419

NEUROMIELITA OPTIC: ASPECTE CLINICE I DIAGNOSTICE

Diomid Gherman
1
, Olesea Odainic
2
, Aliona Cucovici
1
Catedra Neurologie, USMF Nicolae Testemi|anu
1
,
Institutul de Neurologie si Neurochirurgie
2
Summary
Neuromyelitis optica: Clinical and diagnostic aspects
Neuromyelitis optica (NMO, Devic's disease) is a severe, disabling disease affecting
primarily young women (relapsing NMO) but either sex can develop monophasic NMO, and
NMO rarely occurs in adolescents. The disease principally attacks the optic nerves and spinal
cord causing blindness and paralysis. Therecent discovery of a serologic auto-antibodies against
aquaporin-4 (AQP-4) antigen, which is the main channel that regulates water homoeostasis in the
central nervous system, has allowed early diagnosis and specific treatment of patients with
NMO.
Key words: Neuromyelitis optica (NMO), Anti-aquaporin (AQP-4) auto-antibodies.
Rezumat
Neuromielita optic (NMO, boala Devic) este o maladie sever, invalidizant ce afecteaz
femeile tinere (NMO cu evolu|ie recidivant), ns NMO cu evolu|ie monofazic se poate
manifesta la ambele sexe, rareori NMO se ntlneste si la adolescen|i. Maladia afecteaz nervii
optici si mduva spinrii cauznd cecitate si paralezie. Recenta descoperire serologic a
autoanticorpilor mpotriva antigenului aquaporinei-4 (AQP-4), care este canalul cel mai
important, ce regleaz homeostaza apei n sistemul nervos central, a permis diagnosticul precoce
si tratamentul specific al pacien|ilor cu NMO.
Cuvinte cheie: Neuromielita optic (NMO), Autoanticorpi anti-aquaporin 4 (AQP-4).
Actualitatea
Neuromielita optic (NMO, boala Devic) este o afec|iune rar, inflamatorie demielinizant,
idiopatic, cu mecanism autoimun, ce se manifest prin neurita optic unilateral sau bilateral si
dezvoltarea subsecvent a mielitei transverse ntr-un interval de cteva zile sau sptmni. NMO
prezint o prevalen| de 1-2/100 000. NMO pn nu demult era tratat ca un subtip de scleroz
multipl, ca ulterior s fie constituit ca o entitate aparte. La pacien|ii cu NMO descrisi de Devic
si Gault n 1894 s-au avut eviden|iat att evolu|ii monofazice ct si recidivante. n NMO raportul
femei: brba|i este de (9:1), astfel fiind mai crescut comparativ cu cel din scleroz multipl (SM)
(2:1). Boala Devic poate fi monofazic, adic avnd un singur episod, si recidivant. Cercetrile
au dovedit ns ca mai mult de 85% din cazurile de NMO au o evolu|ie cu recidive, exprimat
prin atacuri recurente de nevrit optic sau de mielit transvers. Acestea survin n aproximativ
55% din cazuri n primul an de boal si n 90% din cazuri n primii 5 ani de la debutul maladiei.
Evolu|ia secundar progresiv este rar. Recidivele sunt mai frecvente la femei, acestea fiind si
mai afectate de maladie dect brba|ii (n 90% din cazuri, la vrsta de aproximativ de 40 ani).
Persoanele ce sufer de NMO au deseori si alte maladii sistemice autoimune, ca lupusul
eritematos sistemic (LES), sindromul Sjgren sau miastenia gravis [6, 7, 8, 9]. Antigenul |int n
NMO este proteina aquaporina 4 (AQP-4),ce formeaz canalul de ap n membranele celulare,
preponderent n membranele celulelor nervoase. Cea mai mare concentra|ie de AQP-4 se
localizeaz la nivelul picioruselor astrocitelor, ce formeaz bariera hematoencefalic. Markerul
specific al bolii este prezen|a anticorpilor imunoglobulinelor G (IgG) mpotriva antigenului
AQP-4. Acest marker este n 73% din cazuri sensibil si 90% din cazuri specific pentru
diagnosticul definit de NMO. Prezen|a autoanticorpilor IgG anti-AQP-4 are rol att n
confirmarea diagnosticului de NMO ct si-n aprecierea prognosticului, prezen|a lor fiind un
indiciu pentru posibile recderi. n NMO rezonan|a magnetic conven|ionala cerebral si a
420
coloanei vertebrale poate ajuta n diferen|ierea pacien|ilor cu NMO de cei cu SM. Spre deosebire
de SM, eozinofilele si neutrofilele de obicei se gsesc n infiltratele inflamatorii ale leziunilor
active ale NMO, iar vasele ce penetreaz mduva spinrii sunt frecvent ngrosate si hialinizate.
Prelungirele astrocitelor care sunt o component a barierei hematoencefalice, care este
delimitat la lamina bazal a endoteliului face ca spa|iul extracelular al canalelor AQP-4 s fie
accesibile la orice IgG a NMO ce ntr n aceast regiune.Cresterea permeabilit|ii barierii
hematoencefalice cauzat de activarea complementului va putea explica infiltra|ia masiv cu
leucocite, incluznd celule polimorfonucleare (eozinofilele si neutrofilele), depistate n (lichidul
cefalorahidian) LCR n cantit|i mari n faza acut a NMO. Combinarea complementului-
mediator al leziunii si influxul celular cauzeaz demielinizarea, leziunea neuronal sever ct si
necroza neuronal. Leziunea citolitic de concentrare a complexulu membranar de atac (MAC)
a complementului explic ngrosarea si hialinizarea vaselor penetrante n leziunile NMO.
Expansiunea clonal a limfocitelor B n sistemul nervos central (SNC) este rar, acest fapt este
indicat si de prevalen|a redus a benzilor oligoclonale IgG n LCR. [1, 2, 3, 4].
Tabloul clinic
NMO se prezint ca o maladie acut, cu debutul n 30-50% precedat de un sindrom viral,
cu cefalee, subfebrilitate, oboseal, mialgie, simptome respiratorii sau gastrointestinale. De
asemenea, NMO poate fi asociat cu maladii autoimune, ca LES, Sjgren, miastenia gravis sau
tiroidita Hashimoto. NMO ncepe cu doi indici, neurita optic si mielita, care pot s se
ntlneasc simultan sau separat la un interval de cteva zile pn la cinci ani. Neurita optic se
prezint prin dureri oculare, pierderea brusc si sever a vederii unilateral, care se poate
recupera, dar deseori se termin cu pierderea complet a vederii, discromatopsie. La unele
persoane, timp de cteva zile se afecteaz si ochiul contralateral. Mielita se manifest prin
parestezii si slbiciune progresiv n extremit|ile inferioare. Prezen|a simultan a simptoamelor
senzorii, motorii si sfincteriene este mai frecvent observat n NMO dect la pacien|ii cu scleroz
multipl. La 50% din pacien|i cu NMO mielita conduce la parapareze sau tetrapareze severe.
Mielita cervical se poate extinde n trunchiul cerebral, rezultnd grea|, tus sau insuficien|
respiratorie acut neurogen. O leziune n regiunea cervical a coloanei vertebrale poate
eventual s cauzeze moartea prin paralezie respiratorie. La 80% din pacien|i cu NMO se
eviden|iaz xerostomie. Alte semne tipice care se ntlnesc n maladiile demielinizante si sunt
observate att n SM ct si-n NMO sunt: spasmul tonic paroxismal (spasm recurent, stereotipic
dureros al membrelor si a trunchiului ce dureaz 20-45 sec.), semnul Lhermitte (disestezia
spinal sau a membrului cauzat de flexia gtului). Alte simptoame ale NMO sunt: incontinen|a
urinar, polakiuria, reten|ia urinar, constipa|ia, incontinen|a fecal. De aceea diagnosticul
precoce al NMO si mai mult dect att o identificare a factorilor declansatori a formei
recidivante sunt obligatorii [6, 8, 9, 10, 12].
Diagnosticul
n caz de neurit optic la fundul de ochi se determin: edemul discului optic, atrofia
nervului optic cu paloarea discului, edemul moderat al papilei nervului optic. Analiza tipic a
LCR demonstreaz pleocitoz (>=50 celule/mm3) si absen|a benzilor oligoclonale. Pleiocitoza
se ntlneste mai frecvent n faza activ a bolii. Imageria prin rezonan| magnetic (IRM) este un
instrument diagnostic n cazul suspectrii unei maladii demielinizante. Aspectul IRM al
mduvei spinrii reprezint cea mai important metod de a stabili diagnosticul de NMO: la
debutul mielitei acute examenul IRM relev o leziune hiperintens T2 ce se extinde de-a lungul a
mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil c pacientul are o boal ce
apar|ine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocup aproape toat aria transvers a mduvii
spinrii, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (pn la 15 segmente), cu
edem al mduvii si poate capta gadolinium variabil. IRM cerebral arat inflama|ia cilor optice
n timpul neuritei optice acute. Absen|a leziunilor n substan|a alb cerebral la IRM este
tradi|ional considerat ca un criteriu de diagnostic major suportiv pentru diagnosticul NMO[ 3,
421
5, 8, 11 ]. Odat cu progresele n domeniile imunologic si histo-patologic s-au definit noi criterii
de diagnostic.
Criteriile de diagnostic revizuite (Clinica Mayo, 2006) impun prezen|a a 2 criterii absolute
si a cel pu|in 2 din cele 3 criterii suportive:
Criterii absolute: 1. nevrit optic; 2. mielit transvers.
Criterii suportive: 1. leziune spinal contigu cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale,
vizibil la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu ndeplineste criteriile pentru
scleroz multipl; 3. test pozitiv al autoanticorpilor mpotriva antigenului AQP-4 [1, 11, 12].
n prezent, se descriu urmtoarele forme clinice:
1. Boala Devic standard (complet) care respect toate criteriile de diagnostic: prezen|a
simultan sau afectarea consecutiv a nervilor optici, a mduvei spinrii cu status pozitiv al
anticorpilor mpotriva antigenului AQP-4, iar n absen|a anticorpilor vor fi utilizate aspectele
clinice si radiologice pentru a stabili diagnosticul;
2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrit optic sau mielit
acut transvers cu status pozitiv al anticorpilor mpotriva antigenului AQP-4;
3. Nevrita optic sau mielita acut asociat cu boli sistemice autoimune (LES, sindrom Sjgren,
sindrom de anticorpi antifosfolipidici, etc);
4. Nevrita optic sau mielita asociat cu leziuni specifice n anumite zone ale substan|ei cerebrale
- cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral [1].
Dup F.C. Stansbury (1949) NMO poate avea 3 evolu|ii: 1. Regresie cu recuperare complet.
2.Una sau mai multe remisii cu un eventual sfrsit fatal. 3. O evolu|ie progresiv negativ pn
la deces [7].
Tratmentul neuromielitei optice
Profilaxia recderilor se efectueaz cu corticosteroizi per os. Dac corticosteroizii
administra|i intravenos sunt ineficien|i, schimbul plasmatic (7 sedin|e, ~55 ml/kg fiecare), sau, n
cazuri individualizate, imunoglobulinele G intravenos. Nu exist date care s sus|in eficacitatea
tratamentului imunomodulator n prevenirea recuren|elor NMO. Pentru preven|ia recderilor, se
poate folosi azatioprina (2.53 mg/kg/zi), singur sau n combina|ie cu prednisonul administrat
oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal mpotriva limfocitelor CD20, ar putea fi
eficace n scderea frecven|ei recderilor n NMO. n func|ie de abordarea individual, mai pot fi
folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida). Tratamentul NMO implic folosirea
corticosteroizilor intravenos n perioada de activitate a bolii [1, 2, 11].
Caz clinic
Pacienta M., 49 ani, domiciliat or. Chiinu, a fost internat n Institutul de Neurologie
i Neurochirurgie pe data de 22.12.2008 cu acuze la slbiciune n membre, senzaie de
amoreal n hemicorpul drept, limitarea mirilor n mna dreapt. Se consider bolnav din
luna octombrie 2008 cnd pentru prima dat a aprut senzaia de cldur n piciorul stng,
progresnd n decurs de 2 sptmni spre torace i mna stng, cefalee, dureri n regiunea
cervical. A fost internat n spitalul clinic municipal de Urgen, a fost examinat prin
tomografie computerizat cerebral i i s-a stabilit diagnosticul de mielopatie cervical
superioar de genez neclar. A urmat tratament medicamentos cu vasculare, corticosteroizi,
diuretice, dar f efect. Pe parcurs la urmtoarele 2 sptmni starea pacientei cu dinamic
negativ, se asociaz slbiciunea i limitarea mirilor active n mna stng, progreseaz
deficitul motor n membrele inferioare, se dereglez mersul. Pacienta se adreseaz la Institutul
de Neurologie i Neurochirurgie unde este internat n secia Neurologie. Examinarea
neurologic determin: Fantele palpebrale dreapta (D)= stnga (S), pupilele D=S. Motilitatea
globilor oculari n volum deplin. Faa simetric. Limba pe linia medie. Reflexul faringian viu.
Hipertonus piramidal n membrele stngi. Fora muscular n mini 2 puncte, picioare 3 puncte.
Reflexele osteo-tendinoase vii S>D. Pozitiv semnul Babinski bilateral. Hipoestezie de tip
conductiv de la C3.
422
(n detaliu)
Fig.1 IRM-ul regiunii cervicale - focar patologic de extindere C1-C7 cu rspuns gadolinofil de
conturare marginal, semnificaie imagistic pledant pentru tumor infiltrativ, polimorf,
solid-chistic (cu cavitate siringomielic de 9,2cm), caracterul rspunsului postcontrast tipic
pentru mielomalacie ischemic.
Au fost efectuate:
- puncia lombar cu examinarea lichidului cefalorahidian - n limitele normei;
- oftalmoscopia paplia nervului optic (PNO) roz pal, bine conturat, congestie venoas
oar; Visus=1,0
- IRM cerebral - n limitele normei;
- IRM cervical (Fig.1).
n urma investigaiilor efectuate a fost stabilit diagnosticul de mielit subacut necrozant la
nivelul cervical superior. Administrarea tratamentului cu corticosteroizi nu s-a dovedit a fi
eficace. Peste o sptmn de la internare pacienta este transferat n salon terapie intensiv pe
motiv de apariie a tulburrilor de respiraie i contien, dereglrilor bulbare( tulburri de
deglutiie, afonie), pacienta este conectat la respiraie dirijat, alimentat prin sond nazo-
gastral. Status neurologic: Fantele palpebrale D=S, pupilele D=S. Motilitatea globilor oculari
n volum deplin, Visus=1,0. Faa simetric. Limba pe linia medie. Reflexul faringian viu.
Hipotonie muscular difuz. Fora muscular n mini 1punct, n picioare 1punct. Reflexele
osteo-tendinoase vii S>D. Pozitiv semnul Babinski bilateral. Hipoestezie de tip conductive de la
C3. Simul de vibraiune la mini 0 sec, picioare 6 sec.
423
Fig. 2a Fig. 2b
Fig. 3
Fig. 2a, 2b, 3. IRM a regiunii cervicale (02.02.09) - stabilirea subtotal dimensional a
cordonului medular cervical i instalarea unui teritoriu cavitar-gliotic postischemic,
administrarea agentului de contrast Ga-Magnevist nu atest accentuarea patologic a
semnaliti IRM n T1W la nivelul structurilor intracanalare (Fig.3).
Pe parcurs la urmtoarele zile starea de contien revine la normal, dar progreseaz pareza
n membre pn la tetraparez profund i se menin tulburrile de respiraie i deglutiie.
Examenul repetat prin IRM cervical n februarie 2009 (Fig.2) atest dinamic pozitiv cu
stabilirea subtotal dimensional a cordonului medular cervical i instalarea unui teritoriu
cavitar-gliotic postischemic, administrarea agentului de contrast gadolinium (Ga)-Magnevist nu
atest accentuarea patologic a semnaliti IRM n T1W la nivelul structurilor intracanalare.
Pacienta a urmat o cur de reabilitare, cu uoar ameliorare, diminuarea tulburrilor de
respiraie, apariia mirilor active n poriunile distale ale membrelor. Starea pacientei se
424
menine stabil timp de 6 luni cu tetraparez profund, tulburri de respiraie (aplicndu-i-se
thraheostom) i dereglri sfincteriene.
n luna iunie 2009 pacienta dezvolt un episod cu stop cardio-respirator, a fost resuscitat i a
revenit la respiraie dirijat. Deficitul motor n membre evolueaz de la tetraparez pn la
tetraplegie, reapar dereglrile bulbare.
Status neurologic: Fantele palpebrale D=S, pupilele D=S, Visus bilateral=1,0. Motilitatea
globilor oculari n volum deplin. Faa simetric. Limba pe linia medie. Reflexul faringian abolit.
Disfagie, disfonie, disartrie. Hipotonie muscular difuz. Fora muscular n mini 0 puncte, n
picioare 0 puncte. Reflexele osteo-tendinoase reduse D=S. Pozitiv semnul Babinski bilateral.
Acest statut neurologic se menine pn n luna martie 2010, cnd la pacient apar tulburri
vizuale cu dureri n globii oculari, ncetoarea vederii la ochiul stng. Examenul oftalmologic
depisteaz edem papilar la ochiul stng. Administrarea tratamentului cu remedii vasculare,
anticolinesterazice, vitamine nu a modificat evoluia maladiei. Peste 10 zile se atest tulburri
vizuale i la ochiul drept cu dezvoltarea cecitii optice bilaterale (peste un an i jumtate de la
debutul bolii).
Examinarea oftalmologic n luna august 2010 determin: PNO palid, arterele ngustate,
venele dilatate, reflexul macular ters, atrofie optic total bilateral. Continuarea
tratamentului medicamentos i recuperator a determinat o dinamic stabil a maladiei. Starea
pacientei pe parcurs la urmtoarele 4 luni se menine grav, stabil, la respiraie dirijat, cu
persistena deficitului motor pn la tetraplegie, sindromului bulbar i a tulburrilor de
miciune. n luna decembrie 2010, dup doi ani de la debutul bolii, starea pacientei se
agraveaz, brusc se instaleaz tulburrile de contien, survine stopul respirator i cardiac, i
pacienta decedeaz.
Discuii
La pacienta M., de 49 de ani treptat s-a declansat un sindrom medular cu o diagnostic
destul de dificil att n paln clinic, ct si imagistic. La debut n sec|ia de neurologie a spitalului
de Urgen| s-a presupus o mielopatie cervical. n Institutul de Neurologie si Neurochirurgie,
mult timp diagnoza nu putea fi discifrat. Multiple investiga|ii imagistice discifrau concluzii
contrarii. Mai nti s-a presupus o tumoare cu descompunere si formare de cavitate. Ulterior s-a
propus varianta de ictus ischemic medular, ns nu era depistat etiologia. Patologii vertebrale
care mai frecvent pot s provoace un ictus ischemic medular n-au fost declansate, alte cauze cum
ar fi leziunea pahimeningelui n-a fost confirmat. S-a presupus ulterior si o mielit necrozant,
ns fr febr, fr schimbri n lichidul cefalorahidian aceasta nu este caracteristic. S-a
presupus si diagnoza de scleroz multipl, ns multe simptoame si evolu|ia nu corespundeau
acestei patologii. Gndirea clinic a presupus neuromielita optic, desi simptoamele oculare mult
timp erau absente. Tocmai peste un an si jumtate de la debutul maladiei au aprut dereglrile
vizuale cu dureri n globul ocular al ochiului stng, iar peste 10 zile se atest tulburri vizuale si
la ochiul drept cu dezvoltarea cecit|ii optice bilaterale.
Concluzii
Conform criteriilor Clinicii Mayo din 2006, acest caz se ncadreaz n forma cu criterii
absolute si se apreciaz ca neuromielit optic cu evolu|ie monofazic, cu focare la nivelul
cervical superior a bulbului si cecitate.Ultima a aprut tocmai peste un an si jumtate, si mult
timp a tergiversat precizarea diagnozei. A doua particularitate este c chiar de la debutul
maladiei au aprut cavit|i n focarul medular, astfel suspectndu-se o ramolire ischemic
medular. De men|ionat c n mielita optic sunt afectate arterele medulare (hialinoza pere|ilor,
micsorarea lumenului), asa c cavit|ile pot avea o genez vascular ischemic. Majoritatea
autorilor articolelor stiin|ifice despre NMO au depistat n mielita optic focare inflamatorii n
425
substan|a cenusie a encefalului paraventricular la nivelul trunchiului, ceea ce n cazul prezentat
nu s-a certificat imagistic. NMO este o patologie mediat imun si poate fi acompaniat de alte
patologii de acest gen: LES, sindromul Sjgren sau miastenia gravis. n cazul dat prezentat,
aceste patologii nu s-au confirmat. Markerii specifici ai NMO sunt anticorpii IgG mpotriva
antigenului aquaporinei-4. ns aceast investiga|ie serologic se afl la nceput de cale si nu
este una de rutin. n anii preceden|i NMO era tratat ca o form a SM, ns odat cu depistarea
autoanticorpilor anti-AQP-4, aceast prere a deczut. Prezen|a focarelor imagistice netipice
pentru SM, pledeaz pentru ceea ca aceast maladie s fie considerat si tratat ca o entitate
nozologic aparte. Este necesar studierea acestei patologii din punct de vedere genetic.
Bibliografie
1. Bajenaru O.,Tanasescu R., Tiu C., Petrescu S., Popescu , C.D, D. Marinescu, Iana Gh., GHID
DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT N SCLEROZ MULTIPL, ANEXA Nr. 10, 2010.
2. Caroll William M., MBBS,MD, Fujihara Kazuo, MD, Neuromyelitis Optica, Curr Treat
Options Neurol, 2010; 12:244-255.
3. Dujmovic Irena, Mader Simone, Schanda Kathrin et al., Temporal dynamics of cerebrospinal
fluid anti-aquaporin-4 antibodies in patients with neuromyelitis optica spectrum disorders,
J ournal of Neuroimmunology 231 (2011); 124 - 130.
4. Fazio Raffaella, Radaelli Marta, Furlan Roberto, Neuromyelitis optica: Concepts in evolution,
J ournal of Neuroimmunology 231(2011); 100 - 104.
5. Pittock SJ, Lennon VA, Krecke K, Wingerchuk DM, Lucchinetti CF, Weinshenker BG., Brain
abnormalities in neuromyelitis optica, Arch Neurol. 2006 Mar;63(3):390-6.
6. Shimizu Y., Clinical features of NMO according to brain MRI findings, Brain Nerve. 2010
Sep; 62(9):933-43.
7. Stansbury F.C., Neuromyelitis Optica(Devics disease), Arch Ophthalmol,1949; 42:292-335.
8. Vyver Vande V., De Potter R., Verstraete K., Devics neuromyelitis optica: clinical and
imaging findings, J BR-BTR, 2007, 90:284-287.
9. Wingerchuk Dean M., Lennon Vanda A. , Lucchinetti Claudia F., Pittock Sean J ,
Weinshenker Brian G., The spectrum of neuromyelitis optica, The Lancet Neurology,
2007,6:805-15.
10.Wingerchuk D.M., Weinshenker BG., Neuromyelitis optica, Curr Treat Options Neurol,
2008;10 (1):55-66.
11. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Pittock S.J., Lucchinetti C.F., Weinshenker B.G.,
Department of Neurology, Mayo Clinic College of Medicine, Scottsdale, AZ 85259, USA,
Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica, Neurology. 2006 May 23; 66(10):1485-9.
12. Honomapen B.B., Knnnnuecxne napnanrt paccexnnoro cxneposa, Mexynapont
nenponornuecxn xypnan, 6 (28) 2009.