REFERATE GENERALE

DUREREA NEUROPAT PARTICULARITI FIZIOLOGICE I FIZIOPATOLOGICE. DIRECII TERAPEUTICE

Neuropathic pain physiological and physiopathological features. Therapeutic trends
Conf. Univ. Dr. Daniela Motoc1, Asist. Univ. Dr. Nicoleta Clarisa Turtoi1, Cercet. tiin. Gr. I. Dr. Dan Riga2, Cercet. tiin. Gr. I. Dr. Sorin Riga2 1 Universitatea de Vest Vasile Goldi, Arad 2 Spitalul Clinic de Psihiatrie Al. Obregia, Bucureti

REZUMAT
Pentru foarte muli pacieni, durerea neuropat (neuropatic) este o realitate zilnic tulburtoare care inueneaz ecare aspect al vieii. Cercetrile din domeniul durerii neuropate s-au amplicat n ultimii ani, fapt care a dus la o cunoatere mai aprofundat a mecanismelor complexe implicate n apariia i evoluia ei. Pe lng modicrile cunoscute care se petrec la nivelul nervului periferic dup o leziune, precum sensibilizarea periferic/central, generarea de impulsuri ectopice, pierderea controlului inhibitor, exist modicri ziopatologice specice ecrei afeciuni nsoite de neuropatie. Aceast lucrare este o trecere n revist a ultimelor date disponibile n literatura de specialitate, cu un accent pe polineuropatia periferic dureroas. Am inclus i unele msuri farmacologice i non-farmacologice menite s asigure un management superior al durerii neuropate. Cuvinte cheie: durere, neuropatie, ziologie i ziopatologie, polineuropatii periferice, direcii terapeutice

ABSTRACT
For many patients that suffer from it, neuropathic pain is a daily daunting reality that has an impact on every aspect of life. Research in the area has considerably amassed during the last years, increasing our knowledge of the intimate mechanisms involved in coming out and evolution of neuropathic pain. Besides the well-known basic changes that occur in the peripheral nerve after injury, such as peripheral/central sensitization, ectopic impulses, loss of inhibitory control, there are also pathophysiological changes specic to each illness that is accompanied by neuropathy. This paper is a review of the latest data in the literature on the matter, with an emphasis on painful peripheral polyneuropathy. We have also explored new directions regarding pharmacological and nonpharmacological measures meant to provide better management of neuropathic pain. Key words: pain, neuropathy, physiology and physiopathology, peripheral polyneuropaties, therapeutic trends

INTRODUCERE
Durerea este cel mai obinuit simptom ce determin pacientul s se adreseze medicului, ind universal perceput ca un semnal al bolii (2). Durerea neuropat (neuropatic) este o durere spontan sau evocat (hiperalgezie, alodinie, hiperpatie)

ce se poate datora afectrii sistemului nervos periferic/central prin boli eredodegenerative, compresie, secionare, inltrare, inamaie, ischemie, dezechilibre metabolice i careniale sau factori toxici i medicamentoi (20). La originea durerii stau leziuni traumatice sau de alt etiologie cu impact asupra nervilor periferici, a rdcinilor

Adresa de coresponden: Conf. Dr. Daniela Motoc, Universitatea de Vest Vasile Goldi, Str. Feleacului, Nr. 1, Arad e-mail: motocdana2005@yahoo.com

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

21

22

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

posterioare, a mduvei spinrii sau a unor regiuni cerebrale. De la nceput, se remarc discordana dintre manifestarea durerii i leziunea observabil, durerea persistnd luni sau ani dup vindecarea leziunii. Durerea neuropat este dicil de tratat, muli pacieni acuznd durere refractar la medicaia uzual. n studii clinice randomizate s-a observat c doar 50% dintre pacieni nregistreaz o ameliorare a durerii dup administrarea de ageni terapeutici, iar aceast ameliorare este cel mai adesea doar parial. Durerea neuropat, ca subtip de durere cronic, are un impact major asupra calitii vieii pacientului, nsoindu-se de tulburri de somn, apetit diminuat, pierdere n greutate, afectare cognitiv, limitarea activitilor zilnice, creterea gradului de dependen, accentuarea tulburrilor anxioase i depresive, izolare social (23). Aceasta deoarece la om, pe lng dimensiunea somatic, dat de relaia cu o leziune generatoare, durerea n general i cea neuropat n special includ i dimensiunea vegetativ i cea psihic.

Clasicare n cadrul neuropatiilor periferice dureroase distingem dou mari categorii de neuropatii: localizate i difuze. Dintre cele localizate, cele mai frecvente tipuri sunt: sindroamele de ncarcerare, sindromul dureros regional complex, nevralgia posttraumatic, post-herpetic, neuropatia ischemic. Neuropatiile difuze (numite i polineuropatii) includ urmtoarele etiologii: diabetic, amiloid, alcoolic, paraneoplazic, infecioas, inamatorie, alergic, vascular, carenial, toxic, medicamen-toas, eredodegenerativ, prin ageni zici, n boli de colagen, n boli hematologice (1). Un loc aparte, ca diagnostic diferenial, l ocup algoneurodistroa (3), afeciune caracterizat prin impotena funcional dureroas a membrului superior sau inferior, nsoit de tulburri vasomotorii i troce, determinate de diferii factori etiologici, dar prin mecanism patogenic unic, comun, care afecteaz reglarea simpatic a circulaiei membrelor i care are ca substrat histopatologic osteoporoza n diverse grade.

DEFINIIE I CARACTERISTICI
Deniie IASP (International Association for the Study of Pain) denete durerea neuropat drept durere cauzat de o boal sau leziune a sistemului nervos periferic sau central i de disfuncia sistemului nervos. Iniial, durerea neuropat fcea referire doar la neuropatiile periferice, iar durerea central la acele leziuni ale sistemului nervos central asociate cu durere. Durerea neurogen cuprinde actualmente ambele cauze, periferic i central. Trsturi clinice ale durerii neuropate Adesea, pacienilor le este greu s descrie durerea neuropat deoarece este o experien dureroas special. Totui, acest tip de durere relev o serie de particulariti evideniate n Tabelul 1. n plus, ea prezint o serie de caracteristici la pacientul n vrst (17).
TABELUL 1. Particulariti ale durerii neuropate Caracteristici Localizare Intensitate Debut Factori amplicatori Arie afectat Fenomene asociate Alte modicri

ASPECTE DE FIZIOLOGIE I FIZIOPATOLOGIE

Dintre evenimentele ziopatologice responsabile de producerea durerii neuropate amintim: sensibilizarea periferic, generarea de impulsuri ectopice, pierderea controlului inhibitor, sensibilizarea central, reorganizarea central (12, 13). Durerea neuropat ia natere datorit unor mecanisme diferite comparativ cu cele implicate n durerea nociceptiv. Exist puncte diferite care genereaz impulsuri dureroase independent de aciunea vreunui stimul. O explicaie pentru generarea de impulsuri ectopice este expresia canalelor de sodiu anormale. La nivelul neuronilor senzitivi primari lezai apare o sensibilitate chimic anormal, ndeosebi legat de catecolamine. n plus, modicrile degenerative i regenerative de la nivelul mduvei spinrii pot duce la o conectivitate aberant ireversibil.

Arsur, njunghiere, durere fulgertoare, lacinant, electric Slab localizat, adesea difuz Frecvent paroxistic Imediat sau tardiv dup leziune Emoii, oboseal Afectarea senzorial respect, de obicei, distribuia anatomic Alodinie, hiperalgezie, hiperpatie Fenomene vasomotorii i sudomotorii, rar modicri distroce

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

23

n decursul anilor, atenia cercettorilor s-a ndreptat spre mecanismul de producere al durerii cronice, mai ales asupra sensibilizrii centrale ce urmeaz leziunii nervoase. O serie de mediatori, inclusiv ATP, GABA, glutamat, oxid nitric, prostaglandine i substana P declaneaz modicri la nivelul sistemului nervos central care se soldeaz cu alterri permanente ale procesrii sinaptice (4). Multe dintre modicrile neuronale i biochimice de la nivelul cornului posterior al mduvei spinrii observate n durerea neuropat sunt n parte iniiate de activitatea celulelor din sistemul imun, cu participarea celulelor gliale (5, 22). Situaiile care activeaz i/sau perpetueaz activarea neuronilor senzitivi primari i a neuronilor din cornul posterior al mduvei spinrii implic i activarea nevrogliilor adiacente. Ca rspuns la numeroasele ci de activare celular care intr n aciune n durerea neuropat, celulele gliale sunt activate i elibereaz citokine inamatorii: IL-1, TNF- i IL-6, care particip la semnalizarea dureroas patologic. Aceti mediatori proinamatori stimuleaz axonii i corpul celular ai neuronilor primari senzitivi s genereze activitate ectopic sau spontan care poate avea drept urmare durerea neuropat. Leziunile nervoase periferice induc i modicri fenotipice la nivelul neuronilor primari senzitivi din ganglionul rdcinii dorsale (28), multe dintre acestea promovnd durerea neuropat. Activitatea spontan de la nivelul aferentelor primare induce i sensibilizare central, responsabil de persistena durerii neuropate i de rspndirea ei n afara zonei lezate, fapt observat n durerea contralateral. Un alt factor care contribuie la electrogeneza ectopic este tulburarea transportului de molecule. Cea mai important modicare de acest fel este acumularea sau depleia de molecule cu rol n excitabilitate n situsurile generatoare de impulsuri ectopice. Un rol aparte l joac acumularea de canale de Na+. Un al treilea proces care contribuie la electrogeneza ectopic este modicarea kineticii canalelor ionice. De exemplu, o mrire a timpului mediu de deschidere a unui canal ionic poate avea acelai efect asupra excitabilitii precum creterea numrului de canale ionice prezente. Citokinele proinamatorii i ali mediatori implicai n neuropatie pot afecta kinetica acestor canale ionice. De exemplu, fosforilarea moleculelor canalelor de Na+ AMPc-dependent reduce inuxul de Na+, iar defosforilarea l readuce la nivelul normal. Deoarece anumii hormoni, factori troci, citokine, prostaglandine pot activa proteinkinazele, acetia au capacitatea de a altera excitabilitatea fundamental a

aferenelor, nu doar de a depolariza i excita terminaiile senzitive. Este clar stabilit rolul astrocitelor n modularea comunicrii sinaptice (15) din sistemul nervos central i ntr-o serie de evenimente care afecteaz direct sau indirect inuxul nervos. n contextul durerii neuropate, astrocitele manifest o expresie amplicat a GFAP (proteina acid glial brilar) n mduva spinrii dup anumite leziuni nervoase care se soldeaz cu hipersensibilizare. Se consider c aceast amplicare i hipertroa astrocitelor reprezint o activare aberant ce duce la mecanisme adaptative defectuoase i la exprimarea mediatorilor algici, cum ar citokinele i chemokinele, care pot sensibiliza neuronii. Au fost propuse cel puin dou mecanisme care ar sta la baza mecanismului de dezinhibiie sinaptic ce survine dup leziunea de nerv periferic: diminuarea transmisiei sinaptice GABAergice la nivelul mduvei spinrii i activarea microgliei spinale element cheie n apariia durerii neuropate dup leziuni nervoase periferice. n durerea neuropat, plasticitatea neuronilor mduvei spinrii (16) st la baza perpeturii semnalizrii neuronale aberante care duce la amplicarea nocicepiei n absena unui stimul (sensibilizare central). Astrocitele contribuie la aceast plasticitate sinaptic prin mai multe mecanisme: control excelent al concentraiilor sinaptice de glutamat, eliberarea unor gliotransmitori D-serin, ATP i glutamat care pot modica direct excitabilitatea neuronal, secretarea unor factori care modic microclimatul sinaptic i orienteaz creterea axonal i prin comunicare intercelular cu neuronii prin interaciuni specice receptor-ligand. Pentru ca semnalizarea excitatorie ecient s se poat produce la nivelul sistemului nervos, nivelul sinaptic de glutamat trebuie controlat strict, funcie la ndeplinirea creia se consider c astrocitele joac un rol important prin ndeprtarea glutamatului sinaptic prin transportori specici dependeni de sodiu. Folosind modul durerii neuropate prin constricie, Sung et al. (25) au demonstrat c aceti transportori sunt sczui deja n a aptea zi dup producerea leziunii de nerv periferic. S-a demonstrat c inhibiia farmacologic a transportorilor de glutamat i de glutamat-aspartat determin apariia unui comportament nociceptiv spontan care poate ameliorat prin administrarea de antagoniti ai NMDA. Particulariti ziopatologice ale neuropatiei periferice dureroase Polineuropatiile reprezint afeciuni ale sistemului nervos periferic. Diagnosticul de polineuropatie

24

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

este de obicei uor de stabilit, date ind simptomele pe care le genereaz, motorii specice, senzoriale i uneori vegetative. Dei exist polineuropatii nedureroase, cum ar insensibilitatea congenital la durere cu anhidroz, boala Tangier (reducere sever de HDL), ataxia Friedreich sau chiar neuropatia din insuciena renal cronic, o arie mult mai larg de afeciuni o alctuiesc neuropatiile dureroase, care cunosc o varietate de etiologii i mecanisme de producere (Tabelul 2). Pentru a ilustra pleiada de fenomene ziopatologice implicate n diferite tipuri de polineuropatie, vom analiza cteva exemple. Neuropatia diabetic. Studiile arat c aproximativ 34% dintre diabetici prezint neuropatie diabetic, iar prevalena neuropatiei diabetice cronice dureroase este de aproximativ 20%. Prevalena crete cu vrsta, atingnd aproximativ 44% n rndul populaiei diabetice peste 70 de ani (19). Un factor care contribuie la frecvena crescut a polineuropatiei diabetice este controlul defectuos al glicemiei. Neuropatia diabetic se caracterizeaz prin parestezie, dureri profunde spontane, electrice. Etiologia i mecanismul de producere a polineuropatiei diabetice sunt complexe, multifactoriale. Are loc o acumulare de sorbitol i fructoz i o depleie de NADPH care limiteaz capacitatea nervului de a folosi specii reactive de oxigen i de a produce NO. Hiperglicemia nsi este implicat n exacerbrile dureroase, inducnd formarea de produi nali de glicare ce promoveaz generarea de radicali liberi toxici i contribuie la disfuncii structurale. Amplicarea cii aldozoreductazei duce la o cretere a activitii proteinkinazei C, urmat de vasoconstricie i ischemia nervului. Observarea unui nivel crescut al complexelor imune circulante i a limfocitelor T activate, precum i a autoanticorpilor mpotriva nervului vag sau a ganglionilor simpatici reprezint un argument pentru un tip de neuropatie mediat imun. La pacieni cu neuropatie diabetic proximal dureroas s-a observat o

inamaie mediat imun cu perivasculit, depozite endoteliale i intramurale de IgM i complement activat (8). n neuropatia diabetic este, de asemenea, incriminat diminuarea suportului neurotroc prin NGF (7) care regleaz aprarea de stresul oxidativ. Se relev rolul leziunilor mitocondriale care duc la eliberarea de citocromi, activarea caspazelor i inducerea apoptozei. Fibrele senzitive subiri i brele autonome sunt implicate timpuriu n neuropatia diabetic. Densitatea anormal a brelor C la nivelul epidermei este corelat cu pragul de detecie al cldurii. n neuropatie, capacitatea de regenerare a brelor cutanate C este redus. Neuropatia din amiloidoz. n amiloidoza primar, 10% dintre pacieni au ca prim manifestare neuropatia periferic. Rolul patogen al amiloidului n neuropatia amiloid nu este nc pe deplin neles, dar este implicat cu siguran presiunea mecanic exercitat de depozitele de amiloid asupra rdcinii nervului periferic, a nervului nsui sau a ganglionului rdcinii dorsale. Nu exist dovezi care s susin o potenial aciune neurotoxic a amiloidului nsui. Microscopia electronic furnizeaz unele informaii (18), precum existena modicrilor membranare cu creterea spaiului intercelular i pierderea de desmozomi, care ar putea avea un impact asupra funciei celulare. De asemenea, prezena brilelor de amiloid n vezicule observate la nivelul macrofagelor indic o fagocitoz inecient. Boala Fabry. Neuropatia din aceast boal se prezint sub form de durere de tip arsur localizat mai ales la nivelul membrelor inferioare, dar i la mini i n zona genital, att de sever, nct afecteaz funcia locomotorie. Neuropatia autonom duce la hipohidroz i anhidroz lateral. Acumularea de glicosngolipide care caracterizeaz aceast boal are loc la nivelul nervului periferic n perineurium, ganglionul rdcinii dorsale i axoni

TABELUL 2. Clasicarea polineuropatiilor dureroase dup mecanismul incriminat Pierdere selectiv a brelor groase Pierderea selectiv a brelor subiri Neuropatia indus de izoniazid (hidrazida izonicotinic) Neuropatia din pelagr (carena de vitamina PP i/sau triptofan) Polineuropatia diabetic Neuropatia din amiloidoz Boala Fabry (decit de alfa-galactozidaz A) Boala Hansen (lepra) Neuropatia alcoolic Neuropatia din disproteinemie: Mielom multiplu, macroglobulinemia Waldenstrm Neuropatia paraneoplazic: Polineuropatia senzorio-motorie Neuropatia infecioas: Herpes, boala Lyme, HIV Neuropatia inamatorie acut i cronic Vasculita sistemic/focal Neuropatia indus de medicamente/toxine Polineuropatia nutriional: Carena cronic de vitamina B1 (Beriberi), Hipotiroidism

Pierdere neselectiv de bre nervoase

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

25

(9). Se observ o reducere a numrului de bre nemielinizate i a brelor mielinizate subiri. Sindromul Guillain-Barr. Cea mai frecvent form de manifestare a acestei poli-radiculonevrite acute, uneori recidivant spre cronicizare, o reprezint poli-neuropatia inamatorie acut demielinizant, ce apare n 60-90% dintre cazuri. 5-10% dintre pacieni dezvolt neuropatii axonale. La baza acestei patologii se a reacia imun a celulelor T i B mpotriva mielinei i axolemei nervului periferic (11). Se sugereaz faptul c efectele aberante sinergice ale limfocitelor T i B deschid bariera hemato-encefalic, facilitnd trecerea anticorpilor circulani. Dei mecanismul clar de producere a neuropatiei din aceast boal rmne nc neelucidat, se ia n calcul denervarea rapid i masiv care poate observat n musculatura afectat. n studii de RMN (10) s-a observat mrirea rdcinii nervoase, considerat a un semn de inamaie. Un aport este adus probabil de expresia crescut a citokinelor n nervii inamai. Neuropatia din vasculit este determinat de prinderea vasa nervorum, soldat cu ischemia nervului i cu degenerare axonal. Este considerat, de obicei, o boal autoimun, dar poate aprea i ca urmare a infeciei cu diveri patogeni. Unele tipuri de vasculit, precum cea din LES, se asociaz cu complexe imune circulante a cror fagocitoz duce la eliberarea de enzime proteolitice, radicali liberi, peptide inamatorii care contribuie la leziunea peretelui vascular (14). Boala Lyme (Borrelioza, boala cu 1000 de fee). Borrelia burgdorferi, agentul patogen incriminat n aceast boal, determin o infecie cronic, persistent. n stadiul III de boal apare o polineuropatie care se poate datora unui rspuns autoimun secundar sau leziunilor produse de inamaia cronic continu. Spirocheta poate activa celulele T, inducnd producerea de citokine: IL-1, IL-6, TNF (21). Infecia este nsoit de producerea de autoanticorpi fa de proteinele axonale, gangliozide, neuroni i componente ale mielinei, al cror rol n leziunile tisulare nu este nc bine denit. Neuropatia din SIDA mbrac n 10-30% dintre cazuri forma unei neuropatii senzitive. n mod tipic, simptomele senzoriale sunt limitate la picioare. n dezvoltarea acestui sindrom sunt incriminate atroa axonal i ngroarea capilarelor endoneurale. Activarea macrofagelor de la acest nivel duce la producerea excesiv de TNF i de alte citokine. Proteina de nveli a HIV, Gp120, se leag de ganglionul rdcinii dorsale, leznd nervul periferic i, n cadrul modelelor experimentale, producnd hiperalgezie. De asemenea, a fost sugerat rolul

potenial al unei infecii retrovirale directe a celulelor ganglionului rdcinii dorsale, cu degenerare axonal consecutiv cu progresie proximal-distal. Neuropatiile paraneoplazice sunt semnalate la 1,7-5,5% dintre pacienii cu afeciuni maligne, ca urmare a aciunii directe a tumorii, n context paraneoplazic sau ca urmare a toxicitii crescute a tratamentului. Patogeneza este diferit, n funcie de etiologie. n cele mai multe cazuri, este neclar dac anticorpii determin direct leziuni neurologice sau dac factorul principal este activarea celulelor T. Neuropatia indus medicamentos este ntotdeauna suspectat odat cu debutul simptomelor neuropatiei periferice. Numeroase medicamente pot genera neuropatie, mecanismul prin care aceasta se produce depinznd adesea de tipul medicamentului. Cteva exemple: citostatice (26), Izoniazida (hidrazida izonicotinic), Etambutol, Dapsona (Aczone, Disulone), Gentamicina, Nitrofurantoina (Furadantin, Macrodantin), Amfotericina B (Amphocil, Fungilin), sulfamide (1), Disulram (Antalcol, Antabuse), Amiodarona, Cimetidina, Colchicina, sruri de aur, ageni antiretrovirali, Interferon. Majoritatea neuropatiilor induse medicamentos sunt distale simetrice, cu decite senzoriale iniiale i pareze simetrice care se instituie tardiv. Adesea, neuropatia apare datorit degenerrii axonale primare dependente de doza de medicament administrat, prin reacii toxice sau prin modicri metabolice la nivel neuronal. Amiodarona, de exemplu, penetreaz lizozomii i se leag ireversibil de lipidele polare, avnd drept consecin lipidoza. Rezult o degenerare axonal cu demielinizare, incluziuni lizozomale n celulele Schwann, dar i n bre musculare i la nivelul celulelor endoteliale. Aproximativ 50% dintre pacienii tratai cu Amiodaron dezvolt neuropatie. Un alt exemplu sunt alcaloizii Vinca ce determin leziuni axonale. Vincristina poate determina sensibilizarea brelor nervoase la stimuli supraliminali. Neuropatia alcoolic. Cea mai obinuit cauz de neurotoxicitate a sistemului nervos periferic este etanolul. n alcoolismul cronic se raporteaz o inciden de 9% a neuropatiei, cauzat mai ales de nutriia improprie (n special decien de vitamine din grupul B-B1, PP, B2, B6). Totui, se pare c alcoolul exercit i un efect neurotoxic direct asupra sistemului nervos periferic. Studii recente demonstreaz afectarea predominant a brelor subiri, fapt care se coreleaz cu scderea sensibilitii termice care se instaleaz de timpuriu n evoluia bolii. Neuropatia din decienele vitaminelor din grupul B. Mecanismul prin care neuropatia survine n

26

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

TABELUL 3. Medicaie n trepte recomandat pentru tratamentul durerii neuropate (dup ghidurile NeuPSIG 2010), (6) Linia I Antidepresive triciclice: Amitriptilina Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei: Duloxetin, Venlafaxin Liganzi ai canalului de calciu -: Gabapentin, Pregabalin Lidocain administrare topic plasture concentraie 5% Tramadol Analgezice opioide Unele antidepresive: Bupropion, Paroxetine Unele antiepileptice: Carbamazepin, Acid Valproic Capsaicin aplicat local n concentraie sczut (plasture) Antagoniti ai receptorilor NMDA: Dextrometorfan Antiaritmice blocani ai canalelor de sodiu: Mexiletin (Mexitil)

aceste deciene este diferit i ine de tipul de vitamin B implicat. n decitul de vitamin B1, mecanismul incriminat este degenerarea axonal cu demielinizare segmentar i afectarea neuronilor din cornul anterior i a ganglionului rdcinii dorsale. n deciena de vitamin B6, apare pierderea de mielin n nervii periferici cu inamaia neuronilor centrali din cortexul motor. n deciena de vitamin B12 predominant este demielinizarea primar. Se suspecteaz c n cazul decienei de B12 exist o metilare insucient a proteinei de baz a mielinei din cauza unei activiti sczute a enzimei metionin-sintetaz dependent de vitamina B12 (24).

Linia a II-a Linia a III-a

STABILIREA DIAGNOSTICULUI
Diagnosticul se bazeaz pe o anamnez amnunit orientat spre stabilirea unei posibile etiologii traumatism, intervenie chirurgical, infecii, carene, neoplasme, medicamente administrate , evaluarea durerii utiliznd de scale de evaluare (scala durerii neuropatice, chestionar McGill), examen obiectiv (evaluarea funciilor SNC i SNP, a funciilor motorie, vegetativ, somatosenzitiv) i teste de diagnostic electro-miograe, msurarea vitezei de conducere n nervii periferici (27), rezonan magnetic nuclear (10). Interesant de menionat c, n unele cazuri, durerea neuropat poate aprea att ntr-un tip specic de neuropatie periferic, ct i n cea determinat de agentul terapeutic utilizat. De exemplu: neuropatia alcoolic i cea rezultat din tratamentul cu Disulram (Antalcol, Antabuse); neuropatia din lepr (Boala Hansen) i cea produs prin tratamentul mpotriva Mycobacterium leprae cu Dapson (Aczone, Disulone).

DIRECII TERAPEUTICE
Algoritmul de tratament al durerii neuropate este complex, cuprinznd mijloace terapeutice diverse, de la anestezie local, TENS, acupunctur, masaj, blocarea unor plexuri nervoase/rdcina ganglionului simpatic, pn la stimulare central, medicamente administrate epidural sau intratecal (anestezice locale, opioizi), medicaie administrat sistemic (Tabelul 3), chirurgie decompresiv, neurochirurgie i asisten psihologic, inclusiv programe de management al durerii i terapie comportamental.

Studii recente au demonstrat noi direcii de cercetare n tratamentul i managementul durerii neuropate. Toxina botulinic i-a dovedit ecacitatea n tratamentul distoniei cervicale, dar se sugereaz c ar putea avea un efect analgezic i la pacienii cu durere neuropat. Plasturele cu capsaicin n concentraie crescut. Actualmente, plasturele cu capsaicin cu concentraie sczut este inclus n cea de-a treia linie de tratament a durerii neuropate. Rezultate obinute n trialuri de faz II au demonstrat c o singur aplicare a unui plasture cu concentraie crescut este ecace n diminuarea durerii din cea de-a doua sptmn de aplicare, efectul meninndu-se pe o perioad de opt sptmni. Astfel, plasturele cu concentraie crescut de capsaicin pare a avea un efect superior celui cu concentraie sczut, care trebuie aplicat o dat sau de dou ori pe zi. Totui, nu se cunosc beneciile pe termen lung i pot exista unele efecte nedorite precum reacii locale de tip eritem sau denervare epidermic tranzitorie.

CONCLUZII
Durerea neuropat este o durere cronic aprut n lipsa unui stimul actual. Survine de multe ori brusc, este lancinant, paroxistic, nsoit de modicri la nivelul sistemului nervos periferic i/sau central. Mecanismele cunoscute ca intervenind n producerea acestui tip de durere sunt diferite de cele implicate n nocicepie, motiv pentru care aceast durere trebuie tratat individual. Cercetrile recente

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011

27

au artat c pe lng mecanismele ziopatologice cunoscute sensibilizare central/periferic, atroa transganglionar, reorganizarea central un rol important n producerea durerii neuropate l joac generarea ectopic de impulsuri, pierderea controlului inhibitor i plasticitatea de la nivelul mduvei spinrii. Atenia se ndreapt nu doar spre nervul periferic, ci i spre nevroglii, citokine, canale ionice, anticorpi i autoanticorpi ca factori ce

intervin n generarea i perpetuarea durerii neuropate. Sunt desluite tot mai mult particularitile ziopatologice incriminate n durerea neuropat de diverse etiologii, la nivel molecular. Cunoaterea aprofundat a acestor mecanisme aduce cu sine sperana unui management superior al durerii neuropate, a crei analgezie este, de cele mai multe ori, doar un deziderat.

BIBLIOGRAFIE
1. Agian B, Stamatoiu I, eds. Neuropatii periferice (mono- i polineuropatii). Bucureti, RO: Ed. Medical, 1984. 2. Basbaum A, Bushnell MC Science of pain. Amsterdam, NL: Elsevier, 2009. 3. Degeratu C Algo-neuro-distroa. Bucureti, RO: Ed. Medical, 1983. 4. DeLeo JA, Tawk VL, LaCroix-Fralish ML The tetrapartite synapse: path to CNS sensitization and chronic pain. Pain 2006; 122:1721. 5. DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, eds. Immune and Glial Regulation of Pain. Seattle, WA: IASP Press, 2007. 6. Dworkin RH et al. Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update, Mayo Clin Proc 2010; 85(3, suppl):3-14. 7. Faradji V, Sotelo J. Low serum levels of nerve growth factor in diabetic neuropathy. Acta Neurol Scand 1990; 81:402406. 8. Feldman EL, Russell JW, Sullivan KA, Golovoy D. New insights into the pathogenesis of diabetic neuropathy. Curr Opin Neurol 1999; 12:553563. 9. Gadoth N, Sandbank U. Involvement of dorsal root ganglia in Fabrys disease. J Med Genet 1983; 20:309312. 10. Gorson KC, Ropper AH, Muriello MA, Blair R. Prospective evaluation of MRI lumbosacral nerve root enhancement in acute Guillain-Barr syndrome. Neurology 1996; 47:813817. 11. Hartung HP, Toyka KV, JW G. Guillain-Barr syndrome and chronic inammatroy demyelinating polyradiculoneuropathy, pp. 294306. In Antel J, Birnbaum G, Hartung HP, eds. Clinical Neuro-immunology. Boston, MA: Blackwell, 1998. 12. Inoue K, Koizumi S, Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y. Signaling of ATP receptors in glia-neuron interaction and pain. Life Sci 2003; 74: 18997. 13. Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci 2003; 26:696705. 14. Kissel JT, Riethman JL, Omerza J, Rammohan KW, Mendell JR. Peripheral nerve vasculitis: Immune characterization of the vascular lesions. Ann Neurol 1989; 25:291297. 15. Malcangio M, ed. Synaptic Plasticity in Pain, Berlin, DE: Springer, 2009. 16. Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the supercial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci 2002; 22:67246731. 17. Motoc D, ed. Durerea cronic la pacientul vrstnic. Aspecte clinice i terapeutice. Arad, RO: Vasile Goldi University Press, 2010. 18. Nakagawa S. Ultrastructural investigation of amyloidosis. Pathogenesis of systemic amyloidosis. Appl Pathol 1984; 2:328340. 19. Said G. Diabetic Neuropathy. Adv St Med 2001; 1:11:458. 20. Scadding J. Neuropathic Pain, ACNR 2003; 3:1-5. 21. Schfers M, Neukirchen S, Sommer C. Borrelia neuropathy: Histologic and immunohistochemical characterization. J Peripher Nerve Syst 2001; in press. 22. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 2007; 10:13611368. 23. Sommer C, ed. Pain in Peripheral Nerve Diseases. Pain Headache, vol 13. Basel, CH: Karger, 2001. 24. Sponne IE, Gaire D, Stabler SP, Droesch S, Barbe FM, Allen RH, Lambert DA, Nicolas JP. Inhibition of vitamin B12 metabolism by OH-cobalamin c-lactam in rat oligodendrocytes in culture: A model for studying neuropathy due to vitamin B12 deciency. Neurosci Lett 2000; 288:191194. 25. Sung B, Lim G, Mao J. Altered expression and uptake activity of spinal glutamate transporters after nerve injury contribute to the pathogenesis of neuropathic pain in rats. J Neurosci 2003; 23:28992910. 26. Topp KS, Tanner KD, Levine JD. Damage to the cytoskeleton of large diameter sensory neurons and myelinated axons in vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J Comp Neurol 2000; 424:563 576. 27. Vasilescu C. Viteza de conducere n nervii periferici n condiii normale i patologice. Bucureti, RO:Ed. Academiei Romne, 1975. 28. Xiao H. S. et al. Identication of gene expression prole of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002; 99:83608365.