Scleroza multipla

Conf. Dr. Cristina Tiu

Clinica de Neurologie SUUB
 Definitie

• Scleroza multiplă aparține grupului de afecțiuni inflamatorii ale sistemului

nervos central. Deoarece demielinizarea este un proces ce survine precoce
și are un rol esențial în manifestările clinice și evoluția bolii, încadrăm
scleroza multiplă ca o boală inflamatorie și demielinizantă a creierului și
măduvei spinării, deși în patogenia bolii intervine și un proces degenerativ.
 Epidemiologie
• Varsta :
– debutul este situat cel mai frecvent intre 25- 40 ani
– Rar < 15 ani, > 60 ani
• Distributia pe sexe: femei/barbati = 2-3/1
• Prevalenta variaza cu latitudinea
– In țările nordice este de 100- 120/100.000 locuitori
– In tarile ecuatoriale de 0,5- 1 /100.000 de locuitori
– România, estimăm o prevalență de 30- 35 cazuri la
100.000 de locuitori.
Activarea limfocitelor T. Orice persoană sănătoasă are o rezervă de celule T naive (TH0). La contactul cu un
factor trigger (produși naturali de degradare a mielinei sau factori exogeni), celulele prezentatoare de
antigene (celule dendritice, macrofage, limfocite B) vor fixa pe suprafața lor, în locașul unui Complex Major
de Histocompatibilitate, Ag și îl vor prezenta celulelor T naive - au pe suprafața lor receptori programați să
reacționeze la anumite antigene (virusuri, bacterii, proteine exogene) și chiar la proteine din structura
mielinei endogene.

La contactul cu celulele prezentatoare de antigen, limfocitele T (în special cele reactive la mielina
endogenă) se vor activa și se vor diferenția în limfocite TH1 (cu rol pro-inflamator) și limfocite TH2 (cu rol
anti- inflamator). Cea mai populară teorie este cea în care un antigen viral are o similitudine structurală cu
mielina din substanța albă a sistemului nervos central, iar limfocitele T activate vor fi cele programate să
recunoască antigenul străin, precum și cele reactive la mielină.
Etapa următoare este cea de migrare a celulelor TH1 la nivelul sistemului nervos central prin străbaterea
barierei hematoencefalice.
Acest proces implică: decelerarea, rularea, fixarea și diapedeza leucocitelor la nivelul endoteliului
vascular.
Recrutarea și migrarea leucocitelor este mediată de integrine (una dintre cele mai importante fiind
integrina α4), de moleculele de adeziune (ICAM -1,2,3 și VCAM-1), de chemokine și de proteaze (MMP-
matrix metalo proteaze).
Permeabilitatea barierei hematoencefalice este controlată de către astrocite, prin intermediul secreției
unor factori promotori sau restrictivi ai plasticității.
Odată pătrunse în parenchimul cerebral, limfocitele TH1 vor fi reactivate, prin contactul cu celulele
prezentatoare de antigen (macrofage/microglii); antigenul prezentat poate fi virusul, sau componente ale
mielinei (de exemplu proteina mielinică bazică) rezultate din turnover-ul normal al acesteia în SNC.
Formele cu suferință primară oligodendrocitară sau chiar axonală, au probabil activate LT specifice
acestor elemente.
Reactivarea LTH1 va duce la eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1ß, TNF-α) și alți efectori (oxid nitric,
glutamat, MMP); poate exista un efect citotoxic direct al limfocitelor CD4+ și CD8+ asupra axonilor.
În afară de limfocitele T există si o activare a limfocitelor B, ce vor produce anticorpi împotriva unor
componente mielinice și vor activa cascada complementului. Toate acestea vor contribui la procesele de
demielinizare, distrucție axonală și oligodendrocitară (vezi anatomia patologică).
Persistența activării microgliilor și macrofagelor (încă neelucidată) poate contribui la creșterea
excitotoxicității prin glutamat (producție crescută, inhibarea recaptării) și poate explica afectarea
neuronilor și a oligodendrocitelor în leziunile cronice din formele progresive.
Inflamația neuroprotectoare - Linia limfocitară TH2 joacă un rol protector, ce implică producția de
neurotrofine (de exemplu BDNF, NGF, GDNF), care pot crește supraviețuirea neuronală și pot
stimula unele proprietăți regenerative. Neurotrofinele au și proprietăți imunomodulatorii, ce includ
promovarea unui mediu antiinflamator pentru limfocitele TH2, reducerea prezentării de antigene
și diminuarea migrării monocitelor; în adiție, unii factori implicați în alterarea barierei
hematoencefalice, de exemplu MMP-9, sunt utili și în procesul de remielinizare înlăturând
proteoglicanii ce împiedică maturarea precursorilor de oligodendrocite.
The Dual Nature of Inflammation in MS

Pro-inflammatory and Anti-inflammatory and

Neurotoxic Factors Neuroprotective Factors
 Th1 cytokines  Th2 cytokines
 TNF-  TGF-
 IFNγ  IL-4, 10, 13
 IL-2, 12  Neurotrophic factors
 Nitric oxide – BDNF
 Reactive oxygen species – NGF
 Glutamate – NT-3
 Antibodies and complement – CNTF
 Cell-mediated neurotoxicity – GDNF

TISSUE DAMAGE TISSUE PROTECTION

 Anatomie patologica
• Inflamația meningeală. Aceasta apare precoce, fiind situată
fie focal perivascular (mai ales intergiral), fie difuz
• Infiltratele inflamatorii din placa acută. Plăcile sunt localizate
perivascular, la nivelul parenchimului, sau la nivel cortical.
Conțin macrofage, limfocite T (majoritatea CD8+), limfocite B și
plasmocite
• Leziunile corticale. Există trei tipuri de leziuni corticale:
– subpiale (din regiunea subpială până în straturile 3-4 sau chiar 5-6),
– intracorticale (mici, nu ating nici suprafața pială, nici substanța
corticală subiacentă)
– leuco- corticale (situate la joncțiunea între cortex și substanța albă
subcorticală, fără să atingă suprafața pială).
Leziuni corticale
Different immunological patterns
involved in demyelination & tissue
distruction:

I. mainly mediated by T-lymphocytes & activated

macrophages and microglia

II. prominent involvement of Abs

and complement

III. features hypoxia-like tissue injury

IV. severe involvement of oligodendrocytes:

increased susceptibility of these cells for
immune-mediated injury

Lucchinetti C.F. et al, 2000, 2005

• Afectarea tecii de mielina
determina incetinirea/
intreruperea conducerii
impulsului nervos
• Dupa incetarea fenomenelor
inflamatorii si aparitia
remielinizarii, functionarea
neuronului se poate face in
parametrii normali
• Mentinerea prelungita a
axonului intr-un mediu de
inflamatie, fara protectia tecii
de mielina poate duce la
leziuni definitive
Immunopathogenesis of Multiple Sclerosis

Inflamatie

Reparare/Regenerare
Distructie

t
 Inflamatia predomina in stadiile
precoce ale bolii
Preclinical CIS RRMS SPMS
Cerebral
Volume

Relapses
and Disability

T2 Lesion
Load
MRI activity

Inflammation
Regeneration/Repair
Destruction/Degeneration
MS=multiple sclerosis; CIS=clinically isolated syndrome; RRMS=relapsing-remitting MS; SPMS=secondary progressive MS;
MRI=magnetic resonance imaging.

14
• Episoadele de manifestari clinice neurologice care modifica
starea bazala (habituala) a pacientului se numesc recaderi sau
pusee
• Durata simptomelor ≥ 48 h (nu orice manifestare neurologica
de scurta durata este un puseu)
• Intre pusee trebuie sa existe un interval de minim 30 de zile
pentru a considera ca manifestarile neurologice noi (similar
sau diferite de cele initiale) evolueaza in contextul unui nou
puseu
De exemplu: o pacienta face nevrita optica si dupa 10 zile face si tulburare de
coordonare. Acesta este acelasi puseu in evolutie, si nu un nou puseu. Daca nevrita
optica se remiite, dar dupa 50 zile face din nou nevrita optica, chiar a acelasi ochi, se
considera ca un alt puseu
 Diagnostic pozitiv
• Diagnostic clinic
– Anamneza
– Examen clinic
• Diagnostic paraclinic:
– IRM
– Examen LCR
– Potentiale evocate
• Examene de laborator pentru excluderea altor
boli
 Aspecte clinice
• Semnele clinice sunt determinate de afectarea
conducerii impulsului nervos pe caile
aferente/ eferente de la nivelul substantei albe
cerebrale sau spinale
• Manifestarile clinice sunt foarte variate, fiind
determinate de localizarea/ intinderea
leziunilor
Clasic : „ scleroza multipla este „marele mim” al
patologiei neurologice
 Aspecte clinice
• Semne clinice frecvent intalnite la debut, in scleroza
multipla :
– Parestezii (40%), deficit motor (30%), nevrita optica (20%),
ataxie (15%), diplopie (10%), tulburari sfincteriene (10%)

• Semne clinice care pot fi intalnite rar, la debut

– Afazie, disfunctie cognitiva, hemianopsie

• Semne clinice care sunt relativ caracteristice sclerozei

multiple (pot aparea si in alte afectiuni, dar rar)
– Semn Lhermitte, oftalmoplegia internucleara, simptome
paroxistice, senzatie de corset toracala, intoleranta la
caldura
 Parametrii functionali
(exista un sistem de cotare a fiecarui deficit, avand ca rezultat final un punctaj
pentru fiecare scor, care ulterior se integreaza pentru calcularea scorului
EDSS, tinand cont si de scorul de ambulatie)

1. Functia vizuala
2. Functia trunchiului cerebral
3. Functia piramidala
4. Functia cerebeloasa
5. Functia senzitiva
6. Functia sfincteriana
7. Functia cerebrala
 Functia vizuala
• Nevrita optica retrobulbara (semn frecvent de debut)
– Scaderea acuitatii vizuale, cu grade diferite de intensitate (de la usoara
incetosare a vederii la cecitate)
– Insotita de usoara durere
– Poate fi uni sau bilaterala
– Se poate remite complet in decurs de zile- sapt.
– Poate lasa sechele (atrofie optica cu cecitate, scotoame)
– Inflamatia nervului optic poate fi observata la IRM
– Potentialele evocate vizuale sunt prelungite (P 100 – vezi dg paraclinic)
– La ex. Fundului de ochi papila optica apare initial edematiata, iar
ulterior, daca exisa atrofie de nerv optic va aparea alba, cretoasa

• Mai rar alte tipuri de afectare, cum ar fi quadranopsia sau hemianopsia

 Aspect
normal
Edem papilar

Atrofie
optica

Edem papilar
 Functia trunchiului cerebral
• Sunt investigati nervii cranieni
• Functionarea acestora este afectata datorita
placilor de scleroza multipla situate pe caile
lungi de la nivelul trunchiului cerebral, in
proximitatea nervilor cranieni
• Exemple:
– Nevralgie de trigemen (va avea caracter de nevralgie
secundara)
– Pareza faciala periferica
– Oftlmoplegie internucleara
 Functia piramidala
• Diferite combinatii de elemente ale
sindromului piramidal
• Pot fi doar ROT mai vii, r. cutanate abdominale
absente, dar si deficite motorii cu intensitati si
distributie variabile.
• Spasticitatea apare de regula in cazul unor
afectari mai severe, la pacienti cu stadii de
boala mai avansate; poate fi accentuata in
context infectios (ex infectii urinare)
 Functia cerebeloasa
• Tulburari de coordonare la nivelul membrelor
si/sau trunchiului
• Tremor cerebelos
• Tulburare de echilibru

• Debutul cu semne cerebeloase este de regula

un indicator de prognostic nefavorabil
 Functia senzitiva
• Subiectiv- frecvent dureri de tip neuropatic sau
dureri determinate de contractura musculara, in
cazul spasticitatii severe
• Obiectiv: Tulburari de sensibilitate exteroceptiva sau
proprioceptiva (determinate in special de leziunile
spinale, dar nu exclusiv)
• Semn Lhermitte = senzatie de curent electric care se
propaga de- a lungul coloanei vertebrale, atunci cand
pacientul face o miscare brusca de flexie a capului (se produce
datorita contactului intre axonii demielinizati)
 Functia sfincteriana & sexuala
• Tulburari sfincteriene
– Pentru urina
• Mictiuni imperioase
• Incotinenta urinara
• Retentie urinara (mai rar)
– Pentru materii fecale(mai rar, de obicei in stadii avansate ale bolii)
• incontinenta

• Tulburari ale dinamicii sexuale

– Tulburari de erectie
– Ejaculare precoce
– Scaderea libidoului
* Nici boala si nici tratamentul nu influenteaza fertilitatea in mod semnificativ
 Functia cerebrala
1. Depresia
– Reactiva la starea de sanatate (la comunicarea diagnosticului,
atunci cand boala se agraveaza)
– Poate fi secundara terapiei, in special cu IFN (pac. trebuie
monitorizati, depresia identificata si tratata)

2. Fatigabilitatea- o stare de epuizare extrema, disproportionata fata de

efortul fizic sau intelectual depus); studii de IRM functional au aratat ca exista o
activare extinsa a mai multor centrii corticali, comparativ cu persoanele
sanatoase, chiar si pentru efectuarea unor acte motorii simple (flexia unui deget,
strangerea pumnului)

3. Alterarea cognitiva
– Determinata de leziunile corticale si de atrofia secundara
– Pe primul plan scaderea capacitatii de atentie si de concentrare,
disfunctia executiva, mai putin tulburari de memorie
ulatie

Scor de ambulatie
0 Nerestricționat
1 Complet ambulator
2 ≥ 300 metri, dar < 500 metri, fără ajutor sau asistență (EDSS 4.5 sau 5.0)
3 ≥ 200 metri, dar < 300 metri, fără ajutor sau asistență (EDSS 5.0)
4 ≥ 100 metri, dar < 200 metri, fără ajutor sau asitență (EDSS 5.5)
5 Distanța parcursă fără asistență < 100 metri (EDSS 6.0)
6 Asistență unilaterală, ≥ 50 metri (EDSS 6.0)
7 Asistență bilaterală, ≥ 120 metri (EDSS 6.0)
8 Asistență unilaterală, < 50 metri (EDSS 6.5)
9 Asistență bilaterală, ≥ 5 metri, dar < 120 metri (EDSS 6.5)
10 Utilizează fotoliul rulant fără ajutor; nu poate merge 5 metri nici măcar cu ajutor; dependent complet de fotoliul rulant; se
poate așeza singur in fotoliul rulant și îl utilizează fără ajutor 12 ore pe zi (EDSS 7.0)

11 Utilizează fotoliul rulant cu ajutor; nu poate face mai mult de cativa pași; dependent de fotoliul rulant; poate avea nevoie de
ajutor pentru a se așeza in fotoliul rulant și pentru a se deplasa. (EDSS 7.5)

12 Imobilizat în pat sau pe scaun; se deplasează cu fotoliul rulant; stă în pat o perioadă scurtă din zi; poate realiza multe dintre
activitățile de auto-îngrijire; în general utilizare eficientă a mâinilor (EDSS 8.0)
 Forme clinice evolutive ale
sclerozei multiple
• RIS= sindrom radiologic izolat = aspect al IRM inalt sugestiv pentru
scleroza multipla, la o persoana care nu are si nu a avut niciun fel de
manifestare clinica neurologica
• CIS= sindrom clinic izolat = un prim episod clinic (de regula nevrita
optica, o afectare a maduvei spinarii sau un sindrom de trunchi
cerebral) inalt sugestiv pentru un prim episod de SM
Aspectul IRM este decisiv, pentru ca:
– poate pune in evidenta leziuni multiple, caracteristice, de varste diferite, care
au evoluat asimptomatic stabilind astfel dg de SM, in stadiul de CIS
– Sa nu existe suficiente leziuni, necesitand monitorizarea ulterioara a
pacientului (vezi criteriile McDonald)
 EDSS- puncte de reper: scorul de 4.0 si cel de
6.0 pct

31
Forme evolutive
 Evolutia in timp a dizabilitatii
pentru SMRR
(Majoritatea pacientilor sunt diagnosticati intre varsta de 25 si 35 ani)

6–9 years: 12 years: 16–17 years: 20–30 years:

First MS symptoms/
50% reach 50% reach 50% reach 50% reach
relapse (CIS)
EDSS 3.0 EDSS 4.0 EDSS 6.0 EDSS 7.0

RRMS
Timeline
(Median)
10 ani:
50% vor
dezvolta
SMSP
EDSS=Expanded Disability Status Scale.
Weinshenker BG et al. Brain. 1989;112:133-146; Confavreux C et al. N Engl J Med. 2000;343:1430-1438;
Compston A. McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone; 1998;
Ebers GC et al. J Neurol. 2006;253(suppl 6):VI/3-VI/8.
 Diagnosticul imagistic
• Rezonanta magnetica este de electie pentru dg
– RMN cerebral : obligatoriu
– RMN spinal : poate fi util pentru dg; este de preferat
sa existe o evaluare initiala si a maduvei spinarii
pentru monitorizarea ulterioara a eficientei
terapeutice.
• Rolul IRM :
– Diagnostic
– Monitorizarea eficientei terapeutice
Diagnosticul imagistic: identificarea
leziunilor
• Investigatia obligatorie pentru diagnosticul sclerozei
multiple este examenul de rezonanta magnetica
cerebrala (1,5 T)
• Este de preferat sa existe de la inceput o evaluare si a
maduvei spinarii (cel putin cervical, daca nu si toracal)
– Poate evidentia leziuni suplimentare
– Constituie un nivel de baza, cu care vom compara imaginile
ulterioare in evolutie
• Examinarea IRM cerebral :
– Conventionala: (T2, FLAIR, T1 nativ si cu substanta de contrast,
sectiuni coronale/axiale/sagitale)
 Aspectul caracteristic al leziunilor
demielinizante; secvente T2 si FLAIR
 Leziuni in hipersemnal, cu forma rotund –  T2
ovoidala, cu axul lung dispus perpendicular  Ne indica volumul/ numarul total
pe corpul calos lezional
(Degetele lui Dawson)  Uneori este dificil sa identificam
leziunile subcorticale
 Situate:
 Nu putem aprecia vechimea
o Cerebral leziunilor
 Supratentorial
 in substanta alba periventriculara
 Pot fi situate si subcortical sau in grosimea  FLAIR
cortexului  Suprima semnalul dat de LCR
 Subtentorial  identifica mai bine leziunile situate
 trunchi cerebral, cerebel subcortical, adiacente ventriculilor
o Maduva spinarii sau din corpul calos
 Dimensiuni variate  Poate diferentia unele leziuni foarte
„active”; inflamatia mai intensa face
 Nu exista o corelatie direct proportionala ca hipersemnalul sa fie mai intens
intre numarul leziunilor / gradul de
dizabilitate clinica
Aspectul caracteristic al leziunilor
din scleroza multipla
Aspectul caracteristic al leziunilor
din scleroza multipla: FLAIR
FLAIR
 Aspectul caracteristic al leziunilor
demielinizante; secvente T1
• Poate exista o mare diferenta intre
aspectul T1/T2
• Pe secventele T1 nativ putem observa leziuni
in hiposemnal
• Semnificatia ?
– Leziuni acute, active, cu edem important
– Degenerescenta axonala (hiposemnal intens) :
„gauri negre”
• Prezenta unui numar mare de
„gauri negre” se coreleaza cu un
grad de disabilitate mai mare si
semnifica un prognostic mai prost
• Administrarea substantei de
contrast (Gadolinium) permite
identificarea cu precizie a leziunilor
active/ alterarea BHE
• Captarea substantei de contrast
este de regula inelara, in periferia
leziunilor, adesea incompleta,
„deschisa” catre suprafata corticala
 Pierderea axonala in SM

40
%
T1W MRT

Strong hypointensity

50%

Medium hypointensity

90%

van Waesberghe et al. Ann Neurol. 1999;46:747. Weak hypointensity

T1 + substanta de contrast
T1 + substanta de contrast
 Aspecte evolutive ale leziunilor active

L0

Captarea substantei de
contrast poate persista
pana la 6 luni (in
majoritatea situatiilor <
1,5 luni
L6
Leziuni pseudotumorale
 Nevrita optica ; semn de debut in 20% din cazuri
15% din cei cu IRM normal vor face SM
Nervii optici pot fi vizualizati:
T2, FLAIR, T1 nativ si cu contrast (doza>), STIR (evidentiaza > 70% din leziunile acute)
(short tau inversion recovery, o tehnica ce suprima semnalul dat de grasime si LCR)

Se observa la nivelul n. Optic stang leziuni in hipersemnal si captarea substantei de

contrast; n.optic nu are dimensiuni crescute
Nervii
optici

T2, fat supressed T1, fat supressed + Gd

 Leziunile spinale

• Mai frecvent localizate la nivel cervical

• De obicei nu sunt localizate centromedular
• Ocupa mai putin de ½ din suprafata de sectiune a maduvei
• Nu au edem perilezional
• Longitudinal au dimensiuni sub doua segmente vertebrale (dg
diferential cu NMO)
• Hipointensitatile in T1 sunt rare
 Atrofia cerebrala

Exista diferite softuri de masurare computerizata a atrofiei, de ex SIENNA

 Punctia lombara
• Diagnostic diferential cu unele boli infectioase
(leucocite crescute in LCR > 50/mmc,
orienteaza dg catre o boala infectioasa sau
parazitara)
• Evidentierea benzior oligoclonale si a unui
raport IgG/Albumina crescut, ceea ce denota o
sinteza intratecala de imunoglobuline
 Alte investigatii
• Potentiale evocate vizuale – alungirea
potentialului P 100 : afectarea nervului optic
• Tomografia de coerenta optica- pune in
evidenta degenerescenta retiniana
• Analize sanguine- pentru dg diferential (cu
vasculite, toxoplasmoza, borrelioza,
neuromielita optica (Ac anti aquaporina 4) s.a
 Diagnosticul pozitiv
Criteriile de diagnostic : criteriile Mc Donald, revizuite in 2017
 Se aplica doar la pacientii la care avem suspiciunea clinica
de scleroza multipla/CIS

 „Cheia de bolta” a diagnosticului:

Demonstrarea diseminarii in timp si
spatiu
Criteriile Mc Donald 2017 pentru demonstrarea DIS si DIT pe IRM la un
pacient cu sindrom clinic izolat

Pentru cei > 50 ani, este mai

prudent sa se caute un nr mai
mare de leziuni

Ca si in 2010, nu conteaza ce
interval de timp exista intre cele 2
examinari IRM
 Diagnostic diferential
Dg Fals pozitiv/ fals negativ
• Structuri normale de la nivelul parenchimului cerebral
– Spatii Wirchoff- Robin largite
• Leziuni in hipersemnal T2 si FLAIR care au aspect
similar leziunilor de scleroza multipla
– Leziuni vasculare
– Migrena
– Sindrom Susac
– Sarcoidoza
– Boala Behcet
– Parazitoze (toxoplasmoza, cisticercoza)
 Alte afectiuni

• Encefaliomielita acuta
diseminata (ADEM)
• Sindromul Susac
• Boala Lyme
• Toxoplasmoza
• Cisticercoza
• Limfomul cerebral
• Rombencefalita cu Listeria
• Angeitele primare
• Si altele.... Cisticercoza
cerebrala
Spatii perivasculare largite, santuri
intergirale in sectiune axiala
Microangiopatia hipertensiva

M, 59 ani, HTA, cefalee, diplopie de

scurta durata
CADASIL
 Neuromielita optica
(NMO, Boala Devic)
• Afectiune demielinizanta
– Episode de nevrita optica si mielita, simultane sau successive
• Apartine grupului mai nou definit de NMO Spectrum
Disorders, cu criterii de dg clinice, imagistice si biochimice (in
special prezenta/absenta Ac anti AQ4)
• Aquaporina 4 (AQ4): canal de apă exprimat la nivelul
astrocitelor, de aceea leziunile din NMOSD vor fi dispuse în
special în regiunile bogate în canale de apă (în jurul canalului
ependimar, al piei mater, al spațiilor Wirchoff-Robin).
 Criteriile de diagnostic pentru NMOSD la adult
NMOSD: Neuromyelitis Optica Spectrum Disoders; AQP4-IgG: anticorpi anti- aquaporină 4

Criterii de diagnostic pentru NMOSD cu AQP4- IgG

1.Cel puțin o manifestare clinică caracteristică
2.Anticorpi AQP4-IgG pozitivi (în ser), utilizând cea mai bună metodă (metoda bazată pe flow- citometrie este cea recomandată)
3.Excluderea unor diagnostice alternativea

Criterii de diagnostic pentru NMOSD fără AQP4-IgG, sau cu status AQP4-IgG necunoscut
1. Cel puțin două manifestări clinice caracteristice ce survin ca rezultat al unuia sau mai multor episoade și întrunesc toate condițiile următoare:
a. Cel puțin una dintre manifestările clinice caracteristice trebuie să fie nevrită optică, mielită acută cu leziuni longitudinale extensive de mielită
transversă (LETM) sau sindrom de area postrema
b. Diseminare în spațiu (2 sau mai mute manifestări clinice caracteristice diferite)
c. Îndeplinirea cerințelor IRM adiționale
2. Absența AQP4-IgG folosind cea mai bună metodă de testare , sau testare indisponibilă
3. Excluderea unor diagnostice alternativea

Manifestări clinice caracteristice

1.Nevrita optică
2.Mielita acută
3.Sindrom de area postrema: episoade de sughiț sau greață și vărsături, care nu au altă explicație în afara NMOSD
4.Sindroame acute de trunchi cerebral
5.Narcolepsie simptomatică sau sindrom clinic diencefalic acut cu aspecte tipice IRM de leziuni diencefalice în NMOSD
6.Sindroame cerebrale simptomatice cu leziuni cerebrale tipice pentru NMOSD pe IRM

Condiții adiționale IRM pentru NMOSD fără AQP4-IGG sau cu status AQP4-IgG nedeterminat
1. Nevrita optică acută: necesită IRM cerebral care poate arăta: (a) aspect normal sau leziuni nespecifice ale substanței albe sau (b) aspect cu
hipersemnal în T2 sau leziune în T1 captantă de gadolinium, întinsă pe >1/2 din lungimea nervului optic sau care implică chiasma optică
2. Mielită acută: necesită asocierea leziunilor intramedulare extinse pe o distanță > 3 segmente vertebrale (LETM) aflate în contiguitate sau > 3
segmente contigue de atrofie spinală focală, cu un istoric compatibil pentru mielită acută.
3. Sindromul de area postrema necesită asocierea de leziuni ale regiunii dorsale a bulbului /leziuni ale ariei postrema
4. Sindroamele acute de trunchi cerebral: necesită asocierea de leziuni periependimare la nivelul trunchiului cerebral
Leziuni tipice de NMO (cervical , trunchi
cerebral si nerv optic)

Trunchi cerebral- area postrema, spinal : > 3 segm medulare,

nerv optic – leziune extinsa longitudinal
 Leucodistrofii
• Sunt un grup heterogen de boli ereditare, care se caracterizează printr-un
defect genetic ce determină un proces anormal de formare, distrugere sau
turnover al mielinei. Sunt considerate boli dismielinizante (întrucât mielina
are o structură anormală), se pot manifesta din perioada neonatală, din
copilărie sau la vârsta adultă și sunt generate de defecte ale unor gene
pentru codificarea unor enzime sau proteine ce sunt implicate direct sau
indirect în sinteza mielinei, în special la nivelul sistemului nervos central.

• Manifestările clinice ale leucodistrofiilor apar, cu rare excepții,

la un copil anterior sănătos și se manifestă printr-o
deteriorare lent progresivă motorie, cognitivă și de limbaj,
uneori cu perioade de stabilizare. La adult debutul poate fi
inițial dominat de o simptomatologie psihiatrică.
 Organite celulare Afecțiuni MT Deficit enzimatic/ defect Material Vârsta de debut Principalele
afectate genetic acumulat/structuri afectate celule afectate

Lizozomi Leucodistrofia AR Aril sulfataza A Sfingolipide I, rar As sau Ad OG

metacromatică
Boala Krabbe AR Galactocerebrozid beta - Psihozină (toxică ptr OG) I, rar As Macrofage
(Leucodistrofia cu celule galactozidaza OG
globoide)

Boala Fabry X Alfa galactozidază Glicosfingolipide Ad Endoteliul

vascular
Peroxizomi Adrenoleucodistrofia AR, X Acyl CoA sintetaza Acizi grași cu lant f. lung I, C < 10 ani Microglii, gld
suprarenală

Boala Refsum Phytanoil CoA hidroxilaza Acid fitanic I, Ad < 50 ani OG, neuroni

Sindrom Zelweger AR ≥12 gene PEX ( ce codifică Acizi grași cu lanț f. lung/ I Toate
peroxina) Alterarea biogenezei
peroxizomilor

Pelizaeus Merzbacher X Gena PLP Sinteză deficitară PLP I, C, OG

Mitocondrii Sdr. Leigh AR, X, MIT ADN mitocondrial Deficit de PDH, ineficiența I,C, As, Ad Toate
fosforilării oxidative

MERRF MIT ADN mitocondrial Acid lactic C, As, Ad Cel SNC, SNP
Cel musculare

MELAS MIT ADN mitocondrial, ARN de Acid lactic C, AS, Ad Cel SNC,
transfer mitocondrial endoteliul
vascular

Sdr. Kearns - Sayre MIT ADN mitocondrial Ineficiența fosforilării C, As, Ad Cel musculare.
Mutații somatice oxidative Cel SNC
postnatale

Glutaric aciduria tip 1 AR Glutaryl- CoA Acid glutaric, acid 3- I, rar Ad Neuronii din gg
dehidrogenaza hidroxiglutaric bazali

Boala Alexander AD Gena pentru GFAP Agregate toxice de GFAP I, C, rar Ad Astrocite

Boala Canavan AR Asparto-acilaza N- acetil aspartat (NAA) I, rar Ad (forme Neuroni

parțiale) OG

MT: mod de transmitere, AR: autosomal recesivă, X: X linkat, MIT: pattern mitocondrial, I: perioada infantilă, C: copilărie, As: adolescență, Ad: vârstă adultă,
GFAP: proteina fibrilară acidă glială, PDH: piruvat dehidrogenază, OG: oligodendrocite; leucoencefalopatiile sunt listate pe un fond gris.
Leucodistrofii
Tratamentul pacientului cu SM
 Tratamentul pacientului cu SM
I. Tratamentul puseelor

II. Tratamentul modificator al evolutiei bolii

(imunomodulator, Disease Modifying Drugs)

III. Tratamentul simptomatic

 Tratamentul puseului
• Puls terapie cu Metilprednisolon iv
1000 mg/ PEV/ zi, 3-5 zile consecutiv

+/- scadere rapid progresiva a dozelor, cu metilprednisolon per os, incepand

de la 64 mg, maxim doua saptamani
Asociem: regim hiposodat, hipoglucidic, protectie gastrica, +/- suplimente de
potasiu
Atentie pe termen lung la riscul de DZ, ostoporoza, HTA !!!

Corticoterapia scade durata si severitatea puseului; prin scaderea

inflamatiei reduce riscul unor leziuni axonale severe, care sa determine
cresterea gradului de dizabilitate
 Tratamentul imunomodulator
Principii (1)
• Tratamentul imunomodulator incetineste
progresia bolii, dar nu o vindeca
• Cu cat se incepe mai precoce, cu atat evolutia
este mai buna
• Pacientul trebuie monitorizat, pentru a se
observa la timp necesitatea schimbarii terapiei
din motive de tolerabilitate/siguranta sau din
lipsa de eficacitate
 Tratamentul imunomodulator
Principii (2)
• Nu exista criterii precise de selectie a medicatiei (nu putem sti
care este cel mai potrivit medicament pentru un anume
pacient)

• Alegerea unei terapii trebuie sa tina cont de:

– Forma clinica de boala si de agresivitatea evolutiei bolii
– Reactiile secundare potentiale ale medicatiei
– Preferintele pacientului tinand cont de modul de viata al acestuia

• Medicatia imunomodulatoare nu este permisa pe parcursul

sarcinii, cu exceptia Glatiramerului acetat, care poate fi
permis.
 Tratamentul imunomodulator
Principii (3)
• NEDA = No Evidence of Disease Activity = conceptul actual privind
terapia cu DMD
• Conceptul a evoluat de-a lungul anilor, adaugand diversi parametrii la
evolutia clinica
 Tratamentul imunomodulator
Clase terapeutice
• Linia I
– Injectabil :
• Interferonii beta 1 a (Avonex 1 f im/sapt, Rebif 1 f sc x3/sapt) si 1 b (Betaferon sau
Extavia, 1 f sc la 2 zile) si Pegylat interferon (Plegridy, 1 f sc la 2 sapt)
• Glatiramer acetat (Copaxone 20 mg 1 f sc/zi sau 40 mg 1 f sc x 3 /sapt)
– Oral :
• Teriflunomida (1 cp 15 mg/zi)
• Dimethyl fumarate (2 cp x 3/zi)
• Linia II
– Injectabil: Natalizumab (Tysabri, 300 mg in PEV, 1 perfuzie /luna)
Oral: Fingolimod ( Gylennia, 0,5 mg/zi), Ocrelizumab (4 perf /an la 2 la 6 luni
interval), Cladribina (oral, max 20 zile in doi ani)
• Linia III
– Alemtuzumab (12 mg/zi iv 5 zile in primul an, si trei zile in al doilea an)
Medicamentele de linia II si III pot fi introduce de la inceput daca boala este
foarte activa/agresiva
 Reactii adverse (1)
• Interferoni : citoliza hepatica, leucopenie,
scadere in greutate, rarirea parului, sindrom
pseudogripal, reactii la locul de injectare
• Glatiramer acetat: alergie, dispnee paroxistica,
lipodistrofie
• Teriflunomida: rarirea parului, hipertensiune
arteriala, citoliza hepatica, diaree
• Dimetil fumarat: rush cutanat, sindrom diareic
 Reactii adverse (2)
Fingolimod:
-Bradicardie, aritmii cardiace (monitorizare
timp de 12 ore la prima administrare)
-Edem macular
-Cresterea riscului infectios (atentie in mod
special pentru riscul crescut de encefalita
herpetica)

Alemtuzumab
•Sindrom Goodpasture
•Carcinom tiroidian

Optical Coherence Tomography

 Reactii adverse (3)
• Natalizumab
– Reactii alergice
– Cresterea riscului infectios
– Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LEMP/PML)
• Reactivarea unei infectii cu un retrovirus (Virusul JC)
• Stari confuzionale, tulburari de limbaj, de comportament
• Leziuni in hipersemnal T2 si FLAIR care au o dispozitie cortico-
subcorticala
• Discret hiposemnal in T1, capteaza foarte putin substanta de contrast
• Exista programe de monitorizare periodica a IRM si o stratificare a
riscului in functie de prezenta si titrul anticorpilor anti virus JC
• Identificarea precoce ofera sanse de vindecare, dar in cazul dg tardiv
decesul este inevitabil
• Tratamentul cu Natalizumab se intrerupe si se efectueaza schimb
plasmatic pentru scaderea rapida a concentratiei serice a acestuia
Tipuri de leziuni in PML
Progresia leziunilor de PML in timp
 Tratamentul simptomatic în SM
• Tratament medicamentos
• Terapii nemedicamentoase
 Fizioterapie, terapii fizice
 Terapia vorbirii
 Terapie ocupațională
 Terapia cognitivă
 Psihoterapie

 Recuperare neurologica
 Tratamentul simptomatic în SM
Cele mai frecvente simptome asociate SM
• Tulburari de mobilitate, spasticitate (Lioresal, Fampridina – creste expresia canalelor
de sodiu si faciliteaza transmisia impulsului nervos pe zonele demielinizate)
• Tremorul (Clonazepam, Gabapentina, Primidona etc)
• Simptomele paroxistice - anticonvulsivante
• Tulburările sfincteriene urinare
• Bilant urodinamic si ulterior Anticolinergice (Driptane 5 mg/zi) sau toxina
botulinica (in hypertonia de detrusor)
• Durerea
• Medicatia dedicata durerii neuropate, trat spasticitatii
• Depresia
• Antidepresive tricilice, SSRI
• Oboseală cronică
• Amantadina (Viregyt) sau Modafinil
• Disfuncţiile sexuale (Viagra)