Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
La contactul cu celulele prezentatoare de antigen, limfocitele T (în special cele reactive la mielina
endogenă) se vor activa și se vor diferenția în limfocite TH1 (cu rol pro-inflamator) și limfocite TH2 (cu rol
anti- inflamator). Cea mai populară teorie este cea în care un antigen viral are o similitudine structurală cu
mielina din substanța albă a sistemului nervos central, iar limfocitele T activate vor fi cele programate să
recunoască antigenul străin, precum și cele reactive la mielină.
Etapa următoare este cea de migrare a celulelor TH1 la nivelul sistemului nervos central prin străbaterea
barierei hematoencefalice.
Acest proces implică: decelerarea, rularea, fixarea și diapedeza leucocitelor la nivelul endoteliului
vascular.
Recrutarea și migrarea leucocitelor este mediată de integrine (una dintre cele mai importante fiind
integrina α4), de moleculele de adeziune (ICAM -1,2,3 și VCAM-1), de chemokine și de proteaze (MMP-
matrix metalo proteaze).
Permeabilitatea barierei hematoencefalice este controlată de către astrocite, prin intermediul secreției
unor factori promotori sau restrictivi ai plasticității.
Odată pătrunse în parenchimul cerebral, limfocitele TH1 vor fi reactivate, prin contactul cu celulele
prezentatoare de antigen (macrofage/microglii); antigenul prezentat poate fi virusul, sau componente ale
mielinei (de exemplu proteina mielinică bazică) rezultate din turnover-ul normal al acesteia în SNC.
Formele cu suferință primară oligodendrocitară sau chiar axonală, au probabil activate LT specifice
acestor elemente.
Reactivarea LTH1 va duce la eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1ß, TNF-α) și alți efectori (oxid nitric,
glutamat, MMP); poate exista un efect citotoxic direct al limfocitelor CD4+ și CD8+ asupra axonilor.
În afară de limfocitele T există si o activare a limfocitelor B, ce vor produce anticorpi împotriva unor
componente mielinice și vor activa cascada complementului. Toate acestea vor contribui la procesele de
demielinizare, distrucție axonală și oligodendrocitară (vezi anatomia patologică).
Persistența activării microgliilor și macrofagelor (încă neelucidată) poate contribui la creșterea
excitotoxicității prin glutamat (producție crescută, inhibarea recaptării) și poate explica afectarea
neuronilor și a oligodendrocitelor în leziunile cronice din formele progresive.
Inflamația neuroprotectoare - Linia limfocitară TH2 joacă un rol protector, ce implică producția de
neurotrofine (de exemplu BDNF, NGF, GDNF), care pot crește supraviețuirea neuronală și pot
stimula unele proprietăți regenerative. Neurotrofinele au și proprietăți imunomodulatorii, ce includ
promovarea unui mediu antiinflamator pentru limfocitele TH2, reducerea prezentării de antigene
și diminuarea migrării monocitelor; în adiție, unii factori implicați în alterarea barierei
hematoencefalice, de exemplu MMP-9, sunt utili și în procesul de remielinizare înlăturând
proteoglicanii ce împiedică maturarea precursorilor de oligodendrocite.
The Dual Nature of Inflammation in MS
Inflamatie
Reparare/Regenerare
Distructie
t
Inflamatia predomina in stadiile
precoce ale bolii
Preclinical CIS RRMS SPMS
Cerebral
Volume
Relapses
and Disability
T2 Lesion
Load
MRI activity
Inflammation
Regeneration/Repair
Destruction/Degeneration
MS=multiple sclerosis; CIS=clinically isolated syndrome; RRMS=relapsing-remitting MS; SPMS=secondary progressive MS;
MRI=magnetic resonance imaging.
14
• Episoadele de manifestari clinice neurologice care modifica
starea bazala (habituala) a pacientului se numesc recaderi sau
pusee
• Durata simptomelor ≥ 48 h (nu orice manifestare neurologica
de scurta durata este un puseu)
• Intre pusee trebuie sa existe un interval de minim 30 de zile
pentru a considera ca manifestarile neurologice noi (similar
sau diferite de cele initiale) evolueaza in contextul unui nou
puseu
De exemplu: o pacienta face nevrita optica si dupa 10 zile face si tulburare de
coordonare. Acesta este acelasi puseu in evolutie, si nu un nou puseu. Daca nevrita
optica se remiite, dar dupa 50 zile face din nou nevrita optica, chiar a acelasi ochi, se
considera ca un alt puseu
Diagnostic pozitiv
• Diagnostic clinic
– Anamneza
– Examen clinic
• Diagnostic paraclinic:
– IRM
– Examen LCR
– Potentiale evocate
• Examene de laborator pentru excluderea altor
boli
Aspecte clinice
• Semnele clinice sunt determinate de afectarea
conducerii impulsului nervos pe caile
aferente/ eferente de la nivelul substantei albe
cerebrale sau spinale
• Manifestarile clinice sunt foarte variate, fiind
determinate de localizarea/ intinderea
leziunilor
Clasic : „ scleroza multipla este „marele mim” al
patologiei neurologice
Aspecte clinice
• Semne clinice frecvent intalnite la debut, in scleroza
multipla :
– Parestezii (40%), deficit motor (30%), nevrita optica (20%),
ataxie (15%), diplopie (10%), tulburari sfincteriene (10%)
1. Functia vizuala
2. Functia trunchiului cerebral
3. Functia piramidala
4. Functia cerebeloasa
5. Functia senzitiva
6. Functia sfincteriana
7. Functia cerebrala
Functia vizuala
• Nevrita optica retrobulbara (semn frecvent de debut)
– Scaderea acuitatii vizuale, cu grade diferite de intensitate (de la usoara
incetosare a vederii la cecitate)
– Insotita de usoara durere
– Poate fi uni sau bilaterala
– Se poate remite complet in decurs de zile- sapt.
– Poate lasa sechele (atrofie optica cu cecitate, scotoame)
– Inflamatia nervului optic poate fi observata la IRM
– Potentialele evocate vizuale sunt prelungite (P 100 – vezi dg paraclinic)
– La ex. Fundului de ochi papila optica apare initial edematiata, iar
ulterior, daca exisa atrofie de nerv optic va aparea alba, cretoasa
Atrofie
optica
Edem papilar
Functia trunchiului cerebral
• Sunt investigati nervii cranieni
• Functionarea acestora este afectata datorita
placilor de scleroza multipla situate pe caile
lungi de la nivelul trunchiului cerebral, in
proximitatea nervilor cranieni
• Exemple:
– Nevralgie de trigemen (va avea caracter de nevralgie
secundara)
– Pareza faciala periferica
– Oftlmoplegie internucleara
Functia piramidala
• Diferite combinatii de elemente ale
sindromului piramidal
• Pot fi doar ROT mai vii, r. cutanate abdominale
absente, dar si deficite motorii cu intensitati si
distributie variabile.
• Spasticitatea apare de regula in cazul unor
afectari mai severe, la pacienti cu stadii de
boala mai avansate; poate fi accentuata in
context infectios (ex infectii urinare)
Functia cerebeloasa
• Tulburari de coordonare la nivelul membrelor
si/sau trunchiului
• Tremor cerebelos
• Tulburare de echilibru
3. Alterarea cognitiva
– Determinata de leziunile corticale si de atrofia secundara
– Pe primul plan scaderea capacitatii de atentie si de concentrare,
disfunctia executiva, mai putin tulburari de memorie
ulatie
Scor de ambulatie
0 Nerestricționat
1 Complet ambulator
2 ≥ 300 metri, dar < 500 metri, fără ajutor sau asistență (EDSS 4.5 sau 5.0)
3 ≥ 200 metri, dar < 300 metri, fără ajutor sau asistență (EDSS 5.0)
4 ≥ 100 metri, dar < 200 metri, fără ajutor sau asitență (EDSS 5.5)
5 Distanța parcursă fără asistență < 100 metri (EDSS 6.0)
6 Asistență unilaterală, ≥ 50 metri (EDSS 6.0)
7 Asistență bilaterală, ≥ 120 metri (EDSS 6.0)
8 Asistență unilaterală, < 50 metri (EDSS 6.5)
9 Asistență bilaterală, ≥ 5 metri, dar < 120 metri (EDSS 6.5)
10 Utilizează fotoliul rulant fără ajutor; nu poate merge 5 metri nici măcar cu ajutor; dependent complet de fotoliul rulant; se
poate așeza singur in fotoliul rulant și îl utilizează fără ajutor 12 ore pe zi (EDSS 7.0)
11 Utilizează fotoliul rulant cu ajutor; nu poate face mai mult de cativa pași; dependent de fotoliul rulant; poate avea nevoie de
ajutor pentru a se așeza in fotoliul rulant și pentru a se deplasa. (EDSS 7.5)
12 Imobilizat în pat sau pe scaun; se deplasează cu fotoliul rulant; stă în pat o perioadă scurtă din zi; poate realiza multe dintre
activitățile de auto-îngrijire; în general utilizare eficientă a mâinilor (EDSS 8.0)
Forme clinice evolutive ale
sclerozei multiple
• RIS= sindrom radiologic izolat = aspect al IRM inalt sugestiv pentru
scleroza multipla, la o persoana care nu are si nu a avut niciun fel de
manifestare clinica neurologica
• CIS= sindrom clinic izolat = un prim episod clinic (de regula nevrita
optica, o afectare a maduvei spinarii sau un sindrom de trunchi
cerebral) inalt sugestiv pentru un prim episod de SM
Aspectul IRM este decisiv, pentru ca:
– poate pune in evidenta leziuni multiple, caracteristice, de varste diferite, care
au evoluat asimptomatic stabilind astfel dg de SM, in stadiul de CIS
– Sa nu existe suficiente leziuni, necesitand monitorizarea ulterioara a
pacientului (vezi criteriile McDonald)
EDSS- puncte de reper: scorul de 4.0 si cel de
6.0 pct
31
Forme evolutive
Evolutia in timp a dizabilitatii
pentru SMRR
(Majoritatea pacientilor sunt diagnosticati intre varsta de 25 si 35 ani)
RRMS
Timeline
(Median)
10 ani:
50% vor
dezvolta
SMSP
EDSS=Expanded Disability Status Scale.
Weinshenker BG et al. Brain. 1989;112:133-146; Confavreux C et al. N Engl J Med. 2000;343:1430-1438;
Compston A. McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone; 1998;
Ebers GC et al. J Neurol. 2006;253(suppl 6):VI/3-VI/8.
Diagnosticul imagistic
• Rezonanta magnetica este de electie pentru dg
– RMN cerebral : obligatoriu
– RMN spinal : poate fi util pentru dg; este de preferat
sa existe o evaluare initiala si a maduvei spinarii
pentru monitorizarea ulterioara a eficientei
terapeutice.
• Rolul IRM :
– Diagnostic
– Monitorizarea eficientei terapeutice
Diagnosticul imagistic: identificarea
leziunilor
• Investigatia obligatorie pentru diagnosticul sclerozei
multiple este examenul de rezonanta magnetica
cerebrala (1,5 T)
• Este de preferat sa existe de la inceput o evaluare si a
maduvei spinarii (cel putin cervical, daca nu si toracal)
– Poate evidentia leziuni suplimentare
– Constituie un nivel de baza, cu care vom compara imaginile
ulterioare in evolutie
• Examinarea IRM cerebral :
– Conventionala: (T2, FLAIR, T1 nativ si cu substanta de contrast,
sectiuni coronale/axiale/sagitale)
Aspectul caracteristic al leziunilor
demielinizante; secvente T2 si FLAIR
Leziuni in hipersemnal, cu forma rotund – T2
ovoidala, cu axul lung dispus perpendicular Ne indica volumul/ numarul total
pe corpul calos lezional
(Degetele lui Dawson) Uneori este dificil sa identificam
leziunile subcorticale
Situate:
Nu putem aprecia vechimea
o Cerebral leziunilor
Supratentorial
in substanta alba periventriculara
Pot fi situate si subcortical sau in grosimea FLAIR
cortexului Suprima semnalul dat de LCR
Subtentorial identifica mai bine leziunile situate
trunchi cerebral, cerebel subcortical, adiacente ventriculilor
o Maduva spinarii sau din corpul calos
Dimensiuni variate Poate diferentia unele leziuni foarte
„active”; inflamatia mai intensa face
Nu exista o corelatie direct proportionala ca hipersemnalul sa fie mai intens
intre numarul leziunilor / gradul de
dizabilitate clinica
Aspectul caracteristic al leziunilor
din scleroza multipla
Aspectul caracteristic al leziunilor
din scleroza multipla: FLAIR
FLAIR
Aspectul caracteristic al leziunilor
demielinizante; secvente T1
• Poate exista o mare diferenta intre • Prezenta unui numar mare de
aspectul T1/T2 „gauri negre” se coreleaza cu un
grad de disabilitate mai mare si
• Pe secventele T1 nativ putem observa leziuni semnifica un prognostic mai prost
in hiposemnal
• Administrarea substantei de
contrast (Gadolinium) permite
• Semnificatia ? identificarea cu precizie a leziunilor
active/ alterarea BHE
– Leziuni acute, active, cu edem important
• Captarea substantei de contrast
– Degenerescenta axonala (hiposemnal intens) :
este de regula inelara, in periferia
„gauri negre”
leziunilor, adesea incompleta,
„deschisa” catre suprafata corticala
Pierderea axonala in SM
40
%
T1W MRT
Strong hypointensity
50%
Medium hypointensity
90%
L0
Captarea substantei de
contrast poate persista
pana la 6 luni (in
majoritatea situatiilor <
1,5 luni
L6
Leziuni pseudotumorale
Nevrita optica ; semn de debut in 20% din cazuri
15% din cei cu IRM normal vor face SM
Nervii optici pot fi vizualizati:
T2, FLAIR, T1 nativ si cu contrast (doza>), STIR (evidentiaza > 70% din leziunile acute)
(short tau inversion recovery, o tehnica ce suprima semnalul dat de grasime si LCR)
Ca si in 2010, nu conteaza ce
interval de timp exista intre cele 2
examinari IRM
Diagnostic diferential
Dg Fals pozitiv/ fals negativ
• Structuri normale de la nivelul parenchimului cerebral
– Spatii Wirchoff- Robin largite
• Leziuni in hipersemnal T2 si FLAIR care au aspect
similar leziunilor de scleroza multipla
– Leziuni vasculare
– Migrena
– Sindrom Susac
– Sarcoidoza
– Boala Behcet
– Parazitoze (toxoplasmoza, cisticercoza)
Alte afectiuni
• Encefaliomielita acuta
diseminata (ADEM)
• Sindromul Susac
• Boala Lyme
• Toxoplasmoza
• Cisticercoza
• Limfomul cerebral
• Rombencefalita cu Listeria
• Angeitele primare
• Si altele.... Cisticercoza
cerebrala
Spatii perivasculare largite, santuri
intergirale in sectiune axiala
Microangiopatia hipertensiva
Criterii de diagnostic pentru NMOSD fără AQP4-IgG, sau cu status AQP4-IgG necunoscut
1. Cel puțin două manifestări clinice caracteristice ce survin ca rezultat al unuia sau mai multor episoade și întrunesc toate condițiile următoare:
a. Cel puțin una dintre manifestările clinice caracteristice trebuie să fie nevrită optică, mielită acută cu leziuni longitudinale extensive de mielită
transversă (LETM) sau sindrom de area postrema
b. Diseminare în spațiu (2 sau mai mute manifestări clinice caracteristice diferite)
c. Îndeplinirea cerințelor IRM adiționale
2. Absența AQP4-IgG folosind cea mai bună metodă de testare , sau testare indisponibilă
3. Excluderea unor diagnostice alternativea
Condiții adiționale IRM pentru NMOSD fără AQP4-IGG sau cu status AQP4-IgG nedeterminat
1. Nevrita optică acută: necesită IRM cerebral care poate arăta: (a) aspect normal sau leziuni nespecifice ale substanței albe sau (b) aspect cu
hipersemnal în T2 sau leziune în T1 captantă de gadolinium, întinsă pe >1/2 din lungimea nervului optic sau care implică chiasma optică
2. Mielită acută: necesită asocierea leziunilor intramedulare extinse pe o distanță > 3 segmente vertebrale (LETM) aflate în contiguitate sau > 3
segmente contigue de atrofie spinală focală, cu un istoric compatibil pentru mielită acută.
3. Sindromul de area postrema necesită asocierea de leziuni ale regiunii dorsale a bulbului /leziuni ale ariei postrema
4. Sindroamele acute de trunchi cerebral: necesită asocierea de leziuni periependimare la nivelul trunchiului cerebral
Leziuni tipice de NMO (cervical , trunchi
cerebral si nerv optic)
Boala Refsum Phytanoil CoA hidroxilaza Acid fitanic I, Ad < 50 ani OG, neuroni
Sindrom Zelweger AR ≥12 gene PEX ( ce codifică Acizi grași cu lanț f. lung/ I Toate
peroxina) Alterarea biogenezei
peroxizomilor
Mitocondrii Sdr. Leigh AR, X, MIT ADN mitocondrial Deficit de PDH, ineficiența I,C, As, Ad Toate
fosforilării oxidative
MERRF MIT ADN mitocondrial Acid lactic C, As, Ad Cel SNC, SNP
Cel musculare
MELAS MIT ADN mitocondrial, ARN de Acid lactic C, AS, Ad Cel SNC,
transfer mitocondrial endoteliul
vascular
Sdr. Kearns - Sayre MIT ADN mitocondrial Ineficiența fosforilării C, As, Ad Cel musculare.
Mutații somatice oxidative Cel SNC
postnatale
Glutaric aciduria tip 1 AR Glutaryl- CoA Acid glutaric, acid 3- I, rar Ad Neuronii din gg
dehidrogenaza hidroxiglutaric bazali
Boala Alexander AD Gena pentru GFAP Agregate toxice de GFAP I, C, rar Ad Astrocite
MT: mod de transmitere, AR: autosomal recesivă, X: X linkat, MIT: pattern mitocondrial, I: perioada infantilă, C: copilărie, As: adolescență, Ad: vârstă adultă,
GFAP: proteina fibrilară acidă glială, PDH: piruvat dehidrogenază, OG: oligodendrocite; leucoencefalopatiile sunt listate pe un fond gris.
Leucodistrofii
Tratamentul pacientului cu SM
Tratamentul pacientului cu SM
I. Tratamentul puseelor
Alemtuzumab
•Sindrom Goodpasture
•Carcinom tiroidian
Recuperare neurologica
Tratamentul simptomatic în SM
Cele mai frecvente simptome asociate SM
• Tulburari de mobilitate, spasticitate (Lioresal, Fampridina – creste expresia canalelor
de sodiu si faciliteaza transmisia impulsului nervos pe zonele demielinizate)
• Tremorul (Clonazepam, Gabapentina, Primidona etc)
• Simptomele paroxistice - anticonvulsivante
• Tulburările sfincteriene urinare
• Bilant urodinamic si ulterior Anticolinergice (Driptane 5 mg/zi) sau toxina
botulinica (in hypertonia de detrusor)
• Durerea
• Medicatia dedicata durerii neuropate, trat spasticitatii
• Depresia
• Antidepresive tricilice, SSRI
• Oboseală cronică
• Amantadina (Viregyt) sau Modafinil
• Disfuncţiile sexuale (Viagra)