Coreea Huntington

Definiție
Coreea Huntington este o afecţiune neurodegenerativa progresiva, cu
transmitere autozomal dominanta, caracterizata fenotipic prin miscari
involuntare, distonie, declin cognitiv si tulburari comportamentale.
Boala a fost descrisa pentru prima data in 1872 de catre medicul american
George Huntington. Termenul „coree” isi are originea in cuvantul
grec khoreia = dans si caracterizeaza miscarile involuntare rapide,
nerepetitive, ample si bruste specifice bolii; aceste miscari pot varia in
severitate, de la agitatie insotita de o exagerare intermitenta usoara a
gesturilor si expresiei, miscari nervoase ale mainilor, mers ondulant instabil
pana la un flux continuu de miscari violente, invalidante. Coreea este
prezenta la peste 90% dintre pacienti si se agraveaza in cursul primilor 10
ani de evolutie.
 Epidemiologie

• Prevalența bolii este 5-10:100000 cazuri.

• In mod tipic, primele simptome apar intre 35 si 50 ani insa afecţiunea
poate debuta la orice varsta.
• Din cauza apariţiei tardive a simptomelor, o persoana afectata de coreea
Huntington poate avea copii inainte de a sti ca sufera de aceasta boala 1;6.
• Boala Huntigton juvenila (varianta Westfal; 5-10% din cazuri) debuteaza
inainte de varsta de 20 ani si se caracterizeaza prin manifestari
parkinsoniene, distonie, dementa, epilepsie si coree usoara sau chiar
absenta2;5.
Etiologie

HTT (HD) este singura gena asociata cu boala Huntington; unica mutatie
descrisa consta in expansiunea repetitiilor trinucleotidului CAG; Nancy
Wexler, avand experienta bolii in propria familie, a descoperit in 1983
localizarea genei HD pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p16.3).
Etiologie
• Gena HTT (numita si IT15) are o lungime de aproximativ 200 kb, cu
67 exoni si o regiune codanta de 10366 bp. La nivelul primului exon
se gasesc in alelele normale 8-26 triplete CAG, in timp ce la indivizii
afectati de coreea Huntington numarul repetitiilor depaseste 36
(numarul maxim cunoscut pana acum fiind de 250), ceea ce duce la o
„alunecare” a ADN-polimerazei in timpul replicarii3;5. Coreea
Huntington juvenila se manifesta atunci cand numarul de repetitii
depaseste 60. In cazul in care defectul este transmis de la tata, numarul
tripletelor este mai mare decat in cazul transmiterii de la mama
(datorita fenomenului de amprentare). Sunt descrise 2 tipuri de alelele
cauzatoare de boala:
• •  cu penetranta completa (sunt asociate intotdeauna cu boala), care
prezinta > 40 triplete CAG;
• • cu penetranta redusa, caracterizate prin 36-39 repetitii CAG, care
confera un risc crescut de boala Huntington, dar nu toti purtatorii
devin simptomatici.
 Etiologie

• Alaturi de alele cauzatoare de boala mai exista si alele

intermediare (alele „mutabile”), cu 27-35 repetitii CAG,
care nu se asociaza cu riscul de a dezvolta simptome de
boala, dar care datorita instabilitatii sirului repetitiv CAG,
transmis de la o generatie la alta, sunt predispuse la
expansiune si pot induce un risc crescut de a da nastere
unui copil cu alela cauzatoare de boala. Acesti copii sunt
considerati ca avand o mutatie “de novo”6.
 Patogenie

• Trasaturile neuropatologice ale coreei Huntington includ

degenerescenta neuronala selectiva din caudat si putamen. Afectarea
preferentiala a neuronilor spinosi mijlocii GABA-ergici ai caii
indirecte de control al miscarilor din ganglionii bazali constituie
baza neurobiologica a coreei (deteriorarea sistemelor colinergice si
GABA-ergice din corpii striati afecteaza inhibitia GABA-ergica a
celulelor din globus pallidus); interneuronii striatali nu sunt in
general afectati; alte regiuni cerebrale ce pot fi implicate sunt:
substanta neagra, hipocampul, precum si alte zone din cortex. Au
fost propuse mai multe mecanisme pentru distrugerea neuronala,
cum ar fi exotoxicitatea (efectul neurotoxic al aminoacizilor
excitatori in prezenta activarii excesive a receptorilor postsinaptici),
stres-ul oxidativ, perturbarea metabolismului energetic si
apoptoza2;5.
Tabloul clinic
Toate persoanele afectate de coreea Huntington prezinta un declin global progresiv
al functiilor cognitive. Sindromul de dementa include in stadiile initiale iritabilitate,
neglijenta, pierderea interesului; incetinirea procesului de gandire si tulburarile de
memorie apar mai tarziu. Acest tablou clinic este caracteristic dementei subcorticale
(diferita de cea care apare in boala Alzheimer), despre care se crede ca reflecta
disfunctia circuitului neuronal fronto-subcortical.
 Tabloul clinic
Tulburarile comportamentale sunt reprezentate in principal de
boala afectiva. Depresia este mai prevalenta; doar un numar mic
de pacienti prezinta atacuri maniacale caracteristice bolii bipolare.
Se poate inregistra o rata mai mare de suicid; persoanele afectate
pot dezvolta de asemenea psihoza, simptome obsesiv-compulsive,
tulburari sexuale, afectarea somnului si modificari de personalitate2;6.
 Huntingtina
• Gena HTT codifica o proteina – huntingtina; exista numeroase
polimorfisme ale genei care conduc la un numar variat de
reziduuri de glutamina (aminoacid codificat de tripletul CAG) ce
sunt aliniate monoton la capatul aminoterminal al proteinei. Pe de
alta parte, din gena mutanta rezulta un numar mai mare de
reziduuri de glutamina in comparatie cu gena normala (vezi
figura 18.1.5.4), cauza fiind probabil o mutatie de tip „gain of
function”; aceasta inseamna ca proteina sintetizata este
functionala, dar are insa in plus efecte „toxice” datorita unei
alterari a proprietatilor structurale si biochimice1;6. Date recente
sugereaza ca interferarea lantului poliglutamic alungit cu
transcriptia CBP (CREB binding protein), un mediator esential al
semnalelor de supravietuire in neuronii maturi, ar constitui o
“functie” dobandita genetic2.
Huntingtina
 Huntingtina
• Huntingtina sufera modificari posttranslationale care constau in
clivarea acesteia in aval de lantul poliglutamic (de catre enzimele
denumite caspaze); fragmentul aminoterminal rezultat este citotoxic si
provoaca apoptoza2;3. Acumularea intracelulara de fragmente
aminoterminale de huntingtina agregate (incluzii intraneuronale)
reprezinta una din caracteristicile neuropatologice ale coreei
Huntington6.
 Determinarea bolii

•testarea genetica
• -confirmarea diagnosticului de coree Huntington la persoanele afectate;
• -testarea in scop predictiv a adultilor asimptomatici cu risc crescut (50%);
necesita o consiliere foarte atenta pre- si post-testare, deoarece nu este disponibil
un tratament specific al bolii;
• -diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut (50%); se efectueaza prin
analiza ADN-ul extras din celule fetale obtinute prin amniocenteza, de obicei
efectuata la aproximativ 15-18 saptamani de gestatie, sau biopsia vilozitatilor
coriale, la aproximativ 10-12 saptamani de gestatie; diagnosticul trebuie sa fie
confirmat in familie prin tehnici moleculare, inainte de testarea prenatala 5.