SINDROMUL HIPOTON TONUSUL MUSCULAR: Starea de contracie permanent a muchiului n repaus.

. Este rezultatul echilibrului ntre circuitul tonigen i cel corector, acestea fiind supuse influenelor de la nivelul scoarei cerebrale, trunchiului cerebral, sistemului extrapiramidal, cerebelului. Elemnetul fundamental al activitii tonigene este reflexul miotatic EVALUAREA TONUSULUI MUSCULAR Examenul tonusului muscular trebuie s se efectueze la un copil traz, linitit, care prezint un grad oarecare de motilitate spontan. Examenul tonusului muscular cuprinde: tonusul de repaus tonusul postural tonusul de aciune Tonusul de repaus se refer la: consistena muchiului, apreciat prin palpare i prin inspecie (exagerarea reliefului muscular sau etalarea muchiului, dup cum este vorba de hiper- sau hipotonie); extensibilitatea, cercetat prin mobilitatea pasiv (n caz de hipotonie muscular extensibilitatea este crescut; n hipertonie se ntmpin o rezisten crescut); pasivitate, testat prin proba de balotare a membrelor (pasivitatea se poate evidenia i la examinarea reflexului rotulian). Tonusul postural se examineaz prin: Cercetarea reflexelor de postur Tonus postural normal permite sugarului: - susinerea capului cteva secunde la 1 lun i permanent la 3 luni; - susinerea n ejut cu sprijin la 6 luni i fr sprijin la 8 luni; - susinerea n picioare cu sprijin la 10 luni i fr sprijin la 12 luni; - instalarea mersului nainte de 18 luni Tonusul de aciune se observ n timpul micrilor voluntare. TULBURRILE TONUSULUI MUSCULAR Tulburrile tonusului muscular sunt reprezentate de hipertonia muscular i de hipotonia muscular. Hipertonia muscular apare sub form de: - spasticitate (hipertonie piramidal); - rigiditate (hipertonie extrapiramidal); - rigiditate de decerebrare - contractur reflex.

Hipotonia muscular se caracterizeaz prin flaciditatea maselor musculare i rezisten minim la mobilizarea pasiv. CIRCUMSTANE DE APARIIE A HIPOTONIEI Afectarea acut/progresiv localizat: Cerebral Medular Unitate motorie HIPOTONIA DE CAUZ CENTRAL/CEREBRAL Boli cromozomiale: Sindrom Prader-Willi Trisomii Encefalopatii cronice nonprogresive: Malformaii cerebrale Detresa perinatal Dezordini postnatale Boli peroxizomale: Sindromul cerebrohepatorenal (sind. Zellweger) Adrenoleucodistrofia neonatal Alte defecte genetice: Disautonomia familial Sindromul Lowe (oculocerebrorenal) Anomalii metabolice Hipotonia congenital benign

HIPOTONIA DE CAUZ MEDULAR Mielopatia hipoxic-ischemic Injuria medular: prezentaia pelvian prezentaia cranian HIPOTONIA SECUNDAR AFECTRII UNITII MOTORII

Boli/afeciuni ale cornului medular anterior:

Boli/afeciuni ale trunchiurilor i rdcinilor nervoase

Boli/afeciuni ale transmitrii neuromusculare

Boli/afeciuni musculare

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI N FAA UNEI HIPOTONII (1) Anamneza: depistarea cazurilor similare n antecedentele heredo-colaterale; : studiul sarcinii i al naterii (calitatea micrilor fetale, prezentaia, semnele de suferin fetal cronic/acut etc.); : vrsta debutului simptomelor; : evolutia i severitatea simptomelor. Examenul clinic - Tonusul variaz la copil n raport cu vrsta (hipotonia este apreciat n raport cu ceea ce ar trebui copilul s fac, din punct de vedere motor, la vrsta respectiv). - Bolnavul este anormal de moale; - ntrzierea achiziiilor posturale (susinerea capului, statul n ezut, staiunea n picioare sau mersul). - Postura de repaus a nou-nscuilor i sugarilor hipotoni este similar indiferent de boala de fond (postur de picior de broasc); - Copiii care nu se mic spontan, prezint frecvent o zon de alopecie la nivelul scalpului occipital, iar occiputul este turtit; - iptul copilului poate s fie slab; - Alimentaia se realizeaz cu dificultate, regurgitaiile i aspiraia se asociaz frecvent; - Slbiciunea musculaturii toracice este caracterizat prin apariia unei respiraii paradoxale i prin pectus excavatum. - Deformrile articulare fixe, prezente de la natere (artrogripoza), indic o hipotonie intrauterin DG: Hipotonie non sau discret paralitic sau hipotonie paralitic

Hipotonie paralitica FOR MUSCULAR DIMINUATA: Afectare a SNP: HIPOTONIE GLOBAL: amiotrofie, areflexie, tulburri vasomotorii, deformri osteoarticulare In: Neuropatii motorii Neuropatii senzitivo-motorii Miopatii Investigatii: CPK, EMG, VCN, Biopsie musculara Hipotonie non sau discret paralitic FORTA MUSCULARA NORMAL: Afectarea SNC HIPOTONIE AXIAL: Hipo sau hipertonie posterioar, Hipo sau hipertonie a membrelor, Sindrom piramidal sau extrapiramidal, Sindrom cerebelos, Afectare intelectual, Convulsii In: Encefalopatie cronic fix sau progresiv Investigatii: (EEG; TC; RMN; LCR; QI, bilan auditiv, vizual) HIPOTONIE NON SAU DISCRET PARALITIC (LEZIUNE A NEURONULUI MOTOR CENTRAL) Caractere generale: - deficit motor moderat sau absent (hipotonie axial) - asocierea cu diferite disfuncii cerebrale dismorfism facial malformaii viscerale - ROT vii, exagerate - micri anormale Tablouri clinice variate: - hipotonie axial + hipertonie a membrelor de tip piramidal - hipotonie axial + hipertonie de tip extrapiramidal (asociat cu micri distonice ale extremitilor i/sau tulburri de deglutiie) - hipotonie axial + tulburri de echilibru i de coordonare

Hipotoniile paralitice = Sindrom de neuron motor periferic; ROT diminuate sau absente; Falimentul micrilor Fasciculaii Atrofie/pseudohipertrofie muscular Nu exist anomalii din partea altor organe

manifestri ale sindromului de neuron motor periferic; tabloul clinic: - hipotonie global, interesnd musculatura axial i membrele, - atrofie i/sau pseudohipertrofie muscular; - absena sau diminuarea micrilor voluntare, automate, reflexe i sinkinetice; Atrofia muscular este o trstur precoce a denervrii; Mrirea de volum a maselor musculare (pseudo-hipertrofie) traduce o suferin muscular. Muchii sunt fermi n distrofiile musculare progresive i n miopatiile inflamatorii, n timp ce n polineuropatii ei sunt moi. Fasciculaiile, care se prezint ca nite vibraii musculare (rippling) subcutanate, se observ cel mai bine de-a lungul muchilor superficiali (ex. la nivelul limbii, minilor etc) consecinta neuronopatiei/neuropatiei; Fatigabilitatea muscular reprezint o alterare a forei musculare care este variabil n timp i se accentueaz dup repetarea contraciei musculare. Fatigabilitatea muscular caracte-rizeaz anomaliile jonciunii neuromusculare.

* Miotonia: - se caracterizeaz printr-o lentoare i dificultate n contracia muchiului n timpul micrii voluntare. Rigiditatea miotonic se amelioreaz pn la dispariie prin repetarea micrii. - La percuia cu ciocanul de reflexe apar contracii ale muchiului lovit care persist cteva secunde, manifestndu-se printr-o depresiune sau o proeminen la locul percuiei. - Aceast reacie este deosebit de evident la limb sau la eminena tenar. - Apare n miotonia congenital Thomsen, paramiotonie, distrofia miotonic Steinert * ROT: - diminuate disproporionat fa de severitatea slbiciunii musculare sugereaz o neuronopatie sau neuropatie; - diminuate proporional cu slbiciunea muscular, sugereaz o miopatie, - conservarea ROT este sugestiv pentru miastenie; ETIOLOGIA AFECTRII UNITII MOTORII Circumstanele de apariie ale tulburrilor (dup un toxic, medicament, un sindrom infecios, caracter familial, etc.); Tabloul clinic: semiologie neurologic, cu instalare acut sau progresiv, redus la deficit motor sau alte tulburri; Examene complementare: - concentraia enzimelor musculare - explorarea neurofiziologic

- biopsia muscular, de nerv - alte investigaii (testul la Tensilon) - teste genetice

HIPOTONIA SECUNDAR AFECTRII UNITII MOTORII 1. Boli/afeciuni ale cornului medular anterior: Afeciuni acute: Poliomielita anterioar acut Afeciuni cronice: Amiotrofii spinale progresive 2. Boli/afeciuni ale trunchiurilor i rdcinilor nervoase Afeciuni acute: Poliradiculonevrite acute (Sindromul Guillain Barr) Polineuropatii acute periferice Afeciuni cronice: Polineuropatii periferice cronice sau constituionale (Neuropatii congenitale hipomielinizante, neuropatii axonale gigante, neuropatii senzitivomotorii ereditare) 3. Boli/afeciuni ale transmitrii neuromusculare Afeciuni acute: Botulism, Paralizii dup nepturi de insecte, Intoxicaii cu insecticide, fosfai organici, curara, neostigmin Afeciuni cronice: Miastenia gravis, Sindroame miastenice congenitale 4. Boli/afeciuni musculare Afeciuni acute: Miopatii medicamentoase (corticoizi, antimalarice, vincristin) Miopatii inflamatorii Afeciuni cronice: Distrofii musculare progresive, Distrofii musculare congenitale Miopatii congenitale, Miopatii metabolice, Distrofii miopatice Paralizii periodice familiale

1. AFECTARTEA CORNULUI ANTERIOR MEDULAR Deficitul motor localizat proximal asociat cu fasciculatii; Hipotonia i amiotrofia muchilor paralizai; Abolirea ROT n teritoriul paraliziilor; Absena tulburrilor senzitive obiective; EMG tip neurogen (fibrilaii n repaus, traseu cu contracii voluntare , srac i accelerat, cu prezena eventual de poteniale polifazice largi i ample) Vitez de conducere normal

AMIOTRIFIILE SPINALE PROGRESIVE Amiotrofiile spinale progresive reprezint un grup heterogen de dezordini genetice care apar la sugar sau n copilrie, caracterizate prin degenerare progresiv a neuronilor motori din cornul medular anterior i, uneori, a neuronilor motori ai trunchiului cerebral i care se manifest prin hipotonie marcat; Reprezint a doua cauz, ca frecven, de dezordine genetic letal care debuteaz n copilrie, dup fibroza chistic; Modul de transmitere genetic este variat (AR, AD sau recesiv X-linkat). Genele implicate: SMN1 i SMN2 (survival motor neuron) cr.5q12.3-q13.3; 95% prezint deleie homozigot sau absena exonului 7 i 8 pentru ambele copii ale genei SMN1 Mecanismele responsabile pentru procesul de degenerare i moarte neuronal nu sunt pe deplin cunoscute

Ipoteze: 1. Absena/deficitul genei SMN1 reduce funcionalitatea neuronilor motori; 2. SMN are un efect antiapoptotic: amiotrofiile sunt primele afeciuni ale apoptozei n care apare o degenerare patologic a neuronilor nc din viaa intrauterin; 3. Proliferare glial exagerat n regiunea proximal a rdcinilor spinale anterioare care debuteaz nc din viaa intrauterin: degenerare neuronal secundar Clasificarea amiotrofiilor spinale progresive (ASP) Tipul de afeciune Sindroame Transmitere ASP tip I Boala Werdnig-Hoffmann, AR Forma infantil ASP tip II Forma intermediar AR ASP tip III Boala Kugelberg-Welander, AR forma juvenil ASP distal Tipul Charcot-Marie-Tooth AR sau AD Sindromul scapuloperonier neurogen Sindromul facio-scapulohumeral neurogen ASP a sugarului i Boala Norman, hipoplazia copilului asociat cu cerebeloas amiotrofic atrofie cerebeloas ASP a adultului Boala Kennedy AD, AR, X-linkat AD AR AR, AD, X-linkat

25% prezint tipul 1; 50% tipul 2; 25% tipul 3

ASP tip 1 debut precoce (viaa intrauterin, n.n, sugar mic) hipotonie marcata de la natere + IRA extrapulmonar deficit motor bilateral, simetric, sever (aspect de "batracian) asociat cu limitarea progresiv a motilitii spontane; fibrilaii musculare EMG traseu de tip neurogen Viteza de conducere normal Teste genetice Alte boli ale neuronului motor extrem de rare n patologia copilului; Poliomielita reprezint principala cauz acut de hipotonie muscular care apare n copilrie; Infeciile cu enterovirusuri cum ar fi infecia cu virusuri Coxackie sau ECHO; Scleroz spinal amiotrofic (forma juvenil): se produce o pierdere progresiv a neuronilor motori centrali (neuronii din nucleii nervilor cranieni bulbopontini, fasciculele piramidale) i periferici (neuronii motori din regiunea cervical) cu constituirea unui tablou clinic sugestiv (sindrom piramidal asociat cu sindrom de afectare a cornului medular anterior); Sindroamele Pena-Shokeir i Marden-Walker: degenerare progresiv a neuronilor motori, artrogripoz sever i malformaii viscerale multiple .

2. AFECTAREA NERVULUI PERIFERIC (1) Deficit motor cu predominan distal; Prezena hipotoniei n teritoriile muchilor paralizai; Areflexie osteotendinoas; Amiotrofie; Apar tulburri senzitive subiective i obiective, tulburri vaso-motorii n teritoriul cutanat al paraliziei (transpiraii, rcire, cianoz); EMG cu aspect neurogen; Viteza de conducere diminuat Polineuropatiile sunt rare n copilrie i excepionale la sugar; Apar ca o consecin a afectrii mielinei (demielinizant) sau a axonului (axonal); Cele mai frecvente afeciuni ale rdcinilor i/sau trunchiurilor nervoase se produc prin neuropatii ereditare senzitivo-motorii (Hagberg B. i colab., 1990);

Dintre neuropatiile dobndite, cea mai frecvent este poliradiculonevrita inflamatorie demielinizant sau sindromul Guillain-Barr.

Neuropatii acute difuze Neuropatiile acute se produc prin diferite mecanisme: inflamator; - aciunea unor toxice; - cauze nedeterminate. - mecanism

Cele mai frecvente boli inflamatorii care afecteaz SNP sunt polineuropatiile acute (poliradiculonevritele), neuro-patiile toxice i polineuropatiile cronice progresive.

Poliradiculonevrita acut (Sindromul Guillain-Barr)

Sindromul Guillain-Barr este o afeciune acut demielinizant care intereseaz nervii periferici, caracterizat prin slbiciune muscular progresiv; Tabloul clinic se constituie rapid, la cteva zile dup o boal acut infecioas (respiratorie sau digestiv) sau dup o imunizare; Afeciunea se caracterizeaz prin prezena de leziuni inflamatorii care intereseaz ntregul sistem nervos periferic, dar predomin la nivelul rdcinilor anterioare i posterioare medulare.

Sindromul Guillain Barr apare la orice vrst, dar la copil survine cel mai frecvent ntre 3 i 4 ani; Boala afecteaz n mod egal ambele sexe, avnd o inciden de 0,5 i 1,5 cazuri/100000 locuitori cu vrste sub 18 ani (Charlotte J. Sumner, 2005); Etiologie: - boli virale (v. citomegalic, v. Epstein Barr, v. varicelo-zosterian, v. hepatitic B, v. nonA, non B, ECHO), - infecia cu Campylobacter jejuni ( reprezint cea mai frecvent mbolnvire bacterian care precede debutul bolii) - Borelioza - Excepional, precedat de febr tifoid sau paratifoid, bruceloz, listerioz, tularemie, sarcoidoz sau purpur reumatoid. - boli autoimune (LES, ACJ)- 2,5%.

TEORII ETIOPATOGENICE: Se produce o sensibilizare a limfocitelor periferice la o component proteic a mielinei urmat de migrarea limfocitelor ctre nervul periferic unde acestea vor liza mielina. Prezena unui agent patogen care poate liza celulele Schwann cu eliberarea secundar de antigene care vor declana o cascad de evenimente care conduc, n final, la demielinizare segmentar MANIFESTRI CLINICE Debut: insidios afeciunea este precedat de un episod gripal cu stare subfebril, algii generalizate, faringit sau amigdalit. Perioada de stare: - n cteva zile apar parestezii (furnicturi, nepturi), crora le urmeaz dureri vii n membre sau n regiunea dorso-lombar. - Durerile se accentueaz la palparea maselor musculare, prin manevre de elongaie i traciune (semnul Lasgue este pozitiv) Examenul obiectiv: - Hipoestezie tactil i dureroas nsoit de tulburri ale sensibilitii profunde; - Topografia tulburrilor senzitive se suprapune n mare cu a tulburrilor motorii. - Tulburrile motorii sunt de obicei simetrice i de tip flasc. - La nceput paraliziile intereseaz membrele inferioare (picior, apoi gamba, muchii coapsei). Paraliziile se extind apoi la membrele superoare, trunchi, ceaf. - Sindrom Landry (mielit ascendent) complet cu interesarea nucleului frenicului i nucleilor bulbari. n aceste cazuri evoluia este fatal. Alteori, cnd nucleii bulbari nu sunt interesai i se produce lezarea exclusiv a nucleilor ponto-pedunculari, evoluia este favorabil. Paraliziile de nervi cranieni sunt frecvente (diplegie facial) Paralizia n sfera nervilor pontobulbari duce la fenomene grave: - tulburri de masticaie i deglutiie (V, IX, X, XI), - tulburri de ritm cardiac (tahicardie) - tulburri respiratorii (dispnee). Rar prezint sindrom Miller-Fischer (oftalmoplegie extern, areflexie, ataxie). ROT sunt abolite. Areflexia este precoce i durabil (luni sau ani, dup vindecarea bolii). Reflexele cutanate sunt n general conservate. Reflexul cutanat plantar nu este modificat.

Atrofia muscular este, n general, puin marcat. Tulburrile vaso-motorii: - transpiraie abundent, - dureri difuze cu caracter simpatalgic, - edeme localizate Tulburri circulatorii (tablou similar celui din acrodinie): - tahicardie/bradicardie, - hipo- sau hipertensiune arterial) Simptome medulare: paraparez sau paraplegie, realiznd tabloul de mielopoliradiculonevrit, Componenta psihic afectat (desinteres fa de mediu, apatie, tristee).

INVESTIGAII PARACLINICE Examenul LCR: disociere albumino-citologic care este net i durabil. (Albuminorahia variaz ntre 1-2g%0; s-au citat cifre de 12-15g%0. Citologia este normal. Albuminorahia este precoce i crete pn n a-40-a zi, apoi descrete lent, meninndu-se ca o sechel durabil dup vindecarea bolii). Enzimele musculare: N sau crescut mai ales n formele dureroase. EMG pune n eviden hipoexcitabilitate galvanofaradic i n mod excepional reacie de degenerescen neuromuscular. Conducerea nervoas motorie i senzitiv se reduce progresiv. Biopsia de nerv evideniaz demielinizare segmentar, inflamaie focal i degenerare valerian.

Forme clinice de sindrom Guillain-Barr (modificat dup Asbury AK., 2006) PDAI NAMA NASAM Vrsta La orice vrst Copiii i n special adulii tineri adulii Clinic Motor i Motor senzitiv Electrodiagnostic Demielinizare Afectare axonal Anatomopatologic Afectat teaca Afectare Schwann i periaxonal leziuni cu cu infiltraie aspect vezicularmacrofagic la nivelul mielinei, infiltrat limfocitar i activare macrofagic

Motor i senzitiv Afectare axonal Aspect similar cu NAMA, n plus afectare a nervilor senzitivi i a rdcinilor dorsale cu leziuni grave axonale Recuperare Rapid (cel mai Rapid (cel Lent Variabil frecvent) mai frecvent) Legend : PDAI = Poliradiculoneuropatie acut inflamatorie demielinizant ; NAMA = Neuropatie acut motorie axonal ; NASAM =Neuropatie acut axonal senzitivo-motorie; MFS = Sindrom Miller Fischer Opiuni terapeutice utilizate n sindromul Guillain-Barr (modificat dup Charlotte J. Sumner, 2005) TERAPIE Plasmafereza EFECTE ADVERSE Cateterul central poate s produc pneumotorax, sngerare, tromboze profunde, embolie pulmonar, sepsis Hipotermie, anemie, trombocitopenie, perturbri hidroelectrolitice Imunoglobuline 0,4 mg/kg/zi timp de Febr, mialgii, rceal, HTA, grea, administrate i.v. 5 zile vrsturi, rash, cefalee, meningit chimic, necroz acut tubular, fenomene trombembolice, oc anafilactic, deficit de IgA REGIM Schimb de plasm 200-250 mL/kg n decurs de 7-10 zile

MFS Frecvent la aduli, rar la copii Ataxie i oftalmoplegie Demielinizare

3. AFECTAREA JONCIUNII NEUROMUSCULARE

Date anamnestice sugestive cu noiunea de variabilitate a simptomatologiei n funcie de timp; Examenul clinic care confirm aceast variabilitate a manifestrilor clinice n funcie de efort, prin repetiia manevrelor; Testul la tensilon pozitiv; EMG: se remarc o descretere semnificativ a rspunsului muscular n cursul stimulrii repetitive a unui nerv aferent; Cercetarea de anticorpi antireceptori ai acetilcolinei. Boli autoimune (Miastenia Gravis) Sindroame miastenice congenitale Blocaje neuromusculare produse de medicamente, toxice, factori exogeni

MIASTENIA GRAVIS
Reprezint 10% din totalul cazurilor de tulburri ale transmiterii nervoase la nivelul jonciunii neuro-musculare; Aproximativ 75% din cazuri apar la vrste cuprinse ntre 10 i 15 ani; Exist predispoziie a bolii la sexul feminin: 4/1 Boal cronic care se caracterizeaz printr-un defect al transmiterii neuromusculare produs de un blocaj sinaptic mediat de anticorpi orientai mpotriva receptorilor de acetilcolin; Clinic se exprim prin oboseal muscular la efort susinut, cu revenire la normal dup repaus.

CLASIFICARE 1. In functie de distributie oculara bulbara generalizata 2. In functie de varsta de debut Neonatala Congenitala Juvenila

In functie de producere autoimuna genetica Miastenia gravis autoimuna este idiopatica, rar se asociaza cu hipertiroidism boli de colagen Miastenia gravis este rar iartogena dupa: transplant medular D- penicilamina Interferon

Reducerea numrului de receptori de acetilcolin disponibili pe membrana postsinaptic muscular Diminu transmisia neuromuscular Slbiciunea contraciei musculare La pacientul miastenic, diminuarea transmisiei neuromusculare asociate unei epuizri fiziologice antreneaz activarea unui numr din ce n ce mai mic de fibre musculare: crete slbiciunea/ oboseala miastenic. Anticorpii reduc numrul de receptori disponibili n jonciunile neuromusculare prin trei mecanisme: distrucia membranei postsinaptice musculare ca urmare a aciunii complementului activat de anticorpi; accelerarea procesului de distrugere a receptorilor de acetilcolin; blocajul situsurilor active ale receptorilor de acetilcolin de ctre anticorpi.

MANIFESTRI CLINICE Debut dup vrsta de 1 an, mai frecvent interesnd sexul feminin. Perioada de stare: ptoz palpebral diplegia facial

paralizia velopalatin ifaringian tulburri de deglutiie pareza muchilor masticatori, apoi afectarea muchilor gtului, trunchiului i extremitilor. Aspect caracteristic: - capul aruncat pe spate pentru ca s se poat adapta ptozei palpebrale, - faa imobil, trsturile terse i buzele czute. Micrile active se execut normal, ns epuizarea forei musculare este aa de rapid, nct dup repetarea de mai multe ori a contraciilor musculare, bolnavul nu mai poate face nici un fel de micare i deficitul motor mbrac aspectul unei adevrate pareze. Nu exist atrofii musculare, nici fibrilaii musculare. ROT i reflexele cutanate sunt normale. Nu exist tulburri de sensibilitate i nici sfincteriene. Nu se constat tulburri psihice.

DIAGNOSTIC POZITIV Testul la medicamente anticolinesterazice (Edrophonium chloride -Tensilon) Electromiograma Prezena anticorpilor orientai mpotriva receptorilor de acetilcolin (Ac anti RAch): prezenti la 80% din pacientii cu forma generalizata si 50% la cei cu manifestari oculare Conducerea nervoas motorie i senzitiv este normal Biopsia muscular nu este recomandat la pacienii cu miastenie TERAPIE 1. 2. 3. 4. 5. Ameliorarea simptomatologiei Sa previna generalizarea in cazul MG oculara Sa anticipeze exacerbarile Sa stabilizeze si sa reduca deteriorarea Sa restabileasca functionalitatea

TERAPIE SIMPTOMATICA 1. INHIBITORI DE COLINESTERAZA (Pyridostigmina bromide) - Prelungeste efectul acetilcolinei asupra jonctiunii neuromusculara + reduce simptomele mai ales in formele neonatala si juvenila - Prima medicatie aleasa in forma oculara/generalizata 2. TERAPIA IMUNOMODULATORIE - Se recomanda daca doza maxima tolerata de inhibitori de colinesteraza nu controleaza simptomele acute/cronice - pentru formele cu simptome bulbare, respiratorii, oftalmoplegie reziduala

Tratamentul recomandat n Miastenia gravis (modificat dup Crowford T.O., 2007) Diagnostic rapid Inhibitori de Edrophonium (Tensilon) i.v. AchE/acetilcolinesteraza Diagnostic Inhibitori de AchE Neostigmin (Prostigmin) i.v. rapid/susinere n sau i.m ATI Iniierea de terapie Inhibitori de AchE Pyridostigmine bromide cu aciune rapid (Mestinon) p.o. Efedrin p.o. Terapie de scurt Imunomodulatori Plasmafereza durat (zile) Imunoglobuline i.v. Terapie de lung Imunomodulatori Corticoterapie durat (sptmni) Terapie de lung Azathioprin (Imuran) durat (luni) Cyclosporin (Sandimmune)Mycophenolate mofetil (CellCept) Timectomie

EVOLUIE, PROGNOSTIC Evoluia natural a miasteniei gravis este variabil, de cele mai multe ori fiind lent progresiv. 50% din pacieni prezint una sau mai multe remisiuni; n 20-40 % din cazuri, musculatura afectat este localizat strict la nivel ocular; Crize miastenice, dup mbolnviri acute febrile,introducerea terapiei cortizonice, timectomie Deteriorare rapida: urgenta medicala (IRA, disfagie) Prognosticul bolii care debuteaz n copilrie este mai bun n comparaie cu perioada de adult. Mortalitatea n copilrie este de aproximativ 5% din cazuri. n aproximativ 25% din cazuri se obine vindecare sub tratament

4. AFECTAREA MUSCULAR Deficit motor localizat proximal; Persistena ROT pn n stadiile tardive ale afeciunii, Posibilitatea apariiei de hipertrofie sau pseudohipertrofie; Absena tulburrilor senzitive obiective,

Concentraia seric a enzimelor musculare crescut; EMG tip miogen (n timpul contraciei musculare tseu bogat n poteniale polifazice de amplitudine mic i de durat mic); Vitez de conducere normal; EKG, ecografie cardiac: evidenierea unei cardiomiopatii;

Clasificare Distrofiile musculare progresive Distrofiile musculare congenitale Miopatiile congenitale Distrofiile miotonice Miopatiile inflamatorii Miopatiile metabolice Distrofiile musculare: grup de afeciuni care intereseaza in principal musculatura scheletica Distrofiile musculare: distrofii musculare progresive distrofii musculare congenitale

Distrofiile musculare progresive se datoreaza deficitului unei proteine citoscheletale constitutive sau doar legate de membrana celular a fibrei musculare (sarcolema). DISTROFIILE MUSCULARE PROGRESIVE (DMP)- CLASIFICARE DMP cu afectare predominanta la nivelul centurilor Distrofinopatii Distrofii musculare forma centurilor Distrofia musculara Emery-Dreifuss 2. DMP cu afectare nelocalizata predominant la nivelul centurilor Distrofia facio-scapulo-humerala Landouzy-Dejerine Distrofii musculare distale Miopatia oculara si oculofaringiana 3. Distrofii miotonice STRUCTURA FIBREI MUSCULARE STRIATE Sarcoplasma (citoplasma): organite celulare comune (mitocondrii, complex Golgi, lizozimi, reticul sarcoplasmic) organite celulare specifice (miofibrile, incluzii citoplasmatice) Nuclei Sarcolema ( membrana bazala)

Schema structurala a sarcolemei (1) Funcia fibrei musculare reprezint un stress pentru membrana celulei (sarcolema) care trebuie s fac fa modificrilor de form ale fibrei i fortelor care se exercit asupra ei n timpul contractiei acesteia. O serie de proteine aflate sub membrana, transmembranar sau extracelular n lamina bazal, proteine legate ntre ele, conlucreaz pentru stabilizarea membranei, insera aparatul contractil al fibrei pe sarcolema i fac legatura ntre acest aparat contractil i esutul conjunctiv din jurul fibrei, precum i cu fibrele vecine. Domeniul extracelular: laminina colagen fibronectina proteoglicani Domeniul transmembranar: distroglican grupul sarcoglicanilor sarcospan Domeniul intracelular: distrofine grupul sintrofine-distrobrevine Axa distrofinei (actina-distrofina-distroglican-laminina) rol in stabilizarea mecanica a sarcolemei in timpul contractiei si relaxarii musculare DISTROFII MUSCULARE PROGRESIVE 70% din distrofiile musculare ale baieilor/brbailor i aproximativ 10% din distrofiile fetelor/femeilor deficit al distrofinei = DISTROFINOPATII 2% din distrofiile copilului si adultului - deficit primar al unui sarcoglican 30% din cazurile de distrofii musculare congenitale cu debut neonatal deficit de merosina (alfa - 2 laminina). DEFICITUL DE DISTROFINA intreruperi ale sarcolemei patrunderea calciului in exces contractie prelungita a poriunii corespunzatoare a fibrei NECROZA FIBREI MUSCULARE

ANOMALIILE DISTROFINEI 1. Anomalii cantitative: poate s lipseasc ntreaga molecul de distrofin. Distrofie musculara Duchenne 2. Anomalii calitative: lipsesc poriuni din distrofin. domeniul central gruparea - COOH gruparea - NH2 Distrofie musculara Becker DISTROFIA MUSCULARA PROGRESIVA DUCHENNE (DMD) forma clinica cea mai comun de DMP care apare la copil; datorata deficitului de distrofina incidenta : 1 caz/3000-3500 biei nscuti 1868 Guillaume Duchenne de Boulogne 1886 Gowers 1891 Erb ETIOPATOGENIE (1) boal genetic, transmis X-linkat; cazuri ale cror genotipuri sunt feminine sunt excepionale: - bolnavi afectai de sind. Turner (45 XO) al cror cromozom X este purttor al tarei; - fete purtatoare a unei translocaii cromozomiale X; - fete purtatoare a unei inversiuni a cromozomului X Prin aceste mecanisme genetice apar cazurile de boala la fete, dintre care unele sunt extrem de grave. gena distrofinei localizata pe cromozomul Xp21 la nivelul genei apar: - deleii (60%) - duplicaii (5%) - mutaii punctiforme (35%) 70% din cazuri au o ruda afectata 30% mutaii DE NOVO corelatii genotip-fenotip: deletiile C- terminale determina tablouri clinice mai severe fenotipuri/forme usoare: forme intermediare forma Becker fenotip cardiac izolat

10% din femeile purtatoare: manifestari exclusiv cognitive, cardiace CONSECINTELE ANOMALIILOR DISTROFINEI Muschi scheletici Cord Creier Ochi scade capacitatea de contracie muscular degenerare a fibrelor + fibroz tulburri de ritm/conducere afectare a neuronilor cortexului cerebral/cerebelos scade transmiterea sinaptic afectarea stratului plexiform al retinei/ cel. Schwann ale nervului periferic scade acuitatea vizual MANIFESTARI CLINICE- afectarea musculara Deficit muscular Tulburari de mers Modificarea in timp a ROT Modificari ale volumului muscular: hipertrofie musculara si atrofii musculare Semne asociate: contracturi musculare si scolioza necroze

MANIFESTARI CLINICE deficitul muscular Simetric si proximal Afecteaza membrele inferioare inaintea celor superioare Dificultati la urcatul scarilor si ridicarea din pozitia aplecat (mm. extensori ai genunchilor si coapselor) Mers leganat (m. fesier mediu) Accentuarea lordozei lombare (mm. paravertebrali si lombosacrati) Semnul Gowers prezent: slabiciunea musculaturii centurii pelviene Mm. flexori ai gatului sunt afectati precoce Musculatura faciala inferioara este afectata in stadiile avansate

MANIFESTARI CLINICE alte manifestari Afectarea cardiaca: - insuficienta cardiaca congestiva - cardiomiopatie dilatativa (dupa 15 ani) - modicarile EKG apar inaintea decompensarii clinice Afectarea SNC: - retard mental (QI<70) - tulburari comportamentale si emotionale

Afectarea respiratorie: - insuficienta respiratorie - retentie de CO2 nocturna cu cefalee la trezire Afectarea musculaturii netede digestive: - tulburari de peristaltica - malabsorbtie - megacolon Afectarea vizuala: hemeralopie (cecitatea nocturna) Modificari osoase: - osteoporoza - fracturi frecvente

DMD: stadii evolutive Stadiul Simptomatologie I: 0-3 ani Simptome clinice absente sau foarte usoare Nu merge inainte de 18 luni Semnul Gowers prezent Urca greu scarile Deficit muscular Aparitia restrictiilor de miscare

II: 3-6ani

III: 6-10 - Contracturi si deficit muscular accentuat ani IV: 10-14 - Pierderea progresiva a mersului independent prin ani contracturi accentuate si deficit muscular grav evolutiv V: 14-18 - Imposibilitatea mersului cu imobilizare la pat sau in ani scaun cu rotile - Insuficienta respiratorie VI: peste - Stadiul de adult imobilizat 18 ani - Atrofii musculare generalizate - Insuficienta cardiorespiratorie

Dozarea CK la baietii care: 18 luni: nu au abilitatea de a urca 4 trepte succesive 2 ani: nu au vocabular de cel putin 10 cuvinte au intarziere dezvoltarea

inexplicabila a achizitiilor in globala si retard neuromotor de 4-6 luni sub 4 ani: mers stangaci, incomod

nivelul soldurilor sau membrelor 4 ani: nu pot sa sara cu ambele picioare pe pamant sau sa fuga

au dureri la inferioare

Mohamed, Appleton si Nicolaides, 2009 CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUI Testarea pt. tipul de mutatie din DMD se impune chiar daca biopsia musculara confirma absenta distrofinei TIPURI DE TESTE PCR : deceleaza doar duplicatii/nu acopera toata gena Multiplexligation-dependent probe amplification si amplifiable probe hibridisation: deletii, duplicatii, acopera toti exonii BIOPSIA MUSCULARA: Imunohistochimie immunoblotting Informatii despre cantitatea, dimensiunea distrofinei Diferentiaza prezenta/absenta proteinei Ajuta la diferentierea fenotipurilor de distrofinopatii Electonomicroscopia NU se impune pentru confirmarea DMD NU este necesara efectuarea de EMG, viteza de conducere

TRATAMENT nu exista tratament curativ tratament suportiv: medicamentos - al complicatiilor TRATAMENT MEDICAMENTOS 1. Tratamentul cortizonic: prelungeste mersul cu aproximativ 2-3 ani amelioreaza forta si functia musculara varsta de instituire: 4-6 ani dozele: - prednison: 0,75 mg - deflazacort: 0,9-1,2 mg/kgc/zi monitorizarea tratamentului: la 3-6 luni durata: pana la pierderea abilitatii de a merge

EFECTUL CORTICOTERAPIEI 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Modifica nivelul ARNm structural si astfel raspunsul imun indus de gene Efect supresiv asupra limfocitele T citotoxice Amelioreaza homeostazia Ca Stimulare mioblastica Reduce inflamatia tisulara/intarzie apoptoza celulara Consolideaza expresia distrofinei Atenueaza necroza fibrei musculara Creste nivelurile musculare de taurina si creatina Creste expresivitatea utrofinei (prot. omologa cu distrofina)

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS 2. Tratamentul hormonal Hormon de crestere: efecte pozitive in cardiomiopatie efecte catabolice nedorite Factor de crestere insulin like: protejeaza masa si functia musculara la soareci Oxandrolona (steroid anabolic asemanator testostero - efecte favorabile ca prednisonul - efecte adverse mai putine - util inaintea inceperii corticoterapiei 3. Tratamentul cu suplimente nutritive: Creatina: creatinurie in DMD Coenzima Q10: 100mg/zi ar imbunatati activitatea fizica 4. Alte tratamente: Ciclosporina: 5-10 mg/kgc/zi Dantrolen: blocheaza eliberarea calciului din RE Albuterol (agonis 2-adrenergic): amelioreaza forta musculara, dar nu si functia musculara

TRATAMENTE IN CURS DE CERCETARE Transferul de mioblasti Implantarea de mioblasti- celule stem- in muschii afectati in DMD ar trebui sa duca la refacerea masei musculare cu miocite normale 2. Terapia genica Corectarea genei pentru distrofina prin actiune la nivel de ADN uman 3. Tratamentul de inducere a codonului- stop mutatie Gentamicina IV 7,5 mg/kgc in 2 cure de 6 zile la 7 saptamani interval: rezultate incurajatoare pt formele cu mutatii punctiforme

X-linkata transmitere recesiva anomalia genetic : cromozomul Xp21, la nivelul exonului 45

sinteza de distrofin n cantitate redus si/sau sinteza de distrofin normal cantitativ dar cu configuraie molecular anormal incidenta 5,4 cazuri/100000 locuitori ORICE DISTROFIE MUSCULARA CU DISTROFINA PREZENTA DAR ANORMALA PRIMAR CANTITATIV SAU CALITATIV = DMB

vrsta de debut dup 7-8 ani tabloul clinic asemanator DMD, dar simptoma-tologia variaz de la forme severe la forme asimptomatice (Heald A. si colab., 1994) rata de progresie a bolii este lent - sperana de via pn n decada a 4-a sau a 5-a. Evoluie progresiv, dar mai lent dect DMD