Tulburari de diferentiere sexuala Diferentierea sexuala este un proces secvential si ordonat.

Sexul cromozomial, stabilit in momentul fecundarii, determina sexul gonadic, iar sexul gonadic, la randul sau, determina dezvoltarea sexului fenotipic in care se organizeaza tractul urogenital masculin sau feminin (tabelul 339-1). O tulburare a oricarui pas in acest proces in cursul embriogenezei poate avea ca rezultat o tulburare a diferentierii sexuale. Cauzele cunoscute ale acestor tulburari includ: factori ce tin de mediu, ca ingestia de substante virilizante in timpul sarcinii, aberatii nonfamiliale ale cromozomilor sexuali, ca disgenezia gonadala 45X, defectele congenitale de dezvoltare de etiologie multifac-toriala, ca in majoritatea cazurilor de hipospadias, si tulburarile ereditare ce rezulta din mutatiile unei singure gene, ca in sindromul de testicul feminizat. Cunostintele relativ limitate fac necesara realizarea unei desemnari empirice, cum ar fi natura dereglarii in anumite tulburari. Cu toate acestea, un diagnostic specific poate fi pus in mod uzual ca rezultat al evaluarii genetice, endocrine, fenotipice si cromozomiale. Ca o consecinta, desemnarea adecvata a genului poate fi realizata chiar si in situatiile extreme de ambiguitate genitala, iar confectionarea fenotipului poate fi intreprinsa cand este cazul. Diferentierea sexuala normala

Primul proces in diferentierea sexuala este silirea sexului cromozomial, sexul heterogametic (XY) fiind masculin, iar sexul homogametic (XX), feminin. Embrionii de ambele sexe se dezvolta intr-o maniera identica pana in aproximativ a 40-a zi de gestatie. A doua faza a diferentierii sexuale este conversia gonadei nediferentiate intr-un testicul sau intr-un or. Nu conteaza cati cromozomi X sunt prezenti (ca in 47XXY, 48XXXY etc), un testicul se dezvolta atata timp cat este prezent cromozomul Y. Diferentierea gonadei indiferente in testicul este mediata de o singura gena situata pe bratul scurt al cromozomului Y (SRY); insertia unei transgene continand aceasta gena la femelele soareci determina dezvoltarea lor masculina. Gena codifica o proteina care leaga DNA, dar mecanismul prin care promoveaza dezvoltarea testiculara nu este cunoscut. Procesul final, translatarea sexului gonadic in sex fenotipic, este consecinta tipului de gonada formata si a secretiilor endocrine ale gonadelor fetale. Dezvoltarea sexului fenotipic are ca rezultat formarea tacturilor urogenitale masculin si feminin. Tractul urogenital intern este derit din duetele wolffian si miillerian, care sunt alaturate la embrionii mici ai ambelor sexe (ura 339-l A). La mascul, duetele wolffiene dau nastereepididimului, selor deferente si culelor seminale, iar duetele miilleriene dispar. La femela, din duetele miilleriene deri trompele uterine, uterul si partea superioara a ginului, iar duetele wolffiene regreseaza. Organele genitale externe si uretra la cele doua sexe se dezvolta drntr-o structura comuna - sinusul urogenital si tuberculul genital, cutele si eminentele (ura 339-lB). Sinusul urogenital da nastere la barbatprostatei si uretrei prostatice, iar la femeie, uretrei si portiunii inferioare a ginului. Tuberculul genital este la originea glandului penisului la barbat si a clitorisului la femeie. Eminentele urogenitale devin scrot sau labii mari, iar cutele urogenitale dau nastere labiilor mici sau fuzeaza pentru a forma teaca penisului si uretra masculina. In absenta testiculelor, ca in cazul embrionului feminin normal sau al celui masculin castrat inainte de debutul diferentierii gonadice, sexul fenotipic se dezvolta urmand linia feminina. Astfel, masculinizarea fatului este rezultatul pozitiv al actiunii hormonilor testiculelor fetale,

in vreme ce dezvoltarea feminina nu necesita prezenta orelor. Sexul fenotipic in mod normal corespunde sexului cromozomial. Aceasta inseamna ca sexul cromozomial determina sexul gonadic, iar sexul gonadic, la randul sau, controleaza sexul fenotipic. Formarea fenotipului masculin este intemeiata pe actiunea a trei hormoni. Doi dintre ei substanta inhibitorie miilleriana si testosteronul - sunt produsi de secretie ai testiculului fetal. Substanta inhibitorie miilleriana (SIM, denumita si hormon antimiillerian, AMH) este un hormon proteic care actioneaza supresand duetele miilleriene si prevenind dezvoltarea uterului si atrompelor utenrie la barbat. Testosteronul actioneaza in mod direct stimuland virilizarea duetului wolffian si este precursor pentru cel de-al treilea hormon embrionar masculin, dihidrotestosteronul ( modulul 336). Dihidrotestosteronul promoveaza dezvoltarea uretrei masculine si a prostatei si formarea penisului si scrotului. Astfel, testosteronul si dihidrotestosteronul au drept functie in cursul vietii fetale inducerea formarii tractului urogenital masculin prin acelasi mecanism intracelular prin care ei actioneaza in viata postembrionara (modulul 336). Secretia de testosteron de catre testiculul fetal atinge un maxim in saptamanile a opta-a zecea de sarcina, iar formarea sexului fenotipic este in mare parte depasita o data cu sfarsitul primului trimestru. In cursul ultimelor faze ale gestatiei, se dezvolta foliculii orieni si se matureaza ginul la femela, iar la mascul se realizeaza coborarea testiculelor si cresterea organelor genitale externe.

Tulburari de diferentiere sexuala Index Endocrinologie si metabolism Tulburari de diferentiere sexuala Disgenezia gonadica (sindromul turner) Disgenezia gonadica (sindromul turner)

Trasaturi clinice Disgenezia gonadica este caracterizata prin amenoree primara, infantilism sexual, talie scunda, anomalii congenitale multiple si benzi gonadice bilaterale la femei fenotipice cu oricare din multele defecte ale cromozomului X. Aceasta entitate trebuie sa fie diferentiata de: (1) disgenezia gonadica mixta in care pot fi prezente un testicul unilateral si o banda gonadica contralaterala, (2) disgenezia gonadica pura in care benzi gonadice bilaterale sunt asociate cu un cariotip normal 46XX sau 46XY, statura normala si amenoree primara si (3) sindromul Noonan, o tulburare autosomal dominanta a barbatilor si femeilor caracterizata prin gat palmat, statura scunda, boala cardiaca congenitala, cubitus valgus si alte defecte congenitale in ciuda cariotipului normal si a gonadelor normale. Incidenta este estimata la 1 din 3000 nou-nascuti de sex feminin; incidenta prenatala poate fi mai mare de 2% din toti produsii de conceptie, dar doar o fractie mica din acestia supravietuiesc pana la termen. Diagnosticul este pus fie la nastere datorita anomaliilor

asociate, fie, mai frecnt, la pubertate, cand amenoreea si insuficienta dezvoltarii sexuale sunt observate in conjunctie cu anomaliile asociate. Disgenezia gonadica este cea mai comuna cauza de amenoree primara, fiind incriminata la o treime din astfel de paciente. Organele genitale externe sunt inechivoc feminine, dar raman imature si nu exista dezvoltarea sanilor, cu exceptia situatiei cand pacienta este tratata cu estrogen exogen. Organele genitale interne constau in trompe uterine subdezvoltate si uter infantil si benzi gonadice bilaterale localizate in ligamentele largi. Celulele germinati primordiale sunt prezente tranzitor in cursul embriogenezei, dar dispar ca rezultat al unei rate accelerate de atrezie ( modulul 337). Dupa varsta la care este asteptata pubertatea, aceste benzi nu prezinta foliculi si ovule identificabili, dar contin tesut fibros care nu se poate distinge de stroma ovariana normala. Anomaliile somatice asociate implica in principal scheletul si tesutul conjunctiv. Limfedemul mainilor si piciorului, palmarea gatului, linia de insertie joasa a parului, pliurile cutanate redundante pe ceafa, piept in forma de scut cu mameloane larg departate si o greutate mica la nastere sunt trasaturi care sugereaza diagnosticul in copilarie. in plus, faciesul poate fi caracterizat prin micrognatie, falduri epicantice, urechi proeminente jos inserate sau deformate, gura asemanatoare pestelui si ptosis. Metacarpienele patru scurte sunt prezente in jumatate din cazuri, iar 10 pana la 20% prezinta coarctatie aortica. La adulti, inaltimea medie rar depaseste 150 cm. Afectiunile asociate includ malformatii renale, nevi pigmentari,unghii hipoplazice, tendinta la formare de cheloid, surditate de perceptie, hipertensiuneinexplicabila, intoleranta la glucoza si tulburari autoimune. Fiziopatologie Aproximativ jumatate au un cariotip 45X, circa un sfert au mozaicism fara anomalii structurale (46XX/ 45X), iar restul au cromozom X anormal structurat, cu sau fara mozaicism ( modulul 66). Mecanismul pierderii cromozomiale este necunoscut, dar poate sa apara in cursul gametogenezei la unul din parinti sau poate sa fie o eroare mitotica in timpul unuia din clivajele diviziunii timpurii la zigotul fertilizat ( ura 339-2). Statura scunda si alte trasaturi somatice rezulta din pierderea de material genetic de pe bratul scurt al cromozomului X. Benzile gonadice rezulta cand materialul genetic lipseste fie de pe bratul lung, fie de pe cel scurt al cromozomului X. La indivizii cu mozaicism sau anomalii structurale ale lui

X, fenotipurile sunt in medie intermediare ca seritate intre ceea ce se intalneste in varianta 45X si normal. La unele paciente cu hipertrofie clitoridiana exista un fragment neidentificat de cromozom prezent in plus fata de cromozomul X si se presupune a fi un Y anormal; la acest sub-grup de pacienti, in benzile gonadice se dezvolta un gonado-blastom. Genele Ylin-kate care predispun la gonadoblastom se crede ca sunt diferite de SRY deoarece femeile XY cu deletii sau mutatii la nilul SRY sunt la risc. Rar, transmiterea familiala a disgeneziei gonadice poate fi rezultatul unei translocatii X-autosomala echilibrata ( modulul 66). Analiza cariotipului cromozomial este necesara silirii diagnosticului si depistarii celor cu elemente cromozomiale Y cu un risc mare de dezvoltare a malignitatii in benzile gonadice. Parul pubian si axilar se dezvolta rar la varsta la care este asteptata pubertatea, sanii raman infantili si nu apar menstruatii. FSH-ul seric este crescut in primul an de viata, scade in timpul varstei de 4-5 ani in limitele normale si creste la niluri corespunzatoare castrarii la varsta de 9 spre 10 ani. La aceasta varsta, nilul seric al LH-ului este de asemenea crescut, iar nilurile plasmatice de estradiol sunt joase: < 40 pmol/1 (< 10 pg/ml). Aproximativ 2% din subiectii 45X si 12% din subiectii cu mozaicism au suficienti foliculi reziduali pentru a permite uneori menstruatia. intr-adevar, ocazional a fost raportata sarcina la pacientele cu o afectare minora; viata reproductiva la aceste paciente este scurta. TRATAMENT La varsta anticipata a pubertatii, trebuie sa fie instituita terapia de substitutie cu estrogen pentru a induce maturarea sanilor, labiilor, vaginului, uterului si trompelor uterine ( modulul 337). Ratele cresterii liniare si maturizarii osoase sunt dublate in cursul primului an de tratament cu estradiol, dar inaltimea finala a pacientilor atinge rar inaltimea calculata. Terapia ce combina oxandrolona si/sau hormonul de crestere accelereaza cresterea ( modulul 329). Tumorile gonadice sunt rare la pacientii 45X, dar au aparut la femei purtatoare de fragmente de cromozom Y si cu mozaicism implicand cromozomul Y; in consecinta, benzile gonadice trebuie sa fie indepartate la orice pacienta cu semne evidente de virilizare sau de linie celulara continand secnte ale cromozomului Y.

ulburari de diferentiere sexuala Index Endocrinologie si metabolism Tulburari de diferentiere sexuala Disgenezia gonadica mixta Disgenezia gonadica mixta

Trasaturi clinice Mozaicismul in relatie cu linia celulara Y, in general cariotipul 45X/46XY, este responsabil de cele mai multe cazuri de disgenezie gonadica mixta. Indivizii afectati prezinta frecvent un testicul pe o parte si o banda gonadica pe partea cealalta, dar testiculele disgenetice bilaterale sau benzile gonadice bilaterale pot fi prezente. Incidenta este necunoscuta, dar in multe spitale afectiunea reprezinta a doua cauza frecventa de organe genitale ambigue la noi nascuti dupa hiperplazia corticosuprarenala congenitala. Fenotipul riaza in functie de distributia celulelor XY si de distributia lor. Circa doua treimi din acesti copii sunt crescuti ca fetite. Multi au organe genitale ambigue, incluzand: unele grade de marire a falusului, sinus urogenital si grade riate de fuziune labioscrotala. La majoritatea, testiculul este localizat intraabdominal; indivizii cu testicul in pozitie inghinala sau scrotala sunt in mod obisnuit crescuti ca baieti. Uterul, ginul si cel putin o trompa uterina sunt aproape inriabil prezente. Testiculul prepubertar pare relativ normal. Testiculul post-pubertar contine din abundenta celule Leydig mature, desi tubii seminiferi nu prezinta elemente germinative si contin doar celule Sertoli. Banda gonadica, o structura subtire, palida, alungita, localizata fie in ligamentul larg, fie de-a lungul peretelui pelvin, este alcatuita din stroma oriana. La pubertate, testiculul secreta androgeni si apar atat virilizarea, cat si marirea falusului. Feminizarea este rara, iar cand apare trebuie sa fie suspectata secretia de estrogeni de catre o tumora gonadica. Aproximativ o treime din acesti pacienti exprima trasaturile somatice ale disgeneziei gonadice 45X, acestea fiind: linia posterioara a insertiei parului joasa, piept scut, multipli nevi pigmentari, cubitus lgus, gat palmat si statura scunda (inaltimea mai mica de 150 cm). Aproximativ doua treimi au cariotip 45X/46XY, iar restul au cariotip 46XY sau un mozaicism riat. Originea mozai-cismului 45X/46XY este cel mai bine

explicata prin pierderea cromozomului Y in cursul unei diviziuni mitotice timpurii a unui zigot XY, in mod similar pierderii cromozomului X in mozaicismul 46XY/47XXY ( ura 339-2). Fiziopatologie S-a presupus (dar este dificil de demonstrat) ca linia celulara 46XY stimuleaza diferentierea testiculara, in vreme ce susa 45X conduce la dezvoltarea benzii gonadice contralaterale. Atat masculinizarea, cat si regresia duetelor iniilleriene in utero sunt incomplete. De vreme ce functionarea celulei Leydig este normala la pubertate, virilizarea inadecta in utero poate sa fie rezultatul unei dezvoltari intarziate a testiculului, care este in cele din urma capabil de o functie a celulei Leydig normala. TRATAMENT Pentru copilul mare sau adult la care genul este fixat inainte de punerea diagnosticului, elementul central al conduitei este posibilitatea dezvoltarii tumorale la nivelul gonadelor care poate aparea inainte de pubertate. Incidenta generala a seminoamelor si gonadoblastoamelor este de peste 25%. Seminoamele apar mai frecvent decat gonadoblastoamele, iar tumorile pot aparea inainte de pubertate. Tumorile apar cel mai frecvent la pacientii cu fenotip feminin carora le lipsesc caracteristicile somatice tipice disgeneziei gonadice 45X si sunt mai comune in testiculele intraabdominale decat in benzile gonadice. Cand este silit diagnosticul la femeile fenotipice, trebuie intreprinsa gonadectomia profilactica deoarece tumorile gonadice pot aparea in copilarie si deoarece testiculul secreta la pubertate androgeni si astfel determina virilizarea. Unor astfel de subiecti, ca si acelora cu disgenezie gonadica, li se administreaza estrogen pentru a induce si mentine feminizarea. Cand diagnosticul este silit la adulti sau la barbati fenotipici in cursul copilariei tarzii, conduita este mai complicata. Barbatii fenotipici cu disgenezie gonadica mixta sunt infertili (nu sunt prezente elemente germinative in testicule) si prezinta un risc inalt de dezvoltare a tumorilor gonadice. Care testicule pot fi pastrate in siguranta? In general sunt labile urmatoarele constatari: (1) tumorile se dezvolta in benzile gonadice scrotale si nu in testiculele scrotale, (2) tumorile care se dezvolta in testiculele intraabdominale sunt totdeauna asociate cu structuri ductale miilleriene ipsilaterale si (3) tumorile din benzile gonadice sunt totdeauna asociate cu tumori in testiculul abdominal contralateral. Pe baza acestor obsertii, este recomandat

ca: (1) toate benzile gonadice sa fie extirpate, (2) testiculele scrotale sa fie conserte si (3) testiculele intraabdominale sa fie excizate, mai putin cand acestea pot fi reimtate in scrot si nu sunt asociate cu structuri ductale miilleriene ipsilaterale. Decizia de a interveni chirurgical, de exemplu prin chirurgia restaurati a falusului, depinde de natura defectului. Cand diagnosticul este silit in copilaria timpurie si organele genitale sunt ambigue, sexul atribuit este in mod uzual feminin. Rezectia falusului marit si gonadectomia pot fi realizate in primul an de viata, uneori intr-un singur timp. Daca se ia decizia de atribuire a sexului masculin, criteriile ce silesc care testicule trebuie indepartate la copii sunt aceleasi ca cele aplicate la barbatii rstnici.

Hermafroditismul adevarat

Caracteristici clinice Hermafroditismul aderat este o afectiune in care sunt prezente un or si un testicul sau una sau mai multe gonade cu caractere histologice ale amandurora (ovotestis). Pentru a justifica diagnosticul, trebuie sa existe o demonstrare histologica a ambelor tipuri de epiteliu gonadic, prezenta stromei oriene fara ovocite nefiind suficienta. Incidenta nu este cunoscuta, dar au fost raportate peste 400 de cazuri. Sunt recunoscute trei categorii: (1) o cincime sunt bilaterale - tesut orian si testicular (ovotestis) de fiecare parte, (2) doua cincimi sunt unilaterale - un ovotestis de o parte si un or sau un testicul de cealalta si (3) restul sunt laterale - un testicul de o parte si un or de cealalta. Organele genitale externe parcurg toate gradatiile spectrului de la barbat la femeie. Doua treimi sunt suficient de masculinizati pentru a fi crescuti ca masculi. in orice caz, mai putin de o zecime au organe genitale externe masculine; majoritatea au hipospadias si mai mult de jumatate au fuziune labioscrotala incompleta. Doua treimi din fenotipurile feminine au unclitoris marit si majoritatea au un sinus urogenital. Diferentierea duetelor interne corespunde in mod uzual gonadei adiacente. Desi adiacent testiculului se dezvolta in mod uzual un epididim, dezvoltarea canalului deferent este completa doar la o treime. Din pacientii cu un ovotestis, trei sferturi au un epididim, doua treimi au o trompa uterina, o zecime au un canal deferent si o zecime au atat un canal deferent, cat si o trompa uterina. Uterul poate fi nipoplazic sau unicorn. Urul ocupa obisnuit pozitia normala, dar testiculul sau ovotestisul poate fi gasit la orice nivel de-a lungul caii pe care coboara testiculul embrionar, in mod frecvent asociat cu o hernie inghinala. Tesutul testicular este prezent in scrot sau in pliul labioscrotal la o treime, in canalul inghinal la o treime si in aria abdominala la o treime. Feminizarea si virilizarea riabile apar la pubertate, trei sferturi din pacienti dezvoltand

ginecomastie si la aproximativ jumatate aparand menstruatii. La barbatul fenotipic,menstruatia se prezinta ca hematurie ciclica. Ovulatia apare la aproximativ un sfert si este mai comuna decat spermatogeneza. La barbati, ovulatia poate determina durere testiculara. Fertilitatea a fost semnalata la femei si mai rar la barbat. Malformatiile congenitale ale altor sisteme sunt rare. Fiziopatologie Circa doua treimi din subiecti au cariotip 46XX, o zecime au cariotip 46XY, iar restul sunt mozaicisme in care este prezenta linia celulara Y. Mecanismul responsabil pentru dezvoltarea gonadala nu este cunoscut. Doar 10% din hermafroditii aderati sunt SRY pozitivi si se crede ca au fie mozaicism, fie translocatii implicand o portiune din cromozomul Y; restul se presupune ca rezulta din castigarea unor functii prin mutatii la nivelul genelor inferioare implicate in actiunea SRY. in rare situatii, multe rude cu cariotip 46XX sunt afectate, posibil ca rezultat al unei mutatii autosomate sau X-linkate. Deoarece corpii galbeni sunt frecvent prezenti in ore, poate fi dedus ca axul neuroendocrin feminin este prezent si functioneaza normal la astfel de indivizi. Feminizarea (gineco-mastia si menstruatia) este rezultatul secretiei de estradiol de catre tesutul orian prezent. La pacientii masculinizati, secretia de androgen predomina fata de secretia de estrogen, iar unii pacienti produc sperma.

TRATAMENT Cand diagnosticul este silit la un nou-nascut sau copil mic, atribuirea genului depinde de caracterele anatomice. La copin mari si adulti, gonadele si structurile ductale interne care sunt in contradictie cu fenotipul predominant (si cu "sexul asociat\", adica felul in care fi crescut) trebuie sa fie indepartate si, cand este necesar, organele genitale externe trebuie sa fie modificate adect. Tumorile gonadice sunt rare, dar au fost raportate in hermafroditismul aderat la cei care sunt purtatori de secvente de cromozom Y. in consecinta, trebuie sa fie luata in calcul posibilitatea unei dezvoltari tumorale viitoare atunci cand se decide conserrea tesutului gonadic.