Boli cu afectarea motilitii - II

Prof. Dr. Bogdan O. Popescu

Clinica de Neurologie
Spitalul Clinic Colentina
 Planul cursului

Afeciuni ale ganglionilor bazali - patologie

Simptome i semne n afeciunile ganglionilor
bazali
Boala Huntington
Coreea de alte tipuri
Boala Wilson
 Afeciunile ganglionilor bazali -
patologie

Sindromul extrapiramidal noiune definit de

S.A.K. Wilson, 1912 degenerescena
hepatolenticular degenerare bilateral
simetric a ganglionilor bazali
Tretiakoff 1919 pierdere celular n SN n
paralizia agitant (boala Parkinson)
 Corelaii anatomoclinice n afeciunile
extrapiramidale
SEMNE/SIMPTOME LOCALIZAREA LEZIUNILOR
Rigiditate cu tremor de repaus (PD) Substantia nigra plus ali centri din trunchiul
cerebral
Hemibalism i hemicoree STN sau conexiunile luyso-palidale
Coreea cronic (HD) Nucleul caudat i putamen (corpul striat)
calea indirect
Atetoz i distonia Nucleul caudat i putamen (corpul striat)
calea indirect
Tulburare de coordonare, tremor intenional Emisfera cerebeloas (ipsi), pedunculii
cerebeloi mijlocii sau inferiori
Rigiditatea de decerebrare (extensia Mezencefalul superior (nucleul rou)
membrelor superioare i inferioare,
opistotonus)
Mioclonii difuze Neurodegenerare, de obicei difuz sau
predominant in cortexul
cerebral sau cerebelos
 Semne/simptome ale afectrii
ganglionilor bazali
Hipokinezia / bradikinezia
Tulburri de postur i echilibru
Rigiditate i modificarea tonusului muscular
Micri involuntare
Coree
Atetoz
Balism
Distonie
Diskinezie (le cuprinde pe toate)
 Coreea
Greaca veche = dans
Micri involuntare aritmice, relativ rapide, smucite,
forate, exagerate
Micarile pot fi simple sau elaborate, au distribuie
variabil
Micrile sunt evident lipsite de scop, ns pot fi
ncorporate ntr-un act voluntar (caracter exagerat,
bizar)
Hipotonie la nivelul membrelor, ROT pendulare
Coreea difer de miclonii:
Rapiditatea micrilor (n mioclonii vitez mai mare)
Coreea este de obicei generalizat/ miocloniile afecteaz
anumite grupe musculare
Boli n care ntlnim coree
Boli genetice/motenite
Boala Huntington (cromozomul 4)
Coreea ereditar beingn (cromozomul 14)
Neuroacantocitoza
Atrofia dentatorubropalidoluysian
Boala Wilson
Coreea din reumatismul articular acut (Sydenham, corea gravidarium)
Coreea indus medicamentos:
Neuroleptice
Contraceptive orale
Fenitoin
Levo-dopa n exces
Cocain
Coreea din bolile sistemice:
Lupusul eritematos cu anticorpi antifosfolipidici
Tireotoxicoza
Policitemia vera
Hiperglicemia hyperosmolar, non-ketozic
SIDA
Sindroame paraneoplazice
Hemicoreea (rar):
AVC
Tumor
Malformaie vascular
 Atetoza
Greaca veche = schimbtor, care nu poate sta fix
Inabilitate de a susine degetele de la mb sup/inf, limba, orice
segment al corpului in aceeasi pozitie
Postura este ntrerupt de micri lente, sinuoase, fr scop
Mai pronunate la nivelul degetelor, minilor, feei, limbii
Flexia/extensia degetelor, eversia/inversia picioarelor,
retracia/protruzia buzelor si limbii rsucirea gtului
Micrile sunt tot neregulate, ns mai lente dect n coree
uneori cele dou tipuri de micri apar mpreun coreo-atetoz
Explicaie: eecul gg. Bazali de a suprima activitatea motorie a
anumitor grupe musculare
Combinaia coreei cu atetoza la nivelul tuturor celor patru
membre = manifestare clinic fundamental a bolii Huntington
 Balismul

Micare involuntar foarte rapid i violent de

aruncare, smucire, a unui membru
Coexist adesea cu coreea i atetoza
De obicei unilateral (hemibalism) = cel mai
frecvent efectul unei leziuni acute la nivelul STN
contralateral (AVC ischemic, mai rar AVC
hemoragic sau boal demielinizant)
 Distonia
O postur persistent anormal produs de
contracia simultan a grupelor musculare
agoniste i anatgoniste, genernd la nivelul
corpului/unui segment al corpului o poziie
nenatural
Exemple: hiperextensia / hiperflexia unei mini,
inversia unui picior, flexia lateral sau retroflexia
capului, torsiunea la nivelul coloanei vertebrale,
nchiderea necontrolat a pleoapelor
Boli n care ntlnim distonie
Distonii ereditare neurodegenerative
Boala Huntington
Boala Wilson
Distonia musculorum deformans
Sindromul distonie-Parkinson juvenil (levo-dopa responsiv)
Boala Parkinson
Paralizia supranuclear progresiv
Distonii induse de medicamente
Neuroleptice
Exxces de levo-dopa n boala Parkinson
Distonii secundare (simptomatice)
Icterul nuclear
SIDA
Sceroza multipl
Calcificri de gg bazali boala Fahr
Necroza toxic a nucleilor lenticulari (metanol)
Distonii focale idiopatice
Torticolisul spasmodic
Blefarospasmul
Hemispasmul facial
Distonia oro-mandibular
Disfonia spasmodic
Crampa scriitorului i alte crampe ocupaionale
 Boala Huntington
De obicei primele simptome ale b.
Huntington clasice (cu coree) debut la 35 45
de ani

Foarte rar nainte de 20 de ani: varianta

Westphal (cu akinezie, bradikinezia, tremor de
aciune, mioclonii, crize epileptice)

Afeciunea progreseaz inexorabil, este

neurodegenerativ, fatal (15-20 ani de la
debutul clinic)
 Boala Huntington - patogenez
Neuropatologie: atrofie cerebral generalizat, mai accentuat la
nivelul striatului dorsal
Neurochimie: deficit marcat de GABA i de glutamat-
decarboxilaz (enzim implicat n sinteza GABA)
Transmitere: autozomal dominant cu penetran complet
Gena: IT15 (huntingtin) captul braului scurt al cromozomului
4 (4p16.3) conine repetiii de triplet CAG codific glutamina
Indivizii sntoi: 11-35 repetiii CAG, pacienii cu Huntington: >
40 repetiii CAG
Motenirea de pe linie patern: se asociaz cu fenomenul de
anticipaie (nu apare pe linia de motenire matern)
Mecanismele patogenice incomplet elucidate: creterea
transmisiei glutamatergice / receptori NMDA
neuroexcitotoxicitate
Exist un test genetic direct care se poate efectua din prob de
snge periferic nainte de apariia simptomelor
Classification of the trinucleotide repeat, and resulting disease status, depends
on the number of CAG repeats[14]

Repeat count Classification Disease status Risk to offspring

Will not be
<26 Normal None
affected

Will not be Elevated but

2735 Intermediate
affected <<50%

Reduced May or may not

3639 50%
Penetrance be affected

40+ Full Penetrance Will be affected 50%

Normal
In hyperkinetic diseases such
as Huntington's, the projection
from the caudate and putamen to
the globus pallidus (external
segment) is diminished (thinner
arrow). This effect increases the
tonic inhibition from the globus
pallidus to the subthalamic
nucleus (larger arrow), making
HD the excitatory subthalamic
nucleus less effective in opposing
the action of the direct pathway
(thinner arrow). Thus, thalamic
excitation of the cortex is
increased (larger arrow), leading
to greater and often
inappropriate motor activity.
(After DeLong, 1991.)
 Boala Huntington semne i
simptome (I)
Stadiul precoce
Debut tardiv (forma clasic): predomin micrile coreice
Tulburri de comportament (depresie, tendine suicidare, paranoia,
iritabilitate, impulsivitate, comportament agresiv, igien precar, pierderea
iniiativei, comportament sexual nepotrivit)
Bradipsihie, tulburare cognitiv
Toleran la sters diminuat
Tulburare mnestic, dificultate la concentrare
Incapabili de a realiza activitile zilnice uzuale acas i la serviciu
Coree (adesea maldiagnosticat ca agitaie nervoas) dispare n timpul
somnului
Distonie, scderea controlului motor voluntar
Afectarea mersului i echilibrului, pierderea controlului motor postural
Afectarea oculomotricitii
 Boala Huntington semne i
simptome (II)

Stadiul clinic intermediar:

Demen progresiv
Pierderea motivaiei
Coree generalizat, nsoit de distonii i bradikinezie
Cderi frecvente
 Boala Huntington semne i
simptome (III)
Stadiul tardiv/terminal
Pacienii ajung caectici, cu atrofie muscular (n
ciuda aportului caloric adecvat)
Coreea este nlocuit treptat de akinezie
Controlul motor imposibil
Incontinen urinar
Demen sever
Necesitate de asisten/ngirjire permanent
 Boala Huntington
Tulburri comportamentale

Coree

Demen

Akinezie/Imobilizare la pat
 Boala Huntington - tratament
Haloperidol (antagonist dopaminergic) 2-10 mg/zi suprim
eficient micarile involuntare i amelioreaz tulburarea de
comportament, dar azi se prefer neuroleptice noi, atipice
(clozapin eficient pentru psihoz dar nu pentru coree,
olanzapin eficient i pentru micrile involuntare i
pentru manifestprile psihiatrice)
Anticonvulsivante (valproat) poate reduce micrile coreice
i pentru tulburarea de comportament (aggresivitate,
iritabilitate)
Coreea treuie tratat numai cnd devine invalidant
(tratamentul cu haloperidol poate duce att la dikinezie
tardiv ct i la akinezie)
Varianta juvenil (rar, forma Westphal)- tratat cu
antiparkinsoniene (form fr coree ci cu akinezie)
Curs evolutiv progresiv deces la 15-20 de ani de la debut
 Coreea Sydenham

Asociat cu reumatismul articular acut (infecie

streptococic) unul dintre semnele clinice
majore
Uneori MRI cerebral arat imagini patologice la
nivelul corpului striat (de obicei tranzitor)
Anticorpi anti-neuronali reacie autoimun
(antigene neuronale de la nivelul gg bazali)
 Coreea Sydenham
Debut clinic insidios al micrilor involuntare
Micari involuntare, fr scop, aritmice, forate, exagerate,
sporadice, la nivelul diferitelor segmente
Dificultate a controlului micrilor fine, modificri ale
scrisului
Frecvent la sexul feminin, n perioada copilriei/pubertii
(posibil dar rar la sexul masculin) debut ntre 3-17 ani
Istoric de faringo-amigdalit n sptmnile precedente (4-8
sptmni)
Labilitate emoional plns, rs facil, fr motiv,
iritabilitate, agitaie, simptome obsesiv-compulsive,
depresie, anxietate
Teste diagnostice: VSH, PCR, ASLO, testul streptozimei,
etc.
 Coreea Sydenham

Durata coreei: 1 sptmn 2 ani (n medie 8-9

luni)
Coreea poate reaprea mai trziu (20-30%
cazuri)
Pacientele pot dezvolta coree mai trziu n
timpul sarcinii sau dac iau tratament
contraceptiv oral
 Tratamentul coreei Sydenham
Antibiotice (penicilin)
Sedative (benzodiazepine, haloperidol, risperidon)
Corticosteroizi
Anticonvulsivante (valproat de sodiu)
Plasmaferez / IgG IV
Profilaxi secundar cu benzatin-penicilin G)
Prognostic: rezoluie spontan
Boala Wilson (degenerare
hepatolenticular)
 Boala Wilson
O boal ereditar cu transmitere autozomal recesiv,
caracterizat printr-o tulburare biochimic n
metabolismul cuprului prevalen 20-30 cazuri/milion
locuitori

Cu se acumuleaz n cantiti nsemnate la nivelul

ficatului i sistemului nervos central, ducnd la ciroz i
neurodegenerare la nivelul corpului striat.

Gena mutant este localizat pe cromozomul 13 i

codific o protein transportoare a cuprului la nivel
hepatic (ATP7B), cu funcie de eliminare a cuprului n
cile biliare.
 Metabolismul cuprului
Cu - multiple roluri n organism
transferul de electroni n cile respiraiei celulare
aprarea antioxidativ
sinteza pigmenilor
homeostazia fierului
sinteza de proteine
Nivelurile de Cu din organism se menin prin absoria intestinal i excreia
biliar
Odat absorbit, Cu ajunge la nivelul circulaiei hepatice i este transferat n
hepatocite acestea regleaz homeostazia cuprului, prin:
excreia excesului n bil, prin molecule transportoare specializate
transferul n circulaia sistemic Cu necesar pentru funciile sale la nivel tisular.
n plasm, Cu circul legat de ceruloplasmin, sintetizat tot la nivel hepatic
Gena care codific ceruloplasmina este situat pe cromozomul 3 i nu are
legtur cu gena bolii Wilson
Defectul proteinei transportoare (ATP7B) influeneaz ns i secreia
plasmatic de ceruloplasmin, care se reduce. n plus, ceruloplamina care
nu leag cupru este rapid degradat n sngele periferic, astfel explicndu-
se nivelurile plasmatice sczute ale acestei proteine n boala Wilson.
 Fiziopatologia bolii Wilson
Ca o consecin a pierderii capacitii hepatice de a fi excretat biliar,
Cu se acumuleaz la nivelul ficatului, creierului, cordului, rinichiului
i corneei
Aceast acumulare la nivelul citoplasmei hepatocitelor duce la
necroz celular i eliminarea cuprului n plasm, care fiind n exces
continu s se depoziteze n esuturile extrahepatice, inclusiv n
ganglionii bazali, cortex, trunchi cerebral i cerebel, unde determin
moarte neuronal progresiv
Pe lng manifestrile neurologice, boala produce ciroz hepatic i
nefropatie interstiial n final cu insuficien renal la persoane
tinere.
Ocular, Cu se depune la nivelul cristalinului (aspect n floarea
soarelui) i n membrana bazal a corneei (inelul Kayser-Fleischer).
Inelul Kayser-Fleischer nu este patognomonic, ns regula este c
dac exist semne neurologice de boal, prezena inelului este
obligatorie. Debutul bolii hepatice se produce de obicei ntre 8-16
ani.
 Manifestrile clinice neurologice
Le preced pe cele generale n aproximativ jumtate din cazuri, mai ales
cnd debutul este tardiv, n decadele a treia sau a patra de via.
Simptomele neurologice apar rar nainte de vrsta de 12 ani
Apar micri involuntare cu o component distonic important
Tremorul este predominant intenional, de tip cerebelos, cu agravare la
finalul micrii voluntare i recul
Adesea primele semne neurologice constau n dizartrie i disfagie. Vorbitul
variaz de la cel cu vitez mare, exploziv, la cel trganat i uneori se
nsoete de hipofonie
Dizartria este foarte frecvent ca simptom, astfel nct toi pacienii tineri cu
o tulburare de pronunie inexplicabil ar trebui evaluai pentru boala Wilson
Hipertonia extrapiramidal este prezent att la nivel axial ct i cefalic i n
segmentul proximal al membrelor aceast rigiditate invalideaz progresiv
bolnavii
Tulburrile psihice apar invariabil, uneori de la debut, alteori pe parcursul
evoluiei apare o modificare progresiv a personalitii, depresie,
iritabilitate, labilitate emoional
 De reinut

La orice distonie focal sau segmentar

cu debut la tnr de 10-15 ani trebuie
fcut diagnostic diferenial cu Boala
Wilson
 Diagnosticul bolii Wilson
Este esenial s fie ct mai precoce avnd n
vedere c tratamentul este eficace

n copilrie primele manifestri sunt date de

obicei de afeciunea hepatic, vrsta obinuit
de prezentare fiind 10-12 ani.

Dimpotriv, cei la care boala debuteaz cu

semne neurologice se prezint cu cel puin o
decad mai trziu.
 Diagnosticul bolii Wilson
Nivelurile de ceruloplasmin seric sunt sczute la peste 90% dintre
pacieni

Nivelul Cu seric (cupremie) este sczut iar Cu urinar (cuprurie) este

crescut

Examenul oftalmologic deceleaz inel Kayser-Fleischer la toi pacienii

care prezint simptomatologie neurologic

Nivelurile transaminazelor serice sunt crescute la cei cu boal activ

hepatic

Prin biopsie hepatic se poate detecta acumularea hepatic a cuprului dar

aceasta este rareori necesar pentru tranarea diagnosticului

Sumarul de urin poate decela glicozurie i aminoacidurie n stadiile

incipiente de afectare renal.
 Diagnosticul bolii Wilson
Imageria cerebral poate
aduce informaii folositoare
diagnosticului A. nainte de tratament
uneori la CT cerebral se poate
pune n eviden o discret
hipodensitate sau atrofie la
nivelul putamenului bilateral sau
tergerea desenului caracteristic
al ganglionilor bazali
Examenul IRM cerebral este
mult mai sensibil, demonstrnd
hiperintensiti n secvena T2 la
nivelul ganglionilor bazali,
cerebelulului, talamusului i
substanei albe, atrofie cortical
i dilatarea sistemului ventricular
cerebral B. Dup tratament

Ecocardiografia trebuie
efectuat, diagnosticnd
uneori cardiomiopatie.
Boala Wilson inelul Kaiser-Fleisher
ex oftalmologic cu lampa cu fant (slit-
lamp)
 Prognosticul bolii Wilson
Este rezervat pentru cei care prezint insuficien hepatic
fulminant (decedeaz n procent de 70%) i pentru cei care ajung
la o afectare hepatic sever nainte de a ncepe tratamentul, cu
ciroz complicat cu varice esofagiene

Dac nu este tratat, boala Wilson este letal

Dup nceperea tratamentului, ameliorarea simptomatologiei ncepe

dup 5-6 luni i continu pn la 2 ani, cnd situaia clinic devine
staionar.

Se consider n general c simptomele care nu s-au remis dup 2

ani de tratament nu se mai remit.
 Tratamentul bolii Wilson
Se face cu chelatori de cupru

Cel mai folosit preparat este D-penicilamina (Cuprenil, comprimate

de 250 mg), care se titreaz progresiv pn la dozele eficace de 1
g/zi.

Alte medicamente folosite sunt tetramolibdatul de amoniu si

trientina, care blocheaz absorbia cuprului din intestin i se leag
de cuprul tisular, inactivndu-l, i acetatul de zinc care interfer, de
asemenea, cu absorbia intesinal.

n plus se recomand excluderea din alimentaie a alimentelor

bogate n cupru (ciuperci, ficat, fructe de mare, ciocolat, nuci).
Aportul de cupru nu trebuie s depeasc 1 mg/zi.

Cazurile de boal Wilson complicate cu ciroz au indicaie pentru

transplant hepatic.