REVISTA ROMÂNĂ DE

REUMATOLOGIE
Romanian Journal of Rheumatology
Volumul XXIII, Nr. 4, An 2014

ISSN 1843-0791; ISSN online 2069-6086; ISSN-L 1843-0791

Cod CNCSIS 378
CNCSIS Categoria B+
Revista Română de Reumatologie este inclusă în Nomenclatorul Publicaţiilor Medicale al Colegiului
Medicilor din România la poziţia 133 şi este creditată conform reglementărilor în vigoare, astfel:
abonament anual – 5 credite EMC; prim autor articol – 80 de credite EMC.

Redactor-şef
Ruxandra IONESCU

Redactori onorifici
Ştefan ŞUŢEANU
Eugen POPESCU
Horaţiu D. BOLOŞIU

Secretar de redacţie
Carina MIHAI

COLEGIUL DE REDACŢIE:

Codrina ANCUŢA – Iaşi

Mioara BANCIU – Timişoara
Andra BĂLĂNESCU – Bucureşti
Mihai BOJINCĂ – Bucureşti
Nicolae BOLOG – Bucureşti
Rodica CHIRIAC – Iaşi
Paulina CIUREA – Craiova
Cătălin CODREANU – Bucureşti
Maurizio CUTOLO – Genova
Laszlo CZIRJAK – Pecs
Laura DAMIAN – Cluj-Napoca
Lia GEORGESCU – Târgu-Mureş
Phillipe GOUPILLE – Tours
Walter GRASSI – Ancona
Nicolae IAGĂRU – Bucureşti
Tore K. KVIEN – Oslo
Marco MATUCCI-CERINIC – Florenţa
Denisa PREDEŢEANU – Bucureşti
Simona REDNIC – Cluj-Napoca
Tuulikki SOKKA – Jyvaskyla
Victor STOICA – Bucureşti
 Maria ŞUŢA – Constanţa
Coman TĂNĂSESCU – Bucureşti
Francesco TROTTA – Ferrara
Jean-Pierre VALAT – Tours
Sjef van der LINDEN – Maastricht

CONSILIUL ŞTIINŢIFIC
Florian BERGHEA – Bucureşti
Violeta BOJINCĂ – Bucureşti
Anca COZOŞ – Târgu Mureş
Lucia CUCU – Oradea
Daniela FODOR – Cluj-Napoca
Gabriela IEREMIA – Baia Mare
Bogdan JANTEŞ – Bucureşti
Radu MICLĂUŞ – Deva
Claudia MIHAILOV – Constanţa
Mariana MIHAILOV – Băile Felix
Gavrilă MIREA – Braşov
Eugenia MOCIRAN – Baia Mare
Laura MUNTEAN – Cluj-Napoca
Daniela OPRIŞ – Bucureşti
Magda PÂRVU – Bucureşti
Cătălina POIANĂ – Bucureşti
Daiana POPA – Băile Felix
Horaţiu POPOVICIU – Târgu-Mureş
Florin RĂDULESCU – Bucureşti
Elena REZUŞ – Iaşi
Anca ROŞU – Craiova
Siao-pin SIMON – Cluj-Napoca
Gabriela UDREA – Bucureşti
Carmen ZAINEA – Bucureşti

Editura Medicală AMALTEA

Editori: Dr. M.C. Popescu

Dr. Cristian Cârstoiu
Director executiv: George Stanca
Redactor: Dorina Oprea
Prepress: AMALTEA TehnoPlus
Coordonator DTP: Petronella Andrei
Tehnoredactor: Gabriela Căpitănescu
Distribuţie: Mihaela Stanca
______________
ABONAMENTE: info@amaltea.ro
RECEPŢIE ARTICOLE: redactia@amaltea.ro

www.amaltea.ro
TIPAR:
EMPIRE Print – Bucureşti
tel.: 0742 155 509; e-mail: office@empireprint.ro
 Cuprins

REFERAT GENERAL
Prevalenţa artritei reumatoide în rândul populaţiei caucaziene din Europa ________________________169
Cristina Şuţa, Maria Şuţa, Elvira Craiu

LUCRĂRI ORIGINALE
Macrovascular involvement in systemic sclerosis: influence of disease subtype and traditional
risk factors __________________________________________________________________________175
Neveen Ayoub Farag, Seham Ali Mitawee, Eman Mahmoud EL Serogy, Caudiu Popescu,
Ruxandra Ionescu

Artrita reumatoidă precoce şi terenul genetic la pacienţii din sud-estul României ___________________181
Loredana Hanzu-Pazara, Maria Şuţa, Cristina Şuţa, Alina Martinescu

Infecţia cronică cu virusul hepatitic C – manifestări sistemice şi boli autoimune asociate_____________188

Sînziana Daia-Iliescu, Viorel Văleanu, Daniela Opriş, Adrian Streinu-Cercel, Ruxandra Ionescu

Utilitatea ultrasonografiei în diagnosticarea şi stabilirea planului terapeutic al tendinopatiilor

de suprasolicitare ale umărului __________________________________________________________195
Săndica Albină, Ana-Maria Ramazan, Mădălina Iliescu, Cristina Şuţa, Maria Şuţa

Incidenţa artrozei de umăr după tratamentul chirugical al instabilităţii scapulohumerale

anterioare – studiu comparativ între intervenţia deschisă şi cea artroscopică _______________________203
Marius Vlase, Daniela Opriş, Ene Răzvan, Cătălin Cârstoiu

CAZURI CLINICE
Un caz de melorheostosis asociat cu pseudo-sclerodermie ____________________________________208
N. Iagăru, G. Burnei, R. Arndt, Vasilica Plaiasu, Augustina Enculescu, C. Vlad

Type I Monoclonal cryoglobulinemia IgG kappa with secondary vasculitis as onset manifestation
of multiple myeloma _________________________________________________________________213
Sorina Badelita, Monica Dogaru, Camelia Dobrea, Zsofia Varady, Daniel Coriu, Adriana Tanase,
Florian Berghea, Denisa Predeteanu
 Contents

RGENERAL PAPER
Prevalence of Rheumatoid Arthritis in Caucasian Population Across Europe _____________________169
Cristina Suta, Maria Suta, Elvira Craiu

ORIGINAL PAPERS
Macrovascular involvement in systemic sclerosis: influence of disease subtype and traditional
risk factors __________________________________________________________________________175
Neveen Ayoub Farag, Seham Ali Mitawee, Eman Mahmoud EL Serogy, Caudiu Popescu,
Ruxandra Ionescu

Early rheumatoid arthritis and genetic background in patients living in the south-eastern region
of Romania__________________________________________________________________________181
Loredana Hanzu-Pazara, Maria Suta, Cristina Suta, Alina Martinescu

Extrahepatic manifestations and concomitant rheumatic autoimmune diseases in

chronic HCV – infected patients _________________________________________________________188
Sinziana Daia-Iliescu, Viorel Valeanu, Daniela Opris, Adrian Streinu-Cercel, Ruxandra Ionescu

The role of musculoskeletal ultrasonography for the diagnosis and treatment of shoulder
overuse tendinopathies_________________________________________________________________195
Sandica Albina, Ana-Maria Ramazan, Madalina Iliescu, Cristina Suta, Maria Suta

The incidence of osteoarthritis of the shoulder after surgical treatment of glenohumeral

instability – comparison of open versus arthroscopic procedure_________________________________203
Marius Vlase, Daniela Opris, Ene Razvan, Catalin Carstoiu

CLINICAL CASES
Un caz de melorheostosis asociat cu pseudo-sclerodermie ____________________________________208
N. Iagaru, G. Burnei, R. Arndt, Vasilica Plaiasu, Augustina Enculescu, C. Vlad

Type I Monoclonal cryoglobulinemia IgG kappa with secondary vasculitis as onset manifestation
of multiple myeloma _________________________________________________________________213
Sorina Badelita, Monica Dogaru, Camelia Dobrea, Zsofia Varady, Daniel Coriu, Adriana Tanase,
Florian Berghea, Denisa Predeteanu
 REFERAT GENERAL

PREVALENŢA ARTRITEI REUMATOIDE ÎN

RÂNDUL POPULAŢIEI CAUCAZIENE DIN
EUROPA
Prevalence of Rheumatoid Arthritis in Caucasian Population Across Europe
Cristina Şuţa, Maria Şuţa, Elvira Craiu
Departamentul II, Discipline Clinice Medicale, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius“, Constanţa

Rezumat
Artrita reumatoidă afectează orice populaţie, putând apărea în orice parte a globului. Ea este prezentă la aproximativ
0,5-1% din populaţia adultă europeană şi nord-americană, dar cu diferenţe regionale considerabile. Pe continentul
nostru, prevalenţele pentru ţările din sudul Europei sunt mai mici decât cele pentru ţările nordice. Datele statistice
variază în funcţie de grupul populaţional studiat, zona geografică sau administrativă analizată, tipul de studiu, crite-
riile de diagnostic utilizate.

Cuvinte cheie: artrită reumatoidă, epidemiologie, prevalenţă, populaţie caucaziană

Abstract
Rheumatoid arthritis affects any population and any region of the world.It is present in approximately 0.5-1% of
European and North-American adult population, but with notable regional differences. On our continent, estimated
prevalences for the countries in the south of Europe are lower than those for the north. Statistical data are variable
according to study group, geographical or administrative area, type of study, set of diagnosis criteria.

Keywords: rheumatoid arthritis, epidemiology, prevalence, Caucasian population

Analiza prevalenţei şi incidenţei artritei reuma-
toide (AR) poate furniza date privind implicarea fac-
torilor genetici şi/sau a unor factori de mediu (climă,
relief, structură geologică a solului, compoziţia chi-
mică a apei, modul de viaţă, etc.) în apariţia bolii.
Evaluarea incidenţei şi prevalenţei AR şi a bolilor
cronice în general este utilă, de asemenea, atât pentru
evaluarea costurilor la nivel de societate, cât şi pen-
tru planificarea politicilor de sănătate.
Majoritatea populaţiilor caucaziene raportează
pentru artrita reumatoidă o prevalenţă între 0,5 şi 1%
(1). Prevalenţe mai mari au fost observate în triburile
Indienilor Americani şi ale Indienilor din Alaska, iar
prevalenţe mai joase, în ţările Africii şi Asiei.
Datele statistice variază în funcţie de grupul
populaţional studiat, zona geografică sau administra-
tivă analizată (ex. rural-urban), tipul de studiu, crite-
riile de diagnostic utilizate. Analiza dinamică a epide-
miologiei AR a dat naştere la numeroase speculaţii
privind trendul descendent al incidenţei şi prevalenţei
AR în ultimii 50 de ani. Informaţiile privind carac-
teristicele epidemiologice ale AR apar după anii
1950, folosesc criterii diferite pentru stabilirea diag-
nosticului (ARA 1958, Roma 1961 sau criteriile New
York 1966 şi mai apoi ARA 1987) vorbind despre
AR „definită“ şi „probabilă“, ambele forme fiind luate
de regulă în considerare în stabilirea incidenţei şi pre-
valenţei acestei boli. Date timpurii despre epidemi-
ologia AR provin din UK şi ţările din Nordul Europei
(Finlanda, Olanda), din USA (populaţia caucaziană
şi amerindiană), din continentul African (Nigeria,
Liberia, Kenia, Africa de Sud) şi din Extremul Orient
(Japonia), precum şi din ţări ale Asiei (Iran, Irak, In-
donezia, China).

Adresă de corespondenţă:
Cristina Şuţa, Facultatea de Medicină, Universitatea Ovidius, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă „Sf. Apostol Andrei“, Bd. Tomis 145,
Constanţa
E-mail: cris_duminica@yahoo.com

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014 169

170
ŢĂRILE DIN NORDUL EUROPEI
Primele studii epidemiologice asupra AR aparţin
autorilor britanici, nume celebre precum J.H. Kellgren
sau Sir J.S. Lawrence numărându-se printre aceştia.
În 1958 a fost publicat un studiu populaţional pros-
pectiv desfăşurat între 1953-1955 în sudul Ţării Ga-
lilor în două localităţi apropiate – The Rhondda
Fach, o localitate urbană cu o populaţie în jur de
20.000 de locuitori, cu vârsta peste 15 ani şi The
Vale of Glamorgan, o zonă agricolă cu o populaţie de
4.600 de locuitori cu vârsta peste 15 ani, situate în
sudul Ţării Galilor la o distanţă de 15 mile una de
cealaltă care arată o prevalenţă generală a bolii cres-
cută în mediul rural faţă de urban (2,1% vs 1,3%), o
prevalenţă mult crescută la populaţia cu vârsta > 65
de ani, mai ales în mediul rural (8% vs 2%) şi o pre-
valenţă aproximativ egală a bolii la cele două sexe.
Nu au fost utilizate criterii standardizate de clasifi-
care: diagnosticul sugerat de simptomatologia clinică
a fost confirmat prin modificările radiologice şi/sau
serologice (2). În datele epidemiologice publicate
după 1960, AR a fost definită după criteriile ARA
1958. După anul 1990, au fost utilizate criteriile ARA
(ACR) 1987.
Datele privind epidemiologia AR în ţările din
nordul Europei (Anglia, Olanda, Finlanda), comu-
nicate de J.S. Lawrence, V.A.I. Laine şi R. de Graaff
la o întâlnire din ianuarie 1961, reprezintă rezultatele
parţiale ale unui studiu populaţional prospectiv în
care s-au utilizat pentru prima dată în Europa cri-
teriile de diagnostic ARA 1958. Studiul s-a desfăşurat
în perioada 1958-1960, în două provincii din Anglia
(Leigh – urban şi Wensleydale – rural), într-o zonă
rurală din Finlanda (Heinola) şi în Rotterdam, zona
urbană a Olandei. Rezultatele comunicate au eviden-
ţiat valori asemănătoare ale prevalenţei AR în zonele
rurale faţă de cele urbane în rândul populaţiei cu
vârste între 55-64 ani: AR definită are o prevalenţă
asemănătoare în mediul urban (3% Leigh şi Rotter-
dam) şi rural (2% în Heinola şi 3% în Wensleydale);
prevalenţa AR definite şi probabile este mai mare în
mediul urban (14% în Leigh şi 8% în Rotterdam)
decât în mediul rural (7% în Heinola şi 6% în
Wensleydale). Rezultatele finale ale studiului efec-
tuat în cele două provincii din Anglia (Leigh şi
Wensleydale) în perioada 1958-1960 au fost publi-
cate în acelaşi an. Eşantionul studiat a inclus 1.236
de bărbaţi şi 1.354 de femei din care 1.060 şi res-
pectiv 1.174 au fost examinaţi. S-a determinat o pre-
valenţă a bolii definite de 0,4% pentru bărbaţi şi de
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
1,4% pentru femei, boala probabilă fiind prezentă la
1,7% dintre bărbaţi şi la 3,8% dintre femei. În eşan-
tionul de femei cu vârsta între 45-64 de ani, AR
„definită“ înregistrează o prevalenţă de 2,5%. Dacă
se iau în considerare cazurile de AR „probabilă“ şi
AR „definită“ se poate aprecia o prevalenţă minimă
a bolii de 2,1% pentru bărbaţi şi 5,2% pentru femei.
Procentajul pacienţilor cu AR (definită şi probabilă)
creşte odată cu vârsta atingând un maxim în jurul
vârstei de 64 de ani (6% pentru bărbaţi şi 18% pentru
femei). Pe baza acestor rezultate s-a estimat o pre-
valenţă minimă asemănătoare a bolii în toată ţara
(Anglia, Ţara Galilor şi Scoţia), apreciindu-se că în
anul 1959, în Marea Britanie aproximativ 377.000
de bărbaţi şi 1.034.000 de femei aveau artrită reu-
matoidă (3). Având în vedere procentul scăzut de
seropozitivitate în rândul AR „probabile“ (29% din-
tre bărbaţii şi 4% dintre femeile cu AR), raportarea
acestora ca şi cazuri certe de AR este discutabilă.
După 1990, studiile au utilizat aceleaşi criterii de
clasificare (ARA 1987), dar prevalenţa bolii a fost
determinată prin studii cu design diferit, s-au adresat
unor grupe populaţionale diferite ca vârsta (>15 ani,
>18 ani, >35 de ani, între 45-64 de ani sau >65 de ani),
sex (populaţia generală sau numai femei), mediul de
viaţă (rural sau urban), zona geografică, etc.
Studiul HARPS (The Highland Arthritis Preva-
lence Study) a inclus 35.251 de pacienţi înregistraţi
în evidenţele a 29 de medici de familie (GP) din 4
zone geografice ale Scoţiei (Nairn, Black Isle,
Lochaber şi Skye). Bazându-se pe diagnosticul me-
dicilor generalişti, prevalenţa artritei reumatoide a
fost estimată la 0,55% (0,3% pentru bărbaţi şi 0,8%
pentru femei), cu mari diferenţe între coasta de est şi
cea de vest în rândul sexului feminin (1,45% pe
coasta de est şi 0,52% pe coasta de vest). S-au în-
registrat 2 vârfuri ale prevalenţei: 1% pentru femeile
cu vârste între 40-50 de ani şi 2,3% pentru cele cu
vârste între 60-70 de ani. Studiul s-a desfăşurat timp
de 1an, între 1986-1987, iar rezultatele au fost rapor-
tate în 1992 (4). Între 1989-1990 s-a determinat pre-
valenţa AR în rândul pacientelor cu vârste între 45-
64 de ani aflate în evidenţa medicilor GP din
Chingford, East London. Au fost examinate peste
1.000 de femei, diagnosticul de AR stabilindu-se
după ambele seturi de criterii ARA (1958 şi 1987) şi
determinându-se o prevalenţă de 1,2% (95% confi-
dence interval – CI) (5).
În Irlanda, prevalenţa AR a fost determinată pri-
ntr-un studiu populaţional care s-a adresat populaţiei
adulte din Dublin: un eşantion de 2.500 de persoane
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
alese prin randomizare din registrul electoral au
completat un chestionar destinat să selecteze paci-
enţii cu artrită nediagnosticată şi/sau pacienţii cu
diagnostic preexistent de AR. Din cele 1227 de per-
soane care au avut răspunsuri valide (rata de răspuns
= 49%), 6 au îndeplinit criteriile ARA 1987, stabi-
lindu-se o prevalenţă de 0,5% (6).
După 40 de ani de la primul studiu prospectiv pri-
vind epidemiologia AR în Anglia (3), o nouă estimare
a prevalenţei bolii (în funcţie de vârstă şi sex), în
Anglia ultimului deceniu al secolului XX, este ra-
portată ca rezultat al unui studiu populaţional în care
s-au folosit criteriile ACR 1987 (7). Au fost selectate
7.050 de persoane din cele 60.000 aflate în evidenţa
a 11 medici de familie (GP) din Norfolk, reflectând
populaţia urbană, rurală şi de coastă. Cei care au răs-
puns pozitiv chestionarului de screening (au raportat
cel puţin 2 artrite persistente > 4 săptămâni sau aveau
diagnosticul de AR) au fost investigaţi prin examen
clinic, radiologic şi determinarea factorului reuma-
toid (FR). Pacienţii adulţi din registrul celor 11 GP
au fost împărţiţi în 4 grupe de vârstă: 16-44 de ani,
45-64 de ani, 65-74 de ani şi peste 75 de ani; 66 de
pacienţi au fost identificaţi cu AR, estimându-se o
prevalenţă globală de 0,81% (1,16% pentru femei şi
0,44% pentru bărbaţi, cu un raport F/B de 2,7/1) (7).
ALTE ŢĂRI DIN NORDUL ŞI NORD-ESTUL
EUROPEI
Finlanda a participat la primul studiu epidemio-
logic populaţional prospectiv din Europa care a fo-
losit criteriile ARA de diagnostic ale AR, desfăşurat
în perioada 1958-1960, cu un lot de 361 locuitori din
zona rurală (Heinola) cu vârste între 55-64 de ani
aleşi prin randomizare 2:1. Diagnosticul de AR (pro-
babilă sau definită) a fost confirmat conform criterii-
lor ARA 1958, au fost efectuate radiografii de mâini,
picioare şi coloana cervicală şi s-a determinat FR
prin SCAT (the sheep-cell agglutination test). Astfel,
prevalenţa AR definite în rândul populaţiei rurale din
Finlanda cu vârste între 55-64 de ani a fost de 2%,
iar a AR probabile de 7%, asemănătoare cu celelalte
populaţii rurale şi urbane din UK şi Olanda incluse
în studiu (8).
În 1997, Tore Kvienşi colaboratorii publică în
Scandinavian Journal of Rheumatology date privind
prevalenţa AR în rândul populaţiei urbane din Oslo
(un district al oraşului cu 356.486 de locuitori cu
vârste între 20-79 de ani), date furnizate de evidenţele
medicale (pacienţi înregistraţi cu AR) şi de exami-
171
narea (prin chestionare poştale) unui eşantion de
10.000 de locuitori: prevalenţa generală a fost de
0,437% în rândul populaţiei cu vârste între 20-79 de
ani, valori mai ridicate (>1%) înregistrându-se doar
în rândul femeilor cu vârsta > 60 de ani (9). Pentru
nordul Norvegiei, o evaluare a datelor Departamen-
tului de Reumatologie ale Spitalului Universitar din
Tromso, indică o prevalenţă generală pentru AR de
0,39% în 1989 şi de 0,47% (0,63% pentru femei şi
0,30% pentru bărbaţi) în 1994 (10).
Primele date despre prevalenţa AR în Suedia sunt
publicate în 1999, rezultate ale unui studiu populaţio-
nal în care au fost intervievaţi 3.928 de subiecţi: se
apreciază o prevalenţă de 0,51% pentru AR (în con-
formitate cu criteriile ACR) în rândul populaţiei
adulte (11). Date mai recente despre prevalenţa AR
în Suedia sunt oferite de analiza Registrului de Să-
nătate din Skane, zonă situată în cel mai sudic punct
al Suediei şi care are în jur de 1.214.758 de locuitori,
ceea ce reprezintă aproximativ 1/8 din locuitorii
Suediei. Prevalenţa estimată în rândul populaţiei
adulte, cu vârsta peste 20 de ani, a fost la nivel de an
2008 de 0,66% (femei = 0,94%, bărbaţi = 0,37%), cu
un vârf între 70-79 de ani care se ridică la 2,1% pen-
tru femei şi 1,1% pentru bărbaţi (12). Analiza Regis-
trelor Naţionale de Sănătate arată că în 2008, la nive-
lul întregii ţări existau în evidenţă 58.102 de pacienţi
cu diagnosticul de AR (vârsta medie 66 de ani, în
proporţie de 73% femei), ceea ce corespunde unei
prevalenţe cumulative de 0,77% (1,11% pentru fe-
mei şi 0,435% pentru bărbaţi) (13).
Cel mai important studiu populaţional privind
prevalenţa AR în Danemarca s-a desfăşurat în regi-
unea de sud a ţării, South Jutland, care în 2004 avea
203.799 de locuitori cu vârsta peste 15 ani. Din
eşantionul randomizat de 5.000 de locuitori cu vârsta
>15 ani, 68% au răspuns chestionarului, 73 au fost
invitaţi spre examinare şi 15 au fost identificaţi drept
AR conform criteriilor ACR, estimându-se o preva-
lenţă cumulativă pentru tot lotul de 0,75% (1,06%
pentru femei şi 0,41% pentru bărbaţi) (14). Dane-
marca are încă 2 studii populaţionale privind epide-
miologia AR, primul realizat în 1960, care folosind
criteriile Roma de diagnostic ale AR estimează o
prevalenţă de 0,85% (15) şi al doilea, în 1980, care
identifică o prevalenţă de 1,1% pentru grupul
populaţional cu vârste între 40-74 de ani din regiunea
Klaksvik aparţinând Insulelor Feroe. Statusul func-
ţional bun al pacienţilor din insule, rata scăzută de
apariţie a nodulilor reumatoizi şi a eroziunilor susţin
ipoteza efectului benefic al uleiului de peşte (16).
172
Datele privind epidemiologia AR în Rusia fac
referire la populaţiile native de eschimoşi din zonele
cicumpolare (1998). Primele informaţii privind pre-
valenţa AR în populaţia adultă a Rusiei (articol în
rusă cu rezumat în limba engleza) apar în 2010 şi
sunt rezultatul unui studiu populaţional care a inter-
vievat în jur de 40.000 de persoane adulte raportând
o prevalenţă de 0,61%. Studiul atrage atenţia asupra
supradiagnosticării bolii menţionânad că, în practica
ambulatorie, AR a fost corect diagnosticată doar în
38% dintre cazuri (17).
În nord-estul Europei, Estonia publică o preva-
lenţă pentru AR de 0,46% în rândul populaţiei cu
vârste ≥ 20 de ani. Acest prim efort de evaluare a
datelor epidemiologice ale AR în Estonia s-a desfă-
şurat în perioada 2006-2007, în Harjuşi s-a bazat pe
evidenţele electronice (ICD-10 diagnostice între
M05 şi M06.0) ale tuturor unităţilor de reumatologie
(3 unităţi naţionale şi una privată) din regiune (18).
SUDUL EUROPEI
Grecia este prima ţară din sudul Europei care fur-
nizează date privind epidemiologia AR, primele ana-
lize fiind efectuate în nord-vestul Greciei în perioada
1987-1995. În această perioadă, în clinicile univer-
sitare, în spitalele generale şi în clinicile private din
Ioannina au fost identificate 428 de cazuri de AR cal-
culându-se o prevalenţă de 2,05 cazuri pentru bărbaţi
şi 4,78 cazuri pentru femei la 1.000 de locuitori cu
un raport bărbaţi/femei de 2,33 (19). Date mai recen-
te sunt furnizate de studiul populaţional ESORDIG
desfăşurat din martie 1966 până în aprilie 1999 pe o
populaţie adultă (vârsta peste 19 ani) din 9 zone de
studiu localizate în nordul, centrul şi sudul Greciei
continentale. Au fost incluşi 8.740 de participanţi
(dintr-o populaţie eligibilă de 14.233 de locuitori) în
rândul cărora s-au identificat 59 de cazuri de AR
conform criteriilor ACR 1987, calculându-se o pre-
valenţă de 0,68% (20). În 2010 sunt publicate rezul-
tatele unui studiu populaţional desfăşurat în perioada
aprilie 2007 – iunie 2008 în Prefectura Magnesia, o
regiune de coastă din regiunea centrală a Greciei, în
care au fost incluşi 3.528 de subiecţi (2% din totalul
de 176.433 populaţie adultă) şi unde s-a estimat o
prevalenţă a AR de 0,58% (21).
Italia raportează date privind epidemiologia AR
care provin dintr-un studiu populaţional desfăşurat
între 1991-1992 în Chiavari, un mic oraş de pe coasta
Liguriana cu o populaţie în jur de 30.000 de locuitori.
În studiu au fost incluşi 4.456 de locuitori cu vârste
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
peste 16 ani din care 3.294 au răspuns chestionarului
de selecţionare. Prevalenţa AR, conform criteriilor
ACR 1987 a fost de 0,33% în populaţia generală,
0,13% pentru bărbaţi şi 0,51% pentru femei (22).
Date mai vechi, publicate în literatura italiană men-
ţionează o prevalenţă de 0,38% în Toscana (0,54% la
femei şi 0,21% la bărbaţi) (23), 0,35% (0,46% pentru
femei şi 0,24% pentru bărbaţi) în Piedmont (24) şi
din nou în Toscana, în 1967, o prevalenţă de 0,43%
(0,63% pentru femei şi 0,25% pentru bărbaţi) (25).
Spania analizează prevalenţa AR prin studiul
populaţional EPISER (1998), rezultat al unui proiect
condus de Societatea Spaniolă de Reumatologie. Pen-
tru participarea la studiu au fost alese prin rando-
mizare mai multe provincii de pe întreg teritoriul
Spaniei care întruneau o populaţie eligibilă de
972.545 locuitori. Din cei 2.998 de locuitori selectaţi
au completat interviul 2.192 de persone, 186 (8%)
îndeplinind condiţiile de screening pentru AR (con-
form chestionarului MacGregor), 11 dintre ei înde-
plinind în final criteriile ACR 1989 de AR. S-a es-
timat o prevalenţă generală de 0,5%, mai mare în
mediul urban (0,6%) faţă de cel rural (0,2%), un
raport B/F de ¼ (F=0,8%; B=0,2%) (26).
Începând cu anul 2004, Turcia comunică şi ea
date privind prevalenţa AR, date care sunt rezultatul
unor studii populaţionale desfăşurate aproximativ în
aceeaşi perioadă în rândul populaţiei urbane din
Izmir (27), a populaţiei din Antalya (28) şi a regiunii
din estul Marii Negre (29), regiuni cu aşezare geo-
grafică şi condiţii climaterice diferite.
Din cele 2.887 de persoane cu vârsta ≥ 20 ani
contactate în Izmir, 98,2% au acceptat interviul, iar
din cei 10,6% (301 subiecţi: 243 femei, 58 bărbaţi)
screening pozitiv au îndeplinit criteriile ACR 1987
pentru AR 12 femei şi 2 bărbaţi, calculându-se o pre-
valenţă de 0,49% în populaţia intervievată (0,77% la
femei şi 0,15% la bărbaţi) şi o prevalenţă de 0,36%
în populaţia generală urbană din Izmir, oraş din ves-
tul Anatoliei, situat în zona asiatică a Turciei, pe ţăr-
mul Marii Mediterane (27). Aproximativ în aceeaşi
perioadă este determinată prevalenţa AR în Antalya,
unde din 3.173 de subiecţi intervievaţi, 12 au înde-
plinit criteriile ACR de clasificare pentru AR, esti-
mându-se o prevalenţă de 0,38% în populaţia gene-
rală (28). Ultimul studiu populaţional despre epide-
miologia AR s-a desfăşurat între 2003-2005 în zo-
nele urbane din estul Mării Negre, din Turcia Euro-
peană, care numară o populaţie de 459.021 de lo-
cuitori, fiind selectat pentru studiu un eşantion de
6.103 de subiecţi cu vârste ≥ 20 ani: au îndeplinit
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
criteriile ACR 59 de subiecţi (48 de femei şi 11 băr-
baţi cu un raport 4.3:1), prevalenţa estimată în
populaţia generală fiind de 1% (1,6% pentru femei şi
0,35 pentru bărbaţi) (29).
EUROPA DE VEST
În perioada 1958-1960, Olanda participă la pri-
mul studiu populaţional prospectiv din Europa în
care s-au folosit criteriile de diagnostic ARA 1958 cu
un eşantion de 305 locuitori cu vârste între 55-64 de
ani din zona urbană a ţării (Rotterdam), primele re-
zultate fiind comunicate în 1961: 3% prevalenţa AR
definite şi 8% prevalenţa AR definite şi probabile în
rândul grupei de vârstă 55-64 de ani (8).
Despre epidemiologia AR în Germania, primele
comunicări sunt făcute la o întâlnire din 1969 privind
epidemiologia bolilor reumatismale, unde pentru
Germania Federală (zona rurală Oberhörlen) sunt ra-
portate pentru AR definită şi probabilă (conform cri-
teriilor ARA 1958) o prevalenţă de 5,7% cazuri în
rândul populaţiei generale cu vârsta > 15 ani din me-
diul rural cu un surprinzător raport F/B de 1/2.
Neobişnuita repartiţie pe sexe din acest studiu
populaţional este considerată rezultatul unei înca-
drări diagnostice eronate, deşi s-au folosit aceleaşi
criterii de diagnostic (30), autorii germani făcând de
fapt referire la o formă de poliartrită seronegativă
fără sacroileită frecvent asociată istoricului de di-
zenterie din timpul serviciului militar (31). În anul
2007, IGES (Institul German de Sănătate şi Cerce-
tare) apreciază că prevalenţa cazurilor de AR tratate
este în Germania de 0,98% (1,25% pentru femei şi
0,68% pentru bărbaţi), mai puţin de jumătate bene-
ficiază de terapie modificatoare de boală şi doar 3%
primesc terapie biologică (32). Tot în 2007, Oficiul
Naţional de Audit (NAO) din Anglia a făcut o com-
paraţie internaţională privind modul de abordare a
AR, iar pentru Germania prevalenţa globală a AR a
fost estimată la 0,77%, cu un procent de 4% pacienţi
trataţi cu agenţi anti TNF (33).
În Franţa, un studiu populaţional efectuat în Brit-
tanype un eşantion de 3.189 de locuitori, estimează
prevalenţa AR la 0,61% (0,86% femei şi 0,32% băr-
baţi) (34). În 2001 sunt publicate rezultatele unui
studiu naţional multiregional cu 9.395 de participanţi
adulţi estimându-se pentru AR o prevalenţă de 0,31%
în rândul populaţiei generale (0,51% femei şi 0,09%
bărbaţi), un raport femei/bărbaţi de 5,66 şi importante
diferenţe regionale între NV (0,16%) şi SE (0,62%);
173
se estimează că în Franţa în jur de 130.000 de adulţi
au AR (95.000 to 210.000) (35).
EUROPA CENTRALĂ
Informaţii timpurii asupra epidemiologiei AR
provin din Bulgaria care în 1968 raportează o pre-
valenţă a bolii de 0,9% în rândul populaţiei cu vârste
peste 19 ani (36). Între 1990-1991 s-a desfăşurat în
Belgrad un studiu populaţional în care a fost inclus
un eşantion de 2.184 de participanţi cu vârste ≥ 20
ani estimându-se o prevalenţă joasă pentru AR (cri-
teriile ARA 1987): 0,18% în rândul populaţiei cu
vârste între 18-79 ani (0,09% pentru bărbaţi şi 0,29%
pentru femei) (37). Un studiu populaţional desfăşurat
în Bosnia Herţegovina în perioada 2003-2005, sta-
bileşte o prevalenţă a AR de 0,46% în rândul popula-
ţiei generale, cu un raport de 6/1 în favoarea femeilor
(38).
În regiunea de sud, transdanubiana, a Ungariei,
AR are o prevalenţă de 0,37% în rândul acestei
populaţii, cu un raport F/B de 10/3 (0,48% pentru
femei şi 0,23% pentru bărbaţi. Datele sunt rezultatul
unui studiu populaţional desfăşurat în 2005 şi care a
inclus un eşantion de 10.000 de locuitori cu vârste
între 14-65 ani) (39).
În Cehia, în perioada martie 2002 – martie 2003
a fost efectuat un studiu populaţional care a inclus o
populaţie eligibilă cu vârste > 16 ani din 2 regiuni
învecinate, cu o populaţie în jur de 186.000 de lo-
cuitori, dintr-o zonă urbană şi una rurală, cu o
populaţie relativ egală, predominant caucaziană: s-a
estimat o prevalenţă de 0,61% în rândul populaţiei
cu vârste > 16 ani, cu un raport F/B de 3,4:1 (0,90 %
femei şi 0,23% bărbaţi) (40).
În România, conform cifrelor avansate de Minis-
terul Sănătăţii, prevalenţa bolii este de aproximativ
1% din populaţia generală (41). Un studiu recent din
2014, ce analizează încrucişat bazele de date elec-
tronice, RRBR-SIUI-CCNASPASA, arată că din cei
200.000 de pacienţi estimaţi cu AR, doar circa un
sfert beneficiază de tratament specific (42), ceea ce
înseamnă fie că România face parte din ţările cu o
prevalenţa mai mică a bolii, fie că, mult mai probabil,
adresabilitatea pacienţilor la medicul specialist este
mult mai scăzută. În acest context, este necesar un
efort colectiv în realizarea unui studiu populaţional
naţional pentru o estimare cât mai corectă a preva-
lenţei AR în ţara noastră.
174 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
BIBLIOGRAFIE
1. Silman AJ. In: Silman A.J., Hochberg M.C., Eds. Epidemiology of
the rheumatic diseases. 2nd ed. Oxford, Oxford University Press
2001; pp. 31-71
2. W.E. Miall, J. Ball and J.H. Kellgren. Prevalence of rheumatoid
arthritis in urban and rural populations in South Wales. Ann. rheum.
Dis. 1958
3. J.S. Lawrence. Prevalence of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum.
Dis. 1961
4. M.M. Steven. Prevalence of chronic arthritis in four geographical
areas of the Scottish Highlands. Annals of the Rheumatic
Diseases, 1992
5. Tim D. Spector, Deborah J. Hart, Richard J. Powell. Prevalence
of rheumatoid arthritis and rheumatoid factor in women: evidence
for a secular decline. Annals of the Rheumatic Diseases 1993;
52:254-257
6. Power D. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in Dublin,
Ireland: a population based survey. Ir J Med Sci. 1999 Jul-Sep;
168(3):197-200
7. D. Symmons et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in the
United Kingdom: new estimations for a new century. Rheumatology
2002; 41:793-800
8. J.S. Lawrence, V.A.I. Laine, R. de Graaff. The Epidemiology of
Rheumatoid Arthritis in Northern Europe. Proceedings of the Royal
Society of Medicine, 1961
9. Kvien T.K. et al. The prevalence and severity of rheumatoid
arthritis in Oslo. Results from a county register and a population
survey. Scand J Rheumatol. 1997; 26(6):412-8
10. Riise T. et al. Incidence and prevalence of rheumatoid arthritis in
the county of Troms, northern Norway. J Rheumatol. 2000 Jun;
27(6):1386-9
11. Simonsson M. et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in
Sweden Scand J Rheumatol. 1999; 28(6):340-3
12. Martin Englund et al. Prevalence and incidence of rheumatoid
arthritis in southern Sweden 2008 and their relation to prescribed
biologics. Rheumatology 2010; 49:1563-1569
13. Martin Neovius et al. Nationwide prevalence of rheumatoid
arthritis and penetration of disease-modifying drugs in Sweden,
Ann Rheum Dis, 2011; 70:624-629
14. Jens K. Pedersen et al. Prevalence of Rheumatoid Arthritis in the
Southern Part of Denmark. The Open Rheumatology Journal, 2011,
Volume 5
15. Sørensen K. Rheumatoid arthritis in Denmark. Two population
studies. Dan Med Bull 1973; 20:86-93
16. Recht L. et al. Hand handicap and rheumatoid arthritis in a
fish-eating society (the Faroe Islands) J Intern Med. 1990 Jan;
227(1):49-55
17. Galushko E.A. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in Russia
(according to epidemiological findings). Ter Arkh. 2010; 82(5):9-14
18. Otsa K. et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in Estonia: an
estimate based on rheumatology patients’ database. Rheumatol Int.
2013 Apr; 33(4):955-8
19. Drosos A.A. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis
in northwest Greece 1987-1995. J Rheumatol. 1997 Nov;
24(11):2129-33
20. Andrianakos. Prevalence and management of rheumatoid
arthritis in the general population of Greece-the ESORDIG study.
Rheumatology 2006; 45:1549-1554
21. Ioannis Anagnostopoulos. The prevalence of rheumatic diseases
in central Greece: a population survey. BMC Musculoskeletal
Disorders 2010, 11:98
22. Marco A. Cimmino. Prevalence of rheumatoid arthritis in Italy: the
Chiavari study. Ann Rheum Dis 1998; 57:315-318
23. Neri Serneri G.G., Bartoli V. Sulla eredopatologia delle
mesenchimopatie reattive (cosidette malattie del collageno).
II.Ricerche sui fattori ereditari del reumatismo cronicoprimario. Acta
Genet Med Gemellol 1956; 5:402–25.
24. Einaudi G. Indagini sulla diffusione e sulle caratteristiche delle
malattie di interesse cardio-reumatologico nella popolazione
totale di un paese della provincia di Torino. Minerva Med 1963;
54:2472–83
25. Marcolongo F., Marcolongo R., Carcassi A. et al. Epidemiologia
dell’artrite reumatoide. Siena: U Periccioli Editore, 1967
26. Carmona L. et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in the
general population of Spain. Rheumatology 2002; 41:88–95
27. Akar S. et al. The prevalence of rheumatoid arthritis in an urban
population of Izmir-Turkey. Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug;
22(4):416-20
28. Kaçar C. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in Antalya,
Turkey. Clin Rheumatol. 2005 Jun; 24(3):212-4. Epub 2004 Nov 13
29. Capkin E. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in the eastern
Black Sea region of Turkey. Int J Rheum Dis. 2010 Oct;
13(4):380-4.
30. Philip HN Wood. Meeting May 8 1969. Epidemiology of Rheumatic
Disorders Proc. roy. Soc. Med. Vol. 1 nr. 63, February 1970
31. Behrend T. et al. Prevalence of Rheumatoid Arthritis in Rural
Germany. Int. J. Epidemiol. (1972) 1 (2):153-156
32. Hagenmeyer E.G., Gothe H., Höer A., et al. Management of
rheumatoid arthritis in Germany – findings of a claims database
analysis – poster ISPOR 12th Annual International Meeting.
33. Lundkvist J. Kastäng F. Kobelt, G. Sweden/ GermanyThe
Netherlands/France/Spain/USA The burden of rheumatoid arthritis
and access to treatment: health burden and costs. The European
Journal of Health Economics, 2007, 8(2), pp.49-60
34. Saraux A. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis and
spondyloarthropathy in Brittany, France. Société de Rhumatologie
de l’Ouest. J Rheumatol. 1999 Dec; 26(12):2622-7
35. F. Guillemin et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in France:
2001. Ann Rheum Dis 2005; 64:1427–1430
36. Tzonchev V.T., Pilossoff T., Kanev K. Prevalence of
osteoarthrosis in Bulgaria. In: Bennett PH, Wood PH, eds.
Population studies of the rheumatic diseases Proceedings of the
Third International Symposium. Amsterdam: Excerpta Medica
Foundation, International Congress Series No. 148, 1968:413–4
37. Stojanovic R. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in Belgrade,
Yugoslavia. British Journal of Rheumatology 1998; 37:729–732
38. Damjanović V. et al. Prevalence and risk factors of the rheumatoid
arthritis in Herzegovina region in 2003-2005. Coll Antropol. 2009
Dec; 33 Suppl 2:73-7
39. Kiss C.G. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in the South-
Transdanubian region of Hungary based on a representative survey
of 10,000 inhabitants. J Rheumatol. 2005 Sep; 32(9):1688-90
40. P. Hanova et al. Epidemiology of rheumatoid arthritis, juvenile
idiopathic arthritis and gout in two regions of the Czech Republic in
a descriptive population-based survey in 2002-2003. Clinical and
Experimental Rheumatology 2006; 24:499-507
41. www.ms.ro Ghiduri Clinice – Ord MS 1322/2010 – Ghidul de
tratament al poliartritei reumatoide.
42. Ancuţa I. Dinamica şi aderenţa la terapie biologică pentru
poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă şi artropatia
psoriazică în România în perioada 2009-2013. Revista Română de
Reumatologie Vol XXIII, Nr. 2/2014:70-86
 LUCRĂRI ORIGINALE

MACROVASCULAR INVOLVEMENT IN
SYSTEMIC SCLEROSIS: INFLUENCE OF DISEASE
SUBTYPE AND TRADITIONAL RISK FACTORS
Neveen Ayoub Farag1, Seham Ali Mitawee2, Eman Mahmoud EL Serogy2, Caudiu Popescu3,
Ruxandra Ionescu3
1
Ministry of Health Hospitals, Egypt
2
Faculty of medicine, Cairo University, Egypt
3
Catedra de Medicină Internă şi Reumatologie, Spitalul Clinic „Sfânta Maria“,
“Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

Abstract
Objective. The present study aimed on one hand to test the hypothesis that patients with limited systemic scle-
rosis (LSSc) have a higher incidence of large vessel disease than patients with diffuse systemic sclerosis (DSSc)
and to correlate it with traditional cardiovascular risk factors. On the other hand, we aimed to measure the extent
of subclinical atherosclerosis in these patients, evaluating any potential clinical and laboratory vascular risk factor.
Methods. We randomly included in the study 59 systemic sclerosis patients hospitalized in 2013 in two rheuma-
tology centers (Cairo University Hospitals Rheumatology Department and Research Center of the Pathology and
Treatment of Systemic Rheumatic Diseases, Bucharest). Non-invasive vascular tests were done: internal and
common carotid arteries intima-media thickness (IMT) using Doppler ultrasound, and ankle brachial index (ABI).
Traditional vascular risk factors were assessed.
Results. Dividing the study sample into DSSc and LSSc produced several notable observations. The subgroups
did not differ significantly by age, sex and disease duration, but ethnicity mattered: 83.3% of Egyptian patients had
LSSc (25/30), while only 48.3% of Romanian patients had LSSc (14/29; p = 0.004). Generally, patients with LSSc
had significantly higher values of erythrocyte sedimentation rate, alanin aminotransferase, lCIMT and significantly
lower HDL levels. There were no significant differences in ABI among subgroups.
Conclusion. The limited phenotype of systemic sclerosis is associated with a more adverse cardiovascular risk
profile compared to the diffuse phenotype.

Keywords: systemic sclerosis, ankle-brachial index, carotid duplex, cardiovascular risk

INTRODUCTION the extent of skin involvement: limited cutaneous

(LCSSc) and diffuse cutaneous SSc (DCSSc) (4).
Systemic sclerosis (SSc) is a multisystem auto-
Statistically, fibrosis (for example of the skin and
immune disease characterized by vasculopathy and
lungs) is more pronounced in DCSSc than in LCSSc,
organ fibrosis. Vasculopathy is triggered by endothe-
whereas vascular abnormalities are more pronounced
lial damage, which occurs early in SSc (1). Athero-
in patients with LCSSc who often develop severe
sclerosis nowadays is considered an inflammatory
Raynaud’s phenomenon, telangiectasia and primary
disease in which endothelial cell dysfunction plays a
type pulmonary hypertension in later disease (5).
very important pathogenic role (2,3). Although the
The carotid artery intima-media thickness (cIMT),
detrimental effects of SSc on the small arteries and
as measured non-invasively using B-mode ultra-
capillaries are well known, increasing evidence
sound, has been proposed as an early manifestation
shows that atherosclerosis is also present in SSc, and
of atherosclerosis (6). The role of duplex scanning in
the rate of atherosclerosis may be increased in SSc
the investigation of carotid artery disease is well es-
patients compared to healthy individuals (1). There
tablished and there is evidence to suggest that it has
are two major disease subtypes, defined according to

Corespondence adress:
Neveen Ayoub Farag, Ministry of Health Hospitals, Egypt

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014 175

176
a predictive role in identifying those patients with
greater than normal risk of stroke (7). Another well-
established predictive marker of cardiovascular
mortality is the ankle brachial pressure index (ABPI)
which was shown in previous studies in selected
groups of patients to have a directly proportional as-
sociation with survival (8). It is used in the investi-
gation of atherosclerotic peripheral obstructive dis-
ease, with the severity of arterial disease being
inversely proportional to the ABPI (9). The objective
of the present study was to test the hypothesis that
patients with LSSc have a higher incidence of large
vessel disease than patients with DSSc and to corre-
late it with traditional cardiovascular risk factors
(smoking, systolic blood pressure, adverse lipid pro-
file, blood sugar level and steroid intake) using good
surrogate markers of cardiovascular morbidity and
mortality (cIMT, ABPI).
The objective of the present study was to test the
hypothesis that patients with LSSc have a higher in-
cidence of large vessel disease than patients with
DSSc and to correlate it with traditional cardiovas-
cular risk factors (smoking, systolic blood pressure,
adverse lipid profile, blood sugar level and steroid
intake).
MATERIALS AND METHODS
Patients
The study was cross-sectionally designed to in-
clude patients hospitalized in 2013 in two rheuma-
tology centers: Cairo University Hospitals Rheuma-
tology Department andResearch center of the
Pathology and Treatment of Systemic Rheumatic
Diseases, Bucharest, Romania. The inclusion crite-
rion was the diagnosis of SSc, which was further
classified as either limited or diffuse according to the
LeRoy criteria (4). The exclusion criteria were the
presence of mixed connective tissue disease and oth-
er auto-immune connective tissue pathologies over-
lapping SSc.All the patients were over 18 years old,
each gave written informed consent and the study
was approved by the local ethics committees.
Measurements
Demographic data, smoking status and part of the
disease history (duration, articular, extra-articular
and organ involvements, treatment regimens)were
recorded by means of anamnesis and medical records
reviewing. A clinical examination followed to record
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
blood pressure (auscultatory sphygmomanometer; 5
mmHg error), ankle-brachial index (ABI; measured
by dividing the systolic blood pressure from both
brachial arteries and from both the dorsalispedis and
posterior tibial arteries using appropriately sized
cuffs for the resting supine patient) and signs of skin,
articular and organ involvement. Laboratory workup
included the quantification of anti-nuclear antibodies
(enzyme linked immunosorbent assay), erythrocyte
sedimentation rate (ESR; Westergren method, with
normal range according to age) and usual blood tests
(Table 1). Chest X-ray and/or computed tomography
was performed on patients who did not have these
investigations in the last 3 months and all patients
underwent carotid Doppler ultrasound examination
(Philips HDI 5000 duplex with a 7.5-12 megahertz
linear array transducer), performed by a skilled
operator. Certain organ or tissue involvements were
marked if they were diagnosed at time of the clinical
examination or documented by a rheumatologist in
the patient’s history. Clinical cardiac involvement in
SSc was defined by arrhythmias, pericarditis, heart
failureand cardiomyopathy.
Statistics
The normal distribution of data was assessed us-
ing descriptive statistics, normality and stem-and-
leaf plots and the Lillefors corrected Kolmogorov-
Smirnov test. Normally distributed data were
reported as means with standard deviations and in-
terval and their correlations and differences were as-
sessed with Pearson coefficients and t tests respec-
tively. Non-normally distributed data were reported
as medians with intervals and their correlations and
differences were assessed with Spearman coeffi-
cients and Mann Whitney tests respectively. Qualita-
tive data were expressed as absolute and percent fre-
quency and their differences were assessed using χ2
tests (or Fisher tests were appropriate). All tests were
considered significant if p < 0.05 and were done us-
ing SPSS v.17 for Windows (SPSS Inc., Chicago,
S.U.A., 2008).
RESULTS
General characteristics
A total of 59 SSc patients, with a mean age of
47 years, met the inclusion and exclusion crite-
ria and were included in the study. As it can be
seen in Table 1, female and LSSc patients pre-
dominated in the sample.
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 177

TABLE 1. General characteristics of the study group (n = 59)

Demographics Scleroderma
age (years) 47.3 (13.3; 19-74) duration (years) 7 (0.5-36)
Sex 52 female (88.1%) Rodnan score 15 (3-44)
Egyptian 30 (50.8%) Medsgerscore (total) 6 (1-15)
Cardiovascular DSSc 20 (33.9%)
smoking 5 (8.5%) Raynaud phenomenon 59 (100%)
SBP (mmHg) 117 (17; 80-165) arthritis 27 (45.8%)
DBP (mmHg) 70 (60-100) tenosynovitis 11 (18.6%)
ABI 0.98 (0.6-1.25) myositis 10 (16.9%)
rCIMT (mm) 0.62 (0.18; 0.3-1) digital ulcers 32 (54.2%)
lCIMT(mm) 0.6 (0.18; 0.3-1) calcinosis 10 (16.9%)
ATS plaque 8 (13.6%) acro-osteolysis 16 (27.1%)
Laboratory telangiectasis 27 (45.8%)
ANA positive 53 (89.8%) dysphagia 50 (84.7%)
ESR (mm/h) 33 (6-131) barium abnormality 30 (50.8%)
Hgb (g/dL) 12.4 (1.2; 9.9-15.2) malabsorption 8 (13.6%)
WBC (103/μL) 7.88 (0.25; 4-14) cardiac involvement 21 (35.6%)
PLT (103/μL) 285 (79.9; 115-492) renal involvement 3 (5.1%)
CPK (U/L) 77 (22-1161; n=43) sicca symptoms 14 (23.7%)
LDH (U/L) 293 (180-916; n=42) fibromyalgia syndrome 5 (8.5%)
BUN (mg/dL) 28 (11-56) dyspnea 29 (49.2%)
CR (mg/dL) 0.77 (0.13; 0.53-1.04; n=58) X-ray lung reticulations 25 (42.4%)
AST (U/L) 19 (8-68) CT pulmonary fibrosis 17 (28.8%)
ALT (U/L) 19 (10-57) entrapment neuropathy 7 (11.9%)
FPG (mg/dL) 95 (75-135) glucocorticoids 36 (61.1%)
TC (mg/dL) 185.5 (46.6; 99-300) methotrexate 23 (38.9%)
HDL (mg/dL) 49 (40-140) cyclophosphamide 17 (28.8%)
LDL (mg/dL) 103.2 (22.5; 39-148) antihypertensives 30 (50.8%)
TG (mg/dL) 87 (35-198) hydroxychloroquine 15 (25.4%)
Note: nominal data are reported as absolute values and percentages. Normally distributed data are reported as “mean (standard deviation; minimum-
maximum)”, while non-normally distributed data are reported as “median (minimum-maximum). Where there are missing data, the total number of
entries is reported (n).
Abbreviations: S/DBP – systolic/diastolic bloodpressure; ABI – ankle-brachial index; r/l CIMT – right/left carotid intima-media thickness;
ATS – atherosclerotic; ANA – anti-nuclear antibodies; ESR – erythrocytesedimentation rate; Hbg – hemoglobin; WBC – whitebloodcells;
PLT – platelets; CPK – creatine phosphokinase; LDH – lactate dehydrogenase; BUN – bloodurea nitrogen; CR – creatinine;
AST – aspartateaminotransferase; ALT – alanine aminotransferase; FPG – fasting plasma glucose; TC – total cholesterol;
H/LDL – high/lowdensitylipoproteins; TG – triglycerides; DSSc – diffusesystemicsclerosis; CVS – cardiovascular; CT – computer tomography

Limited SSc
Dividing the study sample into diffuse and limit-
ed SSc produces several notable observations (Table
2). The subgroups did not differ significantly by age,
sex and disease duration, but ethnicity mattered:
83.3% of Egyptian patients had LSSc (25/30), while
only 48.3% of Romanian patients had LSSc (14/29;
p = 0.004). Generally, patients with LSSc were more
frequently treated with glucocorticoids and hydroxy-
chloroquine, they had significantly higher values of
ESR, ALT, lCIMT and significantly lower HDL lev-
els. The rest of the differences were not statistically
significant (p > 0.09), meaning that LSSc patients
had the same profile when it came to cardiovascular
(frequency of involvement, SBP, DBP, smoking, ca-
rotid ASC plaque, FPG, ABI, rCIMT, TC, LDL,
TG), laboratory (Hgb, WBC, PLT, CPK, LDH, BUN,
CR, AST), auto-immune (ANA) and disease (Meds-
ger and Rodnan scores, Raynaud phenomenon, ar-
thritis, myositis, digital ulcers, calcinosis, dyspha-
gia, barium abnormality, malabsorption, renal
involvement, fibromyalgia syndrome, MTX, CFM,
antihypertensives, domperidon) parameters.
Macro-vascular involvement
The study recorded three major macro-vascular
indices: ABI, CIMT and the presence or absence of
carotid atherosclerotic plaques. These indices were
tightly correlated with each other suggesting the fact
that they evaluate the same construct (Table 3).
ABI was negatively correlated with age and lipid
profile (Table 4) and it was significantly lower in
178 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

TABLE 2. Comparison of limited and diffuse forms of SSc

LSSc DSSc p LSSc DSSc p
(n=39) (n=20) (n=39) (n=20)
ESR (mm/h) 42 37 0.047 dyspnea 33.3% 80% 0.001
ALT (U/L) 21.7 17.5 0.020 lung reticulations 30.8% 65% 0.012
lCIMT (mm) 0.64 0.53 0.028 pulmonary fibrosis 24.1% 62.5% 0.011
HDL (mg/dL) 53 59 0.002 sicca symptoms 12.8% 45% 0.010
tenosynovitis 10.3% 35% 0.033 entrapment neuropathy 5.1% 25% 0.038
acroosteolysis 17.9% 45% 0.027 glucocorticoids 71.8% 40% 0.018
telangiectasia 35.9% 65% 0.034 hydroxychloroquine 35.9% 5% 0.010
Note: p values represent the significance of tests used to compare differences in means between scale data (ESR, ALT, lCIMT, HDL)
or differences in frequency of nominal data (the rest).
Abbreviations: L/DSSc – limited/diffuse systemic sclerosis; ESR – erythrocyte sedimentation rate; ALT – alanine aminotransferase;
lCIMT – left carotid intima-media thickness; HDL – highdensity lipoproteins.

TABLE 3. Macro-vascular involvementindices in SSc ment (digital ulcers,acroosteolysis,teleangiectasia;

ASC plaque p > 0.1). CIMT was positively correlated with car-
Absent present p diovascular scale variables (age, blood pressure,
ABI 0.94 0.86 0.038 ESR, FPG, lipid profile), but also with SSc scale
rCIMT (mm) 0.59 0.83 0.001 data (Rodnan and Medsger scores), but without sig-
lCIMT (mm) 0.58 0.75 0.014 nificant differences among subgroups divided nei-
ABI rCIMT lCIMT
ther by cardiovascular factors, including smoking
r = -0.397 r = -0.390
ABI - p = 0.002 p = 0.002 (p > 0.2) nor by SSc vascular involvement (p > 0.2).
r = -0.397 r = -0.827 SSc patients with carotid atherosclerotic plaque had
rCIMT p = 0.002 - p < 0.001 longer disease duration and an adverse cardiovascu-
Note: p values in the upper part of the table represent the lar profile (Table 4), without significantly different
significance of Mann-Whitney tests, while in the lower part they frequencies among the aforementioned subgroups.
represent the significance of Spearman correlation coefficients.
Abbreviations: SSc – systemic sclerosis; ABI – ankle-brachial
index; r/l CIMT – right/left carotid intima-media thickness; DISCUSSION
ATS – atherosclerotic.
Main study findings
smoking patients (0.79 compared to 0.95; p = 0.028).
There were no significant differences in ABI among Through its findings, the study met its main ob-
subgroupsdivided neither byother cardiovascular jective: we found that LSScpatients had a signifi-
factors (sex, cardiac involvement, GC, antihyperten- cantly higher lCIMT and a significantly lower HDL
sive treatment; p > 0.3) nor by SSc vascular involve- compared to DSSc, both strong surrogate markers

TABLE 4. Correlations and differences of macro-vascular indices and risk factors in SSc
ABI rCIMT lCIMT ASC plaque
r p r p r p no yes p
age (years) -0.453 <0.001 0.465 <0.001 0.431 0.001 45.6 58.1 0.011
SBP (mmHg) -0.086 0.519 0.505 <0.001 0.449 <0.001 119 135 0.008
DBP (mmHg) 0.056 0.674 0.492 <0.001 0.422 0.001 74 84 0.006
ESR (mm/h) -0.174 0.192 0.389 0.003 0.424 0.001 40.8 39.4 0.830
FPG (mg/dL) -0.015 0.910 0.275 0.035 0.281 0.035 93.7 103 0.038
DD (years) -0.147 0.271 0.452 <0.001 0.466 <0.001 8.3 18.9 0.006
Medsger -0.188 0.154 0.264 0.043 0.208 0.114 7 7 0.982
Rodnan -0.071 0.595 0.314 0.016 0.344 0.008 15 18 0.633
TC (mg/dL) -0.416 0.001 0.515 <0.001 0.389 0.002 179 227 0.015
LDL (mg/dL) -0.399 0.002 0.484 <0.001 0.400 0.002 101 116 0.086
HDL (mg/dL) -0.116 0.382 -0.068 0.611 -0.105 0.430 54.6 59.9 0.640
TG (mg/dL) -0.293 0.025 0.335 0.010 0.270 0.039 90.7 122 0.097
Note: p values in the right part of the table represent the significance of Mann-Whitney tests; while in the left part they represent the significance
of Spearman or Pearson correlation coefficients.
Abbreviations: S/DBP – systolic/diastolic bloodpressure; ABI – ankle-brachial index; r/l CIMT – right/left carotid intima-media thickness;
ATS – atherosclerotic; ESR – erythrocytesedimentation rate; FPG – fasting plasma glucose; DD – diseaseduration; TC – total cholesterol;
H/LDL – high/lowdensitylipoproteins; TG – triglycerides; SSc – systemicsclerosis
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
for cardiovascular morbidity and mortality. More-
over, the severity scores of the disease showed sig-
nificant and positive correlations with CIMT, while
disease duration exhibited the strongest correlations
with CIMT and carotid plaques. Regression analysis
for these indices was considered inappropriate be-
cause of the low study sample and the use of surro-
gate cardiovascular markers. Still, these results
clearly show that the longer the patients had active
disease the more adverse the cardiovascular profile
is, especially LSSc patients. The fact that Egyptian
patients had a significantly higher incidence of LSSc
phenotype indicates either a sampling bias or a true
higher incidence of LSSc among the Egyptian popu-
lation, a question best answered by further studies
with representative samples of this population.
Comparing with other studies
It is well known that SSc patients have an in-
creased risk of atherosclerosis compared to healthy
subjects, (1) which translates into a higher risk of
myocardial infarction, stroke and peripheral vascu-
lar disease (10). But the information regarding the
impact of disease phenotype on cardiovascular
markers is scarce and conflicting. Although our
study did not measure arterial stiffness, it is interest-
ing to note that in 2003, Cheng et al. showed that
DSSc patients had a significantly higher carotid ar-
tery stiffness compared to LSSc, with no differences
in CIMT (11). In 2007, Bezante et al. observed that
DSSc patients had significantly lower ventricular
ejection fractions on MRI than LSSc (12). Unfortu-
nately, cardiac ultrasound data were available only
for some our patients. The same year, Szucs et al.
found no differences between flow-mediated dilata-
tion, nitroglycerin-mediated dilatation and CIMT
between the SSc subtypes, (13) a later difference
which we found to be significant. Concordant with
these later findings are the results of Belloli et al.
who observed in 2008 that DSSc and LSSc were not
different regarding myocardial perfusion defects
(14). A small cohort followed by Poormoghim et al.
showed that there were no significant difference in
the severity of cardiovascular involvement between
the two subtypes of SSc in the late stage of the dis-
ease (15). Consistent with our findings is the report
of Colaci et al. who showed in 2012 that arterial
stiffness was more frequently associated with the
limited cutaneous pattern and with longer disease
duration (16). Despite of the fact that some of this
179
evidence points out that the limited phenotype is
more prone to atherosclerosis, a Brazilian cohort
study reported by Sampaio-Barros et al. in 2012
showed that the patients presented worse 5 year and
10 year prognosis if they had diffuse disease pheno-
type, using true cardiovascular endpoints (17).
Possible mechanisms
The results show two observations that might ar-
gue for a more adverse cardiovascular profile in
LSSc patients: on one hand, LSSc patients had a sig-
nificantly higher median ESR and glucocorticoids
treatment frequency than DSSc. Inflammation and
glucocorticoids treatment are established cardiovas-
cular risk factors which can account for the excess
atherosclerosis seen in LSSc patients. If in deed in-
flammation and use of glucocorticoids are responsi-
ble for the observed differences, the therapeutic im-
plications follow: a tighter disease control with
immunosuppressive agents and a more thorough ap-
plication of guidelines for glucocorticoids use (low-
er doses, shorter disease duration etc.) would lower
the cardiovascular risk of LSSc patients.
Study limitations
There are several limitations which can bias the
study results. First of all the cross-sectional design
did not allow follow-up of patients and the use of
true cardiovascular markers instead of surrogate
markers. Secondly, the small sample size could af-
fect the significance of the statistical tests we used.
Lastly, the effect of genetic differences between
Egyptian and Romanian patients is unknown and
therefore it could not be accounted for.
CONCLUSIONS
Our observations lead to the conclusion that the
limited phenotype of systemic sclerosis is associated
with a more adverse cardiovascular risk profile com-
pared to the diffuse phenotype. Higher tolls of in-
flammation and disease severity seem to be the ex-
planation of this observation, although prospective
studies are needed to confirm this hypothesis. The
translational potential of these findings can be ap-
plied to therapeutic strategies which would require
on one hand a tighter disease control in order to re-
duce systemic inflammation and disease severity and
on the other hand a more aggressive cardiovascular
preventive strategy for patients with limited system-
ic sclerosis.
180
Conflicts of interest
The authors declare that there is no conflict of in-
terests regarding the publication of this paper.
REFERENCES
1. Au K., Singh M.K., Bodukam V., Bae S., Maranian P., Ogawa R.
et al. Atherosclerosis in systemic sclerosis: a systematic review
and meta-analysis. Arthritis Rheum 2011; 63(7):2078-90
2. Hettema M.E., Zhang D., de L.K., Stienstra Y., Smit A.J.,
Kallenberg C.G., Bootsma H. Early atherosclerosis in systemic
sclerosis and its relation to disease or traditional risk factors.
Arthritis Res Ther 2008; 10(2): R49
3. Hettema M.E., Bootsma H., Kallenberg C.G. Macrovascular
disease and atherosclerosis in SSc. Rheumatology (Oxford) 2008;
47(5):578-83
4. LeRoy E.C., Black C., Fleischmajer R., Jablonska S., Krieg T.,
Medsger T.A., Jr. et al. Scleroderma (systemic sclerosis):
classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1988;
15(2):202-5
5. Wan M.C., Moore T., Hollis S., Herrick A.L. Ankle brachial
pressure index in systemic sclerosis: influence of disease subtype
and anticentromere antibody. Rheumatology (Oxford) 2001;
40(10):1102-5
6. Poli A., Tremoli E., Colombo A., Sirtori M., Pignoli P., Paoletti
R. Ultrasonographic measurement of the common carotid artery
wall thickness in hypercholesterolemic patients. A new model for
the quantitation and follow-up of preclinical atherosclerosis in living
human subjects. Atherosclerosis 1988; 70(3):253-61
7. Ho M., Veale D., Eastmond C., Nuki G., Belch J. Macrovascular
disease and systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2000;
59(1):39-43
8. Alkaabi J.K., Ho M., Levison R., Pullar T., Belch J.J. Rheumatoid
arthritis and macrovascular disease. Rheumatology (Oxford) 2003;
42(2):292-7
9. Kaloudi O., Miniati I., Alari S., Matucci-Cerinic M. Interstitial lung
disease in systemic sclerosis. Intern Emerg Med 2007; 2(4):250-5
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
10. Man A., Zhu Y., Zhang Y., Dubreuil M., Rho Y.H., Peloquin C.
et al. The risk of cardiovascular disease in systemic sclerosis: a
population-based cohort study. Ann Rheum Dis 2013;
72(7):1188-93
11. Cheng K.S., Tiwari A., Boutin A., Denton C.P., Black C.M.,
Morris R. et al. Carotid and femoral arterial wall mechanics in
scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2003; 42(11):1299-305
12. Bezante G.P., Rollando D., Sessarego M., Panico N., Setti
M., Filaci G. et al. Cardiac magnetic resonance imaging detects
subclinical right ventricular impairment in systemic sclerosis.
J Rheumatol 2007; 34(12):2431-7
13. Szucs G., Timar O., Szekanecz Z., Der H., Kerekes G., Szamosi
S. et al. Endothelial dysfunction precedes atherosclerosis
in systemic sclerosis – relevance for prevention of vascular
complications. Rheumatology (Oxford) 2007; 46(5):759-62
14. Belloli L., Carlo-Stella N., Ciocia G., Chiti A., Massarotti
M., Marasini B. Myocardial involvement in systemic sclerosis.
Rheumatology (Oxford) 2008; 47(7):1070-2
15. Poormoghim H., Poorkarim M.A., Lakeh M.M., Heshmati
B.N., Almasi S., Hakim M. Preliminary study of cardiovascular
manifestations and cardiac severity scale in 58 patients with
systemic sclerosis in iran using the medsger scale. J Tehran Heart
Cent 2010; 5(1):14-8
16. Colaci M., Giuggioli D., Manfredi A., Sebastiani M., Coppi F.,
Rossi R., Ferri C. Aortic pulse wave velocity measurement in
systemic sclerosis patients. Reumatismo 2012; 64(6):360-7
17. Sampaio-Barros P.D., Bortoluzzo A.B., Marangoni R.G., Rocha
L.F., Del Rio A.P., Samara A.M .et al. Survival, causes of death,
and prognostic factors in systemic sclerosis: analysis of 947
Brazilian patients. J Rheumatol 2012; 39(10):1971-8
 LUCRĂRI ORIGINALE

ARTRITA REUMATOIDĂ PRECOCE ŞI TERENUL

GENETIC LA PACIENŢII DIN SUD-ESTUL
ROMÂNIEI
Early rheumatoid arthritis and genetic background in patients living in the
south-eastern region of Romania
Loredana Hanzu-Pazara1, Maria Şuţa2, Cristina Şuţa2, Alina Martinescu1
1
Departamentul I Discipline Preclinice, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius“, Constanţa
2
Departamentul II Discipline Clinice, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius“, Constanţa

Rezumat
Obiective. Cercetătorii evidenţiază diferite asocieri ale alelelor HLA cu artrita reumatoidă. Studiul nostrum ten-
tează asocierea între manifestarea fenotipică dată de caracteristicile principale ale bolii, definite prin criteriile de
clasificare folosite în cercetare, cu fondul genotipic dat de prezenţa anumitor alele HLA-DRB1.
Material şi metodă. Au fost evaluaţi prospectiv pacienţi diagnosticaţi cu artrită reumatoidă precoce conform
noilor criterii de clasificare ACR/EULAR 2010, obţinându-se date demografice, date privind caracteristicile clinico-
biologice şi genetice care au fost integrate comparativ în vederea stabilirii de asocieri semnificative.
Rezultate. A fost observată frecvenţa semnificativ crescută a alelelor *04 (17% vs. 8,98%; p = 0,0474) şi *10
(5% vs. 1,12%; p = 0,0477), dar şi a celorlalte alele potenţial conţinătoare de epitop comun ca *01 (15% vs.
8,42%; p = 0,0900). Stratificarea cotei de risc a adus în prim plan alela *10 (OR=4,63), urmată de alelele *04 şi
*07 (OR=2,07 şi respectiv OR=2,15). Semnificativă statistic a fost asocierea negativă dintre alela *13 şi prezenţa
factorului reumatoid (p=0,052). Serologia pozitivă s-a corelat cu alela *04; aceasta s-a corelat semnificativ sta-
tistic cu anticorpii antipeptid ciclic citrulinat (p=0,030), în contrast cu factorul reumatoid. DAS28 care s-a corelat
semnificativ cu principalele alele potenţial conţinătoare de epitop comun (p=0,014), dar şi cu alelele *04 sau *14 în
particular. Asiaticii au prezentat parametrii de severitate a bolii net superiori, comparative cu pacienţii caucazieni,
şi nu în ultimul rând un titru mare de anticorpi anti-peptid ciclic citrulinat, pe un tipar genetic dominat de alela *04.
Concluzii. Tiparul genetic pare să influenţeze în mod diferit sub-populaţii distincte de pacienţi cu artrită reumatoidă
precoce. Este nevoie de o nouă abordare care sa permită evaluarea pacientului cu această patologie, în strânsă
corelare cu manifestările fenotipice pentru o diagnosticare precoce, eficientă, care are deja la bază o clasificare
revoluţionară a criteriilor de boală.

Cuvinte cheie: HLA-DRB1, artrită reumatoidă precoce, ACR/EULAR 2010

Abstract
Objective. Researchers are facing a variety of HLA alleles associated with rheumatoid arthritis. Our study tests
phenotypical correlation between basic characteristics of disease, defined by new classification criteria, with ge-
netic background given by the presence of HLA-DRB1 alleles.
Material and methods. Prospective evaluation of patients with early rheumatoid arthritis diagnosed by new
classification criteria ACR/EULAR 2010 was performed and demographycal, biological and genetical data were
integrated and statistically comparred.
Results. A significant frequency for *04 (17% vs. 8.98%; p=0.0474) and *10 (5% vs. 1.12%; p = 0.0477) alleles
was observed, with a minority for *01 (15% vs. 8.42%; p=0.0900). Odds ratio stratification high lightened *10 allele
(OR=4.63), followed by *04 and *07 (OR=2.07, respective OR=2.15). *13 correlated negatively with RF (p=0.052).
Positive serology correlated significantly with alleles potentially containing shared epitope (p=0.014), but also in
particular with *04 and *14. Asiatic patients presented more severe disease parameters compared with caucasoid
patients and a high anti-CCP titer on a genetic background dominated by HLA-DRB1*04.
Conclusion. Genetic background seem to have different influences on distinct sub-populations of patients with
early rheumatoid arthritis. A new approach that allows evaluation of patient directly correlated with phenotipical
manifestations is expected, for achieving an early, efficient diagnose, that is already facing a revolutionary clas-
sification.

Keywords: HLA-DRB1, early rheumatoid arthritis, ACR/EULAR 2010

Adresă de corespondenţă:
Loredana Hanzu-Pazara, Facultatea de Medicină, Universitatea „Ovidius“Aleea Universităţii, Campus 2, Constanţa
E-mail: loredanapazara@yahoo.com

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014 181

182 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
INTRODUCERE
De peste 30 de ani, cercetătorii evidenţiază dife-
rite asocieri ale alelelor HLA cu boala, dar mecanis-
mul intim care duce la această asociere, rămâne încă
o enigmă (1). Au fost elaborate tabele şi algoritmi
care includ binecunoscuta teorie a epitopului comun,
care au reuşit să stratifice rata de risc în cazul paci-
enţilor cu AR, dar nu se pot aplica ca un simplu mo-
del în toate grupurile de pacienţi. Studiile ulterioare
abundă în încercări de identificare a tiparelor ideale
ale grupurilor şi subgrupurilor de alele, în populaţii
diferite ca număr şi structură etnică, dar care în ma-
rea lor majoritate au relevat importanţa crucială a
studiilor de epidemiologie genetică pe scară largă,
tocmai datorită varietăţii alelice implicate. Baza me-
canismului asocierii între fenotipul bolii şi epitopul
comun rămâne încă necunoscută pe deplin.
Noile criterii de clasificare folosite în cercetare
pentru artrita reumatoidă permit includerea timpurie,
înainte de apariţia modificărilor structurale la nivel
articular, a pacienţilor, în strânsă corelare cu markeri
biologici şi imagistici (2).
MATERIAL ŞI METODĂ
Cercetarea a inclus un lot de 50 de pacienţi diag-
nosticaţi cu artrită reumatoidă precoce conform cri-
teriilor de clasificare ACR/EULAR 2010, aflaţi în
evaluare în Clinica de Reumatologie a Spitalului
Clinic Judeţean de Urgenţă Constanţa, respectiv cli-
nica ambulatorie a Centrului Medical IOWEMED,
Constanţa şi un lot de referinţă de 89 de subiecţi din
mediul extraspitalicesc, cu vârstă şi sex comparabile
cu grupul de bază. Toţi pacienţii au prezentat un de-
but sub 36 de luni până la momentul diagnosticului,
iar 84% au fost diagnosticaţi în primele 12 luni de la
debut, îndeplinind criteriile de diagnostic ACR/
EULAR 2010. Mai puţin de jumătate (44%) au pre-
zentat un debut ce a dus la diagnostic în primele 3
luni de evoluţie a bolii. Raportul femei-bărbaţi a fost
de 4:1, cu 80% în favoarea sexului feminin şi cu o
netă predominanţă a provenienţei din mediul urban
comparativ cu cel rural (74% dintre pacienţi provin din
oraşe). Au fost măsuraţi parametrii biologici VSH şi
PCR, iar evaluarea serologiei immune a presupus
detectarea FR prin metoda latex-imunoturbidimetrică
cu valoare de referinţă <14 UI/mL, şi a anticorpilor
anti-CCP prin metoda imunoenzimatică cu detecţie
prin fluorescenţă (FEIA) cu valori de referinţă > 10
UI/mL pozitiv. Imagistic s-a folosit radiografia stan-
dard de maini şi ultrasonografia articulară. După
izolarea materialului genomic s-a efectuat genotipa-
rea alelelor HLA-DRB1 prin rezoluţie joasă folosind
kit-uri PCR-SSP (InnoTrain Diagnostik GmbH,
Germany; ProTrans produkte GmbH, Germany prin
BioSupply). Analiza statistică a folosit programul
SPSS v. 20.0, fiind considerată semnificativă statistic
orice valoare a lui p sub 0,05, calculată de soft.
REZULTATE
Factorul reumatoid a fost găsit pozitiv la 68%
dintre pacienţi cu o valoare medie măsurată de
128,71 UI/mL, iar anticorpii anti-peptid ciclic citru-
linat la 56,80%, având o valoare medie de 155,9 UI/
mL. Global (FR şi/sau antiCCP), ponderea pacien-
ţilor seropozitivi cu AR precoce a atins o valoare de
78%. Mediile indicatorilor de severitate a bolii au
relevat boală activă la majoritatea pacienţilor, cu un
scor mediu calculate al criteriilor de clasificare ACR/
EULAR 2010 de 7,34±1,422 (Tabelul 1).
TABELUL 1. Parametrii indicatori de severitate a bolii la
pacienţii cu AR precoce
Parametrii No. = 50
DAS 28 – Media totală 6,251 ± 0,957
(min-max) (min 4,22 – max 8,21)
VSH media +/-SD (mm/h) 46,28 ± 25,059
PCR media +/-SD (UI/mL) 3,28 ± 3,454
Scor ACR/EULAR 2010 media 7,34 ± 1,422
Tabelul 2 prezintă distribuţia frecvenţelor alelelor
HLA-DRB1 observate la pacienţi comparativ cu
lotul martor. Genotiparea alelelor HLA-DRB1 a ară-
tat diferenţe semnificative statistic atât pentru alelele
potenţial conţinătoare de epitop comun, cât şi pentru
un număr mare de alte alele. Cele mai importante au
fost reprezentate de frecvenţa semnificativ crescută a
alelelor *04 (17% vs. 8,98%; p = 0,0474) şi *10 (5%
vs. 1,12%; p = 0,0477), dar şi a celorlalte alele poten-
ţial conţinătoare de epitop comun ca *01 (15% vs.
8,42%; p = 0,0900). Alela *14 a avut o frecvenţă
comparabilă cu cea din lotul control, cu diferenţă ne-
semnificativă statistic. Foarte importantă pare să fie
distribuţia generală a alelelor potenţial conţinătoare
de epitop comun (EC), determinându-se o frecvenţă
mare în lotul cu artrită reumatoidă precoce (43% vs.
21,91%; p=0,0003). O frecvenţă crescută, dar ne-
semnificativă statistic, a prezentat şi alela considerată
suspectă *07 (7% vs. 3,37%; p = 0,1689).
Frecvenţe reduse comparative cu lotul martor au
fost observate pentru alelele *11 (12% vs. 20,22%,
p = 0,0816), *13 (6% vs.14,60%; p < 0,0001) şi *15
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 183

TABELUL 2. Frecvenţa alelelor HLA-DRB1 la pacienţii cu AR precoce vs. lotul control

Tip alelă Nr. alele pacienţi Frecvenţă alelă pacienţi Nr. alele Frecvenţă
Odds ratio 95% CI p
HLA-DRB1 cu AR precoce cu AR precoce control alelă control
*01 15 15% 15 8,42% 1,91 0,89-4,10 0,09
*03 14 14% 24 13,48% 1,04 0,51-2,12 0,90
*04 17 17% 16 8,98% 2,07 0,99-4,31 0,04
*07 7 7% 6 3,37% 2,15 0,74-6,60 0,16
*08 0 0% 2 1,12% -
*10 5 5% 2 1,12% 4,63 0,88-24,32 0,04
*11 12 12% 36 20,22% 0,53 0,26-1,08 0,08
*12 1 1% 0 0,00% -
*13 6 6% 26 14,60% 0,37 0,14-0,94 0,03
*14 6 6% 6 3,37% 1,82 0,57-5,83 0,30
*15 5 5% 22 12,35% 0,37 0,13-1,01 0,04
*16 12 12% 23 12,92% 0,91 0,43-1,93 0,82
Suma *01,
43 43% 39 21,91% 2,68 1,57-4,57 0,0003
*04, *10, *14
(nr. pacienţi = 50; nr. total alele pacienţi = 100; nr. control = 89; nr. total alele control = 178)

(5% vs. 12,35%, p = 0,0467), toate semnificative sta-
tistic.
Stratificarea cotei de risc (odds ratio) a adus în
prim plan alela *10 (OR=4,63), urmată de alelele
*04 şi *07 (OR=2,07 şi respectiv OR=2,15) care au
avut o cotă asemănătoare cu ce a alelelor potenţial
conţinătoare de epitop comun (OR=2,80). Având în
vedere numărul mic de cazuri, este dificil de con-
cluzionat ca fiind riscul cel mai semnificativ, dar to-
tuşi trebuie consemnat acest rezultat. Alelele *01 şi
*14 au avut un trend paralel – OR=1,91 şi respectiv
OR=1,82 (Fig. 1).
şi alela *16 cu o frecvenţă destul de mare în popu-
laţiile studiate. Semnificativă statistic a fost asocierea
negativă dintre alela *13 şi prezenţa factorului reu-
matoid (p = 0,052) (Tabelul 2).
Analizând detaliat serologia pozitivă care s-a co-
relat global şi cu alela *04, s-a observat o corelaţie
semnificativă statistic cu anticorpii antipeptid ciclic
citrulinat (p = 0,030), în contrast cu factorul reu-
matoid (Tabelul 3). O altă asociere deosebit de im-
portantă a fost dată de indicatorul de severitate al
bolii DAS28 care s-a corelat semnificativ cu princi-
palele alele potenţial conţinătoare de epitop comun
(p=0,014), dar şi cu alelele *04 sau *14 în particular
(Tabelul 4).

TABELUL 4. Asocieri între indicatorul de severitate al

bolii DAS28 şi prezenţa principalelor alele potenţial
conţinătoare de epitop comun
Alele potenţial
conţinătoare *04 *01 *10 *14
de EC (suma)
DAS28 p=0,014 p=0,052 p=0,658 p=0,258 p=0,054

FIGURA 1. Riscul relativ calculat pentru principalele alele

potenţial conţinătoare de epitop comun În ceea ce priveşte alela considerată protectoare
Corelarea a inclus şi alela *13, considerată a avea pentru riscul de apariţie a artritei reumatoide HLA-
un efect protectiv pentru riscul de apariţie al AR, dar DRB1*13, aceasta s-a asociat negativ foarte bine

TABELUL 3. Corelaţii ale alelelelor HLA-DRB1 cu parametrii clinici, biologici,

imagistici şi de severitate ai bolii
EC*01 EC*04 EC*10 EC*14 *16 *13
Ac. antiCCP p=0,797 p=0,030 p=0,038 p=0,006 p=0,985 p=0,420
FR p=0,726 p=0,318 p=0,544 p=0,050 p=0,643 p=0,052
Activitate înaltă
p=0,756 p=0,510 p=0,384 p=0,708 p=0,217 p=0,708
(DAS28 > 5,1)
Manifestări
p=0,123 p=0,304 p=0,999 p=0,214 p=0,875 p=0,722
extraarticulare
184 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

global cu reactanţii de fază acută (p = 0,016) şi du- Dominanta grupului de etnici asiaticia fost alela
rata simptomatologiei (p = 0,017), criterii cu pondere *04, urmată îndeaproape de *07 şi *15, şi mai puţin
aparţinând clasificării ACR/EULAR 2010, dar şi cu *01, *03 şi *14. Caracteristicile acestui subgrup au
prezenţa factorului reumatoid (p = 0,052). fost cel puţin interesante: un singur pacient asiatic a
Pacienţii seronegativi au avut o distribuţie gene- fost seronegativ pentru FR şi/sau ACP, 80% au fost
tică interesantă, analiza lor relevând o frecvenţă seropozitivi pentru FR (cu media titrului de 63,80
crescută pentru alela *01, spre deosebire de alelele UI/mL ± 49,77), şi numai 60% au fost seropozitivi
*04 sau *14. În Fig. 2 se poate observa ponderea di- pentru antiCCP (cu media titrului 296,79 UI/mL ±
feritelor tipuri de alele global, pentru seronegativii la 202,79).
ambele tipuri de anticorpi (FR şi antiCCP). Trebuie subliniată constatarea faptului că paci-
enţii de etnie asiatică au prezentat titruri net inferioare
9,09%
Alela * de FR comparative cu lotul general, şi mai spectacu-
13,63% 01 = 22,72% los decât atât, au prezentat titruri foarte mari de anti-
Alela * corpi antiCCP comparative cu lotul general. Având
9,09% 04 = 9,09% în vedere frecvenţa net superioară a alelei *04 (30%)
Alela * comparative cu pacienţii caucazieni (15,55%), s-a
13,63% 14 = 13,63% efectuat compararea celor două grupuri, dar diferen-
ţele nu au relevat diferenţe semnificative statistic
9,09% 9,09% (Tabelul 5).
Punctajul criteriilor de clasificare ACR/EULAR
2010 a fost în medie 8 ± 1,22, iar parametrii indicatori
*01 *16 de severitate a bolii au avut valori mari (Tabelul 6).
*04 *03 Dacă raportăm la lotul general, frecvenţa alelelor
*14 *11 principale potenţial conţinătoare de EC în grupul pa-
*13 *12 cienţilor de origine asiatică devine semnificativă sta-
*07 tistic (p = 0,05; OR = 3,56 95% CI 0,98-12,94), cu o
FIGURA 2. Frecvenţa alelelor principale la pacienţii cu cotă de risc net superioară lotului general de pacienţi
AR precoce seronegativi pentru antiCCP şi FR (3,56 vs 2,80).
10% dintre pacienţii cu artrită reumatoidă precoce
DISCUŢII
studiaţi au fost de etnie asiatică, şi a fost interesant
de urmărit manifestările fenotipice ale acestui sub- Studiul a vizat tocmai acestă identificare a posi-
grup, în corelaţie cu genotipul dat de alelele HLA- bilelor corelaţii între prezenţa alelelor cu potenţial în
DRB1, chiar dacă numărul redus nu a permis o ana- dezvoltarea patologiei şi expresia lor fenotipică, cli-
liză statistică importantă (Fig. 3). nic, tradusă prin ponderea criteriilor din noua clasi-
ficare ACR/EULAR 2010, cu rezerva testării corela-
10% ţiilor cu vechile criterii ACR1987.
20% Distribuţia frecvenţelor alelelor HLA-DRB1 ob-
10%
servate la pacienţi în comparaţie cu lotul martor, a
10% relifat încă o dată varietatea datelor din literatură.
Câteva meta-analize efectuate în europa au demons-
30% trat deja posibilitatea evaluării riscului clinic infor-
20% mativ de AR folosind cohorte largi ca WTCCC (the
Wellcome Trust Case Control Consortium) şi
UKRAGG (UK RA Genetics Group Consortium),
folosind numai informaţii legate de componenta ge-
*01 *07 netică, vârstă şi statusul de fumător (3).
Valoarea asocierii între susceptibilitatea particu-
*03 *14
lară a alelelor HLA cu AR este diferită în multe stu-
*04 *15 dii. O mare parte din aceste diferenţe se datorează
criteriilor variate de includere a pacienţilor, bazelor
FIGURA 3. Distribuţia alelelor HLA-DRB1 la pacienţii
asiatici cu AR precoce genetice ale populaţiilor studiate, dar şi diferitelor
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
TABELUL 5. Frecvenţa subgrupurilor de alele HLA-DRB1 la pacienţii cu artrită reumatoidă precoce asiatici vs.
caucazieni
Tip Nr. alele pac. Frecvenţă alelă
alelă HLA-DRB1 asiatici pac. asiatici
*04 3 30%
Suma *01, *04,
5 50%
*10, *14
(nr. pacienţi asiatici = 5; nr. total alele pacienţi asiatici = 10; nr. caucazieni = 84; nr. total alele caucazieni = 168)
TABELUL 6. Parametrii indicatori de severitate a bolii la
pacienţii asiatici cu AR precoce
Parametrii No. = 5
DAS 28 – Media totală 6,72 ± 0,91
VSH media +/-SD (mm/h) 57 ± 20,95
PCR media +/-SD (UI/mL) 4,37 ± 3,52
Scor ACR/EULAR 2010 media 8 ± 1,22
metode de tipare a HLA. Există totuşi o rată remar-
cabilă de consens atunci când aceste variabile sunt
controlate, un exemplu fiind dat de rezultatele simi-
lare ale mai multor studii diferite care au folosit nu-
mai caucazieni, iar tiparea s-a făcut pe bază de ADN
(4,5), cum ar fi pentru HLA-DRB1*10 – prezent în
proporţie de 1,5% cu risc relativ de 2,3.
Sub rezerva numărului mic de pacienţi cu AR
precoce, cel mai mare risc relativ calculat a fost pen-
tru alela *10 (RR = 4,63), urmat de alela *04 (RR =
2,07), pe ultimele locuri situându-se alelele *01 şi
*14 cu RR = 1,91, respectiv RR = 1,81. Foarte im-
portantă pare să fie însă distribuţia generală a alelelor
potenţial conţinătoare de epitop comun (EC), deter-
minându-se o frecvenţă mare în lotul cu artrită reu-
matoidă precoce. Acest grup stratificat pe baza rezul-
tatelor schemei propuse de Tezenas du Montcel şi
colaboratorii (6), care are în vedere ca principale
alele conţinătoare de epitop comun alelele *01, *04,
*10, *14, pare să fie cel mai interesant de studiat mai
departe pentru determinarea secvenţelor de amino-
acizi suspecţi în clasificare, dar are şi neajunsuri,
omiţând background-ul etnic genetic, care poate fi
diferit în alte populaţii decât cea caucaziană (de
exemplu, populaţiile est-asiatice, unde s-a raportat o
susceptibilitate crescută pentru alela *09 (7)). Un
proiect internaţional recent a permis o meta-analiză
a patru populaţii europene – Norvegia, Suedia, Olan-
da şi Spania, centrată pe determinarea alelelor po-
tenţial protectoare pentru artrita reumatoidă (8). Adi-
ţional obiectivului principal, studiul a evidenţiat
frecvenţe importante ale alelelor conţinătoare de epi-
top comun, în special *04 şi *10, dar şi a altor alele
suspecte ca frecvenţă, cum ar fi *09 şi *16 (8). Acest
set de alele relative rar DRB1*10, care a prezentat în
studiul nostru riscul relativ cel mai crescut şi frec-
185
Nr. alele pac. Frecvenţă alelă Odds
95% CI p
caucazieni pac. caucazieni ratio
14 15,55% 2,32 0,53-10,09 0,25
34 37,77% 1,64 0,44-6,10 0,45
venţa cea mai semnificativă statistic, a fost demons-
trate şi în populaţii portugheze, dar şi în alte ţări din
sudul Europei (39,7%, p<0,001 şi respectiv 12%, p
= 0,031) (9), alături de susceptibilitate recunoscută
conferită de prezenţa alelelor HLA-DRB1 *04 pen-
tru apariţia AR.
Prezenţa epitopului comun este considerată a se
asocia puternic cu pozitivitatea pentru anticorpii
anti-CCP. 74% dintre pacienţii înrolaţi într-un studiu
din Olanda au fost pozitivi pentru EC (10), iar în
Suedia 90% dintre pacienţii cu AR (11). Având de-
zavantajul că nu s-au putut determina proteinele epi-
topului comun în lotul nostru, graţie motivelor finan-
ciare, analiza a relevat un procent de 55,88% se-
ropozitivi pentru anti-CCP dintre pacienţii cu alele
potenţial conţinătoare de epitop comun, cu o medie
calculată a titrului de 172,13 UI/Ml.
Dintre alelele potenţial conţinătoare de epitop
comun, *04, *10 şi *14 s-au corelat cel mai bine cu
prezenţa anticorpilor anti-peptid ciclic citrulinat,
spre deosebire de alela *01. Alela *14 s-a corelat
bine cu prezenţa factorului reumatoid. Cercetătorii
au emis şi ipoteza că artrita anti-CCP pozitivă ar re-
prezenta o entitate distinct; un studiu foarte recent
efectuat pe o populaţie din nord-estul Turciei, evi-
denţia un set relativ distinct pentru seropozitivii pen-
tru antiCCP (*04 şi *09) comparativ cu seropozitivii
pentru FR (*01 şi *04) (12), ca şi efectele potenţial
protectiv al alelei *13.
Pacienţii seronegativi au avut o distribuţie gene-
tică interesantă, analiza lor relevând o frecvenţă
crescută pentru alela *01, spre deosebire de alelele
*04 sau *14. Poate cel mai interesant aspect a fost
dat de absenţa alelei *10, cea mai frecventă în lotul
nostru cu AR precoce, părând să demonstreze o en-
titate fenotipică distinctă, cel mai probabil legată de
prezenţa anticorpilor anti-CCP. Tabloul net dominat
de alela *01 merită urmărit îndeaproape în viitor, re-
levând rezultate surprinzătoare în ceea ce priveşte
entitatea pacientului cu artrită reumatoidă serone-
gativ. Este devreme de concluzionat sub acest aspect
având în vedere că mulţi dintre pacienţii diagnosticaţi
precoce se vor pozitiva pe parcursul evoluţiei bolii.
Tocmai de aceea este nevoie în continuare de studii
186 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

care să urmărească evoluţia pacienţilor cu un teren rând titrul mare de anticorpi anti-peptid ciclic citru-
genetic distinct, deoarece rezultatele studiilor efec- linat în cadrul acestui subgroup, care vine să susţină
tuate până în acest moment vin în contradicţie cu necesitatea unor studii diferenţiate ca entitate feno-
această constatare. tipică în funcţie de tiparul genetic.
Efectele protective ale alelelor HLA-DRB1 sunt
foarte puţin cunoscute. În general, studiile în diferite CONCLUZII
grupuri entice au demonstrat un efect aparent pro-
Studiile genetice existente au vizat populaţii mici,
tectiv în cazul alelei *13 (93) şi, în mod surprinzător
pe eşantioane etnice variate, care trebuie integrate
*14 (81). În studiul de faţă, corelarea factorilor ge-
într-o bază de date comună. Implicarea patogenică în
netici a presupus şi includerea alelei *13, care a pre-
mecanismul imun pare să fie din ce în ce mai clară,
zentat o asociere negativă semnificativă statistic în
graţie definirii citrulinării proteinelor în AR.
lotul cu AR precoce comparativ cu lotul martor din
Genotiparea alelelor HLA-DRB1 a arătat dife-
populaţia generală, dar şi a alelei *15 cu o frecvenţă
renţe semnificative statistic atât pentru alelele poten-
redusă în lotul studiat. Dacă ar fi să estimăm în func-
ţial conţinătoare de epitop comun, cât şi pentru un
ţie de cota de risc, alelele cu frecvenţa cea mai mică
număr mare de alte alele. Cele mai importante au
şi implicit presupus protective au fost *15, *13 şi
fost reprezentate de frecvenţa semnificativ crescută a
*11, celelate două aflate în clasament – *16 şi *03,
alelelor *04 şi *10, dar şi a celorlalte alele potenţial
prezentând frecvenţe similare cu cele din populaţia
conţinătoare de epitop comun ca *01. Alela *14 a
generală.
avut o frecvenţă comparabilă cu cea din lotul control.
Analizând detaliat serologia pozitivă care s-a co-
Foarte importantă pare să fie distribuţia generală
relat global şi cu alela *04, s-a observat o corelaţie
a alelelor potenţial conţinătoare de epitop comun,
semnificativă statistic cu anticorpii antipeptid ciclic
determinându-se o frecvenţă mare în lotul cu artrită
citrulinat, în contrast cu factorul reumatoid.
reumatoidă precoce
O altă asociere deosebit de importantă a fost dată
Pacienţii seronegativi au avut o distribuţie gene-
de indicatorul de severitate al bolii DAS28 care s-a
tică interesantă, analiza lor relevând o frecvenţă
corelat semnificativ cu principalele alele potenţial
crescută pentru alela *01, spre deosebire de alelele
conţinătoare de epitop comun, dar şi cu alelele *04
*04 sau *14, şi cel mai interesant absenţa alelei *10.
sau *14 în particular.
Înţelegerea patologiei AR a evoluat şi continuă să
Un genotip distinct, dar din păcate insuficient ca
evolueze exponenţial în ultimele decenii, ducând la
număr de pacienţi a fost dat de pacienţii de etnie
schimbarea dramatică a design-ului trialurilor cli-
asiatică ce au asociat în principal alela *04, dar şi
nice, dar şi a practicii medicale, şi la o îmbunătăţire
alele potenţial conţinătoare de epitop comun. Cea mai
a abordării pacienţilor, în vedrea unei terapii de suc-
important obsevaţie a fost reflectată de rezultatele
ces. Datele oferite de studiul nostru reprezintă o
net superioare ale parametrilor de severiate a bolii,
mică parte din cercetarea globală, dar un început
comparative cu pacienţii caucazieni, şi nu în ultimul
pentru o abordare nouă locală, şi de ce nu, naţională.

BIBLIOGRAFIE
1. Gregersen P.K., Silver J., Winchester R.J. The shared epitope
hypothesis.An approach to understanding the molecular genetics
of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987;
30:1205-1213
2. Alethala D., Neogi T., Silman A.J., Funovits J. et al. 2010
rheumatoid arthritis classification criteria: an American college
of Rheumatology/European League Against Rheumatism
collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep; 69:1580-1588
3. Scott I.C., Seegobin S.D., Steer S. et al. Predicting the Risk
of Rheumatoid Arthritis and Its Age of Onset through Modelling
Genetic Risk Variants with Smoking, PLoS Genet. 2013
September; 9(9)
4. Ronningen K.A., Spurkland A., Egeland T. et al. Rheumatoid
arthritis may be primarily associated with HLA-DR4 molecules
sharing a particular sequence at residues 67-74. Tissue Antigens
1990; 36:235-240
5. Fries J.F., Wolfe F., Apple R. et al. HLA-DRB1 genotype
associations in 793 white patients from a rheumatoid arthritis
inception cohort: frequency, severity, and treatment bias. Arthritis
Rheum 2002; 46:2320-2329
6. du Montcel S.T., Michou L., Petit-Teixeira E., Osorio J. et
al. New classification of HLA-DRB1 alleles supports the shared
epitope hypothesis of rheumatoid arthritis susceptibility, Arthritis
rheum 2005, 52:1063-1068
7. Kochi Y., Yamada R., Kobayashi K. et al. Analysis of a single-
nucleotide polymorphisms in Japanese rheumatoid arthritis patients
shows additional susceptibility markers besides the classic shared
epitope susceptibility sequences. Arthritis Rheum. 2004, 50:63-71
8. van der Woude D., Benedicte A.L., Lundstrom E. et al. A meta-
analysis of HLA-DRB1 associations with anti-citrullinated protein
antibody-positive and anti-citrullinated protein antibody-negative
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
rheumatoid arthritis in four European populations, Arthritis Rheum
vol. 62, No. 5, 2010, 1236-1245
9. Ligeiro D., Fonseca J.E., Abade O. et al. Influence of human
leucocyte antigen DRB1 on the susceptibility to rheumatoid arthritis
and on the production of anti cyclic citrullinated peptide antibodies
in a Portuguese population Ann Rheum Dis. 2007 February;
66:246-248
10. van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld F et al. The
HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily a risk factor for anti-
cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an independent
risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2006; 54:1117-1121
11. Klareskog L., Stolt P., Lundberg K. et al. A new model for an
etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR
187
(shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens
modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006; 54:38-46
12. Uçar F., Çapkin E., Karkucak M., Yücel B. et al. Associations of
HLA-DRB1 alleles with anti-citrullinated protein antibody positive and
anti-citrullinated protein negative rheumatoid arthritis in northern east
part of Turkey. Int J Rheum Dis. 2012 Dec; 15(6):538-545
13. van der Helm-van Mil A.H., Huizinga T.W., Schreuder G.M. et al.
An independent role of protective HLA class II alleles in rheumatoid
arthritis severity and susceptibility. Arthritis Rheum 2005;
52:2637-2644
14. Ambreen Gul Muazzam, Atika Mansoor, Lubna Ali et al.
Association of HLA-DRB1 and -DQB1alleles and haplotypes with
rheumatoid arthritis in a Pakistani population. Arthritis Res Ther
2013, 15:R95
 LUCRĂRI ORIGINALE

INFECŢIA CRONICĂ CU VIRUSUL HEPATITIC C –

MANIFESTĂRI SISTEMICE ŞI BOLI AUTOIMUNE
ASOCIATE
Extrahepatic manifestations and concomitant rheumatic autoimmune diseases
in chronic HCV – infected patients
Sînziana Daia-Iliescu1,2, Daniela Opriş1,2, Anca Streinu-Cercel1,3, Viorel Văleanu1,
Adrian Streinu-Cercel1,3, Ruxandra Ionescu1,2
1
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Bucureşti
2
Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie, Spitalul „Sf. Maria“, Bucureşti
3
Institutul Naţional de Boli Infecţioase „Prof. Dr. Matei Balş“, Bucureşti

Rezumat
Pacienţii cu infecţie cronică cu virus hepatitic C (VHC) pot prezenta o gamă largă de manifestări ca subfebră,
astenie, fatigabilitae, artrite/artralgii, sindrom sicca, mialgii, purpură, depresie, sau titruri înalte de autoanticorpi.
Acestea pot fi încadrate ca manifestări extrahepatice (MEH) ce însoţesc infecţia virală sau, pot face parte din
tabloul clinic al unei boli autoimune asociate.
Obiective. Studiul îşi propune descrierea prezenţei MEH ale infecţiei cronice VHC şi a asocierii cu diverse boli
autoimune în lotul studiat şi compararea diferitelor pattern-uri imunologice asociate.
Material şi metodă. S-a realizat un studiu descriptiv, transversal, pe un lot de pacienţi ce asociază hepatită
cronică VHC şi o afecţiune reumatică, internaţi consecutiv într-o perioadă de 3 ani. S-au analizat MEH ca şi boala
reumatică asociată ce i-a adus la medic. Pentru colectarea şi interpretarea datelor s-a folosit SPSS STATISTICS,
corelaţia Pearson şi testul x2.
Rezultate. Studiul a inclus 91 (81,25%) pacienţi de sex feminin şi 21 (18,75%) pacienţi de sex masculin, pre-
dominand grupa de vârsta 51-60 ani – 36 (32,14%) pacienţi. 29 (25,89%) dintre pacienţii sub 60 de ani şi 38
(33,93%) dintre pacienţii peste 60 de ani prezintă MEH. 39 (40,42%) dintre MEH sunt reumatice ((artrite/artralgii
la 29 (72,5%) pacienţi, sindrom sicca – 8 (20%) pacienţi, crioglobulinemie 3 (7,5%) pacienţi)), 14 (14,58%) en-
docrinologice (tiroidită Hashimoto – 7 (6,25%) pacienţi (femei); diabet zaharat – 12 (13,18%) femei şi 5 (23,8%) –
bărbaţi)), 21 (28,12%) neuropsihice (neuropatie – 9 (9,89%) – femei şi 1 (4,76%) – bărbat, astenie fizică (5 – femei şi 1
bărbat), sindrom depresiv (8 femei şi 1 bărbat)), 5 (5,2%) dermatologice şi 11 (11,45%) pacienţi metabolice. Dintre
bolile reumatice, pacienţii au asociat cel mai frecvent poliartrita reumatoidă 36 (32,14%) pacienţi, spondilartrite 7
(6,25%) pacienţi, LES 4 (3,57%) pacienţi, scleroza sistemică şi boala Still întâlnindu-se la câte 2 (1,79%) pacienţi.
Concluzii. Prevalenta manifestărilor extrahepatice la pacienţii cu infecţie cronică VHC este considerabilă. Diag-
nosticul diferenţial al afecţiunilor autoimune ce însoţesc infecţia virală este important, pacienţii trebuind astfel
investigaţi complex şi tratati multidisciplinar.

Cuvinte cheie: HCV, manifestari sistemice, boli autoimune

Abstract
Background. Patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection may have a broad spectrum of extra hepatic
complaints such as fever, fatigability, depression, arthralgia, xerostomia/xerophtalmia, myalgia wich may only ac-
company the viral infection or be part of concomitant rheumatic autoimmune diseases.
Objective. The aim of the study is to evaluate the presence of EHM as well as that of comcomitant rheumatic
autoimmune diseases among chronic hepatitis C virus (HCV) infected patients and to compare the related im-
munological patterns.
Methods. We conducted a descriptive, cross-sectional analysis of all patients with HCV infection and a rheumatic
disease, admitted between January 2011 – June 2013. We assessed the patients regarding the extrahepatic
manifestations of the viral infection as well as the autoimmune disease associated. We used SPSS-program,
Pearson correlation coefficient and Hi2 test of interdependency.
Results. The study group included 91 (81,25%) female patients and 21 (18,75%) male patients, most of whom in
the 51-60s years of age group – 36 (32.14%) patients. 67 (605) of these patients had at least one EHM. arthritis/
arthralgia were found in 29 (25,8%) of the patients, sicca-syndrome in 8 (20%) patients, cryoglobulinemia was

Adresă de corespondenţă:
Sînziana Daia-Iliescu, Spitalul „Sf. Maria“, Bvd. Ion Mihalache 37-39, Bucureşti
E-mail: daia.sanziana@gmail.com

188 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 189

found in 3 (7.5%) patients)), 14 (14.58%) had endocrine MEH (Hashimoto thyroiditis found in – 7 (6.25%) female
patients. Type 2 diabetes mellitus was found in – 12 (13.18%) female and 5 (23.8%) – male patients)), depres-
sion was found in 9 (8 male and 1 female) patients. As for the rheumatic autoimmune diseases, RA was the most
frequent encountered in 36 (32.14%) patients, followed by spondyloarthritis found in 7 (6.25%) patients, SLE in 4
(3.57%) patients, systemic sclerosis and Still disease found in 2 (1.79%) cases each.
Conclusions. The prevalence of extrahepatic complaints is high among the chronic HCV-infected patients. The
differential diagnosis between VHC manifestations and VHC related autoimmune diseases is important and a
multidisciplinary approach in treating these conditions is needed.

Keywords: HCV, extrahepatic manifestations, autoimmunity

INTRODUCERE spre producţia unor anticorpi ca factorul reumatoid

Infecţia cu virus hepatitic C (VHC) reprezintă o
problemă importantă de sănătate publică, având o
prevalenţă în populaţia din România de 3,23%, con-
form celui mai recent studiu naţional efectuat (1). Pe
lângă riscul de cronicizare cu evoluţie spre ciroză şi
carcinom hepatocelular, infecţia virală C asociază
atât numeroase manifestări extrahepatice cât şi rol în
etiopatogenia unor boli autoimune sau sindroamele
limfoproliferative (2).
Prevalenţa manifestărilor extrahepatice (MEH) la
pacienţii cu infecţie cronică virală C (VHC) este înaltă,
aceasta fiind considerată o boală sistemică (3).
Astfel, pacienţii pot prezenta o gamă largă de ma-
nifestări ca subfebră, astenie, fatigabilitae, artrite/
artralgii, sindrom sicca, mialgii, purpură, depresie,
sau titruri înalte de autoanticorpi. Acestea pot fi înca-
drate ca manifestări sistemice ce însoţesc infecţia vi-
rală sau, pot face parte din tabloul clinic al unei boli
autoimune ca poliartrita reumatoidă (PR), sindrom
Sjögren (SS), crioglobulinemie mixtă (CM), lupus
eritematos sistemic (LES), tiroidită autoimună (4,5).
De asemenea, autoanticorpi ca anticorpii antinucleari
(ANA), factorul reumatoid (FR), hipocomplemente-
mia însoţesc infecţia virală (4,6).
Virusul VHC se replică în hepatocite dar şi în alte
celule ale gazdei. În momentul actual se ştie despre
tropismul viral şi replicarea la nivelul limfocitelor, o
posibilă explicaţie pentru persistenţa infecţiei virale
(7). Virusul hepatic C are tropism atât pentru celula
hepatică cât şi pentru celulele sistemului imun. Prin
acţiunea asupra limfocitelor B şi prin persistenţa sa
la acest nivel conduce la apariţia anumitor manifestări
extrahepatice ale infecţiei. S-au evidenţiat 2 receptori
care ar fi implicaţi în patogeneza infecţiei cronice:
CD81 şi CD5.
Limfocitele B CD5+ sunt cunoscute ca fiind ce-
lule implicate în producţia naturală de anticorpi. Stu-
diile au demonstrat că infecţia cronică cu virus C
modifică genetic limfocitele B CD5+ şi sunt orientate
şi crioglobuline mixte. Pe lângă bolile autoimune,
limfotropismul virusului hepatic C reprezintă risc de
evoluţie spre limfom non-Hodgkin de 20-30% (7).
considerându-se că 40-76% dintre ei dezvoltă cel
puţin o manifestare extrahepatică.
OBIECTIVELE STUDIULUI
Lucrarea de faţă îşi propune să descrie frecvenţa
manifestărilor extrahepatice, sistemice ale infecţiei
cu virus hepatitic C, ca şi frecvenţa însoţirii acesteia
de diverse boli autoimune. Ea descrie un lot de pa-
cienţi ce asociază atât infecţie cronică VHC cât şi o
suferinţă reumatică.
MATERIAL ŞI METODĂ
Pentru îndeplinirea obiectivelor s-a realizat un
studiu observaţional, transversal, descriptiv, pe un
lot de 112 de pacienţi, înrolaţi consecutiv, cunoscuţi
cu infecţie cronică cu virus hepatitic C.
Criteriile de includere în studiu au fost:
• Diagnosticul de infecţie cronică cu virus hepa-
titic C.
• Existenţa unei suferinţe reumatice asociate.
• Acordul pacientului prin semnarea consimţă-
mântului informat.
Criteriile de excludere din studiu au fost:
• coinfecţia cu virus hepatitic B, HIV.
Toţi pacienţii au fost evaluaţi după următorul
protocol:
– Înregistrarea variabilelor epidemiologice: vârsta
(exprimată în ani), sexul feminin/masculin, vârsta în
momentul diagnoticului bolii hepatice/reumatice,
vechimea bolii hepatice (ani);
– Înregistrarea diagnosticului la internare – boala
reumatică asociată;
– Înregistrarea manifestărilor clinice avute până
acum: ale bolii hepatice – manifestările extradigestive
(prezent/absent). În pasul următor, a fost evaluată şi
prezenţa celor mai frecvente manifestări extrahe-
190 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

patice-reumatice, endocrine, neeurologice, metabo-

lice (artrite/artralgii, sindrom sicca, purpură, prurit,
neuropatie periferică, astenie fizică, depresie, disfunc-
ţie tiroidiană, diabet, ateroscleroză a vaselor mari);
– Înregistrarea comorbidităţilor relaţionate cu
afectarea sistemică;
– Înregistrarea variabilelor biologice:
• imunologice: anticorpi antinucleari (ANA),
factor reumatoid (FR) (U/l), complement, ac a
CCP, pANCA, c ANCA, ac a LKM1, criolgo- GRAFICUL 2. Distribuţia pacienţilor pe grupe de vârstă
buline, ac antifosfolipidici;
• hematologice: Hemoglobina, trombocite, leu-
cocite;
• sindrom inflamator reprezentat prin valoarea
VSH, a proteinei C reactive;
• funcţia renală: creatinina, evaluarea prezenţei
sau nu a proteinuriei (per 24h).
Prelucrarea statistică
GRAFICUL 3. Distribuiţia pacienţilor în funcţie de
Pentru colectarea şi interpretarea datelor s-a fo- vechimea bolii hepatice
losit SPSS STATISTICS varianta nr. 20. Variabilele
calitative ale pacienţilor incluşi în studiu au fost com-
câte 2 (1,79%) pacienţi. Aceste date se găsesc, ca şi
parate folosind testul x2.
frecvenţă în Graficul 4. Datele obţinute, deşi pe un
lot mic de pacienţi, vin în concordanţă cu datele din
REZULTATE literatură ale grupului de studiu HISPAMEC (4).
Descrierea lotului de pacienţi
Studiul a înrolat 91 (81,25%) pacienţi de sex fe-
minin şi 21 (18,75%) pacienţi de sex masculin, cu
32,14%
vârsta medie de 60 de ani. Analizând graficul 1 se 54,46%
observă predominanţa sexului feminin şi a grupelor
de vârste 51-60, 61-70 şi 71-80 de ani, majoritatea
având o vechime a bolii hepatice între 5 şi 10 ani. 3,57%
(Graficele 1, 2 şi 3).
Din punct de vedere al bolii reumatice autoimune 1,79%
6,25%
asociate (diagnosticul la internare) se observă aso- 1,79%
cierea, în ordinea frecvenţei, a poliartritei reumatoide
Poliartrita reumatoidă Scleroza sistemică
(PR) întâlnite la 36 (32,14%) dintre pacienţi, a spon-
dilartritelor la 7 (6,25%) dintre pacienţi, a lupusului LES Boala Still a adultului

eritematos sistemic (LES) la 4 (3,57%) dintre paci- Spondilita anchilozantă Alte diagnostice
enţi, sindromul Sjögren şi boala Still întâlnindu-se la
GRAFICUL 4. Distribuţia pacienţilor în funcţie de bolile
reumatice autoimune asociate

Descrierea sublotului de pacienţi ce asociază

manifestări extrahepatice (MEH) ale infecţiei
cronice cu VHC
Din totalul pacienţilor incluşi în studiu, un număr
de 67 (59,82%) de pacienţi (dintre care 57 (85,07%)
femei), cu vârsta medie de 61±11,61 ani, au prezentat
GRAFICUL 1. Distribuţia pe sexe a pacienţilor incluşi în
studiu cel puţin o manifestare extrahepatică.
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 191

Descrierea MEH din literatură, deşi atât boala cronică de ficat cât şi
suferinţa cronică reumatică se pot însoţi de o calitate
Dintre manifestările extrahepatice, se evidenţiază
scăzută a vieţii. Astfel, sindromul depresiv s-a iden-
prezenţa manifestărilor reumatice cu frecvenţa cea
tificat la 10 (8,93%) pacienţi, iar astenia/fatigabili-
mai crescută – la 39 (40,42%) dintre pacienţi, urmate
tatea la 6 (5,35%) pacienţi, în ambele cazuri cu pre-
de cele neuropsihice întâlnite la 21 (28,12%) dintre
dominanţa sexului feminin
pacienţi. 14 (14,58%) pacienţi au manifestări endo-
Afectarea neurologică este relativ rară în infecţia
crinologice, 11 (11,45%) metabolice şi 5 (5,2%) der-
cu VHC, predominând neuropatiile periferice, ce va-
matologice. Aceste date sunt prezentate în Graficul 5
riaza de la parestezii nesistematizate, până la forme
şi detaliate în Tabelul 1.
severe de polinevrită. În lotul studiat, neuropatia a
dermatologice reumatice
fost identificată la 10 (8,93%) pacienţi (9 de sex fe-
metabolice 5 (5,2%) minin şi 1 de sex masculin), între care la 3 (30%)
39 (40,6%)
11 (11,4%) pacienţi în asociere cu crioglobulinemia şi la 1 (10%)
endocrinologice pacient în asociere cu sindromul sicca.
14 (14,5%)
Purpura, pruritul, ca manifestări dermatologice,
se asociază frecvent cu manifestările determinate de
crioglobulinemie. Dintre cei 3 (2,68%) pacienţi cu
crioglobulinemie, de sex feminin, purpură a fost
neuropsihice identificată la 2 (1,79) pacienţi.
27 (28,1%) În evoluţia infecţiei cronice cu VHC manifestări
de tipul artrite/artralgii, sindrom sicca, purpură etc.,
GRAFICUL 5. Distribuţia pacienţilor în funcţie de MEH sau titruri înalte de anticorpipot aparea. Uneori ele
pot reprezenta manifestările sistemice consecutive
TABELUL 1
infecţiei virale, alteori pot face parte din tabloul cli-
Manifestarea extradigestivă Număr de pacienţi (procent)
nic şi biologic al unei alte boli autoimune asociate.
Artrite/artralgii 29 (25,89%)
Sindrom Sicca secundar 7 (6,25%) Astfel, în studiul de faţă, cea mai mare prevalenţă
Crioglobulinemie 3 (2,67%) o au artritele/artralgiile (72,5% dintre manifestările
Tiroidită Hashimoto 7 (6,25%) reumatice extrahepatice), 20% pacienţi prezintă sin-
Disfuncţie tiroidiană 4 (3,57%) drom Sicca, 7,5% crioglobulinemie, cum se poate
Neuropatie periferică 10 (8,92%) vedea în Graficul 6.
Purpură palpabilă 2 (1,78%)
Prurit 3 (2,67%)
Diabet tip 2 17 (15,17%) Crinoglobulinemie
Ateroscleroză 11 (9,82%) 3 (7,5%)
Astenie fizică 6 (5,35%)
Sindrom depresiv 10 (8,92%) Sindrom 8 (20%)
Sicca
Manifestări endocrinologice de tipultiroiditei Ha-
shimoto au fost identificate la 7 (6,25%) pacienţi de 29 (72,5%)
sex feminin; iar disfuncţie tiroidiană la 4 (3,57%)
Arterite/
pacienţi. Legătura dintre infecţia virală şi diabetul artraligii
zaharat tip 2 este bine-cunoscută (9) – 17 (15,17%)
de pacienţi din studiu poartă diagnsticul de diabet GRAFICUL 6. Distribuţia procentuală a manifestărilor
zaharat – între aceştia 12 (13,18%) sunt de sex fe- reumatice
minin şi 5 (23,8%) sunt de sex masculin.
Ca manifestare a sindromului metabolic însoţitor
al bolii cronice de ficat, ateroscleroza, evaluată ca În ceea ce priveşte sindromul sicca, el s-a întâlnit
diagnostic la externare, a fost identificată la 11 la 8 pacienţi (7,14%), toţi de sex feminin. Un număr
(9,83%) pacienţi, cu repartiţie egală între sexe. de 3 (2,68%) pacienţi au dezvoltat crioglobulinemie
În cadrul afectării neuropsihice, depresia şi aste- în decursul infecţiei cu virus C. Dintre aceştia 2
nia au fost întâlnite mult mai rar în rândul pacienţilor (2,19%) pacienţi de sex feminin şi 1 (4,76%) de sex
cu hepatită cronică studiaţi, în comparaţie cu datele masculin.
192
Evaluarea grupului de pacienţi cu artrite/artralgii,
împărţit pentru comparaţie în 2 subgrupuri de paci-
enţi – cu şi fără PR, şi-a propus identificarea prezenţei
unor diferenţe semnificative.
Am analizat cele două subgrupuri în funcţie de
vârstă, sex, vechimea bolii hepatice, anomalii imune
de tipul FR, anticorpi antiCCP, sindromul inflamator
(identificat prin VHC şi proteina C reactivă). Datele
sunt cuprinse în Tabelul 2. Astfel, am obţinut că sub-
lotul de pacienţi cu PR are un titru mai mare de
FR-78,4 (1-214.3) ca şi de anticorpi anti CCP-20,9
(0-2673), faţă de sublotul de pacienţi cu afectare ar-
ticulară secundară infecţiei virale, iar rezultatele sunt
semnificative statistic (p<0,001). S-a constatat de ase-
menea, vârsta medie mai mare şi o vechime a bolii
hepatice asemănătoare cu cei din subgrupul comparat,
dar rezultatele nu au fost semnificative statistic.
TABELUL 2. Descrierea celor două subgrupui de pacienţi
cu artralgii – în cadrul infecţiei virale (coloana I) şi în
cadrul PR (coloana II).
Artrite/artralgii PR
Vârstă 59,8+/-13,0 63,3+/-9,3 P=0,135
Vechimea bolii 7+/-3,9 6,44+/-2,7 p=0,64
hepatice
Factor reumatoid 2,8 (0-20) 78,4 (1-214.3) p<0,001
Ac antiCCP 0 (0-1,4) 20,9 (0-2673) p<0,001
Evaluarea grupului de pacienţi cu sindrom sicca,
împărţit pentru comparaţie în 2 subgrupuri de pa-
cienţi – cu şi fără ac a SS-A, SS-B prezenţi, arată că
subgrupul cu anticorpi prezenţi (10) se caracterizează
printr-o vechime a bolii hepatice mai mică (4,5+/-
0,7) ani faţă de subgrupul cu sindrom sicca secundar,
rezultat semnificativ statistic (p=0,03). De asemenea,
s-a constatat vârsta mai mică şi valori ale inflamaţiei
(CRP) mai mari în primul subgrup, dar fără valoare
statistică Tabelul 3.
TABELUL 3. Descrierea celor două subgrupui de pacienţi
cu sindrom sicca
Ac a Ro/La(-) ac a Ro/La (+)
Vârstă 59,5 +/- 10,6 40 +/- 9,8 0.956
Vechimea bolii 8,5 +/- 0,7 4,5 +/- 0,7
hepatice
CRP 8,21 (0,5-29,7) 11,67 (0,2-23,15)
Prezenţa factorului reumatoid a fost anomalia imu-
nologică cea mai frecventă, întâlnit la 23 (20,53%)
dintre pacienţi.
DISCUŢII
Este deja bine ştiut faptul că infecţia cronică VHC
se poate asocia cu multiple afectări extrahepatice.
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
putând apărea nu doar manifestări uşoare, izolate ci
şi o combinaţie de manifestări sistemice, autoimune
şi limfoproliferative, ceea ce a dus, încă din 2007, la
definirea termenului de „sindromul HCV“ (11) Ast-
fel, în relaţie cu infecţia virală, pacienţii pot avea
manifestări reumatice, endocrine, renale, dermatolo-
gice, neurologice, metabolice, etc. Există asociere
strânsă cucrioglobulinemia mixtă-prototipul MEH,
asociere medie cu artrite/artralgii, sindrom sicca, ti-
roidită autoimună, diabetul zaharat tip 2, glomerulo-
nefrita, gamapatiile monoclonale şi cu putere scăzută
de asociere cu sindromul sicca, poli/dermatomiozită
(12).
Incidenţa MEH este considerabilă (de la 38 la
74%), (45 vio) şi apar mai ales la populaţia feminină
(46), conform datelor din literatură, fapt susţinut şi
de rezultatele studiului de faţă. 59,8% dintre pacienţi,
majoritatea (85,07%) femei au prezentat cel puţin o
manifestare extrahepatică.
În grupul analizat, se evidenţiază prezenţa mani-
P festărilor reumatice cu frecvenţa cea mai crescută –
(40,4%) dintre pacienţi, urmate de cele neuropsihice,
endocrinologice, metabolice şi dermatologice, date,
de asemenea, în concordanţă cu cele ale grupului
amplu de studiu GERMIVIRC (3).
Dintre manifestările endocrine, merită a fi men-
ţionată asocierea cu afectarea tiroidiană (tiroidita
autoimună, disfuncţie tiroidiană) întâlnite frecvent la
acest grup de pacienţi. Se consideră că însuşi trata-
mentul antiviral în care este inclus interferonul alfa
reprezintă un factor de risc pentru disfuncţie tiroi-
diană şi pentru tiroidită Hashimoto (13).
Profilul metabolic asociat virusului C constă în
insulinorezistenţă, steatoză hepatică, hipocolestero-
lemie. Asocierea cu diabetul zaharat fiind deja bine-
cunoscută (14). În studiul de faţă, diabetul zaharat
s-a întâlnit la 15% dintre pacienţi.
Infecţia virală creşte stresul oxidativ, sinteza de
citokine proinflamatorii şi alterarea moleculelor –
P
semnal pentru insulină şi lipide endogene, astfel pa-
0,03 cienţii dezvoltă complicaţii asociate ca ficatul gras,
precursorul steatozei hepatice, component a sindro-
0,08 mului metabolic. Astfel, un studiu publicat recent (9)
susţine prevalenţa crescută a sindromului metabolic
chiar şi în populaţia de pacienţi cu infecţie HCV ce
nu asociază obezitate sau diabet zaharat.
În contextul afectării metabolice, virusul hepatitic
pare a avea rol proaterogenic la nivelul vasului şi al
plăcuţei de aterom (15). În studiile publicate inter-
naţional se estimează că 41,9% dintre pacienţii cu
hepatită cronică cu virus C prezintă ateroscleroză, în
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
comparaţie cu 22,9% dintre pacienţii din grupul con-
trol (54). Prezenţa aterosclerozei, ce apare precoce şi
este favorizată de prezenţa inflamaţiei cronice şi a
steatozei, ca şi virusului per se, a fost identificată în
studiul de faţă la 11 (9,83%) pacienţi, cu repartiţie
egală între sexe.
În cadrul afectării neuro-psihice, depresia şi as-
tenia însoţesc infecţia cronică C, dar acestea au fost
întâlnite mult rar în rândul pacienţilor studiaţi, în
comparaţie cu datele din literatură, deşi atât boala
cronică de ficat cât şi suferinţa cronică reumatică se
pot însoţi de o calitate scăzută a vieţii. Astfel, nu-
mărul mic de pacienţi cu sindrom depresiv, rezultat
din studiul nostru se datorează probabil absenţei
unor metode standard de evaluare şi a subdiagnos-
ticării acestor afecţiuni, cu preferarea îndrumării pa-
cientului spre evaluare într-o clinică de profil cât şi a
culegerii datelor retroactiv.
Analiza prezentată are printre limite faptul că nu-
mărul mic de pacienţi analizati, probabil, face ca
manifestări citate în literatură ca importante să nu se
regăsească la pacienţii analizaţi. Astfel, în lotul de
pacienţi evaluat, s-au întâlnit doar 3 (2,68%) pacienţi
cu crioglobulinemie, manifestarea sistemică cea mai
documentată şi strâns asociată cu virusul C. Într-
adevăr, crioglobulinele nu au fost determinate, siste-
matic, fiecărui pacient ci doar acelora cu suspiciune
clinică. Nu s-a întâlnit niciun caz de afectare renală
(de tipul glomerulonefritei membranoproliferative)
sau boli limfoproliferative asociate (limfomul non-
Hodgkin). Absenţa se explică şi prin strânsă legatură
între prezenţa lor şi a crioglobulinelor, glomerulone-
frita, neuropatia periferică şi vasculita fiind compli-
caţii frecvente ale prezenţei crioglobulinelor (16).
Un studiu recent, pe o cohortă reprezentativă,
arată ca infecţia virală creşte cu 20-30% riscul de
apariţie a limfomului non Hodgkin. (17)
În evoluţia infecţiei, manifestări reumatice, pot
apărea, pe lângă cele deja menţionate, incluzând ar-
trite/artralgii, sindrom sicca, etc., sau titruri înalte de
anticorpi. Unele însoţesc manifestările sistemice con-
secutive infecţiei virale, altele fac parte din tabloul
clinic şi biologic al unei alte boli autoimune.
Manifestările de tipul artrite/artralgii şi sindrom
sicca s-au întâlnit în lotul studiat în proporţii com-
parabile cu cele din literatură. Afectarea articulară
este citată ca cea mai frecventă. Într-un studiu amplu,
pe 1.612 de pacienţi, date raportate de grupul MUL-
TIVIRC. (18)
Infecţia cronică este asociată cu poliartrite, oligo-
artrite, artralgii. Ele se pot manifesta clinic asemă-
193
nător PR şi prin urmare diagnosticul diferenţial este
necesar. Este bine definit tabloul artritelor din he-
patita C. fiind repreentată frecvent de poliartrita si-
metrică intermitentă, neeroziva, afectând articula-
ţiile mici sau oligoartrita la nivelul articulaţiilor mici
(19). Grupul de pacienţi cu artrite/artralgii, a fost, în
studiul nostru, împărţit pentru comparaţie în 2 sub-
grupe de pacienţi – cu şi fără PR; am obţinut ca sub-
lotul de pacienţi cu PR are un titru mai mare de FR
ca şi de anticorpi antiCCP faţă de sublotul de pacienţi
cu afectare articulară secundară infecţiei virale, iar
rezultatele sunt semnificative statistic (p<0,001). În
plus sindromul inflamator este prezent la pacienţii cu
poliartrită reumatoidă, dar rezultatul nu a fost semni-
ficativ statistic.
Astfel, afectarea articulară din cadrul infecţiei cu
virus hepatic C are frecvent evoluţie puţin mai agre-
sivă, non-erozivă şi biologic se însoţeşte de prezenţa
FR şi a sindromului inflamator dar nu se însoţeşte de
anticorpii anti-CCP. Ac anti CCP devin un instru-
ment important de diagnostic diferenţial (20).
Xerostomia/xeroftalmia a fost întâlnită la 7,14%
dintre pacienţii cu infecţie virală, toţi de sex feminin,
procent mai mic decât cel prezentat în literatură.
(aproximativ 20%).
Evaluarea comparativă în cadrul grupului de pa-
cienţi cu sindrom sicca, a două subgrupe de pacienţi –
cu şi fără ac a SS-A, SS-B, arată că în subgrupul cu
infecţie virală şi anticorpi prezenţi se caracterizează
printr-o vechime a bolii hepatice mai mică, rezultat
semnificativ statistic (p=0,03) şi în concordanţă cu
rezultatele celei mai recente publicaţii pe acestă temă
(martie 2014) de Deng-Ho Yang (3,6).
De asemenea, s-a constatat vârsta mai mică şi va-
lori ale inflamaţiei (CRP) mai mari în subgrupul cu
anticorpi prezenţi, dar fără valoare statistică.
Deşi titruri crescute de ANA şi FR sunt obişnuite
la pacienţii cu sindrom sicca indus de HCV, anticorpii
anti SS-A/SS-B nu se întâlnesc decât rar, ei fac po-
sibilă definirea entităţii disputate în literatura de sin-
dom Sjögren primar la pacienţii cu infecţie VHC.
Prezenţa lor poate fi astfel, utilă în elaborarea diag-
nosticului diferenţial (6,3,10).
Pe lângă afectarea extrahepatică importantă în
cadrul infecţiei virale, aceasta se poate însoţi, co-
exista cu boli autoimune concomitente ca PR, LES,
tiroidita autoimună, ca şi titruri înalte de anticorpi
(FR, ANA, crioglobuline, pANCA, cANCA ASMA,
AMI, etc.) (4). Astfel, în studiul nostru, din punct de
vedere al bolii reumatice autoimune asociate (diag-
nosticul la internare) se observă asocierea în ordinea
194
frecvenţei, a PR la 32,14% dintre pacienţi, a spondi-
lartritelor la 6,25% pacienţi, a LES-la 3,57% paci-
enţi, scleroza sistemică şi boala Still întâlnindu-se la
câte 1,79% pacienţi (Graficul 4). Datele din registrul
HISPAMEC (1.020 de cazuri) arată însă o asociere
mai înaltă cu sindromul Sjögren, urmat de poliartrita
reumatoidă, LES, poliarterita nodoasă, SAFL şi mio-
patii inflamatoare. (4)
Ţinând cont de numeroasele asemănări, MEH pot
fi uşor atribuite unei boli autoimune iar încadrarea
diagnostică corectă este importantă, mai ales în con-
textul terapiei. Diagnosticul diferenţial între afec-
tarea autoimună primară şi cea asociată cu HCV se
poate ajuta de predominanţa biomarkerilor ca VSH,
BIBLIOGRAFIE
1. Liana Gheorghe, Irma Eva Csiki, Speranta Iacob, Cristian
Gheorghe, Gabriela Smira, Loredana Regep. J Gastrointestin
Liver Dis December 2010 Vol.19 No 4, 373-379. The Prevalence
and Risk Factors of Hepatitis C Virus Infection în Adult Population
în Romania: a Nationwide Survey 2006-2008
2. Clifford B.D., Donahue D., Smith L., Cable E., Luttig B., Manns
M., Herbert L., Bonkovsky M.D. High prevalence of serological
markers of autoimmunity în patients with chronic hepatitis
C. Hepatology. 1995; 21:613-9
3. Cacoub P. Renou C., Osenthal E., et al. Extrahepatic
Manifestations associated with Hepatitis C Virus Infection – a
prospective multicenter study of 321 patients – The GERMIVIRC,
Medicine (Baltimore) 2000, 79:47-56
4. Ramos-Casals M., Muñoz S., Medina F., Jara L.J., Rosas J.,
Calvo-Alen J., Brito-Zerón P., Forns X., Sánchez-Tapias J.M.
Systemic autoimmune diseases în patients with hepatitis C
virus infection: characterization of 1020 cases (The HISPAMEC
Registry) J Rheumatol. 2009; 36:1442-1448
5. Paroli M., Iannucci G., Accapezzato D. Hepatitis C virus infection
and autoimmune diseases. Int J Gen Med. 2012; 5:903-907
6. Deng-Ho Yang, Ling-Jun Ho, Jenn-Haung Lai. Useful
biomarkers for assessment of hepatitis C virus infection-associated
autoimmune disorders World J Gastroenterol. 2014 March 21;
20(11):2962-2970
7. Giordano T.P., Henderson L., Landgren O., Chiao E.Y., Kramer
J.R., El-Serag H., Engels E.A. Risk of non-Hodgkin lymphoma
and lymphoproliferative precursor diseases în US veterans with
hepatitis C virus. JAMA. 2007 May 9; 297(18):2010-7
8. Zignego A., Ferri C., Pileri S., Caini P., Bianchi F. Extrahepatic
manifestations of Hepatitis C Virus infection: a general overview
and guidelines for a clinical approach. Dig Liver Dis 2007; 39:2-17
9. Lucivalda Pereira Magalhães Oliveira, Rosangela P. de Jesus,
[...], and Luiz Guilherme C. Lyra. Metabolic syndrome în patients
with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who do not
have obesity or type 2 diabetes, Clinics (Sao Paulo). Mar 2012;
67(3):219-223
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
CRP, ANA, antiADNds, ac a CCP faţă de crioglobu-
line, FR, hipocomplementemie, etc. conform datelor
obţinute de grupul de studiu HISPAMEC.
Concluzionând, prevalenţa manifestărilor extra-
hepatice la pacienţii cu infecţie cronică cu virus he-
patitic C este considerabilă. Manifestări de tipul ar-
trite/artralgii, sindrom sicca, purpură etc., sau titruri
înalte de anticorpi pot însoţi infecţia virală sau pot
face parte din tabloul clinic şi biologic al unei alte
boli autoimune asociate, iar diagnosticul diferenţial
este important. Este necesară o abordare multidisci-
plinară pentru diagnosticul şi tratamentul infecţiei
VHC cât şi al afecţiunilor ce o însoţesc.
10. Madaliński K., Godzik P., Zimmermann-Górska I., Puszczewicz
M., Dzierzanowska-Fangrat K., Jabłońska J., Zeromski J.
Anti-HCV and HCV RNA în patients with the primary Sjögren
syndrome Przegl Epidemiol. 2009; 63(2):299-304
11. Ferri C., Antonelli A., Mascia M.T., Sebastiani M., Fallahi
P., Ferrari D., Pileri S.A., Zignego A.L. HCV – related autoimmune
and neoplastic disorders: the HCV syndrome, Dig Liver Dis. 2007
Sep; 39 Suppl 1:S13-21
12. Ferri et al. Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic
diseases Arthritis Research & Therapy 2012, 14:215
13. Marcellin P., Pouteau M., Benhamou J.P. Hepatitis C virus
infection, alpha interferon therapy and thyroid dysfunction.
J Hepatol. 1995; 22(3):364-9
14. Andrew L. Mason, Johnson Y. et al. Association of Diabetes
Mellitus and Chronic Hepatitis C Virus Infection Hepatology,
February 1999, p. 328-333, Vol. 29, No. 2
15. Petta S., Torres D., Fazio G. et al. Hepatology (Baltimore, Md.)
2012 May; 55(5):1317-1323
16. Ferri C., Mascia M.T. Cryoglobulinemic vasculitis. Curr Opin
Rheumatol. 2006; 18(1):54-63
17. Giordano T.P., Henderson L., Landgren O. Risk of non-Hodgkin
lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases în US
veterans with hepatitis C virus. Jama. 2007; 297(18):2010-7
18. Cacoub P., Polinard T., Ghilian P. Extrahepatic manifestations
în patients with chronic hepatitis C, Multivirc Group, Arthritis &
Rheumatism 1999, 42:2204-2212.2
19. McMurray R.W., Elbourne K. Hepatitis C virus infection and
autoimmunity. Semin Arthritis Rheum. 1997; 26:689-701
20. Bombardieri M., Alessandri C., Labbadia G., Iannuccelli C.,
Carlucci F., Riccieri V., Paoletti V., Valesini G. Role of anti-cyclic
citrullinated peptide antibodies în discriminating patients with
rheumatoid arthritis from patients with chronic hepatitis C
infection-associated polyarticular involvement. Arthritis Res
Ther. 2004; 6(2):R137-41
 LUCRĂRI ORIGINALE

UTILITATEA ULTRASONOGRAFIEI ÎN
DIAGNOSTICAREA ŞI STABILIREA PLANULUI
TERAPEUTIC AL TENDINOPATIILOR DE
SUPRASOLICITARE ALE UMĂRULUI
The role of musculoskeletal ultrasonography for the diagnosis and treatment
of shoulder overuse tendinopathies
Săndica Albină1, Ana-Maria Ramazan2, Mădălina Iliescu1, Cristina Şuţa2,3, Maria Şuţa2,3
1
Clinica Recuperare, Spitalul Clinic de Recuperare, Medicină Fizică şi Balneologie, Eforie Nord
2
Departamentul de Reumatologie, Clinica Medicală II,
Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă „Sf. Apostol Andrei“, Constanţa
3
Departamentul Nr. 2, Discipline Clinice Medicale, Facultatea de Medicină,
Universitatea „Ovidius“, Constanţa

Rezumat
Context. Sindromul de umăr dureros este o afecţiune frecventă şi adesea are o evoluţie nefavorabilă pe termen
lung. Cauzele cele mai frecvente ale durerii de umăr sunt afecţiunile locale periarticulare identificabile, în majo-
ritatea cazurilor, prin ultrasonografie. Tratamentul conservator al tendinopatiei coafei rotatorilor este similar indi-
ferent de tendonul afectat dar poate diferi în funcţie de tipul lezării. Diferenţierea între formele de leziuni ale
tendonului (tendinită, tendinoză, ruptură parţială sau totală) poate fi facută şi cu ajutorul ultrasonografiei (US).
Obiective. Identificarea rolului ultrasonografiei în diagnosticarea şi stabilirea planului terapeutic pentru tendino-
patiile de suprasolicitare ale umărului.
Material şi metodă. Studiul nostru observaţional prospectiv a inclus 51 de pacienţi cu umăr dureros atraumatic,
internaţi în Spitalul Clinic de Recuperare Eforie Nord şi Departamentul de Reumatologie al Spitalului Clinic Jude-
ţean de Urgenţă Constanţa, în perioada octombrie 2012 – aprilie 2013. Evaluarea celor 51 de pacienţi a inclus:
examinare clinică a umărului, analize de laborator şi o evaluare imagistică (rezonanţă magnetică nucleară-RMN şi
US de umăr) pentru stabilirea patologiei coafei rotatorilor. Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul programului
SPSS-18, considerând cu semnificaţie statistică un p<0,05.
Rezultate. Grupul de studiu a avut o vârstă medie 55,31±9,99 ani, cu preponderenţa sexului feminin (70,6%). Din
coafa rotatorilor, tendonul muşchiului supraspinos este cel mai des afectat atât la RMN (82,35%) cât şi la ecografie
(71,4%). Rezultatele ecografiei sunt comparabile cu cele de la RMN pentru tendinopatia de suprasolicitare ex-
primată prin tendinoza de supraspinos, de subscapular sau de rotund mic. Cea mai bună compatibilitate identi-
ficată între RMN şi US de umăr a fost pentru evidenţierea leziunilor tendonului bicipital (likelihood ratio=4,07,
Kappa=0,426, p=0,001).
Concluzii. Ecografia poate fi folosită la diagnosticarea şi stabilirea planului terapeutic pentru umărul dureros
atraumatic de cauză periarticulară.

Cuvinte cheie: umăr dureros, tendinopatie, coafa rotatorilor, ultrasonografie, RMN

Abstract
Background. Painful shoulder syndrome is a frequent condition and it usually has a poor prognosis on long term.
The most common causes for shoulder pain are periarticular conditions which, in most of the cases, have an
ultrasound diagnosis. Conservative treatment of rotator cuff tendinopathy is similar despite the involved tendon,
but may be different when type of lesion is considered. Musculoskeletal ultrasound (US) can be used in order to
identify different types of tendon lesions, such as: tendonitis, tendinosis, partial or total rupture.
Aim. To identify the role of musculoskeletal ultrasonographyfor the diagnose of shoulder overuse tendinopathies
and also for choosing the best therapeutic option.
Material and methods. Our prospective observational study included 51 patients with atraumatic painful shoulder
admitted in Clinical Rehabilitation Hospital Eforie Nord and in Rheumatology Department – Emergency Clinical
County Hospital Constanta during October 2012 – April 2013. These patients’ assessment included: clinical ex-

Adresă de corespondenţă:
Dr. Săndica Albină, Spitalul Clinic de Recuperare, Medicină fizică şi Balneologie, Aleea Republicii Nr. 1, Eforie Nord, Constanţa
E-mail: albina.sandica@gmail.com

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014 195

196 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

amination of the shoulder, lab tests and also an imagistic exam of the shoulder (MRI and US) for the diagnose of
cuff rotator pathology. Statistical analysis was performed using SPSS-18 and a p-value <0.05 was considered for
statistical significance.
Results. Our study group had a mean age of 55.31±9.99 years, with a predominance of female patients (70.6%).
The most frequently involved tendon of rotator cuff was that of supraspinatus muscle both in MRI (82.35%) and in
ultrasound (71.4%). US results are comparable with those of MRI for the overuse tendinopathy characterized by
tendinosis of supraspinatus or subscapularis or teres minor muscle. The best compatibility between shoulder MRI
and US was identified for bicipital tendon lesions (likelihood ratio=4.07, Kappa=0.426, p=0.001).
Conclusions. Musculoskeletal ultrasonography can be a useful tool both for the diagnosis of atraumatic painful
shoulder of periarticular origin and for developing a proper therapeutic plan for this condition.

Keywords: painful shoulder, tendinopathy, rotator cuff, ultrasonography, MRI

INTRODUCERE tendoane arată, în mod constant, absenţa sau prezenţa

Sindromul de umăr dureros este o afecţiune frec-
ventă, cu o prevalenţă pe un an de până la 47% în
populaţia generală. O mare parte dintre pacienţii cu
umăr dureros au o evoluţie nefavorabilă, cu dizabili-
tate pe termen lung (1). Studii efectuate pe eşantioane
de pacienţi reprezentative statistic au raportat o pre-
valenţă de 35,8% a bolilor musculoscheletale de
cauză degenerativă, 21,3% dintre pacienţii care s-au
prezentat la medic, având durere localizată la nivelul
umărului (2). Datele unuiamplu studiu britanic au
arătat că incidenţa patologiei coafei rotatorilor a fost
de 87 la 100.000 de persoane pe an. Afecţiunea este
mai frecventă la femei, la persoanele cu nivel socio-
economic scăzut, iar incidenţa maximă este în inter-
valul de vârstă 55-59 de ani. Incidenţa a crescut de 4
ori din 1987 până în 2006 (3).
Cauzele identificate ale durerii de umăr au fost:
tendinopatia coafei rotatorilor (85%), sindromul de
impingement (74%), afectarea articulaţiei acromio-
claviculare (24%), capsulita retractilă (15%) şi dure-
rea iradiată (7%) (4).
Activităţile repetitive cu braţele peste nivelul
umerilor, fie că sunt în timpul sportului sau la locul
de muncă, reprezintă un factor de risc major în apa-
riţia tendinopatiei coafei rotatorilor (5). S-au făcut
progrese semnificative în înţelegerea patologiei „ten-
dinopatiei de suprasolicitare“. Termenul de „tendi-
nită“ a intrat în vorbirea curentă pentru descrierea
afectării dureroase cronice a tendonului, înainte ca
patologia să fie pe deplin înţeleasă. Termenii de „ten-
dinoză“ sau „tendinopatie de suprasolicitare“ pot
descrie mai bine afecţiunile cronice ale tendonului
(6,7). Tendinoza este reprezentată de degenerarea
fibrelor de colagen ca răspuns la o uzură cronică.
Chiar mişcările fine dar făcute în mod repetat, cum
ar fi manevrarea unui mouse, pot determina apariţia
de tendinoză (8). Studiul histopatologic al diferitelor
minimă a celulelor inflamatorii. Studiile genetice
confirmă, în general, absenţa genelor proinflamatorii
în tendinopatiile cronice de suprasolicitare (9). Ten-
dinita reprezintă inflamaţia acută a tendonului, ca re-
zultat al unor micro-rupturi musculo-tendinoase apă-
rute în urma unei suprasolicitări la o forţă de întindere
care este prea puternică şi/sau prea bruscă (8).
Pentru aplicarea tratamentului corect este impor-
tant de făcut distincţia dintre „tendinoză“ şi „ten-
dinită“ (8). Obiectivul principal al tratării tendinitei
este reducerea inflamaţiei, o condiţie care lipseşte în
cazul tendinozei. Studiile din literatură au arătat fap-
tul că medicamentele antiinflamatorii inhibă proce-
sul de reparare alcolagenului, important în tendinoză,
fiind un factor predictiv pentru producerea ulterioară
de rupturi de tendoane (10,11,12).
Pentru stabilirea etiologiei umărului dureros există
metode imagistice multiple, deseori utilizate în com-
binaţie: radiografia, ultrasonografia (US), computer-
tomograf (CT) şi rezonanţa magnetică (RMN). Fie-
care dintre aceste tehniciare avantaje şi dezavantaje
(13). Metoda iniţială de investigare a unei dureri
acute de umăr este radiografia, care prezintă semnul
clasic de medializare şi ascensionare a capului hu-
meral doar în boala veche (13). RMN este alegerea
în cazul evaluării fracturilor oculte şi a ţesuturilor
moi periarticulare. Fluoroscopia este o metodă utilă
în cazul procedurilor intervenţionale. CT reprezinta
o modalitate excelentă de caracterizare a fracturilor
complexe de umăr. Artrografia CT poate fi o alter-
nativă la pacienţii la care este contraindicată artro-
grafia RMN (14).
Ultrasonografia de umăr este recunoscută ca o
metodă excelentă de evaluare a coafei rotatorilor şi a
tendonului capului lung al bicepsului brachial, dar
poate oferi informaţii şi despre articulaţii şi os. Ea
are anumite avantaje în comparaţie cu examinarea
prin CT, RMN sau artrografie, prin faptul că este
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
non-invazivă, poate evalua în dinamică şi este relativ
ieftină. Acurateţea metodei în periartrita scapulo-hu-
merală este totuşi dependentă de experienţa exami-
natorului (15).Totuşi, datele din literatură arată că în
periatrita umărului examinarea clinică poate fi înso-
ţită de examinarea ecografică pentru îmbunătăţirea
diagnosticării şi stabilirii planului terapeutic (16).
Demonstraţia în dinamică a subluxaţiei sau dis-
locării tendonului lung al bicepsului reprezintă un
avantaj relevant al ecografiei în comparaţie cu ce-
lelalte metode statice de examinare (CT sau RMN de
umăr) (17). US poate diferenţia leziunile de coafă de
rotatori (rupturi de coafă parţiale sau complete) de
prezenţa de calcificări în tendoane. Ecogenitatea co-
afei rotatorilor este influenţată de înaintarea în vârstă,
astfel că la pacienţii peste 50 de ani ecogenitatea
poate să fie egală sau mai mică decât cea a muşchiului
deltoid şi scăderea ecogenităţii odată cu creşterea în
vârstă nu ar trebui interpretată ca afectare a coafei
rotatorilor (17).
Aspectul caracteristic al tendinopatiei de supra-
solicitare este mărirea hipoecoică a tendonului cu
lărgirea spaţiilor dintre fibre. Neovascularizaţia este
vizualizată ca un semnal power Doppler (PD) în in-
teriorul tendonului, deşi studiile histopatologice nu
au demonstrat prezenţa de infiltrat inflamator în ţesut
aşa cum se întâlneşte în entezita sau tenosinovita din
artrita inflamatorie autoimună. Stadiile avansate ale
tendinopatiilor sunt caracterizate de ruptura parţială
sau completă a tendonului, care se caracterizează
prin pierderea hipoecoică a substanţei tendonului.
Odată cu rupturile complete apar mai puţine mişcări
sincrone pe examinările dinamice (18). Modificările
sonografice tipice pentru tulburările tendinoase de-
generative sunt reprezentate de arii focale de între-
ruperi fibrilare, arii de ecogenitate redusă şi textură
tendinoasă înceţoşată (edem). Terminologia folosită
este „tendinoză“ cu calcificare (tendinoza calcifiantă)
sau fără calcificare, precum şi „ruptura“ de tendoane.
În tendinoză, tendonul este îngroşat şi pare tumefiat,
cu structură hipoecoică; întreruperile parţiale pot
apărea în interiorul tendonului. În caz de tendinoză
calcifiantă apar depozite de calciu cu ecostructură
hiperecoică, cu sau fără umbră acustică, în funcţie de
cantitatea calcificării. Rupturile de tendoane pot fi
rupturi partiale sau complete (13). În rupturile par-
ţiale de tendon apar defecte hipoecogene care nu cu-
prind tendonul în totalitate. Modificările ecografice
în ruptura totală de tendon includ: lipsa de vizualiza-
rea tendonului, zone hipoecoice în toată grosimea
197
tendonului, îngroşarea şi pierderea convexităţii mar-
ginilor tendonului.
Un studiu recent publicat evidenţiază leziunile
periarticulare identificate ultrasonografic la nivelul
umărului ca fiind: tendinita calcifiantă (29%), bursita
subacromială (12%), tendinoza (11%), rupturile par-
ţiale de tendon (11%), rupturile totale de tendon
(8%) şi artroza acromio-claviculară (0,4%) (19).
Rezonanţa magnetică nucleară este o metodă
imagistică ideală pentru evaluarea patologiei umă-
rului. Avantajul examinării umărului prin RMN este
că această metodă permite evaluarea structurilor pe-
riarticulare, oaselor, cartilajului articular, ligamen-
telor şi a labrumului. În cazul periartritei scapulo-hu-
merale poate identifica orice cauză de impingement
(15). Pentru evaluarea imagistică a patologiei coafei
rotatorilor cele mai importante secvenţe sunt cele
din oblic coronal STIR şi oblic sagital T2. Leziunile
identificabile sunt: colecţie lichidiană în bursa sub-
acromială; subţiere sau îngroşare a tendonului supra-
spinosului, edem osos în marea tuberozitate sau arti-
culaţia acromio-claviculară; formaţiuni chistice în
porţiunea postero-superioară a capului humeral; mo-
dificări ale formei acromionului; acumulare lichidi-
ană în tendoanele coafei (17).
Deşi examinarea prin RMN poate stabili frecvent
etiologia umărului dureros există şi situaţii în care nu
se corelează anamneza şi examenul clinic cu modi-
ficările identificate imagistic, fiind dificil de făcut di-
ferenţa între variaţiile anatomice, leziunile întâmplă-
toare şi adevăratele cauze ale durerii. De aceea este
necesară o bună comunicare între medicul radiolog
şi clinician pentru stabilirea etiologiei durerii de
umăr (20).
În privinţa tratamentului tendinopatiilor de supra-
solicitare nu există unul ideal. Datele din literatură
arată că, pentru tratamentul conservator al tendinpa-
tiilor cronice, se recomandă medicaţie antialgică,
cure scurte de antiinflamatorii nesteroidiene şi trata-
ment de recuperare. În cazul lipsei de răspuns tera-
peutic este indicat tratamentul chirurgical (21,22,23).
OBIECTIVE
Obiectivul principal al studiului a fost identificarea
leziunilor periarticulare ale umărului la US. Mai
mult decât atât, am încercat să stabilim dacă pentru
un pacient cu durere de umăr determinată de o ten-
dinopatie de suprasolicitare, suspicionată în urma
anamnezei şi a examenului clinic, pentru stabilirea
planului terapeutic mai este necesară, în afară de
ecografie, şi examinarea RMN.
198 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

MATERIAL ŞI METODĂ „standardul de aur“. S-a utilizat metoda tabelului

2x2 pentru evaluarea valorilor de: sensibilitate, spe-
S-a efectuat un studiu prospectiv care a inclus un
cificitate, valoare predictivă pozitivă/ negativă, ra-
număr de 51 de pacienţi evaluaţi în Spitalul Clinic de
portul de probabilitate (LR – “likelihood ratio”) po-
Recuperare Eforie Nord şi Departamentul de Reu-
zitivă/negativă. Valori ale LR mai mari de 10 sau
matologie al Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă
mai mici de 0,1 determină modificări mari de proba-
Constanţa, în perioada octombrie 2012 – aprilie 2013.
bilitate deseori putând confirma sau exclude boala.
Criteriile de includere au fost: durere de umăr per-
LR între 5 şi 10 sau 0,1 şi 0,2 determină modificări
sistentă de minim 14 zile, vârsta cuprinsă între 18-70
moderate ale probabilităţii. LR de 2-5 sau 0,5-0,2
de ani, consimţământul pacientului. Criteriile de ex-
determină modificări mici, dar uneori importante
cludere au fost reprezentate de: traumatism recent la
ale probabilităţii. Valoarea p<0,05 a fost considerată
nivelul umărului, prezenţa sindromului biologic de
semnificativă statistic.
inflamaţie, afecţiuni inflamatorii cunoscute, afecţiuni
neoplazice cunoscute, afecţiuni cunoscute ale coloa-
REZULTATE
nei cervicale cu radiculopatie, tulburări neurologice
sau vasculare, demenţă, refuzul pacientului. Anali- Pacienţii din lotul studiat au avut vârsta între 29
zele de laborator folosite (VSH, PCR, FR, Anti CCP, şi 76 de ani, (vârsta medie 57 ± 9,9 ani) cu prepon-
acid uric) au fost efectuate pentru excluderea unei derenţa sexului feminin (70,6%). În Tabelul 1 sunt
afecţiuni inflamatorii aflate la debut. Evaluarea cli- reprezentate leziunile periarticulare ale umărului
nică a inclus testele clasice: manevrele Empty-can, identificate la RMN sau la ecografie (US).
Neer, Hawkins, Speed, Yergason, arcul dureros, tes-
TABELUL 1. Comparaţia dintre numărul total de leziuni
tul infraspinosului, testul subscapularului.
periarticulare ale umărului identificate la RMN şi la
Evaluarea imagistică a umărului a fost realizată Ecografie
prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) şi prin RMN Ecografie
Tip leziune
ecografie musculo-scheletală. Ecografia de umăr a nr. (%) din total lot nr. (%) din total lot
fost efectuată de un medic reumatolog cu experienţă Supraspinos TD 31 (60,8%) 19 (37,3%)
în ultrasonografie musculo-scheletală, folosind un TZ 8 (15,7%) 7 (13,7%)
aparat Esaote MyLab 25 Gold, cu sondă lineară cu RPT 18 (35,3%) 12 (23,5%)
TP 42 (82,4%) 36 (70,6%)
frecvenţe 10-15 MHz.
Subscapular TD 12 (23,5%) 9 (17,6%)
Anomaliile urmărite la ambele metode imagistice TZ 3 (5,9%) 3 (5,9%)
au fost: bursita subacromială, afectarea tendoanelor RPT 3 (5,9%) 2 (3,9%)
muşchilor coafei rotatorilor (supraspinos, infraspinos, TP 16 (31,4%) 14 (27,5%)
subscapular, rotund mic) şi a bicepsului brahial, sin- Bicipital TD 28 (54,9%) 17 (33,3%)
dromul de impingementşi capsulita retractilă. TP 28 (54,9%) 19 (37,3%)
Pentru tendoane, leziunile au fost împărţite în: Infraspinos TD 6 (11,8%) 3 (5,9%)
TP 6 (11,8%) 3 (5,9%)
tendinită (TD), tendinoză (TZ), ruptură parţială (RPT)
Rotund Mic TD 1 (2%) 2 (3,9%)
şi tendinopatie (TP) care reprezintă prezenţa oricărei
TP 1 (2%) 2 (3,9%)
modificări în structura tendonului. Capsulita 11 (21,6%) 3 (5,9%)
Analiza statistică descriptivă a fost realizată cu Bursita 37 (72,5%) 19 (37,3%)
ajutorul programului SPSS-18.00. Rezultatele sunt Impingement 26 (51,0%) 27 (52,9%)
raportate la media şi deviaţia standard, în funcţie de
distribuţia datelor. Procentele sunt calculate pe baza Afecţiunile evidenţiate prin RMN, în ordinea
numărului de observaţii disponibile pentru fiecare frecvenţei, au fost: bursita subacromială, afectarea
variabilă. S-a folositTestul de compatibilitate Kappa tendonului muşchiului supraspinos, tenosinovita bi-
pentruevalurea compatibilităţii dintre ecografie şi cipitală, sindromul de impingement, afectarea ten-
RMN. Compatibilitatea în funcţie de valoarea coefi- donului de subscapular şi capsulita retractilă. Mai rar
cientului Kappa poate fi: K<0 (fără), k=0,01-0,20 sunt afectate tendoanele muşchilor infraspinos şi ro-
(săracă), k=0,21-0,40 (slabă), k=0,40-0,60 (mode- tund mic.
rată), k=0,61-0,80 (puternică), k=0,81-0,99 (aproape La US, în ordinea frecvenţei, au fost identificate:
perfectă). Pentru stabilirea rolului US în diagnosti- tendinopatia de supraspinos, sindromul de impinge-
carea umărului dureros s-a considerat caRMN este ment, tendinopatia bicipitală, bursita subacromială,
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 199

capsulita retractilă, tendinopatia de infraspinos şi muşchilor infraspinos şi rotund mic modificările de

tendinopatia de rotund mic.
Nu s-au identificat în lot leziuni de tendinoză sau
rupturi ale tendoanelor muşchilor biceps brahial, in-
fraspinos şi rotund mic nici la RMN, nici la ecografie.
În cazul tendonului supraspinos, cea mai frecventă
leziune este tendinita urmată de rupturile parţiale şi
tendinoza. Datele sunt comparabile la ambele me-
tode imagistice. Ultrasonografia a identificat mai
mulţi pacienţi cu sindrom de impingement.
În Tabelul 2 sunt expuse rezultatele testului Kappa
de compatibilitate între RMN şi ecografie pentru
afecţiunile periarticulare ale umărului. Leziunile ur-
mărite ale tendoanelor au fost tendinita (TD), ten-
dinoza (TZ), ruptura parţială de tendon (RPT) şi ten-
dinopatia (TP) pe care am considerat-o a fi prezenţa
a oricărei anomalii în structura tendonului.
Din totalul de 51 de pacienţi din lot au fost con-
sideraţi pacienţi „real pozitivi“ aceia care au prezen-
tat aceeaşi leziune identificată şi prin RMN şi prin
ecografie şi pacienţii „real negativi“ aceia la care nu
s-a indentificat leziunea nici la RMN, nici la eco-
grafie. În cazul tendinopatiei ecografia a evidenţiat
leziunea în 71,4% din cazuri la supraspinos, 57,1%
la bicipital şi 25% la subscapular. Doar la 3 din
totalul pacienţilor din lot nu s-a găsit ca tendonul su-
praspinosului să fie afectat, nici la RMN, nici la
ultrasonografie. Din tabel se observă că, în cazul
tendinită sau de tendinopatie de suprasolicitare iden-
tificate la RMN nu au fost vizualizate şi prin ecografie.
Muşchiul rotund mic a fost cel mai puţin afectat la
pacienţii înrolaţi, 94,4% din bolanvi neprezentând mo-
dificări în structuta tendonului la nici o investigaţie
imagistică. În cazul celorlalte afecţiuni ultrasonografia
a idendificat 61,7% din din pacienţii cu sindrom de
impingement, 37,8% bursită şi 9,1% capsulită re-
tractilă. Valoarea cea mai scăzută a concordanţei între
metode a fost identificată în cazul tendinitei de su-
praspinos (41%). În cazul tendinozei de supraspinos a
rezultat o concordanţă bună între metode, dar scorul
kappa de compatibilitate a avut valori scăzute
(K=0,14). Cea mai bună compatibilitate între RMN şi
ecografia de umăr a fost pentru evidenţierea leziunilor
tendonului bicipital (p=0,001). Compatibilitate scă-
zută a fost descoperită atât pentru afectările tendoa-
nelor muşchilor supraspinos şi subscapular cât şi pen-
tru sindromul de impingement, bursită subacromială
şi capsulită retractilă (K<0,40). Nu a fost identificată
compatibiliate în evaluarea muşchilor infraspinos şi
rotund mic (K<0), deşi concordanţa dintre metodele
imagistice folosite are valori crescute.
În Tabelul 3 sunt evidenţiate rezultatele studiului
privind utilitatea ecografiei în diagnosticarea leziu-
nilor periarticulare ale umărului. Diagnosticul laRMN
a fost considerat „standardul de aur“.

TABELUL 2. Corespondenţa între RMN şi US de umăr

Nr. pacienţi cu Nr. pacienţi Nr. pacienţi Concordanţa
TIP LEZIUNE Kappa****
leziunea la RMN „real pozitivi“* „real negativi“** între metode***
Supraspinos TD 31 10 11 41,2% -0,115
TZ 8 2 38 76,5% 0,141
RPT 18 5 26 52,8% 0,071
TP 42 30 3 64,7% 0,038
Subscapular TD 12 4 34 74,5% 0,225
TZ 3 0 45 88,2% -0,063
RPT 3 0 46 90,1% -0,049
TP 16 4 25 56,8% 0,037
Infraspinos TD 6 0 42 82,3% -0,085
TP 6 0 42 88,2% -0,085
Rotund Mic TD 1 0 48 94,1% -0,027
TP 1 0 48 94,1% -0,027
Bicipital TD 28 14 20 66,6% 0,354
TP 28 16 20 70,5% 0,426
Capsulită 11 1 38 75,5% 0,056
Bursită 37 14 9 45,1% 0,015
Impingement 26 16 14 58,9% 0,176
*Număr pacienţi cu aceeaşi leziune identificată atât la RMN cât şi la echografie („real pozitivi“)
**Număr pacienţi cu aceeaşi leziune neidentificată nici la RMN nici la ecografie („real negativi“)
***Concordanţă = („real pozitivi“ + „real negativi“)/Număr total pacienţi
****Compatibilitatea în funcţie de valoarea coeficientului Kappa: K<0( fără), k=0,01-0,20 (săracă), k=0,21-0,40 (slabă),
k=0,40-0,60 (moderată), k=0,61-0,80 (puternică), k=0,81-0,99 (aproape perfectă)
200 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

TABELUL 3. Importanţa ultrasonografiei indiagnosticarea leziunilor

periarticulare ale umărului
Tip leziune Se (%) Sp (%) VP (+) (%) VP (-) (%) LR (+) LR (-)*
Supraspinos TD 32,26 55,00 52,63 34,37 0,716 1,233
TZ 25,00 88,37 28,57 86,36 2,137 0,849
RPT 27,77 78,79 41,67 66,66 1,306 0,916
TP 71,43 33,33 83,33 20,00 1,070 0,859
Subscapular TD 33,33 87,18 44,44 80,95 2,602 0,765
TP 25,00 71,43 28,57 67,57 0,874 1,050
Bicipital TD 50,00 86,96 82,35 58,82 3,816 0,575
TP 57,14 86,96 84,21 62,50 4,358 0,494
Bursită 37,84 64,29 73,68 28,12 1,059 0,967
Capsulită 9,09 95,00 50,00 79,17 1,820 0,957
Impingement 61,54 56,00 59,26 58,33 1,398 0,688
*Se = Sensibilitate, Sp = Specificitate; VP = Valoare predictivă; LR = likelihood ratio

Pentru evaluarea afecţiunilor tendonului muş-
chiului supraspinos, ultrasonografia poate identifica
mai degrabă leziunile de tendinoză şi rupturile par-
ţiale şi mai puţin pe cele de tendinită dar poate stabili
prezenţa unei afectări a tendonului (tendinopatie).
În cazul tendonului subscapularului, US eviden-
ţiază mai bine leziunile de tendinită şi mai puţin pe
cele degenerative de tip tendinoză sau ruptură par-
ţială. Valoarea diagnostică e ecografiei este compa-
rabilă pentru leziunile din sindromul de impingement,
bursită subacromială sau capsulită retractilă. Ultra-
sonografia poate fi folosită pentru identificarea le-
ziunilor tendonului lung al bicepsului brahial. Nu s-a
putut calcula valoarea diagnostică a US pentru lezi-
unile tendoanelor infraspinos şi rotund mic deoarece
nu s-a identificat în lot, în urma calculării compati-
bilităţii între ecografie şi RMN, nici un pacient care
să prezinte acelasi tip de leziune la ambele metode
imagistice.
DISCUŢII
Umărul dureros de cauză periarticulară este o
afecţiune frecventă şi poate evolua nefavorabil pe
termen lung (1). Dintre leziunile periarticulare, cele
mai frecvente sunt afectările coafei rotatorilor, ten-
dinita bicipitală şi bursita subacromială (16). Rezul-
tatele studiului nostru sunt comparabile cu cele din
literatură, deşi lotul luat în studiu a cuprins 51 de
pacienţi.
În ultimii ani se utilizează examinarea prin RMN
sau prin ultrasonografie pentru stabilirea cauzelor de
durere în umăr, în special când, în urma anamenzei si
a examenului clinic, se presupune implicarea ţesutu-
rilor periarticulare. Deşi rezonanţa magnetică nucle-
ară este o metodă imagistică superioară în depistarea
leziunilor, aceasta este o procedură mai scumpă, care
necesită mai mult timp şi este mai puţin convenabilă
pentru pacient (24). În schimb, ultrasonografia este o
investigaţie rapidă, ieftină, non-invazivă, dinamică
şi poate fi folosită pentru detectarea, diferenţierea şi
caracterizarea leziunilor coafei rotatorilor (25).
Alegerea metodei imagistice ar trebui făcută în
funcţie de suspiciunea clinică a etiologiei umărului
dureros (leziuni ale labrumui, ale capsulei articulare,
ale muşchilor sau ale osului), costuri, experienţa de-
partamentului de radiologie (26) precum şi de pre-
ferinţa pacientului (27). În ceea ce priveşte utilitatea
suplimentării cu RMN la pacienţii cu durere şi in-
stabiliate de umăr, examinaţi iniţial ecografic, un
studiu publicat în 2009 a arătat că doar la 5,2% din
pacienţi este necesară o metodă imagistică supli-
mentară (28).
Ultrasonografia şi rezonanţa magnetică nucleară
au o acurateţe comparabilă în identificarea patologiei
tendonului lung al bicepsului brahial şi în rupturile
de tendoane ale coafei rotatorilor (24). Evaluarea US
în dinamică a subluxatiei şi dislocării tendonului bi-
ceps reprezintă un avantaj relevant faţă de metodele
statice de investigaţie (CT sau RMN). În plus, mulţi
autori consideră căprezenţa efuziunii în teaca tendo-
nului biceps este un semn de rupturi de coafă şi astfel
creşte astfel indexul de suspiciune. Rupturile de
coafă au fost găsite a fi în legătură cu revărsatele
fluide din teaca tendonului biceps în peste ½ din ca-
zuri (17). Rezultatele studiului nostru arată că eco-
grafia poate identifica leziunile tendonului biceps
având o cotă de probabilitate mare (LR+>4). După
calcularea scorului de compatibilitate al celor două
metode imagistice s-au observat valori ale lui Kappa
cuprinse în intervalul 0,2-0,4 pentru tendinita de
subscapular şi pentru tendinopatia bicipitală repre-
zentând o compatibilitate slabă. Valori ale scorului
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
Kappa în intervalul 0,01-0,20 (compatibilitate să-
racă) au fost pentru bursită subacromială, sindrom
de impingement, capsulită retractilă şi afectarea ten-
donului supraspinos. Nu s-a găsit compatibilitate
între metodele imagistice în cazul tendoanelor muş-
chilor infraspinos şi rotund mic.
Evaluarea imagistică prin ecografie sau prin
RMN are sensibilitate comparabilă în cazul rupturilor
complete de tendoane ale coafei. Unii autori susţin
că în cazul rupturilor parţiale ecografia este uşor su-
perioară (28,29,25), dar Wakefield şi colaboratorii
consideră totuşi că detectarea rupturii parţiale de
coafa este uneori mai dificilă prin US decât prin
RMN. În privinţa rupturii complete, întreruperea
completă a tendonului este vizualizată prin US. În
plus, calcificarea tendonului este vizualizată mai
precoce cu US decât cu radiografia (13). În lotul
nostru nu au fost pacienţi cu ruptură totală de tendon,
probabil şi datorită faptului că unul din criteriile de
excludere a fost lipsa unui traumatism recent la ni-
velul umărului. În ceea ce priveşte rupturile parţiale,
acestea au fost identificate doar la nivelul tendoanelor
muşchilor supraspinos şi subscapular şi au fost puse
în evidenţă, mai frecvent, la examinarea prin RMN.
Teefey şi colaboratorii (2000) au identificat dife-
renţele între leziunile de coafă de rotatori, acute sau
cronice. Localizarea în porţiunea mijlocie a tendo-
nului şi prezenţa revărsatului articular sau la nivelul
bursei sunt mult mai frecvent asociate cu o ruptură
acută (posttraumatică). Pe de altă parte, o coafă ne-
vizualizată datorită unei rupturi masive şi absenţa
revărsatului articular sau bursal sunt frecvent întâl-
nite în ruptura cronică (17).
Leziunile tendonului muşchiului subscapular pot
fi dificil de diagnosticat ecografic, deşi sunt date din
literatură care arată rezultate favorabile cu o sensi-
biliate de 82% a ecografiei (30). Dificultăţile diag-
nosticării leziunilor subscapularului sunt determinate
de faptul că degenerarea şi rupturile apar frecvent la
capătul cranial al tendonului (17). Modificările eco-
grafice în rupturile tendonului subscapular sunt si-
milare cu cele ale celorlalte tendoane ale coafei. Ma-
joritatea pacienţilor cu ruptură a tendonului sub-
scapularului au şi alte leziuni asociate cum ar fi:
colecţie lichidiană în bursa subacromială sau în ar-
ticulaţia gleno-humerală, dislocare de tendon lung al
bicepsului. Lezarea tendonului subscapularului poate
fi suspicionată în cazul unui traumatism în zona an-
terioară a umărului (17). În studiul nostru sensibi-
litatea examinării prin ultrasonografie a tendinitei
subscapularului a fost de 33,33% şi specificitatea
201
metodei de 87,18%. Ruptura parţială de tendon a
fost identificată prin ecografie la 3,9% din lot, dar
leziunea nu a fost diagnosticată şi prin RMN la nici
un pacient din aceştia dar acest fapt nu poate fi in-
terpretat ca un deficit al ultrasonografiei ci, mai de-
grabă, supraetichetarea unor anomalii de semnal la
RMN ca fiind date de ruptură parţială.
Dezavantajul ecografiei este dat de vizualizarea
dificilă şi parţială a tendonului infraspinosului şi a
zonei posterioare a tendonului supraspinosului. To-
tuşi, majoritatea lezărilor sunt în „zona critică“ si-
tuată anterior şi ar putea fi vizualizate la ultrasono-
grafie. (16).
Din datele studiului nostru se poate observa că
US poate evidenţia leziunile degenerative ale ten-
donului supraspinosului, cel mai frecvent afectat
muşchi din coafa rotatorilor şi poate evalua şi ten-
dinopatia supraspinosului care este una din cele mai
frecvente cauze de durere în umăr la lotul studiat.
Datele sunt comparabile cu cele din literatură deşi
numărul de pacienţi luaţi în studiul nostru este mult
mai mic decât cel al unui studiu recent publicat (19)
încare s-a demonstrat că tendonul supraspinosului
este cel mai frecvent lezat prin tendinită, tendinoză
sau ruptură parţială. Perioada de înrolare (octombrie-
aprilie) a fost special aleasă, ştiut fiind faptul că
simptomatologia degenerativă se poate accentua în
sezonul rece.
Pentru stabilirea planului terapeutic este impor-
tant de făcutdiferenţierea dintre leziunile acute infla-
matorii (tendinita, sinovita, tenosinovita) şi leziunile
degenerative (tendinoze, rupturi de tendoane) (8).
Obiectivul principal în afecţiunile inflamatorii este
scăderea inflamaţiei pentru ameliorarea simptoma-
tologiei. În tendinoză acest obiectiv lipseşte deoarece
studiile histopatologice şi genetice au arătat lipsa
procesului inflamator în cazul tendinopatiilor cronice
de suprasolicitare exprimate prin leziuni de tendinoză
sau rupturi parţiale de tendon (9). Rezultatele unui
studiu arată ca ibuprofenul este asociat cu inhibarea
remodelării de colagen care apare ca proces de vin-
decare al tendinopatiei de suprasolicitare (10). Da-
tele altor studii au arătat că injecţiile cu corticosteroid
inhibă repararea colagenului determinând, pe termen
lung, riscul de ruptură de tendoane (11,12).
În ceea ce priveşte examinarea prin RMN, con-
siderăm utilă precizarea că interpretarea imaginilor a
fost efectuată de un medic cu experienţă în exami-
narea musculo-scheletală, cu care s-a stabilit de la
început importanţa diferenţierii între tipurile de mo-
dificări la nivelul tendonului (tendinoză/tendinită/
ruptură) pentru o mai bună acurateţe a datelor.
202
CONCLUZII
Având în vedere că US poate vizualiza cele mai
frecvente leziuni periarticulare statice (bursita sub-
acromială, tendinopatia supraspinosului, tendinita
subscapularului, tendinopatia bicipitală) şi dinamice
BIBLIOGRAFIE
1. Ole M. Ekeberg, Erik Bautz-Holter, Niels G. Juel et al. Clinical,
socio-demographic and radiological predictors of short-term
outcome in rotator cuff disease. BMC Musculoskeletal Disorders
2010, 11:239
2. A. Jellad, M.A. Bouaziz, S. Salah, et al. Epidemiology of shoulder
pain in physical medicine and rehabilitation outpatient. Journal
de Réadaptation Médicale: Pratique et Formation en Médecine
Physique et Réadaptation Volume 31, Issue 2, June 2011, Pages
59-64
3. White J.J., Titchener A.G., Fakis A., Tambe A.A., et al. An
epidemiological study of rotator cuff pathology using The Health
Improvement Network database. Bone Joint J. 2014 Mar;
96-B(3):350-3
4. Ostor A.J.K., Richard C.A., Prevost A.T. Diagnosis and relation to
general practice of shoulder disorders presenting to primary care.
Oxford Journals 2005 Mar: 800-805
5. Van der Windt D.A., Koes B.W., de Jong B.A., Bouter L.M.
Shoulder disorders in general practice: incidence, patient
characteristics, and management. Ann Rheum Dis. 1995 Dec;
54(12):959-964
6. Stephen M. Simons, FACSM, David Kruse, Karl B. Fields et al.
Rotator cuff tendinopathy. www. uptodate.com, 2013
7. Morrey M.E., Dean B.J.F., Carr A.J., Morrey B.F. Tendinopathy:
Same Disease Different Results-Why? Operative Techniques in
Orthopaedics, Volume 23, Issue 2, June 2013, Pages 39-49
8. Evelyn Bass.Tendinopathy: Why the Difference Between Tendinitis
and Tendinosis Matters. Int J Ther Massage Bodywork. 2012;
5(1):14-17
9. Khan K., Scott A. Overview of the management of overuse
(chronic) tendinopathy. www. uptodate.com, 2013
10. Tsai W.C., Tang F.T., Hsu C.C., et al. Ibuprofen inhibition of tendon
cell proliferation and upregulation of the cyclin kinase inhibitor p21.
J Orthopedic Resear. 2004, 22(3):586-591
11. Khan K.M., Cook J.L., Taunton J.E., et al. Overuse tendinosis,
not tendinitis – Part 1: A new paradigm for a difficult clinical
problem.Phys Sportsmed. 2000 May; 28(5):38-48
12. Boyer M.I., Hastings H. Lateral tennis elbow: Is there any science
out there?J Shoulder Elbow Surg. 1999; 8(5):481-491
13. Wakefield R.J., DAgostino M.A. Essential Application of
Muskuloskletal Ultrasound in Rheumatology, Sauders Elsevier
2010
14. James N. Wise, Richard H. Daffner, Barbara N. Weissman, et
al.ACR Appropriateness Criteria® on Acute Shoulder Pain.
Journal of the American College of Radiology, Volume 8, Issue 9,
September 2011, Pages 602-609
15. Isemberg A. David, Renton Peter. Imaging in Rheumatology, 1st
Edition. Oxford University Press 2003
16. Naredo E., Aguado P., et al. Painful shoulder: comparison of
physical examination and ultrasonographic findings. Ann Rheum
Dis. 2002 February; 61(2):132-136
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
(sindromul de impingement, subluxatie şi dislocare
de tendon bicipital) poate fi principala metodă ima-
gistică folosită pentru diagnosticarea umărului du-
reros atraumatic de cauză periarticulară şi astfel poate
permite rapid conturarea planului terapeutic.
17. Baert A.L., Sartor K. Impingement and Rotator Cuff Disease.
Autor: Axel Stabler, cap. 9: pag. 121-154 – Imaging of the shoulder,
Springer, ed. 2006
18. Hochberg M.C., Silman A.J., Weinblatt M.E., Weisman MH.
Rheumatology, sixth edition, Elsevier-Sauders, 2014
19. Ramon P.G. Ottenheijm, Inge G.M. van’t Klooster, Laurens M.M.
Starmans. Ultrasound-diagnosed disorders in shoulder patients
in daily general practice: a retrospective observational study. BMC
Fam Pract. 2014; 15:115
20. Bencardino J.T., Beltran L.S. Pain related to rotator cuff
abnormalities: MRI findings without clinical significance. J Magn
Reson Imaging. 2010 Jun; 31(6):1286-99
21. Brett M. Andres, George A.C. Murrell. Treatment of
Tendinopathy: What Works, What Does Not, and What is on the
Horizon. Clin Orthop Relat Res. Apr. 2008
22. Marc A. Childress, Anthony Beutler. Management of Chronic
Tendon Injuries. Am Fam Physician. 2013 Apr 1; 87(7):486-490
23. Rees J.D., Wilson A.M., Wolman R.L. Current concepts in the
management of tendon disorders. Rheumatology 2006;
45:508-521
24. Alasaarela E., Takalo R., Tervonen O., et al. Sonography and
MRI in the evaluation of painful arthritic shoulder. Br J Rheumatol.
1997 Sep; 36(9):996-1000
25. Mohamed A.Y., Atef H.T., Yaser E.A., et al. Ultrasonographic and
MR diagnosis of rotator cuff disorders & shoulder joint instability.
The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine, Volume
44, Issue 4, Pages 835-844, Dec 2013
26. Ardic F., Kahraman Y., Kacar M., et al. Shoulder impingement
syndrome: relationships between clinical, functional, and radiologic
findings. Am J Phys Med Rehabil. 2006 Jan; 85(1):53-60
27. Middleton W.D., Payne W.T., Teefey S.A., et al. Sonography and
MRI of the shoulder: comparison of patient satisfaction. AJR Am J
Roentgenol. 2004 Nov; 183(5):1449-52
28. Matthieu J.C.M. Rutten, Gert-Jan Spaargaren et al. Detection of
rotator cuff tears: the value of MRI following ultrasound. Eur Radiol
(2010) 20:450-457
29. Lenza M., Buchbinder R., Takwoingi Y., et al. Magnetic
resonance imaging, magnetic resonance arthrography and
ultrasonography for assessing rotator cuff tears in people with
shoulder pain for whom surgery is being considered (review).
Cochrane Database Syst Rev 2013 24; 9:CD009020. Epub 2013
Sep 24.
30. Farin P., Jaroma H. Sonographic detection of tears of the anterior
portion of the rotator cuff (subscapularis tendon tears). J Ultrasound
Med. 1996 Mar; 15(3):221-5
 LUCRĂRI ORIGINALE

INCIDENŢA ARTROZEI DE UMĂR DUPĂ

TRATAMENTUL CHIRUGICAL
AL INSTABILITĂŢII SCAPULOHUMERALE
ANTERIOARE – STUDIU COMPARATIV
ÎNTRE INTERVENŢIA DESCHISĂ ŞI CEA
ARTROSCOPICĂ
The incidence of osteoarthritis of the shoulder after surgical treatment of
glenohumeral instability – comparison of open versus arthroscopic procedure
Dr. Marius Vlase1, Şef Lucr. Dr. Daniela Opriş2, Şef Lucr. Dr. Ene Răzvan1, Prof. Dr. Cătălin Cârstoiu1
1
Clinica de Ortopedie şi Traumatologie, Spitalul Universitar de Urgenţă, Bucureşti
2
Clinica de Medicină Internă şi Reumatologie, Spitalul Clinic „Sf. Maria“, Bucureşti

Rezumat
Articulaţia scapulohumerală este cea mai mobilă articulaţie a corpului, fiind însă şi cea mai expusă din punct de
vedere al stabilităţii. În ciuda incidenţei mari a instabilităţii umărului în populaţia generală, există puţine studii
clinice privind asocierea dintre instabilitatea de umăr şi dezvoltarea leziunilor de artroză secundară.
Scopul lucrării noastre a fost evaluarea la distanţă a dezvoltării modificărilor degenerative ale umărului, după
tratamentul chirurgical pentru instabilitate scapulohumerală anterioară. Studiul a cuprins un lot de pacienţi din
Clinica de Ortopedie SUUB în perioada 2008-2014 la care s-a practicat stabilizare chirurgicală pentru luxaţie
recidivantă scapulo-humerală. Lotul a cuprins 26 de pacienţi care au fost împărţiţi în două grupe, în funcţie de
procedeul chirugical efectuat. Primul grup a fost format din pacienţii la care s-a practicat operaţia Bankart pe cale
deschisă (12 cazuri), iar al doilea grup din pacienţii la care s-a practicat operaţia Bankart pe cale artroscopică
(14 cazuri).
Urmărirea comparativă a rezultatelor la distanţă pentru aprecierea apariţiei modificărilor degenerative ale umă-
rului s-a efectuat la un interval de 4 ani postoperator, prin examen clinic şi status funcţional utilizând scorul
Constant, precum şi prin examen radiologic. Rezultatele au fost verificate statistic utilizând testul t (semnificativ
pentru p<0,05). Valoarea medie absolută a scorului Constant a fost de 81,6 la grupul tratat prin tehnica deschisă
şi de 87,41 la grupul tratat artroscopic, cu valoarea p=0,0192, semnificativă din punct de vedere statistic. Au fost
înregistrate diferenţe semnificative ale scorului Constant între cele două grupe şi în ceea ce priveşte parametrul
„durere”. Modificări radiologice de artroză au fost remarcate la 3 pacienţi din grupul trataţi prin tehnica deschisă
faţă de nici un pacient din grupul tratat artroscopic. Deşi aceste diferenţe au fost considerate neconcludente din
punct de vedere statistic (p=0,0578), se poate observa existenţa unei predispoziţii mai mari pentru dezvoltarea
leziunilor de artroză în cazul pacienţilor trataţi prin tehnica operatorie deschisă faţă de cei trataţi prin tehnica ar-
troscopică.
În concluzie, intervenţia chirurgicală de reparare a leziunii Bankart pe cale artroscopică pentru instabilitate an-
terioară a umărului conferă rezultate superioare în ceea ce priveşte dezvoltarea modificărilor degenerative arti-
culare, faţă de intervenţia Bankart pe cale deschisă.

Cuvinte cheie: leziune Bankart, instabilitate scapulohumerală, artroscopie de umăr,

artroză scapulohumerală

Abstract
Glenohumeral joint is the most mobile joint of the body, but also the most exposed in terms of stability. Despite
the high incidence of shoulder instability in the general population, there are few studies on the association
between shoulder instability and the development of secondary osteoarthritis. The aim of our work was to evalu-
ate the development of degenerative changes of shoulder after surgical stabilization for instability. The study
included a group of 26 patients from the Clinic of Orthopedics and Traumatology University Hospital Bucharest
between 2008 and 2014 who underwent surgical stabilization for recurrent scapular-humeral dislocation. Those

Adresă de corespondenţă:
Dr. Marius Vlase, Spitalul Universitar de Urgenţă, Splaiul Independenţei nr. 169, sector 5, Bucureşti
E-mail: mlvlase@yahoo.com

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014 203

204 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

were divided into two groups, according to the surgical procedure performed. The first group consisted of patients
who underwent open Bankart surgery (12 cases), and the second group consisted of patients who underwent
arthroscopic repair of Bankart lesion (14 cases). Comparative tracking results for assessing the occurrence of
degenerative changes of the shoulder was performed at an interval of 4 years postoperatively by clinical exami-
nation and functional status using the Constant score and the radiological examination. The results were verified
statistically using a t test (significant at p <0.05). The mean absolute Constant score was 81.6 in the open group
and 87.41 in the arthroscopic group, the value p=0.0192 being statistically significant. There were also significant
differences in the Constant score between the two groups in terms of the parameter „pain“. Radiological changes
of osteoarthritis were noted in 3 patients in the group treated by open technique versus no patients in the group
treated by arthroscopy. Although these differences were considered statistically inconclusive (p=0.0578), it can
be seen that there is a greater predisposition for the development of osteoarthritic lesions in patients treated by
open surgical technique than those treated by arthroscopic technique. In conclusion, arthroscopic repair of Ban-
kart lesion for anterior instability of the shoulder gives superior results in terms of developing degenerative joint
changes, compared to open Bankart repair.

Keywords: Bankart lesion, glenohumeral instability, shoulder arthroscopy, shoulder osteoarthritis

OBIECTIVE au avut intervenţii chirurgicale înainte de artroplastie.

Autorul nu a observat diferenţe semnificative între
Instabilitatea scapulohumerală este un complex
umerii trataţi iniţial prin stabilizare chirurgicală şi
patologic ce variază de la simpla laxitate simptoma-
cei trataţi conservator (6).
tică până la luxaţia pură. Incidenţa instabilităţii umă-
Datele existente până în prezent (7,8,9) arată
rului în populaţia generală se situează între 0,5-1,7%,
existenţa unei relaţii între leziunile condrale şi insta-
iar dacă ne raportăm la populaţia tânără, activă, acest
bilitate, aceasta din urmă reprezentînd un factor de
procent ajunge la 2,8%. Rata luxaţiilor recidivante
risc pentru dezvolterea artrozei simptomatice. De
se situează între 20% şi 50%, procent ce reprezintă
asemenea, depistarea unor modificări artrozice la ni-
un element de îngrijorare cu privire la acurateţea
velul umărului, mai ales la persoane tinere, poate fi
diagnosticului leziunilor precursoare, precum şi cu
un semn indirect extrem de valoros în cazurile de
privire la eficienţa tratamentului evenimentului pri-
instabilitate cronică (subluxaţii inaparente clinic).
mar (1,2,3).
Unele studii (Brems, Zuckerman, Hawkins, Sa-
Asocierea luxaţiei sau a instabilităţii articulare cu
milson) au demonstrat existenţa unei relaţii între
apariţia modificărilor degenerative este bine docu-
apariţia artrozei scapulohumerale şi intervenţia chi-
mentată în cazul altor articulaţii (şold, genunchi),
rurgicală pentru stabilizarea umărului. În aceste stu-
dar sunt puţine studii care să analizeze această legă-
dii s-au practicat procedee deschise de stabilizare
tură în situaţia articulaţiei scapulohumerale. Came-
articulară (Putti-Platt, Bristow, Bankart, Max Lange),
ron et al. (4) raportează o serie de 422 de pacienţi cu
recunoscute pentru riscul crescut de dezvoltare a ar-
instabilitate anterioară de umăr la care s-a practicat
trozei, prin pierderea rotaţiei externe, capsuloplastie
artroscopie. Leziunile de cartilaj de la nivelul capului
excesiv de strânsă cu limitarea mobilităţii şi creşterea
humeral şi al glenei au fost evaluate conform clasi-
compresiunii articulare, impingementul asupra carti-
ficării Outerbridge. Din 88 de pacienţi cu instabilitate
lajului articular, migrarea sau degradarea materialului
acută de umăr (medie de 39,4 zile până la operaţie),
de fixare (10,11).
24% au avut leziuni de gradul I şi 12% leziuni de
Lucrarea noastră încearcă să analizeze în ce mă-
gradul III sau IV. Din cei 334 de pacienţi trataţi
sură intervenţia chirurgicală artroscopică pentru in-
pentru instabilitate cronică (medie de 1.129 zile de la
stabilitatea anterioară a umărului este superioară teh-
episodul primar la operaţie), 25% au avut leziuni
nicii deschise în ceea ce priveşte apariţia artrozei
condrale de gradul I şi 12% gradul III sau IV.
scapulohumerale.
Hovelius şi colab. au publicat un studiu prospectiv
în 1996 în care descriu apariţia modificărilor artro-
MATERIAL ŞI METODĂ
zice la 20% dintre pacienţii cu luxaţie de umăr în
antecedente (5). Au fost incluşi în acest studiu 26 de pacienţi ope-
Matsoukis şi colab. a raportat 55 de pacienţi cu raţi în Clinica de Ortopedie-Traumatologie SUUB în
antecedente de luxaţie anterioară de umăr la care s-a intervalul 2008-2010 pentru instabilitate anterioară
practicat artroplastie cu proteză totală pentru artroză; de umăr, diagnosticaţi clinic şi imagistic (Rx, RMN)
27 din aceştia au avut în antecedente intervenţii chi- cu leziune la nivelul marginii antero-inferioare a
rurgicale de stabilizare a umărului, în timp ce 28 nu labrului glenoidal (leziune Barkart) (Fig. 1). Pacienţii
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 205

au fost împărţiţi în două grupe, în funcţie de tehnica EKG, constante fiziologice; a fost obţinut consimţă-
chirurgicală efectuată. Primul grup a inclus 12 pa- mântul informat al pacienţilor. Intervenţiile chirurgi-
cienţi la care s-a practicat operaţia Bankart deschisă, cale au fost efectuate sub anestezie generală cu intu-
iar în al doilea grup au fost incluşi 14 pacienţi la care baţie oro-traheală.
s-a practicat operaţia Bankart pe cale artroscopică. Procedeul artroscopic a constat din efectuarea a
Cele două grupuri au fost omogene din punct de trei portaluri: portalul posterior standard, portalul
vedere al vârstei, sexului, membru dominant, număr anterior/superior la nivelul intervalului rotatorilor şi
de luxaţii, timp scurs de la primul episod de luxaţie portalul anterior trans-subscapular. Au fost evaluate:
şi intervenţia chirurgicală, implicarea în activităţi prezenţa leziunii Bankart, integritatea ligamentelor
sportive (Tabelul 1). glenohumerale anterior/inferior, eventualele leziuni
Hill-Sachs sau alte leziuni articulare, integritatea
tendonului bicepsului, integritatea musculaturii coafei
rotatorilor. Prin portalul trans-subscapular a fost in-
trodusă canula de 7 mm şi s-a practicat debridarea
marginii antero-inferioare a glenei, evitând lezarea
suprafeţei articulare sau adâncirea excesivă, utilizând
shaver (3,5 mm) şi burr (3,5 mm). Au fost utilizate
ancore de sutură cu fir nerezorbabil FASTakTM
Arthrotek plasate la ora 3, 5 şi, în unele cazuri la ora
FIGURA 1.
7; s-au efectuat nodurile de sutură pornind de la an-
Imagine RMN cora inferioară (13) (Fig. 2, Fig. 3).
de leziune Intervenţia chirurgicală deschisă a fost efectuată
Bankart cu pacientul în decubit dorsal, cu masa chirurgicală
TABELUL 1. Caracteristicele grupelor de pacienţi flexată la 45, braţul în 45 abducţie şi pelotă la nive-
GRUP 1 GRUP 2 lul scapulei pentru ridicarea toracelui, prin abord an-
vârstă medie 26,75 (22-32) 27,21 (23-34) terior deltopectoral. S-a izolat muşchiul subscapular
sex m=11; f=1 m=12; f=2 şi s-a secţionat longitudinal la aproximativ 1 cm de
membru dominant 10 12 la inserţia de pe humerus. Incizia capsulei articulare
nr. de luxaţii 1-4: 3 pacienţi 1-4: 7 pacienţi s-a realizat la nivelul extremităţii laterale, iar sub-
4-9: 6 pacienţi 4-9: 3 pacienţi
>10: 3 pacienţi >10: 4 pacienţi
scapularul şi capsula articulară au fost retractate me-
interval mediu de timp de la 17,4 (8-26) 20,4 (10-30) dial. Labrumul anterior a fost debridat şi mobilizat
primul episod de luxaţie la de pe marginea anterioară a glenei care a fost chiu-
operaţie (luni) retată utilizând un burr sau o chiuretă. Pentru sutura
vârsta medie la primul 23,2 (18-31) 23,4 (19-30)
labrului au fost utilizate 3 ancore metalice FASTakTM
episod de luxaţie
nr. de pacienţi implicaţi în 10 13
activităţi sportive

Preoperator au fost efectuate teste clinice speci-

fice pentru evaluarea instabilităţii umărului (testul de
aprehensiune, testul sertarului lui Gerber şi Ganz,
sulcus test şi testul relocare). Rezultatele au fost în-
registrate obiectiv utilizând scorurile Rowe şi Cons-
tant (12), iar rezultatele au fost comparate prin ana-
liza statistică a fiecărui parametru folosind testul t,
diferenţele fiind considerate statistic semnificative la
p<0,05. Au fost efectuate investigaţii imagistice (exa-
men radiologic anteroposterior în planul scapulei şi în
plan axilar, precum şi examen RMN). Preoperator
s-a evaluat starea de sănătate a fiecărui pacient prin
analize de laborator (hemoleucogramă, coagulogra-
FIGURA 2. Diverse tipuri de ancore (bio- resorbabile şi
mă, biochimie, probe inflamatorii, sumar de urină), metalice)
206 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

1 leziune Hill-Sachs < 5 mm, 2 leziuni parţiale de

FIGURA 3.
Control
radiologic
postoperator
utilizate pentru
reinserţia
labrumului
glenoidal
Arthrotek cu fir neresorbabil. Sutura capsulei şi a
muşchiului subscapular s-a efectuat în 20 de rotaţie
externă a braţului (14).
Postoperator toţi pacienţii au fost imobilizaţi în
orteză de umăr cu 20 flexie anterioră şi 30 abducţie
pentru 45 de zile. După 21 de zile toţi pacienţii au
început exerciţii pasive şi asistate pentru recuperarea
mobilităţii; rotaţia externă nu a fost permisă timp de
45 de zile. Activitatea sportivă a fost permisă după
şase luni postoperator (15).
Pacienţii au fost urmăriţi clinic şi radiologic un
interval de 4 ani postoperator, utilizând scorul Con-
stant privind nivelul de activitate şi stabilitate, func-
ţia umărului fiind calculată în puncte, iar datele com-
parate din punct de vedere statistic pentru fiecare
parametru în parte utilizînd testul t. Examenul radio-
logic a fost efectuat la 6 luni şi la 4 ani postoperator,
în incidenţele anteroposterioară în planul scapulei şi
profil axilar.
REZULTATE
Nu au fost înregistrate complicaţii intra- sau post-
operatorii şi nici recidive ale luxaţiei scapulohumerale
la nici un pacient.
Intraoperator s-a constatat prezenţa următoarelor
leziuni asociate leziunii Bankart: în grupul 1 (inter-
venţie chirurgicală deschisă) – 3 leziuni condrale hu-
merus proximal, 1 leziune condrală la nivelul glenei,
coafă rotatori, 1 avulsie lig. glenohumeral anteroin-
ferior; în grupul 2 (intervenţie chirurgicală artrosco-
pică) – 1 leziune condrală la nivelul humerusului
proximal, 2 leziuni condrale la nivelul glenei, 2 laxi-
tăţi capsuloligamentare. Leziunile condrale au fost
reprezentate de zone < 5 mm diametru, pentru care
s-a practicat shaving. Leziunea Hill-Sachs nu a nece-
sitat reconstrucţie cu grefă osoasă, datorită dimen-
siunilor mici ale acesteia, testarea intraoperatorie a
stabilităţii umărului fiind foarte bună. Leziunile
coafei rotatorilor au fost suturate în ambele situaţii
cu fir rezorbabil. Pentru corectarea laxităţii capsulo-
ligamentare s-a practicat capsuloplastie.
La şase luni postoperator a fost efectuat control
clinic şi radiologic. În cadrul examenului clinic s-a
utilizat scorul Constant pentru evaluarea obiectivă a
rezultatelor. Deşi nu au fost înregistrate diferenţe
semnificativ statistic între cele două grupe, s-a cons-
tatat o îmbunătăţire mai mare a valorii scorului Con-
stant la pacienţii din grupul 2 (artroscopie) faţă de
pacienţii din grupul 1 (deschis). Scorul Constant pre-
operator în grupul 1 a fost în medie 89,08, iar la 6
luni postoperator 89,1, în timp ce în grupul 2 s-a
constatat o creştere mai mare a acestuia, de la 87
preoperator la 90,3 la 6 luni. Examenul radiologic a
fost în limite normale în cazul ambelor grupe, fără
modificări în poziţionarea ancorelor şi fără semne
evidente de artroză scapulohumerală.
Evaluarea la distanţă a pacienţilor din cele două
grupe a fost efectuată la 4 ani postoperator. Au fost
înregistrate diferenţe semnificative statistic (p<0,05)
între cele două grupe în ceea ce priveşte parametrul
„durere“ al scorului Constant, în favoarea grupului 2
(artroscopie). În grupul 1 s-a înregistrat o valoare
medie de 10,83 faţă de valoarea medie de 13,64 în
grupul 2, cu deviaţie standard de 1,53 în grupul 1 şi
1,22 în grupul 2, iar valoarea totală a scorului Con-
stant a înregistrat o diferenţă medie de 81,6 în primul
grup faţă de 87,41 în grupul 2, cu valoarea p= 0,0192,
semnificativă statistic (Tabelul 2). Examenul radiolo-
gic a decelat prezenţa modificărilor artrozice la 3

TABELUL 2. Valorile medii ale scorului CONSTANT

Grupul 1 (Bankart deschis) Grupul 2 (Bankart artroscopic)
Scorul CONSTANT preoperator 6 luni 4 ani preoperator 6 luni 4 ani
(valori medii)
durere 13,91 14,16 10,83 13,85 14,28 13,64
funcţie 18,66 18,66 16,33 18,28 18,85 17,57
mobilitate 36,83 36,83 35,33 36,57 37,71 36,57
forţă 19,41 21,83 19,66 19,14 20,21 20,42
TOTAL 89,08 89,1 81,6 87 90,33 87,41
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
pacienţi din grupul 1 (osteofiţi la nivelul marginii in-
ferioare a capului humeral – 2 pacienţi şi îngustarea
spaţiului articular şi osteofit subacromial – 1 pacient)
(25% dintre cazuri). În cazul pacienţilor din grupul 2
(artroscopie) nu au fost decelate modificări radiolo-
gice sugestive pentru omartroză. Aceste diferenţe nu
au fost însă semnificative din punct de vedere sta-
tistic (p=0,0578) (Tabelul 2).
CONCLUZII
Instabilitatea umărului se corelează într-un pro-
cent semnificativ cu dezvoltarea artrozei scapulo-
humerale. În acelaşi timp, modificările artrozice in-
cipiente, în special la persoane tinere, active, pot fi
expresia unei laxităţi inaparente clinic (subluxaţie
asimptomatică) ce poate să nu fie depistată la timp.
Beneficiul intervenţiei chirurgicale în ceea ce pri-
veşte dezvoltarea ulterioară a artrozei umărului, ră-
mâne în continuare controversat, studii clinice pe
BIBLIOGRAFIE
1. Guillaume D. Dumont, Robert D. Russell, William J. Robertson
Anterior shoulder instability: a review of pathoanatomy, diagnosis and
treatment. Curr Rev Musculoskelet Med. Dec 2011; 4(4):200-207
2. Zacchilli M.A., Owens B.D. Epidemiology of shoulder dislocations
presenting to emergency departments in the United States. J Bone
Joint Surg Am. 2010 Mar; 92(3):542-9
3. Thomas D. Donnelly, Sridhar Ashwin, Robert J. MacFarlane,
Mohammed Waseem. Clinical Assessment of the Shoulder. Open
Orthop J. 2013; 7:310-315
4. Cameron M.L., Kocher M.S., Briggs K.K. et al. The prevalence
of glenohumeral osteoarthrosis in unstable shoulders. Am J Sports
Med 2003; 3153-55.55
5. Hovelius L., Augustini B.G., Fredin H., Johansson O., Norlin R.,
Thorling J. Primary anterior dislocation of the shoulder in young
patients. A ten-year prospective study. J Bone Joint Surg Am. 1996
Nov; 78(11):1677-84
6. Matsoukis J., Tabib W., Guiffault P., Mandelbaum A., Walch G.,
Némoz C., Edwards T.B. Shoulder arthroplasty in patients with a
prior anterior shoulder dislocation. Results of a multicenter study.
J Bone Joint Surg Am. 2003 Aug; 85-A(8):1417-24
7. Ogawa K., Yoshida A., Ikegami H. Osteoarthritis in shoulders with
traumatic anterior instability: preoperative survey using radiography
and computed tomography. J. Shoulder Elbow Surg. 2006 Jan-Feb;
15(1):23-9
8. Robert H. Brophy, Robert G. Marx. Osteoarthritis Following
Shoulder Instability. Clin Sports Med 24 (2005) 47-56
9. Cameron M.L., Kocher M.S., Briggs K.K., Horan M.P., Hawkins
R.J. The prevalence of glenohumeral osteoarthrosis in unstable
shoulders. Am J Sports Med 2003; 31:53-5
10. Cooper R.A., Brems J.J. The inferior capsular-shift procedure for
multidirectional instability of the shoulder. J Bone Joint Surg Am.
1992 Dec; 74(10):1516-21
11. Zuckerman J.D., Cuomo F., Rokito S. Definition and classification
of frozen shoulder: a consensus approach. J Shoulder Elbow Surg
1994; 3(1); s72
12. Christopher R. Constant, Christian Gerber, Roger J. H. Emery,
Jens Ole Søjbjerg, Frank Gohlke, and Pascal Boileau. A review
of the Constant score: Modifications and guidelines for its use.
Journal of Shoulder and Elbow Surgery 1058-2746/2008
13. Grumet R.C., Bach B.R. Jr, Provencher M.T. Arthroscopic
stabilization for first-time versus recurrent shoulder instability.
Arthroscopy. 2010 Feb; 26(2):239-48
207
loturi mari de pacienţi fiind extrem de utile în elu-
cidarea acestui aspect. În lucrarea de faţă, rezultatele
clinice la distanţă ne-au confirmat ipoteza conform
căreia, cel puţin din punctul de vedere al încetinirii
apariţiei artrozei, intervenţia chirurgicală artrosco-
pică de stabilizare a umărului este superioară proce-
deelor deschise, rezultate care se coroborează cu cele
din literatura de specialitate (16,17,18,19). Ţinând
cont de incidenţa progresivă a instabilităţii scapulohu-
merale mai ales în rândul tinerilor, importanţa sta-
bilirii unui protocol terapeutic adecvat acestei pato-
logii devine prioritară. Artroza secundară instabilităţii
scapulohumerale este mai dificil de tratat faţă de o
artroză primară, iar rezultatele protezării totale de
umăr, ca şi ultimă alternativă terapeutică, sunt mai
puţin satisfăcătoare funcţional comparativ cu artro-
plastia pentru artroză primară şi prezintă, de aseme-
nea, o rată mai mare de complicaţii postoperatorii şi
artroplastii de revizie (20,21,22,23).
14. Freedman K.B., Smith A.P., Romeo A.A., Cole B.J., Bach
B.R. Jr. Open Bankart repair versus arthroscopic repair with
transglenoid sutures or bioabsorbable tacks for Recurrent Anterior
instability of the shoulder: a meta-analysis. Am J Sports Med. 2004
Sep; 32(6):1520-7
15. Kim S.H., Ha K.I., Jung M.W., Lim M.S., Kim Y.M., Park J.H.
Accelerated rehabilitation after arthroscopic Bankart repair
for selected cases: a prospective randomized clinical study.
Arthroscopy. 2003 Sep; 19(7):722-31
16. Fabbriciani C., Milano G., Demontis A., Fadda S., Ziranu F.,
Mulas P.D. Arthroscopic Versus Open Treatment of Bankart Lesion
of the Shoulder: A Prospective Randomized Study. Arthroscopy:
The Journal of Arthroscopic and Related Surgery, 2004;
20(5):456-462
17. Petrera M., Patella V., Patella S., Theodoropoulos J. A meta-
analysis of open versus arthroscopic Bankart repair using suture
anchors. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2010 Dec;
18(12):1742-7
18. Marquardt B., Witt K.A., Götze C., Liem D., Steinbeck J.,
Pötzl W. Long-term results of arthroscopic Bankart repair with a
bioabsorbable tack. Am J Sports Med. 2006 Dec; 34(12):1906-10
19. A. Romeo Dominic S. Carreira, Augustus D. Mazzocca, Jeremy
Oryhon, Frederick M. Brown, Jennifer K. Hayden and Anthony. A
Prospective Outcome Evaluation of Arthroscopic Bankart Repairs:
Minimum 2-Year Follow-up. Am. J. Sports Med. 2006; 34; 771
20. B.D. Cameron, J.P. Iannotti. Alternatives to total shoulder
arthroplasty in the young patient. Techniques in Shoulder and
Elbow Surgery, vol. 5, no. 3, pp. 135-145, 2004
21. Matsoukis J., Tabib W., Guiffault P., Walch G. Shoulder
arthroplasty for osteoarthritis after prior surgery for anterior
instability: a report of 27 cases. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar
Mot. 2003 Nov; 89(7):580-92
22. Matsoukis J., Tabib W., Guiffault P., Mandelbaum A., Walch G.,
Némoz C., Edwards T.B. Shoulder arthroplasty in patients with a
prior anterior shoulder dislocation. Results of a multicenter study.
J Bone Joint Surg Am. 2003 Aug; 85-A(8):1417-24
23. Lehmann L., Magosch P., Mauermann E., Lichtenberg
S., Habermeyer P. Total shoulder arthroplasty in dislocation
arthropathy. Int Orthop. 2010 Dec; 34(8):1219-25
 PRENTARE DE CAZ

UN CAZ DE MELORHEOSTOSIS ASOCIAT CU

PSEUDO-SCLERODERMIE
Un caz de melorheostosis asociat cu pseudo-sclerodermie
Conf. Dr. N. Iagăru1, Prof. Dr. G. Burnei2, Prof. Dr. R. Arndt3, Dr. Vasilica Plaiasu4,
Dr. Augustina Enculescu2, Dr. C. Vlad2
1
Institutul pentru Ocrotirea Mamei şi Copilului, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“,
Bucureşti
2
Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii „Marie Curie“, Bucureşti
3
Centogene AG, Rostock, Germany
4
Departamentul de Genetică Clinică, IOMC, Bucureşti

Rezumat
Melorheostosis este o displazie osoasă sclerozantă mixtă nefamilială rară, de cauză neprecizată (OMIM: 155950.
Diagnosticul se bazează pe modificările radiologice care evidenţiază o hiperostoză corticală asimetrică realizând
aspectul de „flowing wax“ (scurgeri de ceară) considerat patognomonic. Autorii prezintă un caz de o complexitate
deosebită prin asocierea de la naştere a unei afecţiuni scleroderma-like cu semne clinice şi radiologice de dis-
plazie osoasă. Prezenţa de la naştere a unor manifestări cutanate sclerodermatoase, a contracturilor articulare şi
a atrofiilor musculare a provocat reale dificultăţi de interpretare, diagnosticul final incluzându-le în tabloul clinic al
unei singure boli, melorheostosis, confirmată de analiza moleculară (mutaţia LEMD3).

Cuvinte cheie: Copil mic, scleroderma-like, melorheostosis

Abstract
Melorheostosis is a rare mixed, non-familial sclerosing bony dysplasia, with uncertain etiology (OMIM:155950).
Diagnosis is based on asymmetrical radiographic pathognomonic sign of “flowing wax” hyperostosis of the cortex
of tubular bones. The authors present a complex clinical case with congenital scleroderma-like disease associated
with clinical and radiographic manifestations unilateral bones dysplasia. The congenital presence of scleredema-
tous skin lesions, joint contractures and muscle atrophy raised many questions concerning their appartenance
to the stiff skin syndrome or to the adjacent skin and soft tissue abnormalities accompanying melorheostosis.
Molecular analyse confirmes this diagnosis (LEMD3 mutation).

Keywords: Child, scleroderma-like, melorheostosis

INTRODUCERE nitale, oferă ocazia expunerii unor consideraţii teore-

Melorheostosis este o displazie osoasă sclero-
zantă mixtă nefamilială rară, de cauză neprecizată
(OMIM: 155950). Diagnosticul se bazează pe modi-
ficările radiologice care evidenţiază o hiperostoză
corticală asimetrică realizând aspectul de „flowing
wax“ (scurgeri de ceară pe lumânare) considerat pa-
tognomonic. Un caz clinic de o complexitate deose-
bită prin asocierea insolită a unei afecţiuni sclero-
derma-like (pseudosclerodermie) cu o displazie
osoasă sclerozantă (melorheostosis), ambele conge-
tice şi practice utile pentru aprofundarea domeniului
bolilor rare.
PREZENTARE DE CAZ
ZDM, 5a, sex feminin, a fost internată în compar-
timentul de reumatologie al IOMC Bucureşti pentru
precizare de diagnostic între 04 şi 10 Ian. 2013. Din
antecedente reţinem că este primul copil al familiei,
cu părinţi sănătoşi, nonconsangvini, născut la termen
cu greutate şi lungime normală, cu scor Apgar 9,

Adresă de corespondenţă:
Conf. Dr. Nicolae Iagaru, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila“, Str. Dionisie Lupu nr. 37, Bucureşti
E-mail: nicolae.iagaru@gmail.com

208 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
alimentat la sân, cu creştere normală în greutate şi
lungime şi dezvoltare psihică în limitele vârstei. Nu
există cazuri similare în familie. Încă de la naştere au
fost vizibile: zone tegumentare dure pe hemiabdo-
menul inferior drept şi pe fese; camptodactilie deget
III mâna dreaptă (deget descris de mamă ca „anormal
de mic, lipit în palmă“) pentru care s-a recurs la o
intervenţie chirurgicală corectivă la vârsta de 13
luni, urmată de recidiva parţială. În primii trei ani de
viaţă s-a constatat extinderea rapidă a înduraţiilor
tegumentare la nivelul membrului inferior drept,
braţului, umărului şi axilei de aceeaşi parte. Devine
evidenţă asimetria corporală de ansamblu cauzată de
scurtarea membrului inferior drept cu mers digitigrad
(tiptoe) şi a membrului superior drept cu poziţii vi-
cioase ale degetelor mâinii (Fig. 1A; Fig. 4). Aspectul
scleroderma-like devine frapant cu tegumente dure
(Fig. 1B), contracturi şi retracţii periarticulare cau-
zând „anchiloze“ ale articulaţiilor subiacente: pum-
nul şi cotul drept, genunchiul şi glezna dreaptă.
A B
FIGURA 1. A. Asimetrie corporală de ansamblu cauzată
de scurtarea membrelor inferior şi superior drept.
B. Aspect clinic de sclerodermielocalizată
Ex. radiologic: Fig. 2.
FIGURA 2. Ex. radiologic: benziasimetrice de scleroză
neregulate, realizând imagini caracteristice de „ceară
topită scursă pe marginea lumânării“
Examinarea RMN (Dr. Mariana Coman, RPS
„Regina Maria“) evidenţiază: „infiltrarea lipoma-
toasă a marelui fesier; imagini liniare multiple, re-
tractile, întretăiate în sensuri multiple, care septează
209
ţesutul lipomatos la nivel subcutanat în regiunea fe-
selor, peretelui abdominal inferior şi lombelor; în-
groşarea dermului în zona pelvină şi abdominală
dreaptă“.
Examenul histopatologic (tegumente fesiere):
fascicule de collagen de diferite grosimi, orientate
paralel cu tegumentul în dermul mijlociu, spre de-
osebire de dermul profund în care orientarea este
perpendiculară, septând lobulii adipoşi. Unele vase
de sânge prezintă un discret proces de endotelită.
Fragmentul de ţesut muscular fesier, infiltrat de ţesut
adipos sugestiv pentru lipomatoza intramusculară,
prezintă, de asemenea, benzi fibroconjunctive dense
sclerotice şi benzi fibro-adipoase. Concluzie: aspect
histopatologic „scleroderma-like“ (Fig. 3).
FIGURA 3. Ex. histopatologic. Tegument cu fascicule
groase, scleroase de colagen, orientate predominant
paralel în dermul profound şi ţesutul celular sub cutanat“,
Col. HE, Ob. 10 X.
Examen imunohistochimic (Prof. Dr. Carmen Ar-
deleanu, Institutul Naţional de Cercetare-Dezvoltare
în Domeniul Patologiei şi Ştiinţelor Biomedicale
„Victor Babeş“). „Beta Catenina: negativ; ACT: po-
zitiv (în vase); Desm: pozitiv (în ţesutul muscular
striat)“.
Laborator: hemogramă, teste funcţionale hepatice
şi renale, VSH, CRP, C3, C4, electroforeză proteine-
lor serice, imunoglobulinele serice (IgG, IgA, IgM şi
IgE), bilanţul hormonal tiroidian, examenul sumar
de urină, au fost normale. Testele pentru autoimuni-
tate au fost negative: ANA, anti-ADNdc, FR, anti-
Scl-70, anti-centromer, anti-U1RNP.
Studiu genetic (Prof. Dr. R. Arndt, Centogene
AG. Rostock/Germany): LEMD3-heterozygous mu-
tation in exon 7 (c.1963 > Tp.Arg655*).
Diagnosticul de melorheostosis, confirmat ulte-
rior prin analiza moleculară, a fost stabilit pe baza
caracteristicilor clinice ale displaziei osoase (distri-
210
buţie, localizare) şi modificărilor radiologice pato-
gnomonice (flowing wax), iar cel de scleroderma-
like (stiff skin syndrome) cu ajutorul manifestărilor
clinice, histopatologice şi RMN. În serviciul de reu-
matologie pediatrică tratamentul s-a adresat com-
ponentei scleroderma-like. Pulsterapia i.v. cu Dexa-
methasone 40 mg/mp/zi în serii de câte trei zile/lună
timp de 6 luni în asociere cu MTX 15 mg/săptămână
i.m. (programat pentru o durată de 2 ani), aplicată în
cazul nostru, a condus la o ameliorare remarcabilă a
induraţiei cutanate şi la restrângerea ariilor afectate.
Alte măsuri terapeutice: piascledine per os, calci-
potriena (local), kinetoterapie. Din punct de vedere
ortopedic, după naştere s-a efectuat o intervenţie de
corecţie a camptodactiliei mediale drepte (Prof. Dr.
Gh. Burnei). Preoperator, suprafaţa volară a acestuia
era placată pe faţa palmară, iar mobilitatea articulaţiei
metacarpofalangiene era complet abolită. Recidivă
parţială a camptodactiliei permite totuşi îngrijirea
mâinii drepte şi un confort acceptabil al prehensiunii
(Fig. 4). În astfel de cazuri cu leziuni întinse de pseu-
dosclerodermie, se impun intervenţii operatorii se-
riate, aşa încât la încheierea perioadei de creştere,
dar mai ales în momentul stabilizării procesului de
FIGURA 4. Preoperator, suprafaţa volară a mediusului
drept era placată pe faţa palmară, iar mobilitatea
articulaţiei metacarpofalangiene III era complet abolită.
Recidiva parţială a clinicampto dactiliei degetului III
permite îngrijirea mâinii drepte şi un confort acceptabil al
prehensiunii
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
fibroscleroză, poziţia segmentelor afectate să permită
statica, locomoţia şi prehensiunea în limite accep-
tabile. Reintervenţia va avea ca obiectiv poziţionarea
degetului cu falanga proximală în extensie şi a arti-
culaţiilor interfalangiene proximale şi distale în flexie
de 30, respectiv 20 de grade, pentru a asigura un ma-
xim de prehensiune cu un deget rigid. În prezent pa-
cienta este supusă, de asemenea, intervenţiei de co-
recţie a piciorului ecvin.
DISCUŢII
Iniţial, după evaluarea clinică şi histopatologică a
manifestărilor cutanate diagnosticul a fost de Stiff
Skin Syndrome (SSS). Afectarea osoasă este însă ab-
sentă în SSS (3), ceea ce a sugerat fie o particularitate
de asociere a acesteia, fie probabilitatea unei alte
entităţi, cunoscută ca melorheostosis [melos (gr):
membru; rheos (gr): curge], care întruneşte ambele
tipuri de manifestări, cutanate şi osoase, descrisă de
Leri şi Joanny în 1922. Aceasta reprezintă o displazie
osoasă sclerozantă mixtă rară (cu perturbarea am-
belor tipuri de osificare, encondrală şi membranoasă,
cu predominanţa ultimei), inclusă în acelaşi spectru
de disostoze împreună cu pycnodysostosis şi osteo-
poikilosis (1,2). Melorheostosis (MEL) poate apărea
uneori în cadrul sindromului Buschke-Ollendorff
(BOS: 166700 OMIM, afecţiune rară, benignă, a ţe-
sutului conjunctiv: nevi hamartomatoşi, osteopoiki-
loză) cauzată de mutaţia genei LEMD3 localizată la
nivelul 12q14.3 (3). Mutaţia LEMD3 prezentă în ca-
zul nostru este asociată cu melorheostosis, deşi mai
multe studii (Hellemans et al, Mumm et al, Zhang et
al) citate de V.K. Jain (2), nu au putut proba că
această mutaţie ar fi cauza MEL (OMIM: 155950)
(2,4). MEL are o incidenţă redusă (0,9 la 1 milion),
cu o repartiţie egală pe sexe. Manifestări clinice:
contracturi articulare şi ale părţilor moi, nedureroase
la copii, asimetrice, însoţite de scurtarea şi deforma-
rea membrelor cu debut înaintea vârstei de 6 ani; re-
dori, limitarea mobilităţii, tumefacţii, dureri (la
adulţi), parestezii, sindrom de tunel carpian, tumori
desmoide de ţesuturi moi ale mâinii; tegumente în-
groşate destinse, eritematoase şi lucioase; pigmen-
taţie anormală, induraţie şi edeme ale ţesutului sub-
cutanat, fibroză periarticulară, slăbiciune şi atrofii
musculare, fibroză perivasculară cu obliterearea va-
selor de sânge şi sclerodermie liniară (1,2). Masele
patologice întâlnite în ţesuturile moi nemineralizate
pot conţine componente osoase, condroide, fibro-
lipomatoase şi vasculare. Contracturile părţilor moi
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
pot conduce la dezvoltarea în timp a unei hiperostoze
liniare care apare de regulă la nivelul membrelor
(predominant inferioare) încrucişând articulaţiile si-
noviale, adesea cu osificări locale (2). Alte manifes-
tări: mase în ţesuturile moi, fără contiguitate cu cor-
ticala hiperostotică, putând preceda anomaliile
osoase; contracturi articulare la nivelul şoldurilor,
genunchilor, gleznelor şi degetelor; deformări osoase
(genu valgum); contracturi ale tendonului Achile,
picior valg sau var, luxaţia rotulei, inegalitatea mem-
brelor provocate de scurtarea segmentelor afectate
(1,2,3,4) Semne radiologice: hiperostoză corticală
cu îngroşări neregulate similare cu „ceară topită
scursă pe marginea lumânării“ („dripping candle
wax“), aspect considerat foarte caracteristic, prezent
şi în cazul nostru (idem) (Fig. 2A şi 2B). Canalele
medulare pot fi uneori compromise din cauza hiper-
ostozei. În oasele melorheostotice sunt prezente nu-
meroase celule imunopozitive pentru citokinele TGF
β şi bFGF, ambele osteogenice şi angiogenice (2).
Există forme monoostotice cu implicarea unui singur
membru (mai frecvente) şi poliostotice (1,2). Au fost
comunicate şi cazuri de afectare a mai multor mem-
bre, a coastelor şi vertebrelor, dar chiar şi cazuri spo-
radice de afectare craniofacială (5). Manifestările
cutanate au fost frecvent încadrate ca sclerodermie
liniară pe baza similitudinilor clinice şi histopato-
logice. Cauza modificărilor sclerodermatoase nu
este însă sclerodermia liniară, majoritatea autorilor
atribundu-le melorheostozei (7-14). Infiltratele mus-
culare fibrolipomatoase prezente în cazul descries de
noi (Fig. 3) pledează tot pentru melorheostosis (15).
În acelaşi sens ar putea fi interpretată şi existenţa
unui discret proces de endotelită în vasele de sânge
la examenul histopatologic. Anomaliile de laborator
întâlnite în melorheostosis interesează factorul-2
osteoblastic specific (osf-2), osteonectina, fibronec-
tina, transforming growth factor-β (TGF-β) şi fibro-
blast growth factor-23 (FGF-23) (2,19). Diagnosticul
diferenţial al MEL se face aproape întotdeauna ra-
diologic, nefiind necesară biopsia (4). Este necesară
excluderea osteomielitei, osteopetrozei, osteopoiki-
lozei şi/sau osteopathia striată şi a hiperostozei cor-
ticale infantile. Oricum, în prezenţa manifestărilor
cutanate şi a formelor poliostotice nu se iau în con-
sideraţie osteosarcomul parosteal, osteomul şi scle-
rodermia focală. În cazurile cu calcificări în ţesuturile
moi trebuie excluse hematoamele calcificate şi myo-
sitis ossificans posttraumatică. În cazul nostru diag-
nosticul diferenţial al manifestărilor cutanate s-a im-
pus în primul rând cu Stiff Skin Syndrome, o variantă
211
de scleroderma-like congenitală, deoarece unele ar-
gumente clinice şi histopatologice păreau să susţină
acest diagnostic. SSS este o formă autozomal do-
minantă de sclerodermie congenitală caracterizată
prin tegumente indurate în absenţa afectării viscerale
sau musculo-scheletice, a anomaliilor imunologice
şi a hiperreactivităţii vasculare (16,17,18). SSS apare
din cauza unei mutaţii în regiunea de codificare a
secvenţei Arg-Gly-Asp (RGD) a genei care codifică
fibrilina-1, o citokină profibrotică responsabilă de
excesul de colagen prezentă în concentraţii mari în
dermul pacienţilor cu SSS (18,19). Interesant este
faptul că în MEL, ca şi în SSS, se întâlnesc concen-
traţii crescute ale TGF-beta (2,16,18). Faptul că mo-
dificări similare se constată şi în sclerodermia sis-
temică sugerează o relevanţă patogenică mai largă
(21,22). De regulă diagnosticul se stabileşte prin
excludere, atât datele clinice cât şi cele de laborator
nefiind patognomonice (18). Alte manifestări cuta-
nate care trebuie excluse: sclerodermia sistemică
(neîntâlnită la naştere); scleredemul (debut abrupt,
induraţii cutanate difuze); mixedemul congenital
(manifestări caracteristice de hipotiroidie); morphea
localizată (debut tardiv, leziuni mult mai restrânse şi
asimetrice); sclerodermatomiozita (afectare muscu-
lară caracteristică, creşterea enzimelor musculare,
anomalii electromiografice, prezenţa de autoanticorpi).
TRATAMENT
Nu există un tratament specific pentru melorhe-
ostosis, recomandările vizând în principal o medica-
ţie simptomatică bazată pe analgezice şi recuperarea
motilităţii (fizioterapie, kinetoterapie, bandaje, orteze,
etc. Inegalitatea membrelor, deformările osoase, con-
tracturile şi redorile articulare pot fi abordate ortope-
dic: capsulotomii, fasciotomii şi alungiri de tendoane,
osteotomii corective, alungiri osoase, epifiziodeze,
artroplastii, artrodeze, excizii de zone hiperostotice,
amputări. În cazul inegalităţilor de lungime ale
membrelor, în formele uşoare fără afectarea struc-
turilor musculare, se recomandă alungirea de mem-
bre. Este preferabilă epifiziodeza numai după eva-
luarea ei pre- şi postoperatorie prin scanografie.
După intervenţiile chirurgicale sunt posibile recidive
(2,4,23,24). În astfel de cazuri reintervenţiile opera-
torii au în vedere poziţionarea segmentului afectat,
fie într-o poziţie cu o mobilitate limitată, fie într-una
rigidă care să nu împieteze mobilitatea articulaţiilor
supra- şi subiacente. Prognosticul MEL este variabil
în funcţie de întinderea leziunilor, de localizare şi de
afectarea tegumentelor şi ţesuturilor moi. Speranţa
212
de viaţă nu este afectată, dar morbiditatea este con-
siderabilă. Boala are o evoluţie cronică, lentă cu exa-
cerbări şi perioade de acalmie.
CONCLUZII
Melorheostosis asociată cu manifestări scleroder-
matoase masive şi extinse reprezintă o boală rară, cu
o bază genetică încă incertă (mutaţia LEMD3 ?),
dificil de diagnosticat, cu potenţial infirmizant re-
marcabil prin limitarea motilităţii şi prejudicii es-
tetice evidente. Componenta cutanată scleroderma-
like în cazul prezentat pare să fi beneficiat de terapia
combinată cu corticoizi i.v. şi MTX i.m. Singurele
BIBLIOGRAFIE
1. V.K. Jain, R.K. Arya, M. Bharadwaj, S. Kumar: Melorheostosis:
Clinicopathological Features, Diagnosis and Management.
Orthopedics, July 2009, Vol 32, Issue 7
2. V.K. Jain; R.K. Arya; M. Bharadwaj; S. Kumar. Melorheostosis:
Clinicopathological Features, Diagnosis, and Management
Orthopedics July 2009, Volume 32, Issue 7
3. Cassandra L. Kniffin et al. Buschke-Ollendorff Syndrome; BOS.
OMIM. June 2, 2010 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/166700
4. E. Michel Azouz, Adam Greenspan: Melorheostosis. Orphanet
Encyclopedia, Feb. 2005 http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-
Melorheostosis.pdf
5. Ethunandan M., Khosla N., Tilley E., Webb A. Melorheostosis
involving the craniofacial skeleton. J Craniofac Surg. 2004 Nov;
15 (6):1062-5
6. Mariaud-Schmidt R.P., Bitar W.E., Pérez-Lamero F., Barros-
Nuñez P. Melorheostosis: unusual presentation in a girl. Clin
Imaging. 2002 Jan-Feb; 26 (1):58-62
7. Takeda T., Ogura N., Jodo S., Amasaki Y. et al. A case of
melorheostosis with linear sclerodermatous skin changes.
Ryumachi. 1995 Jun; 35(3):580-4
8. Birtane M., Eryavuz M., Unalan H., Tüzün F. Melorheostosis:
report of a new case with linear scleroderma. Clin Rheumatol.
1998; 17(6):543-5
9. Shivanand G., Srivastava D.N. Melorheostosis with scleroderma.
Clin Imaging. 2004 May-Jun; 28(3):214-5
10. Moreno Alvarez M.J., Lázaro M.A., Espada G., Barceló H.A.,
Maldonado Cocco A. Linear scleroderma and melorheostosis:
case presentation and literature review. Clin Rheumatol. 1996 Jul;
15(4):389-93
11. Pascaud-Ged E., Rihouet J., Pascaud J.L., Rousseau J.
Melorheostosis, osteopoikilosis and linear scleroderma. Sem Hop.
1982 Apr 29; 58 (17):1056-9
12. Massolo F.., Bertazzoni M.G., Caroli A., Sardelli S. et
al. Melorheostosis linear scleroderma with osteopoikilosis.
Descriptionof a clinical case. Pediatr Med Chir. 1989 Sep-Oct;
11(5):555-7
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
măsuri terapeutice eficiente pentru componenta di-
sostotică sunt evident cele ortopedice şi se adresează
cu precădere deformaţiilor osoase, inegalităţii de
lungime a membrelor, contracturilor şi redorilor arti-
culare. Până la această dată nu deţinem date despre
alte cazuri publicate în ţara noastră.
Mulţumiri: Doamnei Prof. Dr. Carmen Arde-
leanu, Institutul Naţional de Cercetare-Dezvoltare în
Domeniul Patologiei şi Ştiinţelor Biomedicale „Victor
Babeş“ pentru examenul imunohistochimic. Doamnei
Dr. Mariana Coman, RPS „Regina Maria“ pentru
examenul RMN.
13. Stankiewicz-Michniewicz E., Jabloñska S., Bernhardt E.
Melorheostosis with associated scleroderma-like changes. Pediatr
Pol. 1977 Jan; 52(1):91-5
14. Cabre J., Gonzalez J.A., Santos F. Band type linear scleroderma
and meloheostosis. Actas Dermosifiliogr. 1971 Nov-Dec;
62(11):467-72
15. Garver P., Resnick D., Haghighi P., Guerra J. Melorheostosis of
the axial skeleton with associated fibrolipomatous lesions. Skeletal
Radiol. 1982; 9(1):41-44
16. Liu T., McCalmont T.H., Frieden I.J. et al. The stiff Skin
Syndrome. The JAMA Network Journals, October 20,2008,
Vol. 144, No. 10
17. Liu T., McCalmont T.H., Frieden I.J., Williams M.L. et al. The
Stiff Skin Syndrome. Case Series, Differential Diagnosis of the Stiff
Skin Phenotype,and Review of the Literature Arch Dermatol/Vol.
144 (No. 10), Oct. 2008
18. Serena Guiducci, Joerg H.W. Distler, Anna Franca Milia et al.
Stiff skin syndrome: evidence for an inflammation-independent
fibrosis? Rheumatology (2009) 48 (7):849-852
19. Loeys B.L., Gerber E.E., Riegert-Johnson D., Iqbal S., et al.
Mutations in Fibrillin-1 Cause Congenital Scleroderma: Stiff Skin
Syndrome. Sci Transl Med. 2010 March 17; 2(23):23ra20
20. Kerkeni S., Chapurlat R. Melorheostosis and FGF-23: is there a
relationship? Joint Bone Spine. 2008; 75(4):486-488
21. Dietz H. Interrogation of the Pathogenesis of Stiff Skin Syndrome:
A Congenital Form of Scleroderma. www.srfcure.org/research/...
research/3301-interrogation.
22. Ray K. Integrins crucial for the onset of fibrosis in systemic
sclerosis – a new therapeutic target? Nature Reviews
Rheumatology 9, 637(2013)
23. Yildirim C., Ozyürek S., Ciçek E.I., Kuskucu M. Melorheostosis in
the upper extremity. Orthopedics. 2009 Apr; 32(4)
24. Gagliardi G.G., Mahan K.T. Melorheostosis: a literature review and
case report with surgical considerations. J Foot Ankle Surg. 2010
Jan-Feb; 49(1):80-5
 PRENTARE DE CAZ

TYPE I MONOCLONAL CRYOGLOBULINEMIA

IGG KAPPA WITH SECONDARY VASCULITIS
AS ONSET MANIFESTATION OF MULTIPLE
MYELOMA
Sorina Badelita2, Monica Dogaru2, Camelia Dobrea2,3, Zsofia Varady2, Daniel Coriu2,3,
Adriana Tanase1, Florian Berghea1, Denisa Predeteanu1
1
Internal Medicine and Rheumathology Clinic, Clinical Hospital “Sf. Maria”, Bucharest
2
Centre of Hematology and Bone Marrow Transplant, Fundeni Clinical Institute, Bucharest
3
University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila”, Bucharest

Abstract
A 49-year-old patient initially admitted to the Rheumatology Clinic for arthralgias, swelling in the fists, knees
and ankles, at a bilateral level, with RM>1h, dot-like necrotic lesions on the back side of his fingers and toes,
extensive hemorrhagic lesions on the backside of his hands and feet, and, from a biological point of view, intense
inflammatory syndrome and increased IgG are detected, so the patient was transferred to the Fundeni Hematol-
ogy Clinic on the presumption of a monoclonal gammapathy diagnosis. The tests performed revealed IgG kappa
monoclonal cryoglobulinemia and multiple myeloma stage IIIA. The skin biopsy confirmed the clinical suspicion of
cryoglobulinemia vasculitis. The patient received bortezomib-based induction therapy with the multiple myeloma
achieving complete remission and disappearance of rheumatoid syndrome/vasculitis. Subsequently, remission
was consolidated with an autologous bone marrow transplant.
Rheumatoid syndrome and cryoglobulinemia vasculitis are rare onset manifestation in multiple myeloma. The
association of multiple myeloma with symptomatic monoclonal cryoglobulinemia is an indication of chemotherapy
and autologous bone marrow transplant, even in multiple myeloma stage I or II.

Keywords: rheumatoid syndrome, monoclonal cryoglobulinemia vasculitis, multiple myeloma,

bortezomib, autologous bone marrow transplant

INTRODUCTION by organic lesions through intratissular deposits,

usually in the skin (vasculitis), nerves (neuropathy)
Cryoglobulins are special serum immunoglobu-
or kidneys (glomerulopathies). It is not seldom that
lins that precipitate at temperatures below 37°C, and
the presence of these cryoglobulins modifies the lab
dissolve when reheated to 37°C. Type I cryoglobu-
tests – e.g. false cytopenia in the blood count or dis-
lins are monoclonal immunoglobulins, usually of
order in coagulation tests.
IgM type, associated with some chronic lymphopro-
In this article we are reporting a case of multiple
liferative diseases. The association between multiple
myeloma who presented with rheumatoid syndrome
myeloma and type I cryoglobulinemia is rare and
and a monoclonal cryoglobulinemic vasculitis IgG
usually a type of IgG immunoglobulin is involved
kappa.
(2). Monoclonal cryoglobulinemia is frequently
symptomatic, and sometimes diagnosis is lost for
PRESENTATION OF CASE
technical reasons related to inadequate blood sam-
pling or inadequate handling of blood samples taken A 49-year-old patient, with a known history of
from the patient. Clinical symptoms are determined high-blood pressure, sinus bradycardia, and isch-

Corespondence adress:
Sorina Badelita, Clinical Hospital “Sf. Maria”, 37-39 Ion Mihalache Bulevardul, Bucharest
E-mail: sorinabadelita@gmail.com

REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, An 2014 213

214 REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014

emic heart disease, without significant medical his-
tory for the current condition, came in to the Rheu-
matology Clinic “Sf Maria” with painful swelling of
the carpi, bilateral metacarpophalangeal II-III, knees
and ankles at a bilateral level, but also with necrotic
dot-like lesions on the backside of his fingers and
toes. Biologically, an intense inflammatory syndrome
is identified: VSH=105 mm/h, CRP = 46.85 mg/l,
normocytic normochromic anemia (Hb=10.4 g/dl),
RF and anti-CCP antibodies negative. The muscle-
skeleton echogram reveals synovitis in the fists and
knees, bilaterally. During hospitalization the patient
was treated with injectable corticosteroid, followed
by the resolution of arthralgias and swelling, and de-
crease of CRP to 10.2 mg/l. The patient is discharged
with a diagnosis of rheumatoid arthritis- in observa-
tion, on cortisone treatment and he was asked to
come back for reevaluation in 6 weeks. He is read-
mitted for reevaluation with erythemato-hemorrhag-
ic, necrotic lesions on the back side of his hands and
legs, bilaterally and on the calcaneus extending to-
ward the Achilles tendon and minimum painful
swelling left metacarpophalangeal III. Biologically:
VSH=109mm/h, CRP=3.46mg/l, normocytic nor-
mochromic anemia: (Hb=9.6g/dl), RF, anti-CPP, C3,
C4 antibodies within normal ranges, proteinuria/24h
absent. The muscle-skeleton echogram reveals the
synovitis as absent, paratenoitis of IIIrd finger, left
hand and edema of subcutaneous cellular tissue on
back side of left hand. Dermatological examination:
acral erythemato-bullous-papulo exanthema sugges-
tive of collagenosis, and a cutaneous biopsy is per-

a b

c d

FIGURE 1 a-e. Vascular ulceronecrotic lesions in

the stage of crustification on the soles, back sides
e of hands and both knees on approximately 5% of
the body area
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014 215

formed. Further investigations are carried out on an-
tiobodies: anti ADNdc, ANA, anti Ro, CIC, anti
cANCA, anti pANCA, all yielding negative results.
Immunoglobins are dosed out: IgG = 6111 mg/dl,
Ig=25 mg/dl, IgA=28 mg/dl. The patient is dis-
charged with treatment on Medrol 1mg/kgc, but is
readmitted after a week in worse clinical condition
with aggravation and extension of cutaneous lesions –
hemorrhagic lesions, bullous-, ulceronecrotic, on the
back side of his hands and legs, on the lateral side of
his leg and calcaneus, bilaterally, observing the palm
and the sole, but also on the left knee and right thigh.
Biologically: VSH=99mm/h, CRP=2.51mg/dl.
Electrophoresis of serum proteins: appearance of
monoclonal gammapathy. The skin biopsy showed
achantosis and papillomatosis, fibrin deposits in the
dermis, and large amount of polymorphous inflam-
matory infiltrate with a perivascular distribution, but
also in the wall of the dermal vessels – pathological
findings suggesting a diagnosis of vasculitis (Fig 2).
ity = 1.5 cp; LDH 193 U/L (N 135-225); Ca= 8.05 mg
/dl; creatinine = 1 mg/dl, uric acid = 6.2 mg/dl.
Serum protein electrophoresis: Total proteins: 11.9
g/dl; Albumin = 36.6 %; alpha 1=0.8 %; alpha 2=6.5
%; Beta 1 = 3.3 %; Beta 2 = 1.7 %; gamma =51.1 %.
A spike in gamma-globulin zone = 6.08 g/dl
(Fig. 3).
IgG=12.500 mg/dL (Normal 700-1600 mg/dL);
IgA=35.4 mg/dL (70-400 mg/dL); IgM=37.2 mg/dL
(40-230 mg/dL).
Serum free light chain kappa = 524 mg/l (N 3.3
-19.4); Serum free light chain lambda = 1.05 mg/l
(N 5.71-26.3); Ratio free light chain kappa/lambda =
499.04 (N 0.26-1.65)

FIGURE 3. At diagnosis, monoclonal IgG M –

spike 6,08 g/dl

FIGURE 2. Skin biopsy: inflammatory change in the wall Immunofixation electrophoresis: positive for Ig
of the dermal vessels (Hematoxylin & Eosin staining, G Kappa.
obx20)
4
With the high suspicion of multiple myeloma, the
patient was transferred to the Fundeni Hematology
Clinic.
Upon admission, the patient exhibits vascular
ulcero-necrotic lesions in the stage of crustification
on the soles, back sides of hands and both knees on
approximately 5% of the body area (Fig. 1a-1e),
without clinic signs of peripheral neuropathy, no
bone pains.
Hematological evaluation: FIGURE 4.
Blood cell counts: Hb=11.7g/dl, Hct=34.4%, Immuno-
fixation of
Wbc=13.390/mmc, Plt = 224 000/mmc. (S=84%, Ba
cryoglobulins:
1%; Lf=8%, Mo=8%), erythrocytes in rouleaux; beta 2 positive for Ig
2 microglobulin = 2.54 g/L (N 0.7-1.8); Serum viscos- ELP G A M K L G Kappa
216
Cryoglobulins present in deposit.
Immunofixation of cryoglobulins (isolated in de-
posit and washed at 4°C): positive for Ig G Kappa
(Fig. 4).
Viral markers: Ag HBs negative, Ac VHC nega-
tive, HIV negative.
The cytology of marrow aspirate (Fig. 5) and the
pathological examination of bone marrow biopsy (Fig.
6) revealed a hypercelular bone marrow with 67-80%
diffuse myeloma cells infiltrate; small areas with re-
duced normal hematopoiesis.The immunohistochemis-
try (IHC) stains sustains the clonally of marrow plasma
cells infiltrate with kappa light chain restriction, kappa/
lambda rapport >20/1 (Fig. 7a and 7b).
Skeleton radiography reveals no osteolysis le-
sions, but the thorax CT exam reveals diffuse bone
demineralization with multiple osteolytic lesions, of
the order of millimeters, on thoracic spinal column
and vertebral arches and an old fracture on the path-
ological bone, rib II right side.
FIGURE 5. Bone marrow aspirate – atypical plasma cells
infiltrate (MGG staining, ob x100 oil immersion)
FIGURE 6. Bone marrow biopsy – hypercellular marrow
with diffuse atypical plasma cells infiltrate (Hematoxylin &
Eosin staining, obx40)
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
a b
FIGURE 7a-7b. Bone marrow biopsy – plasma cells
infiltrate present kappa light chain restriction
(IHC staining for kappa light chain – 7a, and lambda light
chain – 7b, ob x40)
The investigations performed established a diag-
nosis of multiple myeloma IgG kappa associated
with type I cryoglobulinemia and secondary vasculi-
tis.
It is then decided to initiate chemotherapy as per
protocol CyBorD: Velcade 1.3 mg/mp iv (D1, 4, 8,
11) + Cyclophosphamide 300 mg/mp iv (D 1,8,15,22)
+ Dexamethazone 32 mg iv D 1-4, 9-12 (first 2 cy-
cles); D1-4 (cycle 3-8) and biphosphonates (Zole-
dronic Acid 4 mg/month iv). A prophylactic treat-
ment is established for viral infection for zoster
herpes: Acyclovir 800 mg/day.
The response evaluation after 3 cycles revealed
the disappearance of more than 90% of the cutane-
ous elements (Fig. 8), a reduction of the monoclonal
component by 78% (Good Partial Response – PR)
and the decrease of the marrow infiltrate to < 5%
plasmocytes.
FIGURE 8. The disappearance of cutaneous elements
more than 90% after 3 cycles of chemotherapy
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
TABLE 1. Evolution of monoclonal protein
Diagnosis
Interm.
PreTransplant
Balance
IgG (mg/dl) 12.500 2.910 963
FreeKappa (mg/l) 524 3,23 3,59
CM (g/dl) 6,08 1,3 0,24
Immunofixation of
serum proteins IgG K + + + DISCUSSION
Serum cryoglobulins + - -
The patient was presented to the Bone Marrow
Transplant Committee for autologus stem cells
transplantation. Two more cycles CyBorD were ap-
plied, followed by a mobilization of hematopoietic
stem cells (HSC) with Cyclophosphamide 3.000 mg/
m2 with uroprotection, and then giving G-CSF 10
microgr/kg/day from Day 5 of the cure untill leuko-
cytic nadir; stem cells were collected in the amount
of 5.76 x 106 CD34/Kgc, enough HSC for two grafts.
Chemotherapy was continued to 8 cycles Cy-
BorD, and the pre-transplant evaluation revealed a
very good partial response (the decrease of mono-
clonal component by > 90%). (Fig. 9)
FIGURE 9. Pre-transplant monoclonal IgG M –
spike 0,24 g/dl (reduced by more than 90%)
The chemotherapy of CyBorD type was followed
by a conditioning cure with Melphalan 200 mg/m2
and the graft administration after 48 hours (no. of
cell stems 2.88 x 106 CD34/Kgc), with the patient
out of aplasia in day 11, with more than 1000 leuco-
cytes. The remaining cryopreserved cells (HSC 2.88
x 106 CD34/Kgc) for the second autologous trans-
plant to be carried out after the first relapse of the
disease.
Subsequently, the patient will be monitored once
every 3 months ( blood cell counts, kidney function,
blood viscosity, b2m, LDH, serum protein electro-
217
phoresis, Ig dosage, monitoring of serum free light
chains assays), medullogram and/or imagistic evi-
dence (Rx Skeleton, RMN), if the patient is clinically
symptomatic. The treatment with biphosphonates will
continue monthly for a period of 24 months.
Cryoglobulinemia represents a clinical condition
determined by the presence in the serum of a patho-
logical immunoglobulin with the property of precip-
itating itself in deposits at temperatures below 37°C
and then of re-dissolving at 37°C. As a matter of
fact, the method of identification of cryoglobulins
relies on the same property – the appearance of de-
posits in suspension or a deposit after keeping the
sample in the refrigerator (0-4°C). If cryoglobuline-
mia is suspected, the assay and serum separation
procedures must be performed very carefully. The
sampling procedure will be carried out at warm tem-
peratures (in a warm collection tube), the transfer to
the laboratory at 37°C, and the centrifugation in a
centrifuge preheated to 37°C. If no meet these sim-
ple conditions, the cryoglobulins will precipitate in a
clot, and it will no longer be possible to identify
them after centrifugation. The characterization of
cryoglobulins will be achieved by immunofixation
of the isolated deposits washed at 4°C. In our experi-
ence, the method of light serum free chains is of
great help, as well.
Depending on the chemical composition of these
deposits, three types of cryoglobulins can be found:
Type I – monoclonal cryoglobulin; Type II (mixed)
Ig monoclonal (IgM, IgG or IgA) and Ig polyclonal
(usually IgG); Type III(mixed) Ig polyclonal (1).
Cryoglobulinemia of type I represents approxi-
mately 10-15% of all cryoglobulinemia cases and is
found in patients with hematological diseases: lym-
phoma, Waldenstrom disease, chronic lymphocytic
leukemia, multiple myeloma, monoclonal gammop-
athy of unknown significance.
The case presented herein is classified as a mul-
tiple myeloma stage III due to the high values of
monoclonal Ig (Ig G above 7g/dl) and the bone dis-
ease, which means indication for starting the thera-
py, bortezomib-based standard therapy followed by
autologous bone marrow transplantation for consoli-
dation.
It is worth mentioning that in the case of patients
considered eligible for marrow transplant (aged un-
der 70, without co-morbidities) we must avoid in-
218
duction chemotherapy with alkylating agents since
they harm the hematopoietic stem cells.
CONCLUSION
Rheumatoid syndrome and cryoglobulinemic
vasculitis are rare onset manifestations of multiple
myeloma. The association of multiple myeloma with
symptomatic monoclonal cryoglobulinemia repre-
REFERENCES
1. Gabriela Motyckova, Mandakolathur Murali. Laboratory testing
for cryoglobulins; Am. J. Hematol. 86:500–502, 2011
2. Judith Payet ,Joël Livartowski, Niloufar Kavian, Olivia
Chandesris, Nicolas Dupin, Nadège Wallet, Alexandre
Karras, Carine Salliot, Felipe Suarez, Hervé Avet-Loiseau,
Marie Alexandra Alyanakian, Chadi Al Nawakil, et al. Type I
cryoglobulinemia in multiple myeloma, a rare entity: analysis of
clinical and biological characteristics of seven cases and review of
the literature Leuk Lymphoma; April 2013, Vol. 54, No. 4,
Pages 767-777
3. Reeder C.B., Reece D.E., Kukreti V., et al. Cyclophosphamide,
bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed
multiple myeloma; high response rates in a phase II clinical trial.
Leukemia. 2009; 23(7):1337-41
4. Matsui W., Borrello I., Mitsiades C. Autologous stem cell
transplantation and multiple myeloma cancer stem cells. Biol Blood
Marrow Transplant. 2012; 18:S27-32
REVISTA ROMÂNĂ DE REUMATOLOGIE – VOL. XXIII NR. 4, AN 2014
sent a clear indication for starting chemotherapy and
a bone marrow transplantation even in multiple my-
eloma stage I or II.
Acknowledgement: part of this study (implemen-
tation of Free Light Chain assay) was funded by the
National Research Project CEEX 74/2006.
5. Bradwell A.R., Harding S.J., Fourrier N.J., Wallis G.L.F.,
Drayson M.T., Carr-Smith H.D., et al. Assessment of monoclonal
gammopathies by nephelometric measurement of individual
immunoglobulin kappa/lambda ratio. Clin Chem. 2009;
55(9):1646-55
6. Fonseca R., Bergsagel P.L., Drach J., et al. International
Myeloma Working Group molecular classification of multiple
myeloma: spotlight review. Leukemia. 2009; 23(12):2210-21.
Prepublishedon 2009/10/03 as doi:10.1038/leu.2009.174
7. Maldonado J.E., Kyle R.A., Brown Jr A.L., Bayrd E.D.
Intermediate’cell types and mixed cell proliferation in multiple
myeloma: electron microscopic observation. Blood.1966;
27(2):212-26
8. Kyle R.A., Rajkumar S.V. Criteria for diagnosis, staging, risk
stratification and response assessment of multiple myeloma.
Leukemia. 2009; 23(1):3-9
 Instrucţiuni pentru autori
Structura revistei
Revista Română de Reumatologie publică următoarele tipuri de materiale: editoriale, articole de orientare,
lucrări originale, cazuri clinice, subiecte pentru rezidenţiat, vignete terapeutice sau imagistice, chestionare de
autoevaluare, quiz-uri, actualităţi şi articole de sociomedicină şi educaţie medicală, corespondenţă (întrebări,
comentarii, puncte de vedere etc.), recenzii.
Principalele secţiuni cu format impus sunt:
Articole de orientare
• Conţinut: informaţie generală de actualitate axată pe probleme teoretice şi/sau practice (revista
literaturii).
• Dimensiuni: maximum 12 pagini (la nevoie, articolul poate fi împărţit pentru a fi publicat în numere
consecutive).
• Format: text compact (nu schematizat), fără sau cu puţine subcapitole.
• Bibliografie: recentă (75% titluri din ultimii 5 ani), cu prioritate pentru articole publicate in extenso, citând
puţine rezumate, capitole de manual sau cărţi în întregime, introdusă în text.
Lucrări originale
• Conţinut: cercetări fundamentale sau clinice (diagnostic sau tratament).
• Dimensiuni: 6-8 pagini, cu 4-5 materiale ilustrative (texte, grafice sau figuri).
• Format: introducere (starea actuală a problemei, premisele şi scopul cercetării), material şi metode,
rezultate, discuţii, concluzii (numerotate, redactate sintetic şi strict referitoare la constatările personale).
• Bibliografia introdusă în text (vezi mai jos).
Cazuri clinice
• Conţinut: observaţii clinice de excepţie sau care pun/clarifică o problemă, din categoria celor care se încheie
cu o confirmare (morfologică, terapeutică, evolutivă etc.).
• Dimensiuni: 3-5 pagini, cu 1-2 ilustraţii originale (clinice, imagistice, morfologice etc.).
• Format: prezentarea cazului, comentarii.
• Bibliografie în text (la comentarii).
Instrucţiuni pentru redactare
Autorii sunt rugaţi să respecte cu stricteţe toate recomandările care urmează, pentru a facilita munca de
(tehno)redactare.
Materialele trimise pentru publicare vor fi culese în programul Word cu caractere Arial de 12, la un rând şi
jumătate, în trei exemplare, tipărite pe o singură parte a filei şi salvate pe dischetă (păstraţi şi dumneavoastră un
exemplar!). Pentru a evita întârzierile şi corespondenţa inutilă, vă rugăm să aveţi în vedere următoarele:
• Titlul cu font 14 bold.
• Numele autorilor precedat de iniţiala prenumelui pentru bărbaţi şi de prenumele în întregime pentru
femei.
• Denumirea completă a instituţiei/instituţiilor cărora le aparţin autorii indicând prin cifre apartenenţa (dacă
este cazul) şi localitatea, culese cu corp italic (cursive).
• Adresa completă a primului autor sau a celui din colectivul de autori, care este abilitat să poarte corespondenţă
în numele acestuia (cu redacţia, pentru cerere de extrase etc.), cu numerele de telefon/fax şi, dacă există,
adresa de e-mail.
• Rezumat în limbile română şi engleză, redactat sintetic, de preferinţă structurat pe scop, material şi metode,
rezultate, discuţii şi concluzii (pentru lucrările originale). Rezumatul trebuie întocmit şi pentru articolele
de orientare.
• Nu utilizaţi prescurtări. Folosiţi acronime, sub formă de caractere capitale, numai dacă un termen revine de
mai multe ori în text şi aveţi grijă să le explicaţi la prima utilizare.
• Evitaţi termenii împrumutaţi din alte limbi, preferând traducerea românească acceptată în literatură. Dacă
acest lucru nu este posibil, culegeţi-i cu italice.
Bibliografia va fi alcătuită în sistemul Oxford (adaptat ca mai jos). Indicaţi în text numărul titlului bibliografic
de pe lista citărilor, acolo unde ideea a fost preluată, între paranteze. Lista bibliografică va fi întocmită în ordinea
citărilor în text, nu după alfabet. Componentele surselor, care trebuie redactate strict ca în exemplele de mai jos,
pot fi:
• Cărţi în întregime:
Autori/editori, cu numele şi iniţiala prenumelui
Titlul între ghilimele şi cu majuscule iniţiale
Ediţia (dacă este cazul)
Editura
Locul publicării
Anul apariţiei
Exemplu: Iagăru N., „Reumatologie Pediatrică“, Editura Medicală Amaltea, Bucureşti, 2003
• Capitole din cărţi sau tratate, semnate de autori distincţi:
Autorul capitolului, cu numele şi iniţiala prenumelui
Titlul capitolului
Autorii sau editorii volumului, cu nume şi iniţiala prenumelui, urmaţi de
Titlul volumului, între ghilimele şi cu majuscule iniţiale, introduşi prin particula „în“:
Ediţia (dacă este cazul)
Editura
Locul publicării
Anul apariţiei urmat de două puncte
Paginile între care este cuprins capitolul
Exemplu: Boloşiu H.D., Man L., Rednic S., The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/
dermatomyositis, in: Mallia C., Uitto J. „Current Issues in Rheumatology and Dermatology“, Kulver
Academic and Plenum Press, New York, 1999: 349-358
• Articole:
Autori, cu numele şi iniţiala prenumelui (numai primii trei, urmaţi de „etc.“, în cazul în care sunt mai mulţi
de patru)
Titlul articolului
Titlul revistei în prescurtare internaţională, în italice
Anul, urmat de virgulă
Volumul, urmat de două puncte
Paginile între care este cuprins articolul
Notă: Dacă articolul citat este publicat în rezumat (ex.: revistă, volum cu rezumatele unor manifestări
ştiinţifice), sursa va fi indicată precedată de „Rez. în:“ sau „Abstr. in:“
Exemplu: Lems W.F., Ader H.J., Lodder M.C. etc, Reproductibility of bone mineral density measurements
in daily practice, Ann Rheum Dis 2004, 63: 285-289
Exemplu: Bălănescu A., Nat R., Predeţeanu D. etc., Influenţa tratamentului imunosupresor asupra
imunofenotipului celulelor dentritice din sinoviala reumatoidă, Rez. în: Rev Reumatol 2003, 11
(Supliment): 56
Corespondenţă
Toate materialele trebuie trimise în format electronic la adresa de e-mail redactia@amaltea.ro. Vă rugăm
includeţi numărul de telefon şi de fax al autorului-corespondent (acel membru al colectivului de autori
ce va purta întreaga corespondenţă cu revista).
Abonamente
Membrii Societăţii Române de Reumatologie sunt abonaţi de drept la Revista Română de Reumatologie,
prin efectul plăţii cotizaţiei. Persoanele din afară se pot abona adresându-se secretariatului redacţiei, la
adresa de e-mail redactia@amaltea.ro.
Reclame
Angajarea activităţilor de reclamă şi plata pentru aceste servicii se face prin negociere cu editorul (Editura
Medicală AMALTEA, Bucureşti, Str. Vaselor nr. 22, tel. 021/210.45.55; persoană de contact: Dr. M.C.
Popescu). Societatea Română de Reumatologie îşi rezervă dreptul de a aviza includerea oricărui material
promoţional în revista sa şi percepe o cotă parte din beneficii, în condiţiile contractului cu acesta.