CARCINOMUL MEDULAR TIROIDIAN

ABSTRACT
Cancerul medular tiroidian (CMT) reprezintă aproximativ 1,7% din toate tumorile
maligne tiroidiene. Marea majoritate a CMT sunt sporadice, dar 15% până la 25% din cazuri
rezultă dintr-o mutație a liniei germinale în proto-oncogene RET. Cancerul tiroidian familial
medular (CMTF) poate fi văzut ca un element al sindromului de neoplazie endocrină multiplă
(MENS) de tip 2A sau 2B sau ca parte a CMTF. Această revizuire discută abordările
contemporane disponibile pentru evaluarea și diagnosticul unui pacient cu CMT. Abordarea
terapeutică actuală a CMT este chirurgicală, constând în tiroidectomie totală și disecția
ganglionilor limfatici. Opțiunile de tratament sistemic sunt limitate pentru CMT, dar unele
ținte terapeutice arată promițător pentru dezvoltarea unei noi opțiuni de tratament în viitorul
apropiat.

EPIDEMIOLOGIE ȘI ETIOLOGIE
Carcinomul tiroidian medular este o tumoră neuroendocrină a celulelor para-foliculare
sau a celulelor C ale glandei tiroide [5]. Aproximativ 1,7% din toate neoplasmele tiroidiene
sunt carcinoame medulare [5,6]. Deși majoritatea cazurilor sunt sporadice, 15% până la 25%
din cazuri fac parte dintr-un sindrom ereditar dominant autosomal [5]. Producția de
calcitonină este o trăsătură caracteristică a acestei tumori [7,8]. Celulele C au originea în
creasta neurală embrionară; ca urmare, carcinoamele medulare au adesea caracteristicile
clinice și histologice ale altor tumori neuroendocrine, cum ar fi carcinoizii și tumorile
celulelor insulare pancreatice. Proto-oncogena RET a fost descoperită în 1985 de Takahashi et
al. [9]. Protooncogena RET este exprimată în celule derivate din creasta neurală, arcurile
branhiale și sistemul urogenital [10,11]. Este localizată pe cromozomul 10q11.2, codifică un
singur receptor transmembranar din familia tirozinkinazelor.Sipple a conceptualizat
asociereaCMT și a feocromocitomului, care este cunoscută acum ca neoplazie endocrină
multiplă (MEN) -2A, împreună cu care este asociat și hiperparatiroidism primar. MTC poate
apărea în unele situații în asociere cu feocromocitom, ganglioneuroame și habitus marfanoid
în MEN-2B (Tabelul 1) .1
Table 1
Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma
Syndrome Components
• MTC
MEN-2A or Sipple’s syndrome • Pheochromocytoma
• Parathyroid adenomas
• Familial medullary thyroid carcinoma
Variants of MEN-2A • MEN-2A with cutaneous lichen amyloidosis
• MEN-2A with Hirschsprung’s disease
• MTC
• Pheochromocytoma
MEN-2B
• Intestinal ganglioneuromatosis
• Marfanoid habitus
MTC: medullary thyroid carcinoma; MEN: multiple endocrine neoplasia.

1
 Curând după această descoperire, s-a constatat că aproape toți pacienții cu MEN2A,
MEN2B și CMTF au mutații ale liniei germinale RET și aproximativ 50% din CMT-uri
sporadice au mutații RET somatice [12-16]. Cercetătorii au descoperit recent că 18% până la
80% din CMT-urile sporadice care nu au mutații RET somatice, au mutații somatice ale
genelor HRAS, KRAS sau mai rar NRAS [17-19]. Probabilitatea ca un caz aparent sporadic
de CMT să fie familial ar trebui să fie considerat preoperator. În ciuda absenței antecedentelor
familiale de CMT, mutațiile de linii germinale din protooncogene RET au fost identificate în
mai puțin de 10% din cazurile unei forme de CMT aparent sporadice (cazuri index) [20,21].
În forma sporadică mutația RET somatică a codonului M918T pare să fie asociată cu un curs
clinic agresiv și un prognostic slab [22,23]. Romei C și colab. au examinat 160 de pacienți cu
CMT sporadic și a constatat că prevalența mutațiilor somatice codon RET M918T a variat în
funcție de dimensiunea tumorii: <1 cm, 11,3% din cazuri; 1 - 2 cm, 11,8% din cazuri; 2 - 3
cm, 31,8% din cazuri; și> 3 cm, 58,8% din cazuri [24]. Rezultatele acestor studii ridică
întrebarea dacă RET acționează singur ca inițiator al oncogenezei în CMT sporadic sau dacă
este activat ulterior ca un motor al creșterii tumorii, alte gene jucând un rol semnificativ în
debutul MTC. Un alt motiv pentru aceste constatări este faptul că tumorile mutate M918T au
o rată de creștere mai mare și sunt mai susceptibile de a fi identificate atunci când acestea sunt
mai mari. Prevalența scăzută a mutației M918T în microcarcinoame poate semnifica o altă
entitate, cum ar fi carcinomul in situ; tocmai pentru că nu este condus de gena RET.
Mai multe ghiduri pentru gestionarea CMT sporadice și ereditare au fost publicate de
mai multe grupuri, inclusiv Societatea Tumorală Neuroendocrină din America de Nord,
Rețeaua Națională Generală a cancerului și Asociația Americană a Tiroidei (ATA) [5,25-27].
Aceste ghiduri au descris fenotipurile de boală asociate cu mutațiile RET specifice în CMT
ereditare și au recomandat efectuarea tiroidectomiei timpurii bazată pe mutația RET specifică
[5,25-27]. Trei dintre ghiduri au utilizat fie clasificarea TNM a Comitetului american pentru
cancer (AJCC), sau termeni precum nivelul I, II sau III, sau „cel mai ridicat”, „cel mai mare”,
sau „cel mai înalt”; '' pentru repartiția creșterii progresive a agresivității CMT [25,26,28].
Criteriile utilizate pentru a clasifica agresivitatea bolii au fost dezvoltarea CMT la o vârstă
fragedă, frecvent în asociere cu boala metastatică. Ghidurile originale ATA au utilizat
denumirile A, B, C și D pentru a defini categoriile de mutații RET asociate cu agresivitatea
crescândă a CMT[25]. Datorită neînțelegerii semnificative cu privire la diferitele categorii de
risc ATA, grupul de lucru recomandă combinarea categoriilor A și B într-o nouă categorie,
„risc moderat” (MOD); categoria C să fie schimbată într-o nouă categorie, „risc ridicat” (H);
iar categoria D să fie schimbată într-o nouă categorie, „cel mai mare risc” (HST)
[recomandarea nr. 1 din orientările ATA) [5]. Categoria ATA-HST include pacienți cu
MEN2B și mutația codon RET M918T, categoria ATA-H include pacienți cu mutații RET
codon C634 și mutație codon RET A883F, iar categoria ATA-MOD include pacienți cu
mutații codon RET, altele decât M918T , C634 și A883F [5]. Încă de la descoperirea
oncogene RET, peste 100 de mutații, duplicări, inserții sau ștergeri care implică proto-
oncogene RET au fost identificate la pacienții cu MTC ereditar
PREZENTARE CLINICĂ
CMT sporadic reprezintă 75-80% din totalul cazurilor patologiei.4,5 Vârsta medie la
prezentare este de 45-55 de ani, cu predominență feminină în literatura occidentală. 6,7 La
mediul indian, vârsta medie la prezentare a fost în jur de 41–46 de ani, cu predominanță
masculină.5,8 Forma de prezentare cea mai frecventă este cea a unei umflături nedureroase la

2
nivelul tiroidei(65%), dintre care 50% asociază și limfadenopatie. De asemenea, se poate
prezenta prin mărirea ganglionilor limfatici cervicali izolați (15%) sau poate fi detectat în
MEN-2 cu ocazia examinării unui pacient cu feocromocitom sau în timpul screeningului
membrilor familiei celor afectați de MEN-2. CMT-urile sporadice sunt mai frecvent
unicentrice; CMT ereditare asociate cu MEN-2A și 2B sunt cel mai adesea bilaterale și
multicentrice.1 Este mai agresiv și metastazează mai devreme în MEN-2B decât în MEN-2A.9
Secreția de calcitonină, peptid legat de gena calcitoninei, prostaglandine și polipeptidul
vasoactiv intestinal poate precipita simptomele diareei și înroșirii. 10 Aproximativ 50% au
metastaze ganglionare evidente din punct de vedere clinic.5 Nodulii limfatici ai
compartimentului central (nivelul VI) sunt cel mai frecvent implicați, urmați de nodulii
ipsilaterali de nivel II-V și, ulterior, cei contralaterali. Celelalte zone de metastazare includ
frecvent ganglionii limfatici mediastinali, ficatul, plămânii și oasele. 11,12 Aproximativ 5%
prezintă metastaze la distanță la momentul diagnosticării. 4 În MEN-2, cea mai timpurie
anomalie este hiperplazia focală a celulelor C parafoliculare. Aceste focare devin nodulare,
evoluând în CMT microscopic și ulterior CMT macroscopic. CMT se dezvoltă mai târziu și
este mai puțin agresiv în CMT familial (CMTF) în comparație cu MEN-2A.1
PATOGENEZA MOLECULARĂ
Mutațiile germinale ale proto-oncogenei RET au fost identificate la pacienții cu CMT
ereditar și mutații RET somatice într-o anumită măsură în CMT sporadică. 12 Gena RET
codifică un receptor al tirosinkinazei care este exprimat în linia celulelor derivate de creasta
neurală. Receptorul RET joacă un rol crucial în reglarea proliferării celulare, a migrării,
diferențierii și supraviețuirii în timpul embriogenezei. În condiții normale, RET poate fi
activat de un complex de co-receptori și liganzi, care includ factorul neurotrofic derivat din
celulele gliale (GDNF) familia de liganzi (GFL) și familia receptorilor alfa
glicozilfosfatidilinozitol ancorați(GFRα). Interacțiunea complexului GFRα / GFL cu RET
conduce la autofosforilarea reziduurilor de tirozină. Celulele C sunt mai susceptibile la
activarea RET oncogenă decât medulara suprarenală sau paratiroida în MEN-2A, ceea ce duce
la o apariție mai rapidă și o penetranță mai mare a CMT. Mutațiile din domeniul extracelular
bogat în cisteină se găsesc în general în MEN-2A și transformă un reziduu de cisteină într-un
reziduu de non-cisteină. Mutația lasă un reziduu de cisteină nepereche într-un monomer RET
pentru a forma o legătură disulfidică intermoleculară aberantă cu un alt monomer mutant.
Cele două molecule RET mutante sunt dimerizate și activate în mod constitutiv. Mutațiile
reziduurilor intracelulare de tirozin kinază se găsesc în general în MEN-2B și CMTF; acestea
activează tirozinele, ceea ce duce la fosforilarea aberantă a substraturilor preferate de tirozin
kinazele citoplasmatice precum C-Src și C-Abl, mai degrabă decât substraturile preferate de
receptorul normal al tirozin kinazei. RET-ul mutat nu mai are nevoie de dimerizare pentru a
deveni activ și semnalează independent de ligand. Acest lucru duce în continuare la activarea
căilor de semnalizare în aval.13

DIAGNOSTIC
Un nivel ridicat de suspiciune clinică este justificat la un pacient care prezintă un
nodul tiroidian, cu antecedente familiale sugestive pentru MEN-2A (hipertensiunea arterială
precoce asociată datorită feocromocitomului și hiperparatiroidismului primar cu fracturi sau
litiază renală), MEN-2B (asocierea feocromocitomului, habitusului marfanoid, neuromelor

3
mucoase sau constipație cronică datorată ganglioneuroamelor intestinale) sau un istoric
familial de CMT

MARKERI TUMORALI
Diagnosticul CMT este stabilit prin demonstrarea nivelurilor crescute de calcitonină
serică. Calcitonina este un biomarker extrem de sensibil al CMT, iar majoritatea pacienților cu
CMT prezintă niveluri semnificativ ridicate ale acesteia. Nivelurile de calcitonină
preoperatorii sunt corelate cu dimensiunea tumorii și stadiul bolii. Nivelurile de calcitonină
<100 pg/ml au fost asociate cu o dimensiune medie a tumorii de 3 mm (98% din cazuri <1
cm), în timp ce nivelurile> 1000 pg / mL s-au corelat cu un diametru mediu al tumorii de 2,5
cm.14 Valoarea predictivă pozitivă a calcitoninei bazale în diagnosticul preoperator al CMT cu
valori >20 și <50, >50 și <100, și> 100 pg/ml au fost 8,3%, 25% și 100%,respectiv. 15
Metastazele ar putea fi observate și la niveluri de calcitonină bazală de 10–40 pg/ml.
Metastazele la distanță și extinderea extratiroidiană au fost evidente la pacienții cu niveluri de
calcitonină de 150-400 pg / mL.16 Creșterea calcitoninei serice poate apărea în hiperplazia
celulelor C, tiroidită autoimună, insuficiență renală cronică, sarcină și mastocitoză. 17 Creșterea
calcitoninei se observă și în tumorile neuroendocrine non-tiroidiene provenite din partea
proximală a sistemului digestiv, pancreas, insulinom, glucagonom, VIPom, carcinoid, cancer
de prostată, cancer pulmonar cu celule mici și cancer pulmonar cu celule mari cu diferențiere
neuroendocrină.18 S-a demonstrat că liraglutida, agonist al receptorului glucagon peptide like
(GLP) -1 crește secreția de calcitonină și provoacă hiperplazia celulelor C la șobolani și, într-o
măsură mai mică , la șoareci. În schimb, oamenii și maimuțele Cynomolgus au o expresie
scăzută a receptorului GLP-1 în celulele C parafoliculare, iar liraglutida nu crește eliberarea
de calcitonină la primate.19 Într-un studiu efectuat pe 10.864 pacienți cu noduli tiroidieni,
0.4% au avut concentrații serice mari de calcitonină și s-a demonstrat că au CMT. 20 Nu există
un consens în ceea ce privește utilitatea unei măsurări de rutină a nivelului seric de calcitonină
la persoanele cu noduli tiroidieni.
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este secretat și de celulele C parafoliculare
tiroidiene. Nivelurile CEA preoperatorii> 30 ng/ml s-au dovedit a fi mai puțin asociate cu o
remisiune chirurgicală. Rata implicării ganglionilor limfatici centrali și laterali a fost de 70%
și a crescut la 90% pentru un nivel al CEA > 100 ng/ml. Nivelurile de CEA care depășesc 100
ng/ ml au fost, de asemenea, asociate cu metastazarea ganglionillor contralaterali și metastaze
la distanță.21
ASPECTE ECOGRAFICE ÎN PATOLOGIA CMT
Caracteristicile sugestive ale CMT includ noduli hipoecogeni solizi, focare echogene
în 80-90% din tumori din cauza depunerii de amiloid și calcifierii asociate. Depuneri similare
au fost observate și în 50–60% din metastazele ganglionare. Apariția vaselor intranodulare
haotice la nivelul tumorii pe imaginile cu semnal Doppler, sugerează, de asemenea CMT. 22 Pe
de altă parte, descoperirile ecografice sunt dependente de cel ce efectuează ecografia. Sunt
mai puțin sensibile și specifice în detectarea metastazelor ganglionare centrale în comparație
cu cele latero-cervicale.23
PUNCȚIA ASPIRATIVĂ CU AC FIN-CITOLOGIE

4
 Caracteristicile citologice tipice includ un model de celule dispersate, aspectul
poligonal al celulelor, celulele binucleate și prezența amiloidului.24 Sensibilitatea puncției
aspirative cu ac fin (FNAC) în detectarea CMT este de 63% în comparație cu 98% pentru
măsurarea nivelului calcitoninei serice.18

HISTOPATOLOGIA CMT
La examinarea macroscopică, țesuturile sunt ferme, albe sau galbene și infiltrative.
Unele dintre ele sunt bine definite și încapsulate. La examinarea microscopică, celulele C sunt
rotunde, poligonale sau fusiforme, dispuse în insule separate de țesut fibros, trabecule sau
panglici de celule, sau mai puțin frecvent, ca structuri glandulare. Nucleii sunt rotunjiți sau
alungiți. Depozitele de amiloid reprezintă particularitatea, atât în tumora primară, cât și în
interiorul depozitelor metastatice. Imunocolorarea pentru calcitonină este o metodă utilă
pentru a stabili diagnosticul cu certitudine.25
EVALUAREA MEN-2A ȘI MEN-2B
Persoanele cu antecedente familiale sugestive pentru MEN-2A trebuie examinate
pentru hiperparatiroidism primar prin măsurarea calcemiei serice, fosforemiei și albuminei
serice. Parathormonul (PTH) trebuie evaluat atunci când calciul seric este crescut sau când
există un nivel ridicat de suspiciune de hiperparatiroidism primar. Pacienții cu antecedente
familiale de hipertensiune arterială precoce (MEN-2A sau MEN-2B) ar trebui să efectueze si
testarea nivelului metanefrinelor și normetanefrinelor urinare pe 24 de ore pentru a exclude
feocromocitomul înainte de a opta pentru tiroidectomie.
TESTAREA GENETICĂ
Pacienții care prezintă CMT ar trebui să fie supuși unei analize ADN pentru detectarea
mutațiilor proto-oncogenei RET, deoarece probabilitatea unei mutații RET a liniei germinale
este relativ ridicată (9%) la CMT aparent sporadic într-o evaluare a pacienților indieni. 28 CMT
prezintă o penetranță de aproape 100% în sindroamele MEN-2 și CMTF. Mutațiile relevante
din punct de vedere clinic sunt localizate pe exonii 10, 11, 13, 14, 15 și 16 și acestea trebuie
analizate. Familiile cu risc de MEN-2 fără mutații identificabile în exonii menționați trebuie
analizate și pentru mutațiile din exonii 5 și 8.13 Prognosticul clinic și agresivitatea CMT se
bazează pe mutațiile din diferiți exoni. Mutațiile RET au fost împărțite în 3 grupuri pe baza
comportamentului lor clinic. Pacienții cu MEN-2B au cele mai agresive forme de CMT și au
mutații pe codonul 883 sau 918. Acestea sunt clasificate la nivelul 3. Pacienții cu MEN-2A și
CMTF cu mutații de nivel 2 (codonii 609, 611, 618, 620, 630 și 634) sunt clasificate ca având
risc ridicat, iar pacienții cu mutații pe codonii 768, 790, 791, 804 și 891 (nivelul 1) sunt
clasificate ca având cel mai mic risc pentru dezvoltarea CMT.3,29 Neoplazia endocrină
multiplă-2 este o patologie autosomal dominantă. Prin urmare, 50% dintre urmașii celor cu
MEN-2 prezintă risc de a dezvolta boala. Cu toate acestea, un medic nu poate dezvălui
rezultatele testelor genetice rudelor de gradul I ale unui pacient fără acordul pacientului. Prin
urmare, medicul trebuie să informeze pacientul despre riscul de dezvoltare a bolii la rudele de
gradul întâi. Ar fi obligația morală a pacientului de a informa rudele sale de gradul întâi
pentru a se supune testării genetice pentru a-și stabili riscul. Diagnosticul genetic pre-
implantare este o tehnică de fertilizare in vitro care izolează și testează o singură celulă
embrionară pentru mutația RET. Embrionii neafectați pot fi apoi transferați în uter. Aceasta

5
are un potențial de a elimina boala din familie. Testarea genetică prenatală poate fi, de
asemenea, efectuată prin biopsia vilozităților coriale sau amniocenteză în primul și, respectiv,
al doilea trimestru de sarcină18.

SCREENING PENTRU ALTE ELEMENTE ALE MEN-2 CU MUTAȚII RET

În absența simptomelor sau a unei mase suprarenale care să sugereze posibilitatea
feocromocitomului, supravegherea ar trebui să includă o măsurare anuală a nivelului
metanefrinelor și normetanefrinelor serice sau a metanefrinelor și normetanefrinelor urinare
pe 24 de ore, începând cu vârsta de 8 ani la cei cu mutații RET pe codonii 630, 634, 804, 883
și 918, și de la vârsta de 20 de ani pentru cei cu alte mutații. Examinarea periodică începând
cu vârsta de 20 de ani este, de asemenea, indicată la pacienții cu mutații RET asociate numai
cu CMTF. Supravegherea hiperparatiroidismului primar ar trebui să includă măsurarea anuală
a calciului seric corectat cu albumina cu sau fără PTH, începând cu vârsta de 8 ani la
purtătorii de mutații RET la codonii 630 și 634 și de la vârsta de 20 de ani la purtătorii altor
MEN- 2A mutații RET; cei cu mutații ale CMTF ar trebui de asemenea, să fie supuși unei
evaluări periodice.18

TRATAMENT

INTERVENȚIA CHIRURGICALĂ
Pacienții cu mutații RET de nivel 3 ar trebui să fie supuse unei tiroidectomii
profilactice totale în primul an de viață. Persoanele cu mutații de nivel 2 ar trebui să fie
supuse unei intervenții chirurgicale înainte de vârsta de 5 ani, iar cele cu mutații de nivel 1
între vârsta de 5 ani și 10 ani. La cei cu noduli tiroidieni> dimensiuni de 5 mm indiferent de
vârstă, la cei cu vârsta peste 6 luni cu o calcitonină bazală serică>40 pg/ml sau la cei cu o
dovadă clinică sau radiologică a metastazelor ganglionare, este necesară o evaluare
suplimentară cu ecografia gâtului, care ar trebui să evalueze compartimentele centrale și
laterale și, de asemenea, mediastinul superior. În aceste situații, poate fi necesară o intervenție
chirurgicală mai extinsă, inclusiv disecția ganglionilor din compartimentul central și lateral.
Aproximativ 6% dintre copiii care sunt supuși unei tiroidectomii totale suferă de
hipoparatiroidism. Țesutul paratiroidian normal trebuie identificat și lăsat la locul său cu un
pedicul vascular adecvat, sau, dacă nu este posibil acest lucru, transplantat la nivel
sternomastoidian sau în antebrațul dominant. La cei cu antecedente familiale puternice de
hiperparatiroidism primar, ar fi prudent să transplantăm paratiroida în antebraț și să luăm în
considerare eliminarea rămășiței transplantate în caz de hipercalcemie 18. Pacienții CMT cu
boală localizată (cu o dimensiune tumorală <4 cm și metastaze până la nivelul
compartimentului VI al ganglionilor limfatici cervicali) cu sau fără metastaze la distanță ar
trebui să fie supuși tiroidectomiei totale și disecției ganglionilor compartimentului VI. Cei cu
metastaze locale către compartimentele gâtului central și lateral trebuie să fie supuși
tiroidectomiei totale și disecției centrale (nivel VI) și a gâtului lateral (niveluri IIA, III, IV și
V). În prezența unei boli metastatice extinse sau a unei boli locale avansate, o abordare mai
paliativă trebuie adoptată pentru a reduce la minimum riscul de hipoparatiroidism și
menținerea vorbirii și deglutiției normale. Chirurgia este indicată atunci când există durere sau

6
compresie traheală.18 Mutațiile RET somatice sunt pozitive în 40–50% din CMT sporadice, iar
acești indivizi au un curs mai agresiv decât cei fără mutații RET.30 În cazul în care CMT este
detectat accidental pe histopatologie la un pacient care a suferit tiroidectomie parțială,
pacienții cu risc de CMT contralaterală sau boală metastatică reziduală sunt pasibili pentru
tiroidectomie totală, inclusiv disecție a ganglionilor limfatici ai compartimentului central
bilateral. Indivizii cu risc ridicat includ cei cu linie germinală sau mutație RET somatică,
dovezi histologice de hiperplazie a celulelor C, multifocalitate tumorală sau extindere
extratiroidiană, limite ale exciziei chirurgicale pozitive sau metastază, istoric familial de
MEN-2, aspect ecografic de tumora contralaterală sau metastaza ganglionară sau niveluri de
calcitonină serică peste intervalul normal. Dacă aceste caracteristici nu sunt prezente,
pacientul poate fi doar ținut sub observație prin evaluări periodice. Când calcitonina serică
postoperatorie este nedetectabilă, riscul de boală persistentă sau reziduală este scăzut, iar
acești pacienți au nevoie doar de urmărire18.

ÎNLOCUIREA POSTOPERATORIE A TIROXINEI

Cancerul tiroidian medular nu depinde de tireotropină (TSH) și, prin urmare, doar
terapia cu levotiroxină de înlocuire trebuie instituită postoperator pentru a menține nivelul
TSH între 0,5 și 2,5 mIU/L.18

RADIOTERAPIA CU FASCICUL EXTERN

Radioterapia cu fascicul extern (EBRT) nu influențează rata apariției recidivei locale
sau regionale, dar la pacienții cu risc ridicat, cu invazie extratiroidiană, boală reziduală
microscopică sau cu implicare a ganglionilor limfatici, rata liberă de recidivă locoregională la
10 ani a fost mai scăzută la persoanele care au primit EBRT postoperator în comparație cu cei
care nu au făcut primit radioterapie cu fascicul extern (86% față de 52%; P = 0,049) .32

URMĂRIREA POSTOPERATORIE
Având în vedere durata de timp variabilă până la normalizarea calcitoninei serice, 33 se
recomandă verificarea calcitoninei serice la 2 - 3 luni după operație. Remisiunea biochimică
depinde de nivelul calcitoninei bazale preoperatorii și de dimensiunea tumorii. Într-o mare
parte, calcitonina serică postoperatorie a fost normalizată la 62% dintre pacienții fără
implicarea ganglionilor limfatici și în 10% din cazuri cu implicarea ganglionilor. Rata de
remisie a fost de 50% la cei cu tumori primare > 10 mm, fără implicarea ganglionilor și cu
calcitonină preoperatorie> 300 pg / ml. Nu a fost remarcată nicio remisie la cei cu o tumoră de
diamentru > 40 mm sau calcitonină preoperatorie bazală> 3000 pg/ml. Calcitonina
postoperatorie nedetectabilă a fost obținută în 57% din cazurile cu <10 metastaze ganglionare
și, în 4% cu metastaze în> 10 ganglioni limfatici18.
Timpul de dublare a calcitoninei este un predictor al supraviețuirii în CMT. Într-studiu
retrospectiv, când timpul de dublare a calcitoninei a fost <6 luni, ratele de supraviețuire de 5
și 10 ani au fost între intervalul 25% și respectiv, 8%; când timpul de dublare a calcitoninei a
fost de 6–24 luni, ratele de supraviețuire de 5- și 10 ani au fost între 92% și 37%, iar la cei cu

7
timp de dublare a calcitoninei de > 2 ani, supraviețuirea a fost de 100% la 10 ani. 34 Cura
biochimică prezice o rată de supraviețuire de 97,7% la 10 ani. Într-un studiu realizat de
Modigliani și colab, supraviețuirea pentru pacienții considerați a fi nevindecați a fost de
80,2% la 5 ani și 70,3% la 10 ani.35 Nivelurile crescute persistente ale calcitoninei indică un
prognostic mai slab5. Vârsta și stadiul au fost factori predictivi independenți pentru
supraviețuire. 35 Creșterea modestă a calcitoninei <150 pg/ml indică boală locoregională.
Ecografia trebuie efectuată pentru a căuta boala reziduală în loja tiroidiană sau în ganglionii
limfatici. La cei cu calcitonină postoperatorie> 150 pg / ml, suspiciunea de metastaze la
depărtare este ridicată și ar trebui să luăm în considerare alte modalități imagistice, cum ar fi
scanarea CT a gâtului și toracelului sau RMN cu contrast îmbunătățit, RMN-ul coloanei
vertebrale și pelvisului și scintigrafia osoasă pentru a detecta o boală reziduală sau recurentă. 18
131-iodobenzilguanidina (MIBG) are o sensibilitate de 65% pentru localizarea CMT
metastatic.
Tomografia cu emisie de pozitron (Fluorodeoxyglucose (FDG) positron) (PET) și 18F
dihidroxifenilalanină (DOPA) PET sunt utile în localizarea bolii, cu o sensibilitate de 44% și,
respectiv, 63% .36,37 Sensibilitatea și specificitatea DOPA PET/CT de 18F au fost 100% când
calcitonina serică a fost > 150 pg/mL.38

TRATAMENTUL METASTAZELOR
La cei cu reapariție locală în loja tiroidiană sau în ganglionii cervicali (> 1 cm), este
indicată rezecția chirurgicală repetată, incluzând disecția compartimentală a metastazei la
nivel central (nivel VI) sau lateral (nivel II-A, III, IV și V) cervical. Se pot observa ganglioni
limfatici asimptomatici (<1 cm). În cazul în care nu există dovezi anatomice imagistice ale
bolii, în ciuda unei calcitonine serice detectabile, ar fi cel mai indicat să păstreze pacientul să
rămână în urmărire. Injecția percutanată cu etanol poate fi, de asemenea, considerată pentru
CMT cu metastaze locoregionale.18 Tratamentul este adesea indicat la pacienții cu leziuni în
zone critice, cum ar fi metastazele cerebrale, compresie iminentă sau activă a măduvei
spinării, obstrucția căilor respiratorii, leziuni simptomatice sau cu hipersecreție hormonală
(corticoliberina [CRH] sau corticotropina [ACTH]) care determină sindromul Cushing).
Radioterapia cu fascicul extern (ERBT) poate fi considerată pentru tratarea metastazelor
osoase dureroase și pentru leziunile semnificative din punct de vedere clinic care nu sunt
candidate pentru intervenția chirurgicală. Vertebroplastia, ablația cu radiofrecvență cu sau
fără cimentare, criochirurgia și embolizarea arterială sunt toate eficiente în reducerea durerii
la pacientul cu metastaze simptomatice. 18 Bifosfonații reduc și durerile osoase la acei subiecți
cu metastaze osoase.39 Leziunile metastatice pulmonare sau mediastinale ce provoacă
compresia locală a unei căi respiratorii sau sângerare pot fi luate în considerare pentru
chirurgie, radioterapie cu fascicul extern sau ablație prin radiofrecvență. Simptomele produse
prin leziunile cu invazia căilor respiratorii centrale pot fi ameliorate prin terapia fotodinamică
sau stentarea căilor respiratorii.18 Metastazele hepatice sunt de obicei multiple și diseminate în
întregul ficat, manifeste prin diaree și durere. De obicei, nu sunt eligibile pentru chirurgie,
injecții percutanate cu etanol sau ablație cu radiofrecvență. 18,40 Ele sunt tratate cel mai bine cu
chimioembolizare. Dintr-un grup de 12 pacienți cu CMT cu metastaze hepatice, 42% au avut
răspuns parțial, 42% s-au stabilizat, iar diareea s-a ameliorat în 40% din cazuri .41

8
 CHIMIOTERAPIA
Studiile clinice ale regimurilor chimioterapeutice înCMT persistent sau recurent au
demonstrat eficacitate limitată, cu cel mai bun răspuns de remisiune parțială în 10-20% din
cazuri. Agenții utilizați includ dacarbazina, doxorubicina și 5-fluorouracilul. 18 Terapii
orientate pe radionuclizi: 90 yttrium DOTA-TOC a fost utilizat în tratamentul CMT
metastatic cu nivel crescut de calcitonină și absorbție crescută la 111In octreoscan. 29% dintre
pacienți au prezentat scăderea nivelului de calcitonină cu această terapie. 42 Iodin131 meta-
iodobenzilguanidina (131I-MIBG) este absorbit de CMT și, prin urmare, poate fi util pentru
tratamentul metastatic al CMT.5 Într-un grup restrâns, remisiunea parțială a fost obținută în
25% din cazuri și o paliație semnificativă la 75% dintre pacienții cu CMT metastatic.

NOI MODALITĂȚI DE TERAPIE

Inhibitorii tirozinkinazei Sunitinib, Sorafenib, Vandetanib și Motesanib au fost
utilizați în tratamentul CMT.44 Cu Motesanib, doar 2% au avut un răspuns parțial. În rândul
pacienților cu CMTF metastatic, Vandetanib a produs răspuns parțial în 17% din cazuri.
Nivelurile de calcitonină au scăzut cu> 50% la 66% dintre acești pacienți. Sunitinib a obținut
o rată mai mare de stabilizare a bolii de 83% din cazuri. Cu Sorafenib, răspunsul parțial a fost
observat în 8% și răspunsul minor (definit ca 23–29% reducere a diametrelor tumorii) a fost
obținut în alte 19%. Efectele adverse frecvente ale acestor medicamente includ oboseala,
diareea și greața. Sunitinib provoacă eritrodisestezie (boala mână-picior), neutropenie și
hipertensiune arterială. Sorafenib este cunoscut ca inhibitor al platoului de creștere la copii.
Vandetanib determină prelungirea asimptomatică a interevalului QT și erupții cutanate.
Motesanib crește necesitatea de levotiroxină pentru a menține supresia TSH sau o stare
eutiroidă.44

URMĂRIREA PE TERMEN LUNG

Monitorizarea clinico-paraclinică pe termen lung pentru pacienții cu CMT care
realizează o cură biochimică completă ar trebui să includă măsurarea anuală a calcitoninei
serice. Cei cu niveluri de calcitonină serică detectabile postoperator ar trebui să aibă valorile
calcitoninei bazale și antigenului carcinoembrionar măsurate la fiecare 6 luni pentru a
determina timpul lor de dublare. CEA este, de asemenea, secretat în cancerele tractului
gastrointestinal, plămânului, prostatei, sânului și ovarului și ar trebui interpretată cu prudență
la persoanele cu cancere coexistente.18

9
 BIBLIOGRAFIE
1. Gagel RF, Hoff AO, Kote GJ. Medullary thyroid carcinoma. In: The Thyroid Braverman LE, Utiger RD, eds.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:967–88.

2. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN-2A and
FMTC. Hum Mol Genet 1993;2:851–6.

3. Wohllk N, Cote GJ, Bugalho MMJ, et al. Relevance of RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary
thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:3740–5.

4. Saad MF, Ordonez NG, Rashid RK, et al. Medullary carcinoma of the thyroid. A study of the clinical features
and prognostic factors in 161 patients. Medicine 1984;63:319–42.

5. Finny P, Jacob J, Thomas N, et al. Medullary thyroid carcinoma: a 20-year experience from a centre in South
India. ANZ J Surg 2007;7:130–4.

6. Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR. Prognostic factors for thyroid carcinoma. A population based
study of 15,698 cases from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program 1973–1991. Cancer
1997;79:564–73.

7. Raue F. German medullary thyroid carcinoma/multiple endocrine neoplasia registry. German MTC/MEN Study
Group. Medullary thyroid carcinoma/ multiple endocrine neoplasia type 2. Arch Surg 1998;383:334–6.

8. Desai SS, Sarkar S, Borges AM. A study of histopathological features of medullary carcinoma of the thyroid:
cases from a single institute in India. Indian J Cancer 2005;42:21–5.

9. O’Riordain DS, O’Brien T, Weaver AL, et al. Medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia
types 2A and 2B. Surgery 1994;116:1017–23.

10. Genden EM, Brett E. Contemporary management of thyroid carcinoma. Cancer Ther 2009;7:7–20.

11. Quayle FJ, Moley JF. Medullary thyroid carcinoma: including MEN-2A and MEN-2B syndromes. J Surg
Oncol 2005;89:122–9.

12. Ball DW. Medullary thyroid cancer: monitoring and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 2007;36: 823–
37.

13. de Groot JW, Links TP, Plukker JT, et al. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic and hereditary
endocrine tumors. Endocr Rev 2006;27:535–60.

14. Cohen R, Campos JM, Salaun C, et al. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and
postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:919–22.

15. Costante G, Meringolo D, Durante C, et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative
diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol
Metab 2007;92:450–5.

16. Machens A, Schneyer U, Holzhausen HJ, Dralle H. Prospects of remission in medullary thyroid carcinoma
according to basal calcitonin level. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2029–34.

17. Costante G, Durante C, Francis Z, et al. Determination of calcitonin levels in C-cell disease: clinical interest
and potential pitfalls. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009;5:35–44.

18. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al; American Thyroid Association Guidelines Task Force. Medullary thyroid
cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009;19:565–612.

19. Bjerre KL, Madsen LW, Andersen S, et al. Glucagonlike peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-
cells causing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology 2010;151:1473–86.

10
 20. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and
outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:163–8.

21. Machens A, Ukkat J, Hauptmann S, Dralle H. Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary
thyroid cancer progression. a multivariate analysis. Arch Surg 2007;142:289–93.

22. Wong KT, Ahuja AT. Ultrasound of thyroid cancer. Cancer Imaging 2005;5:167–76.

23. Hwang HS, Orloff LA. Efficacy of preoperative neck ultrasound in the detection of cervical lymph node
metastasis from thyroid cancer. Laryngoscope 2011;121:487–91.

24. Zeppa P, Vetrani A, Marino M, et al. Fine-needle aspiration cytology of medullary thyroid carcinoma: a review
of 18 cases. Cytopathology 1990;1:35–44.

25. Baloch ZW, Livolsi VA. Pathology. In: The Thyroid Braverman LE, Utiger RD, eds. Philadelphia, PA:
Lippincott Williams and Wilkins, 2005:967–88.

26. Szavcsur P, Gődény M, Bajzik G, et al. Angiographyproven liver metastases explain low efficacy of lymph
node dissections in medullary thyroid cancer patients. Eur J Surg Oncol 2005;31:183–90.

27. Tung WS, Vesely TM, Moley JF. Laparoscopic detection of hepatic metastases in patients with residual or
recurrent medullary thyroid cancer. Surgery 1995;118:1024–9.

28. Pai R, Nehru AG, Samuel P, et al. Mutational analysis of RET proto-oncogene among patients with medullary
thyroid carcinoma and ‘at risk’ carriers: results from an Indian study. Clin Endocrinol 2011;75:571–2.

29. Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J, et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer.
N Engl J Med 2003;349:1517–25.

30. Elisei R, Cosci B, Romei C, et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic
Medullary Thyroid Cancer 187 medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:682–
7.

31. Hellman DE, Kartchner M, Van Antwerp JD, et al. Radioiodine in the treatment of medullary carcinoma of the
thyroid. J Clin Endocrinol Metab 1979;48:451–5.

32. Brierley J, Tsang R, Simpson WJ, et al. Medullary thyroid cancer: analyses of survival and prognostic factors
and the role of radiation therapy in local control. Thyroid 1996;6:305–10.

33. Brauckhoff M, Gimm O, Brauckhoff K, et al. Calcitonin kinetics in the early postoperative period of medullary
thyroid carcinoma. Langenbecks Arch Surg 2001;386:434–9.

34. Barbet J, Campion L, Kraeber-Bodéré F, Chatal JF; the GTE Study Group. Prognostic impact of serum
calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol
Metab 2005;90:6077–84.

35. Modigliani E, Cohen R, Campos JM, et al. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in
medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:265–73..

36. Szakáll S Jr, Esik O, Bajzik G, et al. 18F-FDG PET detection of lymph node metastases in medullary thyroid
carcinoma. J Nucl Med 2002;43:66–71.

37. Hoegerle S, Altehoefer C, Ghanem N, et al. 18F-DOPA positron emission tomography for tumour detection in
patients with medullary thyroid carcinoma and elevated calcitonin levels. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2001;28:64–71.

38. Luster M, Karges W, Zeich K, et al. Clinical value of 18-fluorine-fluorodihydroxyphenylalanine positron

emission tomography/computed tomography in the follow-up of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2010;20:527–33.

39. Vitale G, Fonderico F, Martignetti A, et al. Pamidronate improves the quality of life and induces clinical
remission of bone metastases in patients with thyroid cancer. Br J Cancer 2001;84:1586–90.

40. Isozaki T, Kiba T, Numata K, et al. Medullary thyroid carcinoma with multiple hepatic metastases: treatment
with transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection. Intern Med 1999;38:17–21.

41. Fromigué J, De Baere T, Baudin E, et al. Chemoembolization for liver metastases from medullary thyroid
carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2496–9.

11
12