Domeniul colinergic

Lucrare practica 9
Substane cu aciune asupra sistemului colinergic
Sistemul nervos parasimpatic folosete doar acetilcolin (ACh) ca mediator. ACh acioneaza pe dou tipuri de
receptori: muscarinici si nicotinici.
Transmisia se face n dou etape:
neuronul preganglionar elibereaz ACh la nivelul formaiunilor ganglionare, cnd sunt stimulate. ACh
acioneaza pe receptorii nicotinici ai neuronului postganglionar
neuronul postganglionar elibereaz ACh care stimuleaz receptorii muscarinici ai organului efector
Mediaia de tip colinergic este caracteristic urmtoarelor tipuri de sinapse :
sinapse centrale
- sinapse interneuronale (nicotinice)
sinapse somatice
- placa motorie terminala (nicotinice)
sinapsele SN vegetativ:
- sinapse neuroefectorii (muscarinice)
- parasimpatice (fibre postganglionare)
- simpatice - glande sudoripare
- sinapse interneuronale (nicotinice)
- ganglioni
- medulosuprarenala (fibre preganglionare)

Etapele funcionale ale mediaiei colinergice:

1) Sinteza acetilcolinei :
se realizeaz n butonul terminal al axonului fiind rezultatul reaciei dintre colina i acetil-coenzima A , reacie
catalizat de colinacetiltransferaza sintetizat n ribozomii din corpul neuronilor colinergici ;
2) Depozitarea acetilcolinei :
acetilcolina sintetizat este nmagazinat n vezicule sinaptice care care conin fiecare 1000-50.000 molecule de
acetilcolin, care echivaleaz cu o cuant ;
veziculele sunt sintetizate n corpul neuronal de unde ajung n butonul terminal prin intermediul fluxului axonal ;
3) Eliberarea acetilcolinei : se realizeaz prin :
eliberare spontan a unei cantiti constante de o cuant ;
eliberarea sincron prin impuls nervos a peste 100 cuante de acetilcolin , proces strict condiionat de ionul de Ca2+ ;
1

acetilcolina se elibereaz din veziculele sinaptice prin exocitoza, dup cuplarea prealabil a veziculelor cu o zon
specializat a membranei presinaptice ;
4) Interaciunea acetilcolinei cu receptorii colinergici :
acetilcolina i ali esteri ai colinei genereaz rspunsuri asemntoare cu cele ale muscarinei i nicotinei prin fixarea
de 2 tipuri de receptori :
a)

receptorii muscarinici 5 subtipuri M1 M5

Receptori M1
- SNC
- ganglioni
- terminatii presinaptice
Receptori M2
- miocard
Receptori M3
- glande exocrine
- muschi netezi
- endoteliu vascular
Receptori M4
- SNC
Receptori M5
- glande salivare
- SNC
Receptorii muscarinici sunt receptori in serpentina cuplati cu proteina G.

Receptorii nicotinici
Sunt acionai specific de nicotin;
Subtipuri de receptori nicotinici:
Neuronali (NN)
- sunt situai n sinapsele interneuronale din toi ganglionii vegetativi (parasimpatici si
simpatici)
- SNC
- Medulosuprarenala
Musculari (NM)
- Placa motorie
Funcioneaza prin declanarea influxului rapid de Na+, consecutiv deschiderii canalelor specifice.
b)

5) Bioinactivarea acetilcolinei i a esterilor de colin se realizeaz prin intervenia sistemului colinesterazic, care
include:
acetilcolinesteraza prezent n neuronii colinergici, sinapse colinergice, hematii i alte esuturi
pseudocolinesterazele din plasm, ficat, intestin, piele, celule gliale i alte esuturi
n final, rezult colina, care este reciclat n procesul de sintez al acetilcolinei i acidului acetic, care este degradat
prin ciclul Krebs.
Efectele acetilcolinei
EFECTE MUSCARINICE
1. Efecte cardiovasculare :
nodul sinoatrial : scade rata depolarizrii diastolice spontane i se ntrzie atingerea pragului de declanare a
potenialului de aciune, ducnd la scderea frecvenei cardiace (efect inotrop negativ);
scade fora de contracie a miocardului; scade durata PA;
scade perioada refractar efectiv;
nodul atrio-ventricular (NAV): scade viteza de propagare a stimulului i crete durata perioadei refractare;
supresia automatismului fibrelor Purkinje, concomitent cu creterea pragului pentru declanarea fibrilaiei
ventriculare;
inhib aciunea stimulatoare a catecolaminelor asupra cordului;
vasodilataie n toate teritoriile vasculare prin participarea receptorilor M3 de la nivelul endoteliului vascular,
2

2.

3.

4.

5.

6.

Efecte gastro-intestinale ;
stimuleaz secreia gastric prin aciune direct asupra celulelor secretorii;
faciliteaz eliberarea gastrinei de ctre celulele mucoasei antrale, amplificnd indirect secreia gastric;
intensific activitatea motorie digestiv cu creterea tonusului, a amplitudinii contraciilor i peristalticii tubului
digestiv cu relaxarea concomitent a structurilor sfincteriene;
poate determina i explica greurile, vrsturile, colicile intestinale, defecaiile;
Efecte respiratorii :
stimuleaz musculatura neted din struct. bronhiilor i activitatea secretorie a glandelor traheo bronice
bronhospasmul i hipersecreia bronic determin sindromul de obstrucie bronic ;
Efecte asupra tractului urinar :
stimuleaz peristaltica ureteral ;
contract detrusorul vezical cu scderea capacitii vezicii urinare, concomitent cu relaxarea zonei trigonului i
sfincterului vezical intern favorizndu-se, astfel, miciunea;
Efecte oculare :
mioz prin contracia fibrelor circulare ale irisului;
stimuleaz contracia muchilor ciliari cu accentuarea consecutiv a convexitii cristalinului i focalizare pentru
vedere la mic distan;
crete permeabilitatea canalelor Schlemm i a spaiului Fontana, cu facilitarea evacurii umorii apoase i scderea
presiunii intraoculare;
Efecte asupra glandelor exocrine :
stimuleaz secreia glandelor exocrine lacrimale, salivare, sudoripare;
Muscarina :
alcaloid extras din Amanita Muscaria i alte specii de ciuperci ;
este prototipul stimulrii colinergice lipsit de efecte nicotinice ;
intoxicaia cu ciuperci din specia Amanita Muscaria, se caracterizeaz printr-o simptomatologie variat ce se
instaleaz n 20 30 minute de la ingestie, i care const n exagerarea efectelor de tip muscarinic:
digestive: sialoree, greuri, colici abdominale, vom, diaree
respiratorii: bronhospasm, hipersecreie traheo-bronic
cardio-vasculare: bradicardie, hipotensiune arterial
vizual: mioz, tulburri de acomodare
efecte neuropsihice: iritabilitate, agitaie, halucinaii, delir.
uneori decesul apare prin insuficien respiratorie i cardiocirculatorie.
tratamentul const n administrarea de atropin i susinerea funciilor vitale.
EFECTE NICOTINICE:

1)

2)

3)

4)

Sistemul nervos central:

la nivelul nucleilor subcorticali ai sist. extrapiramidal, determin tremor i convulsii
stimuleaz i, ulterior deprim, centrii respiratori i cardiovasculari
stimuleaz zona chemoreceptoare a centrului vomei din bulb, determinnd emeza
stimuleaz nucleul supraoptic din hipotalamus, determinnd reducerea diurezei, prin eliberarea excesiv a
hormonului antidiuretic.
Pe receptorii senzoriali :
stimuleaz mecanoreceptorii ce rspund de puls sau tensiune (piele, mezenter, limb, plmn, stomac)
termoreceptorii (piele i limb)
algoreceptorii
stimuleaz receptorii din glomusul carotidian, cu amplificarea reflex a funciei respiratorii
Pe sistemul cardiovascular :
iniial, acetilcolina deprim activitatea cardiac prin creterea tonusului parasimpatic.
creterea ulterioar a dozelor, determin stimularea ganglionilor simpatici i medulosuprarenalieni cu:
intensificarea funciilor inimii
vasoconstricie
creterea TA
Pe tractul gastro-intestinal :
3

crete activitatea motorie i secretorie a tubului digestiv

absorbia sistemic a nicotinei poate determina grea, vom, colici abdominale, diaree
n intoxicaia acut cu nicotin, apariia efectelor este rapid i include:
- grea
- sialoree
- dureri abdominale
- vom
- diaree
- transpiraii reci
- ameeal
- tulburri auditive i vizuale
- confuzie, convulsii
- scderea TA, puls slab, rapid i neregulat i, n final, se instaleaz colapsul.
Efectul letal se instaleaz n cteva minute prin insuficien respiratorie i circulatorie.
Modalitati de interferare medicamentoasa a functiei sinapselor colinergice:
1) Inhibarea sintezei de acetilcolina cu ajutorul: metilcolina, hemicolina care impiedica recaptarea
colinei in butonul terminal.
2) Modificarea procesului de eliberare a acetilcolinei:
- stimulare
- Ca2+
- veninul de paianjen vaduva neagra
- inhibitie
- Mg2+
- toxina botulinica
- betabungarotoxina (serpii Cobra)
3) Impiedicarea inactivarii acetilcolinei
- medicamente anticolinesterazice
4) Actiune la nivelul receptorilor:
- medicamenente agoniste
- parasimpatomimetice (sinapsa terminala)
- nicotinice (ganglioni)
- curarizantele depolarizante (placa motorie)
- medicamente antagoniste
- parasimpatolitice (sinapsa terminala)
- ganglioplegice (ganglioni)
- curarizante antidepolarizante (placa motorie)
Clasificarea medicamentelor sistemului colinergic dupa locul de actiune:
I. Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale
- parasimpatomimetice
- parasimpatolitice
II. Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar
- nicotinice
- ganglioplegice
III. Medicamente cu Actiune la nivelul placii motorii
- curarizantele depolarizante
- curarizante antidepolarizante
I. Medicamente cu actiune la nivelul sinapsei terminale
A. Parasimpatomimetice Agoniste colinergice (Acetilcolinomimetice)
4

reproduc, parial sau total, efectele acetilcolinei

se clasific, n funcie de mecanismul de aciune, n:
1. Parasimpatomimetice directe
- acetilcolina i esterii sintetici de colin
- parasimpatomimetice de origine natural (pilocarpina, muscarina) i analogii lor
sintetici

Acetilcolina
este prototipul clasei;
Efecte farmacologice:
- scade frecventa cardiaca si debitul cardiac
- scade tensiune arteriala
- la nivelul tractului gastrointestinal stimuleaza secretia si motilitatea gastrointestinala
- la nivel urinar creste tonusul detrusorului vezicii urinare si relaxeaza sfincterul vezical
intern
- ochi - pupila - mioza
- creste convexitatea cristalinului vedere de aproape
- scade presiunea oculara
valoarea terapeutic nesemnificativ, deoarece nu are specificitate de aciune, iar pe de alt
parte, efectele ei sunt de scurt durat, datorit bioinactivrii sale rapide.
Esterii sintetici de colin :
Metacolina
- selectivitate mai pronunat, interacionnd preponderent cu receptorii muscarinici(RM), efectele
cele mai semnificative viznd aparatul cardiovascular.
Betanecol
- asemanator cu actilcolina dar nu este inactivat de acetilcolinesteraza
Efecte farmacologice:
- aciune predominant muscarinic, acionnd selectiv pe tractul gastrointestinal i cile urinare,
Indicatii:
- urologie caz de vezica atona ce poate aparea postoperator
- cresterea motilitatii tractului intestinal se este folosit in combaterea atoniei gastrice
postoperatorii
Reactii adverse:
- stimulare excesiva vagala
Carbacol
- nu este inactivat de acetilcolinesteraza, este activ aproximativ o ora
Efecte farmacologice:
- aciune muscarinica si nicotinica
- cardiovasculara
- gastrointestinala
- medulosuprarenala ( determina eliberare de adrenalina)
- mioza
Indicatii
- agent miotic in oftalmologie (determina scurgerea umorii apoase, folosit in tratamentul
glaucomului)

Parasimpatomimetice de origine natural

Pilocarpina
- alcaloid extras din specii ale genului Pilocarpus, cu efecte predominante de tip
muscarinic.
Efecte farmacologice
- actiuni asemanatoare cu ale acetilcolinei
- la nivelul ochilor - mioza
- creste convergenta cristalinului
- creste drenarea umorii apoase scade tensiunea oculara tratamentul
5

glaucomului

Indicaii:
- glaucom
- intoxicatie acuta cu atropina
Reactii adverse :
- bronhoconstrictie
- hipersalivatie
- bronhoree
antidotul n intoxicaia cu pilocarpin = atropina
2. Parasimpatomimetice indirecte (Anticolinesterazice)
Compui care prelungesc prezena la nivelul sinapsei a acetilcolinei eliberate din terminaiile nervoase colinergice,
prin inhibarea aciunii hidrolizante a colinesterazelor.
Dup durata de actiune sunt: reversibile i ireversibile

a. Anticolinesterazice reversibile
Fizostigmina
- alcaloid, extras din semine de Physiostigma venenosum
- stimularea a receptorilor muscarinici si nicotinici
Efecte farmacologice:
aparatul cardiovascular asupra miocardului, efect deprimant cu scderea debitului cardiac
stimuleaz aciunea secretorie gastric, precum i funcia motorie cu creterea tonusului i peristalticii tubului digestiv
stimuleaz miometrul i peristaltica ureteral
ocular: mioz, tulburri de acomodare la distan
stimuleaz activitatea secretorie a glandelor exocrine
penetreaz bariera hematoencefalic, determinnd efecte de tip excitator
Indicatii:
- oftalmologie - glaucom
- atonie gastrica sau vezicala
- intoxicatie acuta cu atropina, fenobarbital sau antidepresive triciclice
reacii adverse:
hipersalivaie, grea, vom, crampe abdominale, diaree,
mioz, spasm ciliar, nistagmus, cefalee,
aritmii cardiace, crampe musculare, fasciculaii, paralizie
bronhospasm, hipersecreie bronic
efecte centrale: tip confuzie, ataxie, convulsii, agitaie, anxietate, com
Antidotul = Atropina
Neostigmina
are o molecula mai polara si nu penetreaz bariera hematoencefalic
Efecte farmacologice:
- actiuni muscarinice
- stimuleaza musculatura neteda gastrointestinala
- indicat in hipotonia gastrica, constipatie
- actiuni nicotinice
- determina cresterea acetilcolinei in fanta sinaptica
- daca doza este prea mare determina paralizie
Indicatii:
- miastenia gravis (boala autoimuna in care se formeaza anticorpi pentru receptorii
nicotinici)
- intoxicatii cu substante depolarizante
Reactii adverse:
- colici, diaree
- hipersalivatie
- bronhospasm
Contraindicaii:
6

obstrucii mecanice ale tubului digestiv sau cilor urinare

peritonit
astm
insuficienta cardiaca
sarcina
boala Parkinson
Endorfoniu
Efecte farmacologice:
- actiune similara cu neostigmina pe musculatura striata
- nu are actiuni muscarinice
Indicatii:
- diagnosticul miasteniei gravis
b. Anticolinesterazice ireversibile

- reprezentate de compuii organofosforici, care inhiba ireversibil colinesteraza.

Sunt folositi ca insecticide, substante toxice de lupta (Tabun, Sarin, Soman), si mai rar ca medicamente
acioneaz prin blocarea procesului de hidroliz enzimatic a acetilcolinei cu acumularea acesteia la nivelul
structurilor colinergice.
Parationul
- insecticid
- se transforma in organism in paraoxon
Semnele intoxicatiei cu compusi organofosforici = criza colinergica
expunerea ocular produce mioz, congestie conjunctival, spasm ciliar, perturbarea acomodrii la distan ; odat
cu absorbia sistemic se instaleaz midriaza
expunerea inhalatorie determina rinoree, congestia mucoasei cilor respiratorii, apoi insuficien respiratorie,
datorit bronhospasmului, laringospasmului i hipersecreiei bronice.
ingestia toxicului determin anorexie, grea, vom, crampe abdominale, diaree.
efectele produse la nivelul SNC, sunt: confuzie, vorbire dificil, abolirea reflexelor osteotendinoase (ROT) ,
respiraie Cheyne-Stokes, convulsii generalizate, com, deprimarea centrului respirator i cardiovascular
decesul apare minute-ore prin insuficien respiratorie, prin edem pulmonar acut (EPA) i paralizia muchilor
intercostali i a diafragmului, la care se adaug insuficiena cardiocirculatorie.
Msurile care se impun n intoxicaiile cu compui organo-fosforici:
generale:
- decontaminarea
- meninerea permeabilitii cilor respiratorii
- susinerea mecanic a respiraiei i administrarea de O 2
- combaterea convulsiilor ( Diazepam 5 10 mg,i.v.)
- perfuzii cu plasma
- combaterea ocului
specifice:
- Atropin 2 4 mg i.v., apoi 2 mg la 5 10 minute, pn la dispariia semnelor de intoxicaie
colinergica
- Antidot (Reactivatori de acetilcolinesteraza): Obidoxima (Toxogonin) in primele 72 de ore
Izoflorafatul
Mecanism de actiune
- se leaga ireversibil de colinesteraz
- imposibila ruperea legaturii dintre acetilcolinesteraza si anticolinesteraza de catre antidot
Antidot:
- Pralidoxima care intra in competitie cu acetilcolinesteraza pentru anticolinesteraza.
Efecte:
- stimulare de tip colinergic
- paralizie motorie a diafragmului
- convulsii
Indicatii:
7

- unguent oftalmic pentru glaucomul cu unghi inchis

Ecotiopatul
- asemanator Izoflorafatului
B. Parasimpatolitice - Antagoniste colinergice (Acetilcolinolitice)
- substane medicamentoase care antagonizeaz efectele acetilcolinei
Muscarinolitice

au afinitate fa de receptorii muscarinici (RM), dar sunt lipsii de activitate intrinsec

acioneaz prin blocarea interaciunii acetilcolin-receptori muscarinici (Ach-RM) i anularea
efectelor specifice la nivelul tuturor structurilor colinergice ce prezint receptori muscarinici
Antagoniti muscarinici neselectivi
ATROPINA
- alcaloid extras din Atropa belladona
Efecte farmacologice :
Musculatura neteda:
deprim peristaltica tubului digestiv, secreia gastric, de mucus i enzime proteolitice
efect antispastic
- gastrointestinal scade motilitatea
- scade motilitatea cailor biliare
- scade motilitatea ureterala
Glande exocrine:
- scade secretia salivara (xerostomie)
- scade secretia bronsica
- scretia de acid clorhidric
- efectul dureaza 3-4 ore
Ocular:
- midriaz cu fotofobie i dispariia reflexului fotomotor
- cicloplegie - relaxeaz muchiul ciliar, cristalinul fiind fixat pentru vedere la distan
- scade drenarea umorii apoase - creterea tensiunii intraocular contraindicata la bolnavii cu
glaucom
- efect invers fata de pilocarpina
Cardiovascular:
- tahicardie
- creste conducerea atrioventriculara
- suprima reflexele vagale cardioinhibitorii
- vasodilatatie prin actiune directa
Sistemul nervos central (S.N.C.):
= dozele terapeutice determin o uoar cretere a tonusului vagal, n timp ce dozele toxice acioneaz n manier
bifazic, producnd iniial efecte stimulatorii, ulterior deprimante (insuficien respiratorie, circulatorie).
Efecte adverse
- uscciunea gurii, tulburri de deglutiie, tulburri de vedere
- midriaza cu cicloplegie i fotofobie
- tahicardie, palpitaii, aritmii
- constipaie
- retentie urinara
Intoxicatie cu atropina
tahicardie, tahipnee, hiperpirexie, stimulare marcat a SNC (agitaie, confuzie, reacii psihotice de tip paranoic,
halucinaii, convulsii, delir), tegumente uscate i hiperemice;
n intoxicaia sever , stimularea central este urmat de deprimare, cu com, insuficien respiratorie i circulatorie;
Tratament intoxicatie acuta:
Antidot Fizostigmina, Neostigmina, Pilocarpina
Impachetari umede
8

Indicatii:
- antispatic pentru cai biliare si renale
- colon iritabil
- oftalmologie tratamentul unor irite si pentru fundul de ochi
- cardiologie bradicardie
- preanestezie pentru a determina o scadere a secretiei bronsice
- antidot pentru substante parasimpatomimetice
Farmacografie:
- fiole de sulfat de atropina
- pulbere de beladona
- extract de beladona
- tinctura de beladona
SCOPOLAMINA
Alcaloid asemanator cu atropina dar carea are si alte efecte:
- blocheaza memoria de scurta durata
- sedativ psihomotor puternic
- antivomitiv in kinetoze
- mai putin potenta pe cord
Indicatii:
- rau de miscare
- stari de agitatie
- preoperator pentru blocarea memoriei de scurta durata
BUTILSCOPOLAMINA (SCOBUTIL)
- parasimpatolitic foarte activ pe tractul digestiv
- indicat in afectiuni spastice biliare sau digestive

Antagoniti muscarinici selectivi

PIRENZEPINA
selectivitate pe receptorii muscarinici M1, situai la nivel plexului nervos al stomacului
utilizat ca antisecretor in ulcerul gastric si duodenal
lipsit de efecte adverse centrale
II. Medicamente cu actiune la nivelul ganglionar
Nicotinomimetice Agoniste nicotinitice
NICOTINA
- alcaloid extras din nicotina tabacum
Mecanism de actiune:
- stimulare a receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor simpatici si parasimpatici
- la doze mici (initial) stimularea membranei postsinaptice depolarizare excitatie
- doze mari (dupa stimulare) membrana inexcitabila paralizie ganglioni vegetativi
Efecte farmacologice
- doze mici creste TA si frecventa cardiaca prin eliberarea de catecolamine din
medulosuprarenala
- doze mari (prin paralizia ganglionilor vegetativi) scade TA si scade peristaltismul
Ganglioplegice
Mecanism de actiune
- blocare a receptorilor nicotinici ganglionari nu se mai produce depolarizarea membranei postsinaptice
paralizie a ganglionilor vegetativi
TRIMETAFAN
- singurul ganglioplegic folosit
Indicatii:
9

- HTA ce determina edem pulmonar acut

- anevrismul disecant de aorta
- hipotensiune controlata in anumite interventii chirurgicale
Efecte secundare:
- hipotensiune arteriala ortostatica brutala colaps
- furt sangvin in ateroscleroza
III. Medicamente cu actiune la nivelul placii motorii - Curarizante
Curara extract brut din Chondodendron Tomentosum
= Sunt blocante neuromusculare
Blocante neuromusculare
1. Relaxante musculare centrale
- diazepam
- baclofen
2. Relaxante musculare periferice
directe pe musculatura dantrolen (scade eliberarea Ca2+ din teticulul endoplasmic) si
impiedicate cuplajul excitaiei cu contracia i efectele
metabolice asociate
prin receptorii nicotininici (NM)
- antagonisti pe receptorii nicotinici curarizante antidepolarizante
- agonisti pe recptorii nicotinici curarizante depolarizante
Efecte farmacologice ale curarizantelor
- placa motorie - inhibitie
- fus neuromuscular inhibitie
- ganglioni vegetativi actiune ganglioplegica
- actiune histaminoeliberatoare
Indicatii:
- interventii chirurgicale relaxare musculara mai ales in interventii pe abdomen
Curarizante antidepolarizante
PANCURONIU (PAVULON)
Efecte farmaco-dinamice
Doze mici
- blocare receptori NM inhibitie depolarizare inhibitie contractie
- actiune neantagonizata de anticolinesterazice
Doze mari
- blocare canale ionice inhibitie depolarizare inhibitie contractie
Produc succesiv hipotonie, atonie i, n final, paralizia musculaturii striate
- sunt interesate n ordine:
- musculatura ocular
- musculatura capului i gtului
- musculatura extremitilor superioare i inferioare
- muchii abdominali i toracali
- diafragmul
- recuperarea funciilor respect ordinea inv
TUBOCURARINA
GALAMINA (FLAXEDIL)
Curarizante depolarizante
SUXAMETONIU (LYSTHENON)
DECAMETONIU
10

Mecanism de actiune:
- se fixeaza pe receptorii NM ai placii terminale depolarizare prelungirea
depolarizarii inexcitabilitate

11