Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
SNTII
AL REPUBLICII MOLDOVA
ARTRITA REACTIV
LA ADULT
Protocol clinic naional
Chiinu 2009
Nelli Revenco
Ala Nemerenco
Grigore Bivol
Victor Ghicavi
Valentin Gudumac
Ivan Zatusevski
Iurie Osoianu
Maria Bolocan
Raisa Ciobanu
Mihai Rotaru
EDIIA I
Tiprit T-PAR SRL, 2009.
Tiraj: 2000 ex.
Aceast publicaie a fost posibil datorit susinerii generoase a poporului american prin intermediul Programului
Preliminar de ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare (Programul pentru Buna Guvernare),
implementat de Millenium/IP3 Partners. Programul pentru Buna Guvernare este finanat de Corporaia Millennium
Challenge Corporation (MCC) i administrat de Agenia Statelor Unite ale Americii pentru Dezvoltare Internaional
(USAID) sub auspiciile Programului Preliminar de ar.
CUPRINS
ABREVIERILE FOLOSITE N DOCUMENT..........................................................................................................5
PREFA.......................................................................................................................................................................5
A. PARTEA INTRODUCTIV....................................................................................................................................6
A.1. Diagnosticul........................................................................................................................................................6
A.2. Codul bolii (CIM 10)..........................................................................................................................................6
A.3. Utilizatorii...........................................................................................................................................................6
A.4. Scopurile protocolului.........................................................................................................................................6
A.5. Data elaborrii protocolului................................................................................................................................7
A.6. Data urmtoarei revizuiri....................................................................................................................................7
A.7. Lista i informaiile de contact ale autorilor i ale persoanelor care au participat la elaborarea protocolului....7
A.8. Definiiile folosite n document...........................................................................................................................8
A.9. Informaia epidemiologic..................................................................................................................................8
B. PARTEA GENERAL.............................................................................................................................................9
B.l. Nivel de asisten medical primar.....................................................................................................................9
B.2. Nivel de asisten medical specializat de ambulatoriu (reumatolog).............................................................11
B.3. Nivel de asisten medical spitaliceasc..........................................................................................................12
C.1. ALGORITMII DE CONDUIT.........................................................................................................................14
C.1.1. Algoritmul de tratament al ARe......................................................................................................................14
C.2. DESCRIEREA METODELOR, TEHNICILOR I A PROCEDURILOR....................................................15
C.2.1. Clasificarea ARe.............................................................................................................................................15
C.2.2. Factorii cauzali ai ARe...................................................................................................................................15
C.2.3. Conduita pacientului cu ARe..........................................................................................................................15
C.2.3.1. Anamnesticul..........................................................................................................................................15
C.2.3.2. Examenul fizic........................................................................................................................................16
C.2.3.3. Investigaiile paraclinice.........................................................................................................................18
C.2.3.4. Determinarea gradului de activitate a bolii.............................................................................................21
C.2.3.5. Determinarea gradului de exprimare a entezitei prin scorul MASES....................................................21
C.2.4. Diagnosticul....................................................................................................................................................22
C.2.4.1. Diagnosticul pozitiv . .............................................................................................................................22
C.2.4.2. Diagnosticul diferenial..........................................................................................................................22
C.2.5. Criteriile de spitalizare a pacienilor cu ARe..................................................................................................23
C.2.6. Tratamentul.....................................................................................................................................................23
C.2.6.1. Tratamentul medicamentos al ARe.........................................................................................................24
C.2.6.2. Tratamentul nemedicamentos al ARe.....................................................................................................25
C.2.7. Prognosticul evolutiv......................................................................................................................................26
C.2.7.1. Aprecierea prognosticului n ARe...........................................................................................................26
C.2.7.2. Particularitile evolutive ale ARe, pe fundalul infeciei HIV/SIDA.....................................................26
C.2.7.3. Particularitile evolutive ale ARe, pe fundalul infeciei VHB..............................................................26
C.2.8. Supravegherea pacienilor cu ARe.................................................................................................................27
C.2.9. Complicaiile ARe..........................................................................................................................................28
PREFA
Acest protocol a fost elaborat de grupul de lucru al Ministerului Sntii al Republicii
Moldova (MS RM), constituit din specialitii catedrei Medicin Intern nr. 1 FR i SC a Universitii
de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, n colaborare cu Programul Preliminar de
ar al Fondului Provocrile Mileniului pentru Buna Guvernare, finanat de Guvernul SUA prin
Corporaia Millenium Challenge Corporation i administrat de Agenia Statelor Unite ale Americii
pentru Dezvoltare Internaional.
Protocolul naional este elaborat n conformitate cu ghidurile internaionale actuale privind
ARe i va servi drept baz pentru elaborarea protocoalelor instituionale, n funcie de posibilitile
reale ale fiecrei instituii n anul curent. La recomandarea MS RM, pentru monitorizarea
protocoalelor instituionale pot fi folosite formulare suplimentare, care nu sunt incluse n protocolul
clinic naional.
A. PARTEA INTRODUCTIV
A.1. Diagnosticul: Artrita reactiv
Exemplu de formulare a diagnosticului:
1. Artrit reactiv, form postenterocolitic, de etiologie Yersinia enterocolitica, cu afectarea
articulaiei talocrurale drepte, evoluie acut, gradul II de activitate, scorul DAREA 16,
stadiul radiologic II, IFA I.
2. Artrit reactiv, forma urogenital, de etiologie hlamidian cu afectarea articulaiilor mici
ale plantelor i articulaiei talocrurale stngi, evoluie cronic, gradul II de acivitate, scorul
DAREA 15, stadiul radiologic III, sacroiliit bilateral asimetric, stadiul radiologic pe
dreapta II, pe stnga III, IFA II.
3. Artrit reactiv, forma urogenital, de etiologie clamidian cu atingeri sistemice (limfadenopatie, proteinurie, microhematurie, aortit insuficiena valvei aortice, gradul II-III, IC
II NYHA), gradul III de acivitate, scorul DAREA 22, stadiul radiologic III, IFA III.
A.3. Utilizatorii:
Motive
(repere)
II
Descriere
(msuri)
I
1. Diagnosticul
1.1. Evaluarea pacientului
B. PARTEA GENERAL
10
4. Recuperarea
3. Supravegherea
Obligatoriu:
II
Glucocorticosteroizi evaluarea pacientului
iniiat n tratamentul GCS de ctre reumatolog
sau administrarea primar (doar n atingerile
sistemice sau n ineficien AINS), cu excepia
introducerii intraarticulare (caseta 15).
Preparate de fond (DMARD) (caseta 16),
evaluarea pacientului iniiat n tratamentul
citostatic de ctre reumatolog.
Tratament nonfarmacologic: reabilitare (caseta
17).
Tratamentul antibacterian va permite eradicarea agentului Obligatoriu:
etiologic infecia urogenital i cea enterocolic i va
Controlul eficacitii tratamentului
preveni atingerile viscerale prin proces autoimun indus.
antibacterian.
II
Motive
(repere)
II
Pai
(modaliti i condiii de realizare)
II
din
start
,
c
aprecierea
necesit
ii
pot
mic
ora
num
rul
de
pacien
cu
afect
ri
Descriere
(msuri)
I
1. Diagnosticul
1.1. Confirmarea
diagnosticului de ARe
11
12
Obligatoriu:
II
Controlul eficacitii tratamentului antibacterian.
Controlul eficacitii tratamentului de fond
(DMARD) (casetele 18, 19, 20, 21, 22, 23).
Motive
(repere)
II
Diagnosticul precoce i tratamentul antibacterian i AINS
administrat
din
start
,
c
aprecierea
necesit
ii
pot
mic
ora
num
rul
de
pacien
cu
afect
ri
Pai
(modaliti i condiii de realizare)
II
Spitalizarea n seciile de reumatologie ale spitalelor municipale i republicane.
Criteriile de spitalizare (caseta 11).
II
Supravegherea tratamentului antibacterian, de fond
(DMARD), AINS eficacitatea, reaciile adverse.
Supravegherea va permite depistarea precoce a atingerilor
viscerale prin proces autoimun indus.
Este important pentru aprecierea funciei articulare.
2. Diagnosticul
2.1. Confirmarea diagnosticu- Diagnosticul precoce al ARe, ct i al atingerilor viscerale Obligatoriu:
lui de ARe i evaluarea posi- prin proces autoimun indus, tratamentul antibacterian, de
Anamneza (casetele 1, 4).
bilelor atingeri viscerale
fond (DMARD) i AINS administrat
din start pot mini Examenul fizic cu evaluarea statutului
maliza durata bolii i pot micora numrul de pacieni cu
funcional (casetele 3, 5, 7, 8; anexa).
dizabiliti articulare stabile.
Investigaiile paraclinice pentru determinarea
factorului etiologic (casetele 2, 6), a activitii
bolii i pentru supravegherea evoluiei bolii,
efectuarea diagnosticului diferenial (casetele
7, 8, 9, 10).
Descriere
(msuri)
I
1. Spitalizarea
4. Recuperarea
I
3. Supravegherea
II
II
Indicaiile pentru consultaia la specialiti: gi
necolog/urolog, oftalmolog, gastroenterolog,
dermatolog, nefrolog.
efectuate.
Recomandrile pentru continuarea
tratamentului de recuperare.
Recomandrile pentru pacient.
Recomandrile pentru medicul de familie.
3. Tratamentul
3.1. Tratament
ul
medicamen- Scopul tratamentului eradicarea infeciei urogenitale i Obligatoriu (caseta 12):
tos i nemedicamentos n
a celei enterocolice provocatoare de artrit, combaterea
Antibacteriene iniierea tratamentului etiolocondiii de staionar
procesului inflamator, prevenirea sau combaterea reacigic (caseta 13).
ei autoimune induse, tratamentul atingerilor viscerale i
AINS (caseta 14).
meninerea abilitilor funcionale articulare.
Glucocorticosteroizi doar n atingerile sistemice sau n ineficien AINS sau n caz de tratament local cu introducerea intraarticular (caseta 15).
Preparate de fond (DMARD) (caseta 16).
Tratamentele nonfarmacologic: reabilitare sau
chirurgical (caseta 17).
4. Externarea
4.1. Externarea, nivel primar
Extrasul obligatoriu va conine:
de continuare a tratamentului
Diagnosticul definitiv desfurat.
i de supraveghere
Rezultatele investigaiilor i consultaiilor
13
C.1.
C.1.ALGORITMII
ALGORITMIIDE
DECONDUIT
CONDUIT
C.1.1.Algoritmul
Algoritmuldedetratament
tratamentalalARe
ARe
C.1.1.
Pacient cu ARe
Cultura negativ
Tratament antibacterian de
prim linie: macrolid +
chinolon
Tratament AINS
Evaluarea culturii bacteriene
peste 7 zile dup sfritul
tratamentului bacterian
Consultaia ginecologului /
urologului
Tratament AINS
Tratament antibacterian de
prim linie: macrolid +
chinolon
Cultura negativ
Meninerea i progresia
tabloului clinic
Progresia destruciilor articulare
confirmate radiologic prin
dinamic negativ
Cultura pozitiv
Tratament antibacterian de a
doua linie: macrolid +
Doxiciclin
Consultaia ginecologului /
urologului
La meninerea sindromului
articular tratament AINS
Cultura negativ
Dispariia tabloului clinic
Semne radiologice de ameliorare
Evidena timp de 12 luni
14
12
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealyticum
Salmonella enteritidis
Salmonella typhimurium
Shigella flexneri
Shigella dysenteriae
Campylobacter jejuni
Yersinia enterocolitica
Clostridia difficile
Not: Pentru alte infecii la moment nu sunt date convingtoare suficiente de factor cauzal.
17
18
Hemoleucograma
VSH-ul
Analiza general a urinei
Proteina C-reactiv
Fibrinogenul
Izolarea agentului patogen
Metode microbiologice clasice (frotiu
uretral, col uterin sau izolare din mase
fecale pe culturi celulare)
Metode imunologice (determinarea
titrului anticorpilor specifici n serul
pacientului)
Metode molecular-biologice (reacia
de polimerizare n lan)
Factorul reumatoid
Biochimia seric (ALT, AST, bilirubin total i fraciile ei, fosfataz alcalin, uree, creatinin, protein total)
Punctia articulara (n caz de sinovit) cu examinrile bacteriologica (molecular-bilogic
prin reacia de polimerizare n lan la ADN a
agentului provocator) i clinic ale lichidului
sinovial
Examinarea radiologic a articulaiilor afectate i a articulaiilor sacroiliace cu aprecierea stadiului radiologic
Electrocardiografia
Apreciaz modificrile structurale osoase i caracterizeaz diagnosticul, necesar pentru aprecierea comparativ a evoluiei bolii
Permite stabilirea dereglrilor de ritm i de conducere n cazul afectrilor cardiace prin proces
autoimun indus
Permite izolarea agentului patogen pentru determinarea etiologic i conduita terapeutic antibacterian
O
O
R
O
Nivel de
staionar
O
O
O
O
O
Nivel
consultativ
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Nivel AMP
19
20
Permite depistarea afectrilor cardiace prin miocardit, aortit i al., aparente pe fundalul procesului autoimun indus
Ultrasonografia articular
Apreciaz modificrile structurale osoase, cartilaginoase i ligamentare, determin gradul sinovitei i caracterizeaz diagnosticul, necesar pentru
aprecierea comparativ a evoluiei bolii
Tomografia
computerizat,
rezonana Necesar pentru efectuarea diagnosticului difemagnetic nuclear articular
renial
Scintigrafia scheletic
Necesar pentru aprecierea focarelor de inflamaie articular i diagnostic diferenial
Testarea la HIV/SIDA
Necesit determinarea ca fiind n grupul de risc de
prognostic nefavorabil
Testarea la VHB
Necesit determinarea ca fiind n grupul de risc de
prognostic nefavorabil
Tipizarea la HLA-B27
Necesar pentru efectuarea diagnosticului diferenial i determinarea gradului de risc pentru
prognostic nefavorabil
Ultrasonografia organelor interne
Permite depistarea afectrilor organelor interne
aparente pe fundalul procesului autoimun indus
Consultaia specialitilor ginecolog / urolog, oftalmolog, nefrolog, dermatovenero- Pentru efectuarea diagnosticului diferenial
log, gastroenterolog
Ecocardiografia
Nivel AMP
O
R
O
R
R
R
O
R
R
R
R
R
R
R
Nivel de
staionar
Nivel
consultativ
Manifestarea
Lipsete
Moderat
Sever
Bine
Mediu sever
Sever
Punctajul
0
1
2
0
1
2
21
Puncte
1
2
1
2
2
2
1
1
2
2
2
2
Diagnosticul de artrit reactiv se pune dac punctajul adunat este egal sau mai mare de 6.
24
25
C.2.7.3. Particularitile evolutive ale ARe, pe fundalul infeciei VHB [7, 13,
14]
Caseta 20. Particularitile evolutive ale ARe, pe fundalul infeciei VHB
evoluie lent, deseori ocult a sindromului articular;
asociere frecvent a afectrilor vaselor mici periarticular, cu apariia peteiilor hemoragice
periarticulare migratorii;
debut cu oligoartrita asimetric a articulaiilor mici preponderent a membrelor inferioare
i a articulaiilor talocrurale;
26
27
28
D.1. Instituiile de
AMP
D.2. Instituiile
consultativdiagnostice
Personal:
medic de familie certificat;
asistenta medical.
Aparataj, utilaj:
tonometru;
fonendoscop;
electrocardiograf;
oftalmoscop;
laborator clinic standard pentru determinare de: hemoleucogram,
analiz general a urinei, creatinin i uree seric, ALT, AST,
bilirubin total i fraciile ei, VSH, protein C-reactiv,
fibrinogen.
Medicamente:
Antibiotice.
AINS.
Glucocorticosteroizi.
Sulfasalazin, Metotrexatul
Personal:
reumatolog certificat;
asistente medicale.
Aparataj, utilaj:
tonometru;
fonendoscop;
electrocardiograf;
ecocardiograf;
oftalmoscop;
cabinet de diagnostic funcional;
cabinet radiologic;
laborator clinic standard pentru determinare de: hemoleucogra
m, analiz general a urinei, creatinin i uree seric, ALT, AST,
bilirubin total i fraciile ei, VSH, protein C-reactiv, fibrinogen.
Medicamente:
Antibiotice.
AINS.
Glucocorticosteroizi.
Sulfasalazin, Metotrexat.
29
D.3. Seciile de
reumatologie
ale spitalelor
municipale
30
Personal:
reumatolog certificat;
medic-funcionalist certificat;
asistente medicale;
acces la consultaii calificate: ginecolog/urolog, nefrolog,
neurolog, oftalmolog, ortoped, fizioterapeut, kinetoterapeut.
Aparataj, utilaj:
tonometru;
fonendoscop;
electrocardiograf;
ecocardiograf;
oftalmoscop;
cabinet de diagnostic funcional;
cabinet radiologic;
tomograf computerizat;
rezonan magnetic nuclear;
laborator radioizotopic;
ultrasonograf articular;
laborator clinic standard pentru determinare de: hemoleucogram,
analiz general a urinei, creatinin i uree seric, ALT, AST, bilirubin total i fraciile ei, VSH, protein C-reactiv, fibrinogen, acizi
sialici, lichid sinovial;
laborator imunologic;
laborator microbiologic;
Medicamente:
Antibiotice.
AINS.
Glucocorticosteroizi.
Sulfasalazin, Metotrexat.
D.4. Seciile de
reumatologie
ale spitalelor
republicane
Personal:
reumatolog certificat;
medic-funcionalist certificat;
asistente medicale;
acces la consultaii calificate: ginecolog/urolog, nefrolog,
neurolog, oftalmolog, ortoped, fizioterapeut, kinetoterapeut.
Aparataj, utilaj:
tonometru;
fonendoscop;
electrocardiograf;
ecocardiograf;
oftalmoscop;
cabinet de diagnostic funcional;
cabinet radiologic;
tomograf computerizat;
rezonan magnetic nuclear;
laborator radioizotopic;
ultrasonograf articular;
laborator clinic standard pentru determinare de: hemoleucogram,
analiz general a urinei, creatinin i uree seric, ALT, AST, bilirubin total i fraciile ei, VSH, protein C-reactiv, fibrinogen, acizi
sialici, lichid sinovial;
laborator imunologic;
laborator microbiologic;
secie de fizioterapie i de reabilitare prin metode fizice.
Medicamente:
Antibiotice.
AINS.
Glucocorticosteroizi.
Sulfasalazin, Metotrexat.
31
32
4.
5.
3.
2.
1.
Indicatori
Scopul
Nr.
Scopul
Nr.
6.
Indicatori
33
Stnga
tumefiate
dureroase
Umr
Cot
Pumn
MCF 1
2
3
4
5
IFP
1
2
3
4
5
Genunchi
Subtotal
Total
34
tumefiate
TUMEFIATE
Dreapta
tumefiate
dureroase
dureroase
Manifestarea
Lipsete
Moderat
Sever
Bine
Mediu sever
Sever
Punctajul
0
1
2
0
1
2
Agentul etiologic:_______________________________________________________________
confirmat prin______________________________________ data ________________200__
DIAGNOSTICUL
(anul): . luna Data debutului: (anul) (luna)
Gradul i particularitile afectrii organelor interne_________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
35
MONITORIZAREA DE LABORATOR
DATA
DATA
DATA
VSH-ul
Proteina C-reactiv
Agentul patogen
Fibrinogenul
ALT
AST
Hemoleucograma +
trombocitele
TRATAMENTE ANTIBACTERIENE URMATE ANTERIOR
Medicament
Doza
Data nceperii
(ZZ/LL/AAAA)
Data ntreruperii
(ZZ/LL/AAAA)
Observaii
(motivul
ntreruperii,
reacii adverse,
ineficiena etc.)
Medicamentul
36
Doza
Data nceperii
(ZZ/LL/AAAA)
Data ntreruperii
(ZZ/LL/AAAA)
Observaii
(motivul
ntreruperii,
reacii adverse,
ineficiena etc.)
Medicamentul
Doza
Data nceperii
(ZZ/LL/AAAA)
Data ntreruperii
(ZZ/LL/AAAA)
Observaii
(motivul
ntreruperii,
reacii adverse,
ineficiena, etc.)
DATA
DATA
Examinarea
oftalmologic
Examinarea
ginecologic /
urologic
Examinat de
fizioterapeut
Examinat de
kinetoterapeut
Alte probleme
37
BIBLIOGRAFIE
1. ANANDARAJAH A., RITCHLIN C. T. Treatment update on spondyloarthropathy. Curr.
Opin. Rheumatol., May2005; 17(3): 247-56.
2. CARTER J. D., VALERIANO J., VASEY F. B.Doxycycline versus doxycycline and rifampin in undifferentiated spondyloarthropathy, with special reference to chlamydia-induced
arthritis. A prospective, randomized 9-month comparison.J. Rheumatol.,Oct2004; 31(10):
1973-80.
3. CONWAY W. F., TOTTY W. G.Synovial arthritis. In: Stark DD, Bradley WG, eds. Magnetic
Resonance Imaging. 3rd ed. Vol 2.1999: 807.
4. Eberl G., Studnicka-Benke A. et al. Development of a disease activity index for the assessment of reactive arthritis (DAREA). Rheumatology. 2000; 39: 148-155.
5. FAN P. T., YU D. T.Reiter's syndrome. In: Kelley's Textbook of Rheumatology.2001: 103967.
6. KUNUNEN M., KOVERO O., WENNEBERG B., KONTTINEN Y. T.Radiographic signs
in the temporomandibular joint in Reiter's disease.J. Orofac. Pain.,2002; 16(2): 143-7.
7. KVIEN T. K., GASTON J. S., BARDIN T. et al. Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study. Ann. Rheum.
Dis.,Sep2004; 63(9): 1113-9.
8. LANJEWA. R. D. N., BHOSALE A., IYER A.Spectrum of dermatopathologic lesions associated with HIV/AIDS in India.Indian J. Pathol. Microbiol.,Jul2002; 45(3): 293-8.
9. LEE A. T., HALL R. G., PILE K. D.Reactive joint symptoms following an outbreak of Salmonella typhimurium phage type 135a.J. Rheumatol.,Mar2005; 32(3): 524-7.
10. LOTERY H. E., GALASK R. P., STONE M. S., SONTHEIMER R. D.Ulcerative vulvitis in
atypical Reiter's syndrome.J. Am. Acad. Dermatol.,Apr2003; 48(4): 613-6.
11. LU D. W., KATZ K. A.Declining use of the eponym "Reiter's syndrome" in the medical literature, 1998-2003.J. Am. Acad. Dermatol.,Oct2005; 53(4): 720-3.
12. MANASTER B. J.,ARTHRITIS I. N: MANASTER B. J., DISLER D. G., EDS. Musculoskeletal Imaging: The Requisites. 2nd ed.2002: 130-1.
13. NUKI G., RALSTON S. H., LUQMANI R.Inflammatory joint disease. In: Haslett C, et al,
eds. Davidson's Principles and Practice of Medicine. 18th ed.1999: 850-2.
14. PETERSEL D. L., SIGAL L. H.Reactive arthritis.Infect. Dis. Clin. North Am.,Dec2005;
19(4): 863-83.
15. RESNIK D. Reiter's syndrome. In:. Diagnosis of Bone and Joint Disorders. Vol 2. 2002:
1110.
16. REVEILLE J. D., ARNETT F. C.Spondyloarthritis: update on pathogenesis and management.Am. J. Med.,Jun2005; 118(6): 592-603.
17. ROHEKAR S., TSUI F. W., TSUI H. W., XI N., RIARH R., BILOTTA R. et al.Symptomatic acute reactive arthritis after an outbreak of salmonella.J. Rheumatol.,Aug2008; 35(8):
1599-602.
18. TOWNES J. M., DEODHAR A. A., LAINE E. S., SMITH K., KRUG H. E., BARKHUIZEN
A. et al.Reactive arthritis following culture-confirmed infections with bacterial enteric pathogens in Minnesota and Oregon: a population-based study.Ann. Rheum. Dis.,Feb 132008.
19. Management of genital Chlamydia trachomatis infection Guideline No. 109, ISBN 978 1
905813 44 5, MARCH 2009 1.
20. Reactive arthritis by Mayo Clinic Guide 2.
http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/109/index.html
http://www.mayoclinic.com/HEALTH/REACTIVE-ARTHRITIS/DS00486
1
2
38
39
40