UNIVERSITATEA BUCURETI

FACULTATEA DE BIOLOGIE

FIBROZA CHISTIC

Pralea Paula
Ursu Paula
Master biologie medical, an I

CUPRINS
INTRODUCERE............................................................................................................ 2
TRATAMENT................................................................................................................ 2
CAUZE........................................................................................................................ 2
GENETICA................................................................................................................... 3
MANIFESTRILE CLINICE............................................................................................. 3
1.1

Manifestri respiratorii...................................................................................4

1.2

Manifestri digestive...................................................................................... 5

1.2.1

Afeciuni ale pancreasului........................................................................5

1.2.2

Afeciuni intestinale.................................................................................5

1.2.3

Afeciuni hepatobiliare.............................................................................5

1.2.4

Refluxul gastro-esofagian........................................................................6

1.3

Sistemul reproductiv...................................................................................... 6

DIAGNOSTIC............................................................................................................... 6
BIBLIOGRAFIE............................................................................................................. 8

INTRODUCERE
Mucoviscidoza (sau dupa denumirea anglo-saxona fibroza chistic) este o cea mai frecvent boal monogenic cu
transmitere autosomal-recesiv, datorat unor defecte ale genei CFTR ce codific proteine ale canalelor de clor din
membrana celulelor epiteliale. Ea se caracterizeaz prin urmatoarele:
-diagnosticul se pune de obicei n copilrie
-frecvena bolii este estimat la 1/ 2500 de nou-nscui
-n Romnia, prevalena bolii este de ~ 1,5 cazuri la 100000 locuitori
-frecvena purttorilor de gen (heterozigoi) este de 1 la 25
-evoluie cronic, grava prin complicatiile respiratorii, digestive si metabolice, potenial letal la varste tinere
Manifestarile bolii sunt datorate alterarii functiilor diferitelor organe:

Malfuncia care codeaz transportul srii i apei prin membrana celular este cauza
simptomatologiei fibrozei chistice. Acest defect duce la lipsa de secreie de clorat dependenta de
AMPc din diferite epitelii ale tesurilor exocrine, conducnd la secreii vscoase i dificil de
eliminat.
Tipic pacientul se prezint cu o afectare multisistemic implicnd mai multe sau toate organele.

TRATAMENT
Fibroza chistic este o boal genetic care afecteaz epiteliul glandular al mai multor
organe. Aceast boal genetic este letal i are transmitere autozomal recesiv fiind cea mai
frecvent n rndul populaiei caucaziene, foarte rar ntlnit la populaia african i asistic.
Aceasta este determinat de mutaii ale genei CFTR de pe cromozomul 7 care prezint o eroare
de codificare a proteinei CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ). Aceast
protein este un canal ionic permeabil pentru clor cu rolul de reglarea transportului clorului de a
lungul membranelor celulare, disfuncia acesteia provoac creterea vscozitii mucusului i
care se acumuleaz pe cile respiratorii i digestive. Aceast boal atinge numeroase organe, ns
complicaiile respiratorii sunt predominante i reprezint principalul motiv al decesului persoanei
atins de aceast boal. Forma clinic cea mai frecvent ntlnit este asociat complicaiilor
respiratorii, digestive i de cretere n greutate. Evoluia bolii este cronic i progresiv nc din
copilrie, dar exist i cazuri diagnosticate mai trziu. Diagnosticul se stabilete pe baza testului
sudorii care se poate confirma prin identificarea mutaiilor genetice. Nu exist tratament curativ,
dar datorit cercetrilor s-a ajuns la ameliorarea calitii vieii i creterea speranei de via a
pacienilor.

CAUZE
Se datoreaz alterrii genei CFTR localizat pe cromozomul 7, aceasta posed informa ia
necesar fabricrii unei proteine care regleaz transportul de clor de a lungul membranei celulare
epiteliilor. Mutaia genei CFTR se prezint n dou situaii fie proteina este absent, fie este
anormal. Din cauza acestei anomalii, clorul nu traverseaz corect membrana celulelor. Acest
disfuncie altereaz producia de secreii ale diferitelor celule ale organsimului, cum ar fi infecii
la nivelul cilor respiratorii sau disfuncii digestive legate de pancreas.
Fibroza chistic este cea mai frecvent ntlnit boal genetic a populaiei caucaziene.
Gena implicat codific proteina CFTR, canal de clor prezent la nivelul tuturor membranelor
3

celulelor din epitelii. Manifestrile clinice debuteaz la vrste foarte fragede i afecteaz cel mai
mult calea respiratorie ducnd la decesul pacientului. Tabloul clinic prezint dilataii ale
bronhiilor i o infecie bronic cronic cu Staphilococcul auriu i Haemophilus influenzae, apoi
cu Pseudomonas aeruginosa, evolund spre o insuficien respiratorie. Afeciunile digestive sunt
urmtoarele care se instaleaz ducnd la insuficien pancreatic, dar i la insuficien hepatic i
intestinal. Alte afeciuni care se instaleaz sunt afeciuni rinosinusoide, diabet, osteoporoza.
Diagnosticul se stabilete n urma testului sudorii i a analizelor genetice. Diagnosticul se poate
stabili de la vrste fragede, dar i la adult. Tratamentul se bazeaz pe kinetoterapie respiratorie i
antibioticoterapie pentru a stopa afeciunile bronice, de asemenea respectarea unui regim
alimentar. Transplantul pulmonar este indicat n cazul insuficienei respiratorii severe.
Ameliorrile aduse n urma tratamentului sporesc ansa de via i mbunt esc confortul
acestuia.

GENETICA
Gena CF este situat pe braul lung al cromozomului 7 identificat n 1989. Proteina
codificat de aceast gen se numete CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator), acesta conine 1480 aminoacizi i conine caracteristicile unui canal ionic
transmembranar. Mutaia cea mai frecvent 70% se datoreaz deleiei a trei nucleotide care
codific acid aminat fenilalanin, situat n mod normal n poziia 508 pe proteina CFTR (notat
simbolic F508). Mai mult de 1000 de mutaii ale genei CF au fost pn acum descoperite.
Mutaiile acestei gene sunt clasificate n funcie de mecanismul prin care pot determina pierderea
total sau parial a funciilor proteinei CFTR: clasa I grupeaz mutaii care afecteaz sinteza
proteinei CFTR, clasa II grupeaz mutaii care altereaz procesele de maturarea i/sau trafic
intracelular precum mutaia F508, clasa III altereaz reglarea canalului clor, clasa IV altereaz
conduc canalului CFTR i clasa V reduce numrul de canale CFTR funcionale din membran.
Mutaiile din clasele I i III se numesc severe, cele din clasele IV i V sunt moderate, prezena a
unei mutaii moderate determin un genotip moderat. n unele organe, precum pancreasul,
genotipul CFTR este corelat cu fenotipul (genotipul moderat este rar asociat cu insuficiena
pancreatic), ns afeciunile pulmonare sunt mai puin legate de genotipulCFTR i fenotipul
acestuia. Fenotipul respirator este modulat de factorii de mediu i de factorii genetici. Cercetarea
genelor modulatoare este n plin desfurare.
Anomaliile transferurilor ionice (inhibarea secreiei de clor i creterea absorbiei de
sodiu la polul apical al celulelor epiteliale) sunt responsabile de vscozitatea secreiilor la nivelul
bronhiilor, canalelor pancreatice, a intestinului, cilor biliare i cilor deferente.

MANIFESTRILE CLINICE
Tabloul clinic asociat formei clasice este reprezentat de o dilatare a bronhiilor i a unei
insuficiene pancreatice exocrine.

1.1 Manifestri respiratorii

Manifestrile respiratorii domin tabloul clinic n majoritatea cazurilor i condiioneaz
prognosticul de supravieuire. Apar adesea n copilrie, n mai mult de 80% din cazuri nainte de
mplinirea primului an de via.
Simptomatologia este nespecific, dominat de o tuse cronic, cu expectoraie purulent
i vscoas. La nou-nscui predomin bronitele care nu se vindec repede i repetate. La
examenul clinic se observ adesea un hipocratism digital i o distrofie toracic care se dezvolt
n paralel cu instalarea insuficienei respiratorii. Cianoza extremitilor, atunci cnd apar, denot
faptul c evoluia a atins calea respiratorie.
Evoluia este rapid caracterizat printr-o agravare a simptomatologiei funcionale
respiratorii, dar i prin alterarea strii generale cu o astenie major, anorexie i sleire, uneori apar
stri febrile. Aceast evoluie este nsoit de complicaii care pot influena prognosticul vital:
pneumotorax spontan (plmni colabai), cel mai adesea ntlnit la aduli fiind hemoptizia
masiv. Decesul intervine de regul ca urmare a unei exacerbri ale simptomelor respiratorii.
Semnele radiologice nu sunt specifice, ns asocierea imaginilor difuze predominant n
vrful bronhiilor i alveolelor este ct se poate de clar. Se observ o distensie toracic i o
hiperclaritate a celor dou cmpuri pulmonare, de asemenea se vd zone de atelectazie, opacitate
linear sau nodular, ngrori ale bronhiilor. Scanerul toracic permite precizarea intensitii i
tensiunii dilataiilor bronice, reperarea bulelor sub-pleurale care cresc riscul pneumotoraxului.
Funcia respiratorie poate fi normal la nceputul vieii, anomaliile apar ns destul de
repede, afectnd iniial cile respiratorii superioare, apoi se remarc o hiperreactivitate bronic.
Testele bronhodilatatorii sunt pozitive la 40-70% dintre pacienii aduli att la beta-2simpatomimetice ct i la bromur de ipratropium.
Studiul gazelor sngelui arterial, n repaos i la efort, permit identificarea suflurilor
pulmonare ale bolii. Hipoxemia apare mai nti n puseurile bolii, apoi la efort i n timpul
somnului. Apariia hipercapniei arat un prognostiv defavorabil.
Examenul citobacteriologic al sputei cu numrarea semi-cantitativ a germenilor este
necesar pentru a cunoate ce microorganisme colonizeaz arborele traheobronic. Iniial,
germenii care colonizeaz aparatul respirator sunt Staphiloccocus aureus i Haemophilus
influenzae. Pe parcursul evoluiei bolii apare Pseudomonas aeruginosa, prezent la mai mult de
80% dintre aduli, frecvent sub form de tulpini mucoide specifice mucoviscidozei. Colonizarea
bronic de ctre aceast bacterie altereaz starea de sntate a pacientului prin agravarea
problemelor sistemului respirator.
O osmolaritatea crescut a mucusului bronic are un rol important n activarea genelor
bacteriene care sintetizeaz expozaharide, mai ales alginate care formeaz un gel care inconjur
microcolonia i protejeaz de antibiotice, anticorpi i fagocitoza macrofagelor. Pseudomonas
secret toxine (elastaza, exotoxina A i S) care provoac leziuni tisulare i perturb aprarea
imunitar local favoriznd ntreinerea infeciei bacteriene. Tulpinile rezistente la antibiotice
sunt Pseudomonas aeruginosa dar i ali germeni Gram negativi precum Stenotrophomonas
maltophilia, Achromobacter xylosoxidans i Burkholderia cepacia. Alte infecii se datoreaz
micobacteriilor (Mycobacterium tuberculosis, dar mai ales micobacterii atipice precum
Mycobacterium avium, Mycobacterium abcessus i Mycobacterium chelonae) i infeciilor
virale. Dintre micoze se pot identifica n sput i Candida sp sau Aspergillus fumigatus. Aceast
colonizare este asociat uneori cu o aspergilioz bronhopulmonar alergic (ABPA) a crui
frecven crete cu vrsta i poate afecta 10% din pacieni. Criteriile de diagnostic ABPA sunt
greu de aplicat n mucoviscidoz, dar pot fi enumerate asocierile: degradarea modului de
5

respiraie care nu reacioneaz la antibiotice, sensibilizarea imediat a Aspergillus (test cutanat

sau RAST), ns mai ales IgE total, prezena sau creterea semnificativ a precipitinei IgG antiaspergiliene.

1.2 Manifestri digestive

1.2.1

Afeciuni ale pancreasului

Insuficiena pancreatic exocrin este ntlnit la 85% din pacieni. Netratat se manifest
prin dureri abdominale i steatoree. Dozajul elastazei pancreatice n fecale este corelat cu afecini
alea pancreasului, n cazul unei insuficiene pancreatice extreme este sczut. Studiul debitului
grsimilor n fecale i coeficientul de absorbie sunt importante n digestia deficitar a lipidelor.
n cursul evoluiei bolii poate aprea diabetul, deoarece fibroza se extinde spre insulele
Langerhans.
1.2.2

Afeciuni intestinale

Afeciunile intestinale apar ca urmare a mutaiei genei fibrozei chistice care reduc
secreia de clorat i ap la nivelul lumenului intestinal, determinnd apariia la nou-nscui a
ileusului meconial iobstrucie intestinal distal o dat cu naintarea n vrst a pacientului.
Ileusul meconial este prezent n 15% din cazurile de fibroz chistic. Ulterior, pot aprea
subocluzii sau ocluzii nsoite de dureri abdominale i uneori o mas mobil la palparea fosei
iliace drepte.
n rndul nou-nscuilor purttori de fibroz chistic, 1/10 prezint o ocluzie neo-natal.
n cazul fibrozei chistice exist o anomalie a tuturor secreiilor glandelor exocrine. Primele
organe afectate sunt pancreasul i intestinul, prin urmare prima afeciune care se manifest este
ileus meconial, dup care apar i leziunile pulmonare. Meconiul ngroat, filant, scos ader la
mucoasa ileal, iar n partea distal a ileonului poate aprea un veriil calcul meconial, care la
radiografie se relev ca nite nivele de lichid concave n sus ca urmare a aderenei meconiului la
peretele digestiv. La nivelul jejunului se relev ca o simpl ocluzie, deoarece meconiul este mult
mai fluid.
1.2.3

Afeciuni hepatobiliare

Frecvent apare hepatomegalie i colestaz, ns ciroza biliar se dezvolt doar la 5-10%

din cazuri. Acestea se pot complica cu hipertensiune portal i insuficien hepatocelular cu risc
de hemoragie digestiv i decompensare cu ascit. Vezica biliar este frecvent atrofiat, litiazele
veziculare apar o dat cu prelungirea speranei de via a acestor pacieni.
Absena proteinei codat de gena implicat n patologie n celulele epiteliale care
tapeteaz ductele biliare conduce la reducerea secreiei de clorat i ap, cu creterea vscozit ii
bilei. Ductele biliare se blocheaz cu secreii, un proces extensiv, progresiv care conduce la
ciroz obstructiv complicat de varicele esofagiene, splenomegalie i hipersplenism. Implicare
hepatic secundar poate fi determinat de implicarea altor organe, de exemplu malnutriia poate
fi asociat cu steanoza hepatic i insuficiena cardiac dreapt prin hipoxie cronic n congestia
pasiv hepatic. Litiaza biliar este mai frecvent la pacienii cu fibroza chistic

1.2.4

Refluxul gastro-esofagian

Acesta este un simptom secundar bronhopneumopatiei cronice.

Dereglri nutriionale
Carenele nutriionale sunt consecina malabsorbiei grsimilor i insuficienei respiratorii
cronice. Apar frecvent hipolipidemie cu diminuarea trigliceridelor i colesterolului dar i o
malabsorbie a vitaminelor liposolubile (A, E, D i K).
De asemenea apar i alte afeciuni. Printre afeciunile ORL prezente la unii pacieni se
numr rinosinuzita cronic i polipoza nazosinusal.

1.3 Sistemul reproductiv

Pubertatea este ntrziat la ambele sexe. Brbaii sunt sterili n proporie de 95% din
cazuri, din cauza azoospermiei obstructive prin absen sau atrezie bilateral a canalelor
deferente. Uneori, testiculele sunt normale i spermatogeneza este activ deoarece pacientul a
motenit doar o singur gen de fibroz chistic. n acest caz se poate recurge la reproducere
asistat prin administrarea de injecii intracitoplasmatic cu spermatozoizi (ICSI). n cazul
femeilor, nu apar modificri morfologice ale aparatului genital, ns fertilitatea este diminuat
din cauza ngrorii mucusului cervical. Sarcina este posibil, ns depinde foarte mult de starea
aparatului respirator i respectarea indicaiilor nutriionale. Pilulele contraceptive sunt foarte bine
tolerate de organism, nainte de sarcin este bine s se efectueze testarea partenerului din punct
de vedere genetic pentru a nu avea o gen purttoare.

DIAGNOSTIC
Diagnosticul fibrozei chistice se realizeaz dup observarea semnelor clinice respiratorii
i digestive. Diagnosticul se confirm prin testul sudorii i/sau identificarea celor dou mutaii
ale genei CF.
Testul transpiraiei sau ionotoforeza cu pilocarpin este metoda standard de
identificare a fibrozei chistice, cu posibilitatea efecturii testului nc din perioada neo-natal.
Exist mai multe metode prin care se poate realiza acest test: metode de dozaj specifice
(titrimetria, culometria, poteniometrie direct cu dosaj electrochimic in situs i poteniometrie
indirect) i metode indirecte de dozare a clorului prin conductimetrie. Acest test se poate realiza
cu ajutorul aparatului Macroduct (metod de colectare prin microcapilare) fiind necesari 80 l de
transpiraie i identific concentraia de ioni de clor i de sodiu din transpiraie. Valorile normale
sunt sub 40 mMol/L, iar valorile patologice sunt mai mari de 60 mmol/L la copii i mai mari de
70 mmol/L la adolesceni i aduli tineri, pentru valorile situate ntre 40-60 mmol/L se repet testl
i se evalueaz n context clinic. Rezultate fals pozitive pot fi asociate cu sindromul Hurler, iar
fals negative pot aprea n cazul pierderii acute de sruri.
Metoda de execuie a testului ionoforezei cu pilocarpin, extras din ghidul de utilizare,
este urmtoarea :
- se examineaz concentraia electroliilor din transpiraie prin msurarea conductivitii
electrice.
- pilocarpina este introdus n pielea pacientului folosind curent electric controlat.

- se folosesc 2 suporturi care se fixeaz pe antebrat cu 2 curele ; n suporturi se vor

introduce cei 2 electrozi: rou(+) accept anodul ; negru(-) catodul i apoi senzorul
- electrozii sunt conectai la aparat printr-un cablu care furnizeaz curent prin
intermediul unor discuri Pilogel (2,5cm2 ).
- electrodul (-) servete ca electrod de referin pentru msurarea ratei transpiraiei.
- pilogelii:
- au concentaia pilocarpinei 1,5% pentru stimularea optim a glandelor
sudoripare i pentru a reduce durata iontoforezei la 2,5min.
- conin glicerol + citrat trisodic
- conductivitatea se exprim n mmol/l NaCl echivalent.
Dozarea tripsinei imunoreactive n cazul depistrii unei creteri a nivelului seric la nounscui ca urmare a obstruciei ductelor pancreatice care au ca consecin scderea excreiei
intestinale de tripsinogen. Aceast dozare se poate realiza prin intermediul metodei ELISA la
copii sub 8 sptmni crora nu li se poate face ionotoforeza.
Teste digestive pentru diagnosticul insuficienei pancreatice ca urmare a sesizrii
scderii concentraiei de enzime pancreatice i de HCO3 din sucul pancreatic.
Teste genetice care pot confirma diagnosticul n prezena unui istoric n familie pozitiv i
pe baza manifestrilor clinice. Testele genetice au un rol important n detectarea unor mutaii cu
importante implicaii fenotipice. Corelaia cea mai bun dintre fenotip i genotip se face pe baza
funciei pancreatice, iar mutaiile cele mai frecvente sunt clasificate n dou categorii: cu
determnare de insuficien pancreatic i funcie pancreatic normal (pancreatic sufficient sau
PS). Pacienii fr afectare pancreatic au una sau dou alele mutante de tip PS. Corelaia
genotip-fenotip nu este valabil i n cazul afeciunilor pulmonare a fibrozei chistice, deoarece
pacieni cu acelai genotip prezint fenotip diferit.
Mutaiile genei fibrozei chistice pot fi grupate n 6 clase diferite pe baza consecinelor pe
care le au la nivel celular:
- Clasa I- proteina nu este sintetizat
- Clasa II- gena CFTR nu este suficient prelucrat la nivelul aparatului Golgi
- Clasa III- proteina nu este funcional
- Clasa IV- CFTR prezint conductan anormal
- Clasa V- CFTR prezint un defect parial de sintez
- Clasa VI- CFTR este degradat accelerat
Mutaiile din clasele I, II, III sunt mai frecvente i se asociaz cu insufiena pancreatic, iar cele
din clasele IV, V i VI sunt mai rare i nu au insuficien pancreatic.
n ara noastr pentru realizarea testelor genetice se recolteaz 5 ml snge venos n
vacutainer cu EDTA i se pot realiza conform Synevo dou tipuri de analize:
- detectarea a 25 de mutaii comune prin secvenierea exonilor specifici i analiza
deleiilor/duplicaiilor MLPA: 3120+1G>A, A455E, G85E, R334W, 1717-1G>A,
3659delC, F508, R347P, 1898+1G>A, 3849+10kbC>T, I507, N1303K, R553X,
2184delA, 621+1G>T, G542X, R1162X, R560T, 2789+5G>A 711+1G>T, G551D,
R117H, W1282X, 1078delT si I148T;
- secvenierea tuturor exonilor CFTR i analiza deleiilor/duplicaiilor MLPA care
detecteaz peste 98% dintre mutaii.
Mrurarea diferenei potenialului nazal poate fi folosit la diagnosticul formelor uoare de
fibroz chistic. Testul se realizeaz dup perfuzarea nazal cu amiloride i cu soluie de clor

liber. Se remarc diminuarea electronegativitii dup perfuzarea cu amilorid, absena

modificrilor dup administrarea de izoproterenol care reflect absena secreiei de clor mediate
prin proteina CFTR.

BIBLIOGRAFIE
1. Durieu I, Nove Josserand, R.,- La mucoviscidose en 2008, La Revue de mdecine interne
29 (2008) 901907
2. Rousseya, M., Deneuvillea,E., Munck, A. - Le dpistage nonatal de la mucoviscidose
en France et dans le monde. Organisation, bnfices, difficults. tat des lieux en 2007,
Journal de pdiatrie et de puriculture 20 (2007) 185194
3. Hubert, D. - Mucoviscidose, EMC-Mdecine 2 (2005) 3441
4. Sermet-Gaudelusa, I., Munck, A., M. Rotac, M. Rousseyd, D. Feldmann - French
guidelines for sweat test practice and interpretation for cystic fibrosis neonatal screening,
Archives de Pediatrie 2010;17:1349-1358, 2010
5. Roussey, M. et al, - Neonatal screening of cystic fibrosis: diagnostic and ethical problems
with mild mutations, Archives de pdiatrie 12 (2005) 650653