Boli cu afectarea

motilitii - II
Conf. Dr. Bogdan O. Popescu
Clinica de Neurologie
Spitalul Clinic Colentina

Planul cursului
Afeciuni ale ganglionilor bazali patologie
Simptome i semne n afeciunile
ganglionilor bazali
Boala Huntington
Coreea de alte tipuri
Boala Wilson

Afeciunile ganglionilor
bazali - patologie
Sindromul extrapiramidal noiune
definit de S.A.K. Wilson, 1912
degenerescena hepatolenticular
degenerare bilateral simetric a
ganglionilor bazali
Tretiakoff 1919 pierdere celular n
SN n paralizia agitant (boala
Parkinson)

Corelaii anatomoclinice n
afeciunile extrapiramidale
SEMNE/SIMPTOME

LOCALIZAREA LEZIUNILOR

Rigiditate cu tremor de repaus

(PD)

Substantia nigra plus ali centri

din trunchiul cerebral

Hemibalism i hemicoree

STN sau conexiunile luysopalidale

Coreea cronic (HD)

Nucleul caudat i putamen

(corpul striat) calea indirect

Atetoz i distonia

Nucleul caudat i putamen

(corpul striat) calea indirect

Tulburare de coordonare, tremor

intenional

Emisfera cerebeloas (ipsi),

pedunculii cerebeloi mijlocii sau
inferiori

Rigiditatea de decerebrare
(extensia membrelor superioare
i inferioare, opistotonus)

Mezencefalul superior (nucleul

rou)

Mioclonii difuze

Neurodegenerare, de obicei
difuz sau predominant in

Semne/simptome ale
afectrii ganglionilor bazali
Hipokinezia / bradikinezia
Tulburri de postur i echilibru
Rigiditate i modificarea tonusului
muscular
Micri involuntare

Coree
Atetoz
Balism
Distonie
Diskinezie (le cuprinde pe toate)

Coreea
Greaca veche = dans
Micri involuntare aritmice, relativ rapide,
smucite, forate, exagerate
Micarile pot fi simple sau elaborate, au
distribuie variabil
Micrile sunt evident lipsite de scop, ns pot
fi ncorporate ntr-un act voluntar (caracter
exagerat, bizar)
Hipotonie la nivelul membrelor, ROT pendulare
Coreea difer de miclonii:
Rapiditatea micrilor (n mioclonii vitez mai
mare)
Coreea este de obicei generalizat/ miocloniile
afecteaz anumite grupe musculare

Boli n care ntlnim coree

Boli genetice/motenite

Coreea din reumatismul articular acut (Sydenham, corea

gravidarium)
Coreea indus medicamentos:

Neuroleptice
Contraceptive orale
Fenitoin
Levo-dopa n exces
Cocain

Coreea din bolile sistemice:

Boala Huntington (cromozomul 4)

Coreea ereditar beingn (cromozomul 14)
Neuroacantocitoza
Atrofia dentatorubropalidoluysian
Boala Wilson

Lupusul eritematos cu anticorpi antifosfolipidici

Tireotoxicoza
Policitemia vera
Hiperglicemia hyperosmolar, non-ketozic
SIDA
Sindroame paraneoplazice

Hemicoreea (rar):

AVC
Tumor
Malformaie vascular

Atetoza
Greaca veche = schimbtor, care nu poate sta fix
Inabilitate de a susine degetele de la mb sup/inf, limba,
orice segment al corpului in aceeasi pozitie
Postura este ntrerupt de micri lente, sinuoase, fr
scop
Mai pronunate la nivelul degetelor, minilor, feei, limbii
Flexia/extensia degetelor, eversia/inversia picioarelor,
retracia/protruzia buzelor si limbii rsucirea gtului
Micrile sunt tot neregulate, ns mai lente dect n coree
uneori cele dou tipuri de micri apar mpreun coreoatetoz
Explicaie: eecul gg. Bazali de a suprima activitatea
motorie a anumitor grupe musculare
Combinaia coreei cu atetoza la nivelul tuturor celor patru
membre = manifestare clinic fundamental a bolii
Huntington

Balismul
Micare involuntar foarte rapid i
violent de aruncare, smucire, a unui
membru
Coexist adesea cu coreea i atetoza
De obicei unilateral (hemibalism) = cel
mai frecvent efectul unei leziuni acute la
nivelul STN contralateral (AVC ischemic,
mai rar AVC hemoragic sau boal
demielinizant)

Distonia
O postur persistent anormal produs
de contracia simultan a grupelor
musculare agoniste i anatgoniste,
genernd la nivelul corpului/unui segment
al corpului o poziie nenatural
Exemple: hiperextensia / hiperflexia unei
mini, inversia unui picior, flexia lateral
sau retroflexia capului, torsiunea la nivelul
coloanei vertebrale, nchiderea
necontrolat a pleoapelor

Boli n care ntlnim

distonie

Distonii ereditare neurodegenerative

Boala Huntington
Boala Wilson
Distonia musculorum deformans
Sindromul distonie-Parkinson juvenil (levo-dopa responsiv)
Boala Parkinson
Paralizia supranuclear progresiv

Distonii induse de medicamente

Neuroleptice
Exxces de levo-dopa n boala Parkinson

Distonii secundare (simptomatice)

Icterul nuclear
SIDA
Sceroza multipl
Calcificri de gg bazali boala Fahr
Necroza toxic a nucleilor lenticulari (metanol)

Distonii focale idiopatice

Torticolisul spasmodic
Blefarospasmul
Hemispasmul facial
Distonia oro-mandibular
Disfonia spasmodic
Crampa scriitorului i alte crampe ocupaionale

Boala Huntington
De obicei primele simptome ale b.
Huntington clasice (cu coree) debut la 35
45 de ani
Foarte rar nainte de 20 de ani: varianta
Westphal (cu akinezie, bradikinezia,
tremor de aciune, mioclonii, crize
epileptice)
Afeciunea progreseaz inexorabil, este
neurodegenerativ, fatal (15-20 ani de la
debutul clinic)

Boala Huntington patogenez

Neuropatologie:
atrofie cerebral generalizat, mai

accentuat la nivelul striatului dorsal

Neurochimie: deficit marcat de GABA i de glutamatdecarboxilaz (enzim implicat n sinteza GABA)
Transmitere: autozomal dominant cu penetran complet
Gena: IT15 (huntingtin) captul braului scurt al
cromozomului 4 (4p16.3) conine repetiii de triplet CAG
codific glutamina
Indivizii sntoi: 11-35 repetiii CAG, pacienii cu
Huntington: > 40 repetiii CAG
Motenirea de pe linie patern: se asociaz cu fenomenul
de anticipaie (nu apare pe linia de motenire matern)
Mecanismele patogenice incomplet elucidate: creterea
transmisiei glutamatergice / receptori NMDA
neuroexcitotoxicitate
Exist un test genetic direct care se poate efectua din
prob de snge periferic nainte de apariia simptomelor

Classification of the trinucleotide repeat, and resulting disease status, depends

on the number of CAG repeats[14]
Repeat count

Classification

Disease status

Risk to offspring

<26

Normal

Will not be
affected

None

2735

Intermediate

Will not be
affected

Elevated but
<<50%

3639

Reduced
Penetrance

May or may not

be affected

50%

40+

Full Penetrance

Will be affected

50%

Normal

HD

In hyperkinetic diseases
such as Huntington's, the
projection from the caudate
and putamen to the globus
pallidus (external segment)
is diminished (thinner
arrow). This effect increases
the tonic inhibition from the
globus pallidus to the
subthalamic nucleus (larger
arrow), making the
excitatory subthalamic
nucleus less effective in
opposing the action of the
direct pathway (thinner
arrow). Thus, thalamic
excitation of the cortex is
increased (larger arrow),
leading to greater and often
inappropriate motor activity.
(After DeLong, 1991.)

Boala Huntington semne

i simptome (I)
Stadiul precoce
Debut tardiv (forma clasic): predomin micrile coreice
Tulburri de comportament (depresie, tendine suicidare,
paranoia, iritabilitate, impulsivitate, comportament agresiv,
igien precar, pierderea iniiativei, comportament sexual
nepotrivit)
Bradipsihie, tulburare cognitiv
Toleran la sters diminuat
Tulburare mnestic, dificultate la concentrare
Incapabili de a realiza activitile zilnice uzuale acas i la
serviciu
Coree (adesea maldiagnosticat ca agitaie nervoas) dispare
n timpul somnului
Distonie, scderea controlului motor voluntar
Afectarea mersului i echilibrului, pierderea controlului motor
postural
Afectarea oculomotricitii

Boala Huntington semne

i simptome (II)
Stadiul clinic intermediar:
Demen progresiv
Pierderea motivaiei
Coree generalizat, nsoit de distonii
i bradikinezie
Cderi frecvente

Boala Huntington semne

i simptome (III)
Stadiul tardiv/terminal
Pacienii ajung caectici, cu atrofie
muscular (n ciuda aportului caloric
adecvat)
Coreea este nlocuit treptat de akinezie
Controlul motor imposibil
Incontinen urinar
Demen sever
Necesitate de asisten/ngirjire
permanent

Boala Huntington
Tulburri comportamentale

Coree

Demen

Akinezie/Imobilizare la pat

Boala Huntington tratament

Haloperidol (antagonist
dopaminergic) 2-10 mg/zi

suprim eficient micarile involuntare i amelioreaz

tulburarea de comportament, dar azi se prefer
neuroleptice noi, atipice (clozapin eficient pentru
psihoz dar nu pentru coree, olanzapin eficient i
pentru micrile involuntare i pentru manifestprile
psihiatrice)
Anticonvulsivante (valproat) poate reduce micrile
coreice i pentru tulburarea de comportament
(aggresivitate, iritabilitate)
Coreea treuie tratat numai cnd devine invalidant
(tratamentul cu haloperidol poate duce att la dikinezie
tardiv ct i la akinezie)
Varianta juvenil (rar, forma Westphal)- tratat cu
antiparkinsoniene (form fr coree ci cu akinezie)
Curs evolutiv progresiv deces la 15-20 de ani de la
debut

Coreea Sydenham
Asociat cu reumatismul articular acut
(infecie streptococic) unul dintre
semnele clinice majore
Uneori MRI cerebral arat imagini
patologice la nivelul corpului striat (de
obicei tranzitor)
Anticorpi anti-neuronali reacie
autoimun (antigene neuronale de la
nivelul gg bazali)

Coreea Sydenham
Debut clinic insidios al micrilor involuntare
Micari involuntare, fr scop, aritmice, forate,
exagerate, sporadice, la nivelul diferitelor segmente
Dificultate a controlului micrilor fine, modificri ale
scrisului
Frecvent la sexul feminin, n perioada
copilriei/pubertii (posibil dar rar la sexul masculin)
debut ntre 3-17 ani
Istoric de faringo-amigdalit n sptmnile precedente
(4-8 sptmni)
Labilitate emoional plns, rs facil, fr motiv,
iritabilitate, agitaie, simptome obsesiv-compulsive,
depresie, anxietate
Teste diagnostice: VSH, PCR, ASLO, testul streptozimei,
etc.

Coreea Sydenham
Durata coreei: 1 sptmn 2 ani
(n medie 8-9 luni)
Coreea poate reaprea mai trziu
(20-30% cazuri)
Pacientele pot dezvolta coree mai
trziu n timpul sarcinii sau dac iau
tratament contraceptiv oral

Tratamentul coreei
Sydenham
Antibiotice (penicilin)
Sedative (benzodiazepine, haloperidol,
risperidon)
Corticosteroizi
Anticonvulsivante (valproat de sodiu)
Plasmaferez / IgG IV
Profilaxi secundar cu benzatin-penicilin
G)
Prognostic: rezoluie spontan

Boala Wilson (degenerare

hepatolenticular)

Boala Wilson
O boal ereditar cu transmitere autozomal recesiv,
caracterizat printr-o tulburare biochimic n metabolismul
cuprului prevalen 20-30 cazuri/milion locuitori
Cu se acumuleaz n cantiti nsemnate la nivelul ficatului
i sistemului nervos central, ducnd la ciroz i
neurodegenerare la nivelul corpului striat.

Gena mutant este localizat pe cromozomul 13 i codific

o protein transportoare a cuprului la nivel hepatic (ATP7B),
cu funcie de eliminare a cuprului n cile biliare.

Metabolismul cuprului

Cu - multiple roluri n organism

transferul de electroni n cile respiraiei celulare

aprarea antioxidativ
sinteza pigmenilor
homeostazia fierului
sinteza de proteine

Nivelurile de Cu din organism se menin prin absoria intestinal i excreia

biliar
Odat absorbit, Cu ajunge la nivelul circulaiei hepatice i este transferat n
hepatocite acestea regleaz homeostazia cuprului, prin:
excreia excesului n bil, prin molecule transportoare specializate
transferul n circulaia sistemic Cu necesar pentru funciile sale la nivel tisular.

n plasm, Cu circul legat de ceruloplasmin, sintetizat tot la nivel hepatic

Gena care codific ceruloplasmina este situat pe cromozomul 3 i nu are
legtur cu gena bolii Wilson
Defectul proteinei transportoare (ATP7B) influeneaz ns i secreia
plasmatic de ceruloplasmin, care se reduce. n plus, ceruloplamina care
nu leag cupru este rapid degradat n sngele periferic, astfel explicnduse nivelurile plasmatice sczute ale acestei proteine n boala Wilson.

Fiziopatologia bolii Wilson

Ca o consecin a pierderii capacitii hepatice de a fi excretat biliar,
Cu se acumuleaz la nivelul ficatului, creierului, cordului, rinichiului i
corneei
Aceast acumulare la nivelul citoplasmei hepatocitelor duce la
necroz celular i eliminarea cuprului n plasm, care fiind n exces
continu s se depoziteze n esuturile extrahepatice, inclusiv n
ganglionii bazali, cortex, trunchi cerebral i cerebel, unde determin
moarte neuronal progresiv
Pe lng manifestrile neurologice, boala produce ciroz hepatic i
nefropatie interstiial n final cu insuficien renal la persoane
tinere.
Ocular, Cu se depune la nivelul cristalinului (aspect n floarea
soarelui) i n membrana bazal a corneei (inelul Kayser-Fleischer).
Inelul Kayser-Fleischer nu este patognomonic, ns regula este c
dac exist semne neurologice de boal, prezena inelului este
obligatorie. Debutul bolii hepatice se produce de obicei ntre 8-16 ani.

Manifestrile clinice neurologice

Le preced pe cele generale n aproximativ jumtate din cazuri, mai ales cnd
debutul este tardiv, n decadele a treia sau a patra de via.
Simptomele neurologice apar rar nainte de vrsta de 12 ani
Apar micri involuntare cu o component distonic important
Tremorul este predominant intenional, de tip cerebelos, cu agravare la finalul
micrii voluntare i recul
Adesea primele semne neurologice constau n dizartrie i disfagie. Vorbitul variaz
de la cel cu vitez mare, exploziv, la cel trganat i uneori se nsoete de hipofonie
Dizartria este foarte frecvent ca simptom, astfel nct toi pacienii tineri cu o
tulburare de pronunie inexplicabil ar trebui evaluai pentru boala Wilson
Hipertonia extrapiramidal este prezent att la nivel axial ct i cefalic i n
segmentul proximal al membrelor aceast rigiditate invalideaz progresiv bolnavii
Tulburrile psihice apar invariabil, uneori de la debut, alteori pe parcursul evoluiei
apare o modificare progresiv a personalitii, depresie, iritabilitate, labilitate
emoional

De reinut

La orice distonie focal sau segmentar

cu debut la tnr de 10-15 ani trebuie
fcut diagnostic diferenial cu Boala
Wilson

Diagnosticul bolii Wilson

Este esenial s fie ct mai precoce avnd n
vedere c tratamentul este eficace
n copilrie primele manifestri sunt date de obicei
de afeciunea hepatic, vrsta obinuit de
prezentare fiind 10-12 ani.
Dimpotriv, cei la care boala debuteaz cu semne
neurologice se prezint cu cel puin o decad mai
trziu.

Diagnosticul bolii Wilson

Nivelurile de ceruloplasmin seric sunt sczute la peste 90% dintre
pacieni
Nivelul Cu seric (cupremie) este sczut iar Cu urinar (cuprurie) este crescut
Examenul oftalmologic deceleaz inel Kayser-Fleischer la toi pacienii care
prezint simptomatologie neurologic
Nivelurile transaminazelor serice sunt crescute la cei cu boal activ
hepatic
Prin biopsie hepatic se poate detecta acumularea hepatic a cuprului dar
aceasta este rareori necesar pentru tranarea diagnosticului
Sumarul de urin poate decela glicozurie i aminoacidurie n stadiile
incipiente de afectare renal.

Diagnosticul bolii Wilson

Imageria cerebral poate aduce
informaii folositoare diagnosticului
uneori la CT cerebral se poate pune n
eviden o discret hipodensitate sau atrofie
la nivelul putamenului bilateral sau tergerea
desenului caracteristic al ganglionilor bazali
Examenul IRM cerebral este mult mai sensibil,
demonstrnd hiperintensiti n secvena T2 la
nivelul ganglionilor bazali, cerebelulului,
talamusului i substanei albe, atrofie cortical
i dilatarea sistemului ventricular cerebral

A. nainte de tratament

Ecocardiografia trebuie efectuat,

diagnosticnd uneori cardiomiopatie.

B. Dup tratament

Boala Wilson inelul KaiserFleisher ex oftalmologic cu

lampa cu fant (slit-lamp)

Prognosticul bolii Wilson

Este rezervat pentru cei care prezint insuficien hepatic

fulminant (decedeaz n procent de 70%) i pentru cei care ajung
la o afectare hepatic sever nainte de a ncepe tratamentul, cu
ciroz complicat cu varice esofagiene

Dac nu este tratat, boala Wilson este letal

Dup nceperea tratamentului, ameliorarea simptomatologiei ncepe

dup 5-6 luni i continu pn la 2 ani, cnd situaia clinic devine
staionar.

Se consider n general c simptomele care nu s-au remis dup 2

ani de tratament nu se mai remit.

Tratamentul bolii Wilson

Se face cu chelatori de cupru
Cel mai folosit preparat este D-penicilamina (Cuprenil, comprimate
de 250 mg), care se titreaz progresiv pn la dozele eficace de 1
g/zi.
Alte medicamente folosite sunt tetramolibdatul de amoniu si
trientina, care blocheaz absorbia cuprului din intestin i se leag
de cuprul tisular, inactivndu-l, i acetatul de zinc care interfer, de
asemenea, cu absorbia intesinal.
n plus se recomand excluderea din alimentaie a alimentelor
bogate n cupru (ciuperci, ficat, fructe de mare, ciocolat, nuci).
Aportul de cupru nu trebuie s depeasc 1 mg/zi.
Cazurile de boal Wilson complicate cu ciroz au indicaie pentru
transplant hepatic.