitatea precursorilor oligodendrocitelor sau scad eficienta remielinizarii de catre acestia [111]. O patologie primara a oligodendrocitelor poate de asemenea explica remielinizarii ineficiente in unele cazuri, o explicatie propusa pacientilor cu SMPP [112]. Leziunea difuza a substantei albe si cenusii Pe baza unor studii epidemiologice, clinice, prin RMN, si patologice, exista o dezbatere adanca asupra existentei unui proces primar neurodegenerativ in scleroza multipla care poate fi chiar cauza predominanta a leziunilor SNC din aceasta boala [113]. Exista multe observatii clinice care sprijina leziunea substantei albe si a celei cenusii ca si fundamentul fiziopatologic al progresiei bolii in SMPP si SMSP. In fazele progresive ale SM acumularea dizabilitatii este de obicei continua si are loc in paralel la nivelul mai multor cai nervoase ce este dificil de explicat prin aparitia de noi leziuni. Timpul pana la atingerea nivelelor de dizabilitate si varsta la care aceste nivele sunt atinse nu sunt influentate de cand apar pentru prima oara sau de evolutia initiala, indiferent de fenotip [26, 27]. Pacientii cu evolutii progresive acumuleaza dizabilitati ireversibile independent de pusee sau activitate RMN [18] iar timpul timpul de progresie a dizabilitatii este identic pentru SMPP si SMSP [114]. In fine, tratamentele antiinflamatorii ce tintesc leziunile nu sunt eficace in intarzierea progresiei dizabilitatii ce se produce in SMPP si SMSP. Studii patologice au aratat o profunda pierdere axonala in asa numita substanta alba aparent normala (SAAN), care nu poate fi complet explicata prin degenerarea axonala secundara transsectiei din interiorul leziunii [38, 115-117]. Mai mult, injuria axonala a fost de asemenea observata in placile inactive ale pacientilor cu SM [38]. Folosind tehnici de imunohistochimie, s-au descris activare microgliala si cateva celule T pro-inflamatorii in asociere cu injuria axonala din SAAN [118]. Amplitudinea acestei infiltratii difuze s-a descoperit a fi mult mai mare in tesuturile prelevate de la pacientii cu SMPP si

SMSP decat la pacientii cu SMRR [119]. Patologia corticala este destul de relevata pentru SM cronica [120], fiind in principal explicata de prezenta leziunilor subpiale, intracorticale, si leucocorticale [65]. Totusi, un studiu postmortem al tesutului cerebral a evidentiat o subtiere corticala de 10% a spatiului cortical aparent normal al pacentilor cu SM, dara fara schimbari relative in densitatile neuronale, gliale si sinaptice comparativ cu lotul de control [121], sugerand ca exista mecanismece contribuie la atrofia corticala in afara leziunilor, care conduce la o pierdere generalizata a componentelor celulare. In acelasi studiu o pierdere mai pronuntata a neuronilor a fost descoperita in talamusul pacientilor cu SM cronica. Modele animale de SMRR, cum ar fi encefalomielita in sobolanii SJL, au demonstrat activarea persistenta a microgliei in faza cronica conducand la degenerarea neuronilor cu proiectie corticala si calosala [122]. Aceste trasaturi le mimeaza patologia periventriculara si corticala observata in SM cronica. Studii RMN au furnizat suportul cheie al ideii de existenta a unei leziuni difuze a substantei albe si a celei cenusii in SM. Existenta SAAN, invizibila prin metode RMN conventionale dar detectabila cu autorul unor masuri RMN patologic-specifice, a fost folosita pentru a explica paradoxul clinic/RMN, care este corelatia slaba intre leziunile vizibile si dizabilitatea clinica [123]. Mai mult, anormalitatile cognitive s-au gasit a fi mai strans corelate cu leziunea SAAN decat cu incarcatura lezionala in ponderatiile T2 sau T1 [124, 125]. Studiile cu rata de transfer a magnetizarii au demonstrat o rata mai scazuta in substanta alba si cenusie aparent normala (Fig. 2.3) la pacientii in faza timpurii ale bolii, crescand in magnitudine cu evolutia bolii [124, 126-128]. Atrofia maduvei cervicale masurata la nivelul C2 nu a fost asociata cu incarcatura lezionala locala in SMRR si SM progresiva [129, 130]. Difusivitatea medie a maduvei cervicale nu a fost asociata cu incarcatura lezionala locala [131] indicand ca mecanismele altele decat acumularea lezionala pot juca un rol in leziunile maduvei cervicale, cum ar fi degenerarea substantei albe si cenusii aparent normale (SACAN). Cu toate acestea, intrucat caile ascendente si descendente sunt tesuturile nervoase predominante la nivelul maduei spinarii, degenerara tracturilor la acest nivel pot fi de asemenea cauzate de leziuni la nivel mai jos sau mai sus de segmentul examinat. Mai mult, leziuni spinale intinse sunt frecvent asociate cu atrofie spinala focala care se observa de obicei la mai multi ani dupa aparitia leziunilor. Absenta unei corelatii stricte intre localizarae leziunii si implicarea cailor nervoase apare si din studii imagistice de difuziune a tensorului [132] si din masurarea progresiei atrofiei a tracturilor de substanta alba [100]. Masurarae atrofiei si studiile RTM si DTI (diffusion tensor imaging) au aratat injurie intinsa a sunbstantei cenusii care este deja prezenta in fazele timpurii ale bolii [133-135] si mai predominanta decat a substantei albe [136, 137]. Atrofia cerebrala difuza si atrofia substantei cenusii sunt accelerate la pacientii cu cu un stadiu mai avansat al SM; prin contrast, atrofia substantei albe este constanta de-a lungul intregului spectru de categorii ale bolii [138]. Totusi, modificari ale volumului lezional au explicat partial progresia atrofia substantei albe si a celei cenusii la pacientii cu SMRR; dar la SMSP corelatia a fost gasita doar cu progresia atrofiei substanei cenusii. Aceste date sugereaza ca in faza progresiva a bolii, injuria adresata SAAN este inca sub influenta leziunilor substantei albe, dar leziunea substantei cenusii trebuie determinata prin alte metode, cum ar fi leziunile substantei cenusii sau implicarea atat a substantei albe cat si a celei cenusii. Un studiu longitudinal morfometric, voxel-bazat, a diferitelor fenotipuri de SM au furnizat noi informatii fiziopatologice despre aceasta patologie complexa [139]. Atrofia regionala a substantei cenusii variaza la diversele fenotipuri, fiind restrictionata la girusurile pre si post central la pacientii cu SMRR, si extinsa la multe alte arii corticale si subcorticale, incluzand talamusul in SMPP si SMSP, toate fenotipurile fiind pierderea regionala de substanta cenusie fiind corelata semnificativ cu volumul encefalic lezional in T2.

La pacientii cu SMPP s-a decelat de asemenea o corelatie puternica intre atrofia substantei cenusii si incarcatura lezionala din T2. Rezultate similare au fost gasite si la un grup de pacienti cu o durata lunga a bolii [69[. Atrofia substantei cenusii a fost un mai bun predictor al dizabilitatii decat atrofia substantei albe [69, 99]. Aceste date contrasteaza cu leziunea SAAN si SCAN din leziunile din faza progresiva si indica necesitatea unor studii aprofundate. Mecanismele raspunzatoare pentru degenerara axonala observata tesutul cerebral aparent normal sunt discutabile.