Boli cu afectarea motilității - II

Prof. Dr. Bogdan O. Popescu

Clinica de Neurologie
Spitalul Clinic Colentina
 Planul cursului

• Afecțiuni ale ganglionilor bazali - patologie

• Simptome și semne în afecțiunile ganglionilor
bazali
• Boala Huntington
• Coreea de alte tipuri
• Boala Wilson
 Afecțiunile ganglionilor bazali -
patologie

• ‘Sindromul extrapiramidal’ – noțiune definită

de S.A.K. Wilson, 1912 – degenerescența
hepatolenticulară – degenerare bilaterală
simetrică a ganglionilor bazali
• Tretiakoff 1919 – pierdere celulară în SN în
paralizia agitantă (boala Parkinson)
 Corelații anatomoclinice în afecțiunile
extrapiramidale
SEMNE/SIMPTOME LOCALIZAREA LEZIUNILOR
Rigiditate cu tremor de repaus (PD) Substantia nigra plus alți centri din
trunchiul cerebral
Hemibalism și hemicoree STN sau conexiunile luyso-palidale
Coreea cronică (HD) Nucleul caudat și putamen (corpul striat) –
calea indirectă
Atetoză și distonia Nucleul caudat și putamen (corpul striat) –
calea indirectă
Tulburare de coordonare, tremor Emisfera cerebeloasă (ipsi), pedunculii
intențional cerebeloși mijlocii sau inferiori
Rigiditatea de decerebrare (extensia Mezencefalul superior (nucleul roșu)
membrelor superioare și inferioare,
opistotonus)
Mioclonii difuze Neurodegenerare, de obicei difuză sau
predominantă in cortexul
cerebral sau cerebelos
 Semne/simptome ale afectării
ganglionilor bazali
• Hipokinezia / bradikinezia
• Tulburări de postură și echilibru
• Rigiditate și modificarea tonusului muscular
• Mișcări involuntare
– Coree
– Atetoză
– Balism
– Distonie
– Diskinezie (le cuprinde pe toate)
 Coreea
• Greaca veche = dans
• Mișcări involuntare aritmice, relativ rapide, “smucite”,
forțate, exagerate
• Mișcarile pot fi simple sau elaborate, au distribuție
variabilă
• Mișcările sunt evident lipsite de scop, însă pot fi
încorporate ăntr-un act voluntar (caracter exagerat,
bizar)
• Hipotonie la nivelul membrelor, ROT pendulare
• Coreea diferă de miclonii:
– Rapiditatea mișcărilor (în mioclonii – viteză mai mare)
– Coreea este de obicei generalizată/ miocloniile afectează
anumite grupe musculare
Boli în care întâlnim coree
• Boli genetice/moștenite
– Boala Huntington (cromozomul 4)
– Coreea ereditară beingnă (cromozomul 14)
– Neuroacantocitoza
– Atrofia dentatorubropalidoluysiană
– Boala Wilson
• Coreea din reumatismul articular acut (Sydenham, corea gravidarium)
• Coreea indusă medicamentos:
– Neuroleptice
– Contraceptive orale
– Fenitoină
– Levo-dopa în exces
– Cocaină
• Coreea din bolile sistemice:
– Lupusul eritematos cu anticorpi antifosfolipidici
– Tireotoxicoza
– Policitemia vera
– Hiperglicemia hyperosmolară, non-ketozică
– SIDA
– Sindroame paraneoplazice
• Hemicoreea (rară):
– AVC
– Tumoră
– Malformație vasculară
 Atetoza
• Greaca veche = schimbător, care nu poate sta fix
• Inabilitate de a susține degetele de la mb sup/inf, limba, orice
segment al corpului in aceeasi pozitie
• Postura este întreruptă de mișcări lente, sinuoase, fără scop
• Mai pronunțate la nivelul degetelor, mâinilor, feței, limbii
• Flexia/extensia degetelor, eversia/inversia picioarelor,
retracția/protruzia buzelor si limbii răsucirea gâtului
• Mișcările sunt tot neregulate, însă mai lente decât în coree –
uneori cele două tipuri de mișcări apar împreună – coreo-atetoză
• Explicație: eșecul gg. Bazali de a suprima activitatea motorie a
anumitor grupe musculare
• Combinația coreei cu atetoza la nivelul tuturor celor patru
membre = manifestare clinică fundamentală a bolii Huntington
 Balismul

• Mișcare involuntară foarte rapidă și violentă

de aruncare, smucire, a unui membru
• Coexistă adesea cu coreea și atetoza
• De obicei unilateral (hemibalism) = cel mai
frecvent efectul unei leziuni acute la nivelul
STN contralateral (AVC ischemic, mai rar
AVC hemoragic sau boală demielinizantă)
 Distonia
• O postură persistentă anormală produsă de
contracția simultană a grupelor musculare
agoniste și anatgoniste, generând la nivelul
corpului/unui segment al corpului o poziție
nenaturală
• Exemple: hiperextensia / hiperflexia unei mâini,
inversia unui picior, flexia laterală sau
retroflexia capului, torsiunea la nivelul coloanei
vertebrale, închiderea necontrolată a pleoapelor
Boli în care întâlnim distonie
• Distonii ereditare neurodegenerative
– Boala Huntington
– Boala Wilson
– Distonia musculorum deformans
– Sindromul distonie-Parkinson juvenil (levo-dopa responsiv)
– Boala Parkinson
– Paralizia supranucleară progresivă
• Distonii induse de medicamente
– Neuroleptice
– Exxces de levo-dopa în boala Parkinson
• Distonii secundare (simptomatice)
– Icterul nuclear
– SIDA
– Sceroza multiplă
– Calcificări de gg bazali – boala Fahr
– Necroza toxică a nucleilor lenticulari (metanol)
• Distonii focale idiopatice
– Torticolisul spasmodic
– Blefarospasmul
– Hemispasmul facial
– Distonia oro-mandibulară
– Disfonia spasmodică
– Crampa scriitorului și alte crampe ocupaționale
 Boala Huntington
• De obicei – primele simptome ale b. Huntington
clasice (cu coree) – debut la 35 – 45 de ani

• Foarte rar – înainte de 20 de ani: varianta

Westphal (cu akinezie, bradikinezia, tremor de
acțiune, mioclonii, crize epileptice)

• Afecțiunea progresează inexorabil, este

neurodegenerativă, fatală (15-20 ani de la
debutul clinic)
 Boala Huntington - patogeneză
• Neuropatologie: atrofie cerebrală generalizată, mai accentuată la
nivelul striatului dorsal
• Neurochimie: deficit marcat de GABA și de glutamat-
decarboxilază (enzimă implicată în sinteza GABA)
• Transmitere: autozomal dominantă cu penetranță completă
• Gena: IT15 (huntingtină) – capătul brațului scurt al cromozomului
4 (4p16.3) – conține repetiții de triplet CAG – codifică glutamina
• Indivizii sănătoși: 11-35 repetiții CAG, pacienții cu Huntington: >
40 repetiții CAG
• Moștenirea de pe linie paternă: se asociază cu fenomenul de
anticipație (nu apare pe linia de moștenire maternă)
• Mecanismele patogenice – incomplet elucidate: creșterea
transmisiei glutamatergice / receptori NMDA –
neuroexcitotoxicitate
• Există un test genetic direct care se poate efectua din probă de
sânge periferic înainte de apariția simptomelor
Classification of the trinucleotide repeat, and resulting disease status, depends
on the number of CAG repeats[14]

Repeat count Classification Disease status Risk to offspring

Will not be
<26 Normal None
affected

Will not be Elevated but

27–35 Intermediate
affected <<50%

Reduced May or may not

36–39 50%
Penetrance be affected

40+ Full Penetrance Will be affected 50%

Normal
• In hyperkinetic diseases such
as Huntington's, the projection
from the caudate and putamen to
the globus pallidus (external
segment) is diminished (thinner
arrow). This effect increases the
tonic inhibition from the globus
pallidus to the subthalamic
nucleus (larger arrow), making
HD the excitatory subthalamic
nucleus less effective in
opposing the action of the direct
pathway (thinner arrow). Thus,
thalamic excitation of the cortex
is increased (larger arrow),
leading to greater and often
inappropriate motor activity.
(After DeLong, 1991.)
 Boala Huntington – semne și
simptome (I)
• Stadiul precoce
– Debut tardiv (forma clasică): predomină mișcările coreice
– Tulburări de comportament (depresie, tendințe suicidare, paranoia,
iritabilitate, impulsivitate, comportament agresiv, igienă precară,
pierderea inițiativei, comportament sexual nepotrivit)
– Bradipsihie, tulburare cognitivă
– Toleranță la sters diminuată
– Tulburare mnestică, dificultate la concentrare
– Incapabili de a realiza activitățile zilnice uzuale acasă și la serviciu
– Coree (adesea maldiagnosticată ca “agitație nervoasă”) – dispare în
timpul somnului
– Distonie, scăderea controlului motor voluntar
– Afectarea mersului și echilibrului, pierderea controlului motor postural
– Afectarea oculomotricității
 Boala Huntington – semne și
simptome (II)

• Stadiul clinic intermediar:

– Demență progresivă
– Pierderea motivației
– Coree generalizată, însoțită de distonii și
bradikinezie
– Căderi frecvente
 Boala Huntington – semne și
simptome (III)
• Stadiul tardiv/terminal
– Pacienții ajung cașectici, cu atrofie musculară (în
ciuda aportului caloric adecvat)
– Coreea este înlocuită treptat de akinezie
– Controlul motor imposibil
– Incontinență urinară
– Demență severă
– Necesitate de asistență/îngirjire permanentă
 Boala Huntington
Tulburări comportamentale

Coree

Demență

Akinezie/Imobilizare la pat
 Boala Huntington - tratament
• Haloperidol (antagonist dopaminergic) 2-10 mg/zi– suprimă
eficient mișcarile involuntare și ameliorează tulburarea de
comportament, dar azi se preferă neuroleptice noi, atipice
(clozapină – eficientă pentru psihoză dar nu pentru coree,
olanzapină – eficientă și pentru mișcările involuntare și pentru
manifestprile psihiatrice)
• Anticonvulsivante (valproat) – poate reduce mișcările coreice
și pentru tulburarea de comportament (aggresivitate,
iritabilitate)
• Coreea treuie tratată numai când devine invalidantă
(tratamentul cu haloperidol poate duce atât la dikinezie tardivă
cât și la akinezie)
• Varianta juvenilă (rară, forma Westphal)- tratată cu
antiparkinsoniene (formă fără coree ci cu akinezie)
• Curs evolutiv progresiv – deces la 15-20 de ani de la debut
 Coreea Sydenham

• Asociată cu reumatismul articular acut

(infecție streptococică) – unul dintre semnele
clinice majore
• Uneori MRI cerebral arată imagini patologice
la nivelul corpului striat (de obicei tranzitor)
• Anticorpi anti-neuronali – reacție autoimună
(antigene neuronale de la nivelul gg bazali)
 Coreea Sydenham
• Debut clinic insidios al mișcărilor involuntare
• Mișcari involuntare, fără scop, aritmice, forțate, exagerate,
sporadice, la nivelul diferitelor segmente
• Dificultate a controlului mișcărilor fine, modificări ale
scrisului
• Frecventă la sexul feminin, în perioada copilăriei/pubertății
(posibilă dar rară la sexul masculin) – debut între 3-17 ani
• Istoric de faringo-amigdalită în săptămânile precedente (4-8
săptămâni)
• Labilitate emoțională – plâns, râs facil, fără motiv, iritabilitate,
agitație, simptome obsesiv-compulsive, depresie, anxietate
• Teste diagnostice: VSH, PCR, ASLO, testul streptozimei, etc.
 Coreea Sydenham

• Durata coreei: 1 săptămână – 2 ani (în medie

8-9 luni)
• Coreea poate reapărea mai târziu (20-30%
cazuri)
• Pacientele pot dezvolta coree mai târziu în
timpul sarcinii sau dacă iau tratament
contraceptiv oral
 Tratamentul coreei Sydenham
• Antibiotice (penicilină)
• Sedative (benzodiazepine, haloperidol, risperidonă)
• Corticosteroizi
• Anticonvulsivante (valproat de sodiu)
• Plasmafereză / IgG IV
• Profilaxi secundară cu benzatin-penicilină G)
• Prognostic: rezoluție spontană
Boala Wilson (degenerare
hepatolenticulară)
 Boala Wilson
• O boală ereditară cu transmitere autozomal recesivă,
caracterizată printr-o tulburare biochimică în metabolismul
cuprului – prevalență 20-30 cazuri/milion locuitori

• Cu se acumulează în cantităţi însemnate la nivelul ficatului şi

sistemului nervos central, ducând la ciroză şi
neurodegenerare la nivelul corpului striat.
•
• Gena mutantă este localizată pe cromozomul 13 şi codifică
o proteină transportoare a cuprului la nivel hepatic (ATP7B),
cu funcţie de eliminare a cuprului în căile biliare.
 Metabolismul cuprului
• Cu - multiple roluri în organism
– transferul de electroni în căile respiraţiei celulare
– apărarea antioxidativă
– sinteza pigmenţilor
– homeostazia fierului
– sinteza de proteine
• Nivelurile de Cu din organism se menţin prin absorţia intestinală şi excreţia
biliară
• Odată absorbit, Cu ajunge la nivelul circulaţiei hepatice şi este transferat în
hepatocite – acestea reglează homeostazia cuprului, prin:
– excreția excesului în bilă, prin molecule transportoare specializate
– transferul în circulaţia sistemică Cu necesar pentru funcţiile sale la nivel tisular.
• În plasmă, Cu circulă legat de ceruloplasmină, sintetizată tot la nivel hepatic
• Gena care codifică ceruloplasmina este situată pe cromozomul 3 şi nu are
legătură cu gena bolii Wilson
• Defectul proteinei transportoare (ATP7B) influenţează însă şi secreţia
plasmatică de ceruloplasmină, care se reduce. În plus, ceruloplamina care
nu leagă cupru este rapid degradată în sângele periferic, astfel explicându-
se nivelurile plasmatice scăzute ale acestei proteine în boala Wilson.
 Fiziopatologia bolii Wilson
• Ca o consecinţă a pierderii capacităţii hepatice de a fi excretat biliar,
Cu se acumulează la nivelul ficatului, creierului, cordului, rinichiului şi
corneei
• Această acumulare la nivelul citoplasmei hepatocitelor duce la
necroză celulară şi eliminarea cuprului în plasmă, care fiind în exces
continuă să se depoziteze în ţesuturile extrahepatice, inclusiv în
ganglionii bazali, cortex, trunchi cerebral şi cerebel, unde determină
moarte neuronală progresivă
• Pe lângă manifestările neurologice, boala produce ciroză hepatică şi
nefropatie interstiţială în final cu insuficienţă renală la persoane tinere.
• Ocular, Cu se depune la nivelul cristalinului (aspect „în floarea
soarelui”) şi în membrana bazală a corneei (inelul Kayser-Fleischer).
Inelul Kayser-Fleischer nu este patognomonic, însă regula este că
dacă există semne neurologice de boală, prezenţa inelului este
obligatorie. Debutul bolii hepatice se produce de obicei între 8-16 ani.
 Manifestările clinice neurologice
• Le preced pe cele generale în aproximativ jumătate din cazuri, mai ales când debutul
este tardiv, în decadele a treia sau a patra de viaţă.
• Simptomele neurologice apar rar înainte de vârsta de 12 ani
• Apar mişcări involuntare cu o componentă distonică importantă
• Tremorul este predominant intenţional, de tip cerebelos, cu agravare la finalul mişcării
voluntare şi recul
• Adesea primele semne neurologice constau în dizartrie şi disfagie. Vorbitul variază de
la cel cu viteză mare, exploziv, la cel tărăganat şi uneori se însoţeşte de hipofonie
• Dizartria este foarte frecventă ca simptom, astfel încât toţi pacienţii tineri cu o tulburare
de pronunţie inexplicabilă ar trebui evaluaţi pentru boala Wilson
• Hipertonia extrapiramidală este prezentă atât la nivel axial cât şi cefalic şi în segmentul
proximal al membrelor – această rigiditate invalidează progresiv bolnavii
• Tulburările psihice apar invariabil, uneori de la debut, alteori pe parcursul evoluţiei –
apare o modificare progresivă a personalităţii, depresie, iritabilitate, labilitate
emoţională
 De reținut

• La orice distonie focală sau segmentară

cu debut la tânăr de 10-15 ani trebuie
făcut diagnostic diferenţial cu Boala
Wilson
 Diagnosticul bolii Wilson
• Este esenţial să fie cât mai precoce având în
vedere că tratamentul este eficace

• În copilărie primele manifestări sunt date de obicei

de afecţiunea hepatică, vărsta obişnuită de
prezentare fiind 10-12 ani.

• Dimpotrivă, cei la care boala debutează cu semne

neurologice se prezintă cu cel puţin o decadă mai
târziu.
 Diagnosticul bolii Wilson
• Nivelurile de ceruloplasmină serică sunt scăzute la peste 90% dintre pacienţi

• Nivelul Cu seric (cupremie) este scăzut iar Cu urinar (cuprurie) este crescut

• Examenul oftalmologic decelează inel Kayser-Fleischer la toţi pacienţii care

prezintă simptomatologie neurologică

• Nivelurile transaminazelor serice sunt crescute la cei cu boală activă

hepatică

• Prin biopsie hepatică se poate detecta acumularea hepatică a cuprului dar

aceasta este rareori necesară pentru tranşarea diagnosticului

• Sumarul de urină poate decela glicozurie şi aminoacidurie în stadiile

incipiente de afectare renală.
 Diagnosticul bolii Wilson
• Imageria cerebrală poate aduce
informaţii folositoare diagnosticului
– uneori la CT cerebrală se poate pune în
evidenţă o discretă hipodensitate sau atrofie la
nivelul putamenului bilateral sau ştergerea
A. Înainte de tratament
desenului caracteristic al ganglionilor bazali
– Examenul IRM cerebral este mult mai sensibil,
demonstrând hiperintensităţi în secvenţa T2 la
nivelul ganglionilor bazali, cerebelulului,
talamusului şi substanţei albe, atrofie corticală
şi dilatarea sistemului ventricular cerebral

• Ecocardiografia trebuie efectuată,

diagnosticând uneori cardiomiopatie.

B. După tratament
Boala Wilson – inelul Kaiser-Fleisher
– ex oftalmologic cu lampa cu fantă
(slit-lamp)
 Prognosticul bolii Wilson
• Este rezervat pentru cei care prezintă insuficienţă hepatică
fulminantă (decedează în procent de 70%) şi pentru cei care ajung
la o afectare hepatică severă înainte de a începe tratamentul, cu
ciroză complicată cu varice esofagiene

• Dacă nu este tratată, boala Wilson este letală

• După începerea tratamentului, ameliorarea simptomatologiei începe

după 5-6 luni şi continuă până la 2 ani, când situaţia clinică devine
staţionară.

• Se consideră în general că simptomele care nu s-au remis după 2

ani de tratament nu se mai remit.
 Tratamentul bolii Wilson
• Se face cu chelatori de cupru

• Cel mai folosit preparat este D-penicilamina (Cuprenil, comprimate

de 250 mg), care se titrează progresiv până la dozele eficace de 1
g/zi.

• Alte medicamente folosite sunt tetramolibdatul de amoniu si trientina,

care blochează absorbţia cuprului din intestin şi se leagă de cuprul
tisular, inactivându-l, şi acetatul de zinc care interferă, de asemenea,
cu absorbţia intesinală.

• În plus se recomandă excluderea din alimentaţie a alimentelor

bogate în cupru (ciuperci, ficat, fructe de mare, ciocolată, nuci).
Aportul de cupru nu trebuie să depăşească 1 mg/zi.

• Cazurile de boală Wilson complicate cu ciroză au indicaţie pentru

transplant hepatic.