Sindroamele de

neoplazie
endocrină multiplă
Conf. Dr. Diana Loreta PĂUN
Universitatea de Medicină și Farmacie “Carol
Davila” București
 DEFINIŢIA MEN

 Sindromul de neoplazie endocrină multiplă

(MEN – multiple endocrine neoplasia)
reprezintă o entitate patologică
caracterizată prin neoplazia a mai mult de
un organ endocrin.

 Sindromul a fost descris pentru prima oară

de Erdheim* în 1903 prin asocierea unei
hiperplazii paratiroidiene cu o tumoră
pituitară.

*Erdheim J. – Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula

Thyroidea, Parathyroidea und Hypophysis. Beitr Pathol Anat Allg Pathol. 1903.
 ISTORIC

 Faza descriptivă - sindroamelor li s-au

descris caracteristicile clinice şi patternul
genetic.
 Dezvoltarea tehnicilor de screening - a
permis identificarea acestor afecţiuni
înainte de apariţia problemelor clinice
semnificative - cu impact asupra
mortalităţii şi morbidităţii.
 Faza screening-ului genetic - progresele
biologiei moleculare din ultimii ani au
permis înţelegerea etiologiei MEN /au dus
la îmbunătăţirea diagnosticului şi
managementului pacienţilor afectaţi.
 CARACTERISTICI:
 majoritatea tumorilor ce le alcătuiesc
sunt constituite din celule care derivă
embriologic din neuroectoderm.
 evoluţia histologică progresivă de la
hiperplazie la adenom şi, în unele
cazuri, la carcinom.
 dezvoltarea hiperplaziei este un
proces multicentric, cu fiecare focar
tumoral derivând dintr-o singură clonă
 mod de transmitere autozomal
dominant.
 SINDROMUL MEN 1
Asocierea neoplaziei :
 glandelor paratiroide (90-97% dintre
pacienţi)
 ţesutului endocrin enteropancreatic (30-
80%)
 adenohipofizei (15-50%)
Meningiomas<10%
 Sdr. MEN1
 Diagnosticul de MEN1 poate fi stabilit la un individ prin
-dezvoltarea a două sau mai multe tumori endocrine asociate MEN1
-apariția uneia dintre tumorile asociate MEN1 la o rudă de gradul întâi a unui
pacient cu diagnostic clinic de sdr MEN1
-identificarea unei mutații germinale MEN1la un individ, care poate fi
asimptomatic și care nu are încă dezvoltate anomalii biochimice/imagistice
sugestive pt MEN1
 Genetica sindromului MEN 1

 Gena MEN 1 - identificată prin clonare poziţională,

in 1997*
 codifică o proteină numită menină
 mutaţiile inactivatoare ale meninei sunt
responsabile de tumorigeneza din sindromul MEN 1

*Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, et al – Positional cloning of

the gene of multiple endocrine neoplasia type 1. Science. 1997; 276: 404-7.
 Genetica sindromului MEN 1

Menina
 conţine 610 aminoacizi
 nu prezintă omologie cu nici o proteină
cunoscută
 nu i se pot recunoaşte domenii structurale sau
funcţionale
 Genetica sindromului MEN 1

 transmitere autozomal dominantă cu penetranţă genetică 100% până la vârsta de

50 de ani
 au fost raportate peste 100 de mutaţii germinale ale
genei: missense, nonsense, frameshift şi defecte de splicing ARNm -atât la nivelul
exonilor, cât şi al intronilor
 nu s-a descris corelaţie genotip/fenotip
 la aproximativ 10% din familiile afectate, nu s-a detectat mutaţia meninei
 Sdr MEN1
 Testarea mutației germinale MEN1 a rudelor asimptomatice ar trebui oferită
cât mai curând posibil, deoarece manifestările MEN1 pot apărea incepand
de la vârsta de 5 ani

 Testarea mutației MEN1 poate fi recomandată pentru

-Confirmarea diagnosticului MEN1
-Orice pacient suspect clinic de sdr MEN1(două sau mai multe tipuri de tumori
tipice MEN1)
-Toate rudele de gradul întâi ale purtătorilor de mutație MEN1 cunoscuți
-Persoanele cu sdr MEN1 suspect sau atipic (de exemplu, tumori paratiroide
multiple, gastrinom,sau TNE pancreatice multiple)
Sdr MEN1
Particularități de tratament
 Pacienții cu MEN1 au o speranță de viață scăzută pentru că
rezultatele actuale ale tratamentelor, care sunt în general similare
cu cele pentru tumorile respective care apar la pacientii non-MEN1
nu au rate mari de succes
-din cauza tumorilor multiple, care sunt de obicei mai mari, mai
agresive și mai rezistente la tratament și cu risc mai mare de
dezvoltare a metastazelor (până la 50% )

 Prognosticul pentru pacienții cu MEN1 ar putea fi îmbunătățit prin

detectarea presimptomatică a tumorii

 Se recomandă ca pacienții MEN1 și familiile acestora să fie îngrijiți

de către echipe multidisciplinare și monitorizați îndeaproape
SDR.MEN 1 MONITORIZARE
 Sindrom MEN 4
 Sindromul MEN tip 4 este cel mai recent membru al familiei
sindroamelor MEN.
 Leziunile endocrine aparţin spectrului MEN 1, cele mai frecvente
trăsături fenotipice fiind adenoamele paratiroidiene şi hipofizare.
 Este determinat de mutaţii germline în gena Cdkn1b/CDKN1B.
 Pacienții pot dezvolta si TNE gastrice și bronșice, gastrinoame,
limfoame , neoplazii de san, tumori testiculare, renale si adrenal.
 Genetica sindromului MEN 4

Gena codifică p27Kip1, supresor tumoral care se leagă/

inhibă complexul ciclină/kinază ciclin-dependentă stopând
progresia ciclului celular.
Pacienţii MEN 4 poartă mutaţii heterozigote ale diferitelor
reziduuri ale p27Kip1.

MEN4 and CDKN1B mutations: The latest of the MEN syndromes, Endocr Relat Cancer. 2017
October ; 24(10): T195–T208. doi:10.1530/ERC-17-0243.
 SINDROMUL MEN 2
 În 1959 Sipple* a descris cazul unui pacient ce asocia
feocromocitom, mase tumorale în fiecare lob tiroidian şi mărirea
unei glande paratiroide.

2009 2014
1. MEN 2A 1. MEN 2A
2. FMTC - clasic: feocromocitom, carcinom
medular tiroidian,
hiperparatiroidism
- MEN 2 cu amiloidoză lichen plană
- MEN 2 cu maladia Hirschprung
- FMTC

3. MEN 2B 2. MEN 2B

*Sipple JH. - The association of pheochromocytoma with carcinoma

of the thyroid gland. American Journal of Medicine. 1961
 VARIANTELE CLINICE DE SINDROM MEN 2

Sindrom Trăsături caracteristice

1. MEN 2A
MEN 2A clasic
MEN 2A şi amiloidoză lichen cutanată
MEN 2A şi boala Hirschprung
Carcinom medular tiroidian familial
Carcinom medular tiroidian, feocromocitom,
tumori paratiroidiene
MEN 2A şi leziuni cutanate pruriginoase localizate
pe toracele posterior
MEN 2A şi boala Hirschprung
Carcinom medular tiroidian

2. MEN 2B Carcinom medular tiroidian, feocromocitom,

ganglioneuromatoza gastrointestinală, habitus
marfanoid.

adaptat după Frank-Raue K., 2014

Sdr MEN2A clasic-
CMT
CMT este TNE a celulelor parafoliculare C
ale glandei tiroide

Majoritatea cazurilor de CMT (75%) sunt

sporadice, dar până la 25% dintre toate
CMT-urile sunt familiale

În CMT asociat MEN2A clasic, incidența

maximă a cazurilor este in jurul varstei de
30 ani iar in cazul CMT asociat MEN2B
este mult mai devreme - sub 5 ani

NB- ecografie tiroidiană și calcitonina

bazală și stimulată
Sdr MEN2A clasic
Feocromocitomul

Feocromocitomul apare la aproximativ 50% dintre pacienții cu

MEN2A, de obicei la distanță de cca 5-10 ani de CMT inițial

Vârsta medie de prezentare este de 25-30 de ani

Feo din MEN2A au fost raportate ca fiind bilaterale în

aproximativ 30-100% dintre pacienți și fiind benigne

Adrenalectomia laparoscopică este tratamentul standard dar

se indica suprarenalectomie cu cortical sparing în tumorile
bilaterale cu scopul păstrarii funcției CSR

Întotdeauna adrenalectomia are loc înaintea tiroidectomiei pt

CMT
Sdr MEN2A clasic
Hiperparatiroidismul primar

Hiperparatiroidismul primar în MEN2A este aproape

întotdeauna multiglandular

A fost raportat la 10-25% dintre pacienții cu MEN2A

Clinic și biochimic similar cu HPP sporadic

Sdr MEN2 A cu lichen plan
amiloidoza

Leziunea cutanată este de obicei descrisă ca

pruriginoasă, solzoasă, papulară, pigmentată și
localizată în regiunea interscapulară sau pe
suprafețele extensoare ale extremităților

10% dintre cazurile de sdr MEN2A, asociat cu mutația

codonului 634 exon 11
Sdr MEN2 A-CMT familial
Varianta de CMT familial din cadrul MEN2A se caracterizează prin
prezența unei mutații RET în familiile cu CMT sau a unui individ cu
CMT, care nu dezvoltă feocromocitom sau hiperparatiroidism
primar

Distingerea variantei CMT familial de varianta MEN2A clasic poate fi

dificilă în familiile mici și, prin urmare, trebuie utilizate criterii
riguroase pentru a nu rata diag unui feocromocitom

Peste 10 membri dintr-o familie ce dezvoltă CMT la varsta adultă

Varsta>50 ani
2. Sdr MEN2B-MEN3

-caracterizat prin CMT și feocromocitom, dar

NU hiperparatiroidism

CMT apare la toți pacienții, de la varste mai

tinere si fiind mai agresivă decât în MEN2A

Chirurgia nu este curativa

Tiroidectomia profilactică încă din perioada

neonatală este indicată la pacienții cu MEN2B
identificați prin screening genetic

Feo se dezvolta la cca 50 % dintre pacienti

Sdr MEN2B-MEN3

-caracterizat prin CMT și feocromocitom, dar nu

hiperparatiroidism

Asociază
-neurinoame mucoase, care implică de obicei buzele
și limba
-ganglioneuroame intestinale
-anomalii de dezvoltare, deformări scheletice
(cifoscolioză sau lordoză)
- laxitate articulară, habitus Marfanoid și nervi
corneeni mielinizați
- constipație cronică și megacolon

Spre deosebire de pacienții cu sindrom Marfan,

pacienții cu sdr MEN2B nu au ectopie lentis sau
anomalii aortice
 GENETICA SINDROMULUI MEN 2

MEN 2 este datorat unei mutaţii germinative activatoare a unei oncogene

– RET (REarranged in Transfection).
Protooncogena RET codifică un receptor tirozin-kinazic care este necesar
creşterii şi maturării celulelor derivate din creasta neurală.
RET a fost localizată în regiunea centromerică a cromozomului 10 (1986).

Donis - Keller şi Mulligan

au identificat mutaţii ale
proto - oncogenei RET la
pacienţii cu MEN 2A şi CMT
familial iar ulterior la
pacienţii cu celelalte
variante de MEN 2 (1993)
Takahashi M, Ritz J, Cooper GM. – Activation of a novel human transforming gene, RET, by DNA
rearrangement. Cell. 1985
Donis – Keller H, Dou S, Chi D, et al. – Mutations in the RET protooncogene are associated with
MEN 2A and FMCT. Hum Mol Genet. 1993
 GENA SI PROTEINA RET

Domeniul structural al genei RET include

•domeniu extracelular cu o regiune bogată în

cisteină
•domeniu transmembranar hidrofob
•domeniu carboxi-terminal tirozin-kinazic cu un
situs catalitic şi un situs de recunoaştere a
substratului.

Sindromul MEN 2 reprezintă primul exemplu în care o

mutaţie în linia germinativă a unei oncogene produce
un sindrom tumoral moştenit.

Dahia PLM., Eng C. – Genetic disorders of endocrine neoplasia. In Frontiers of

hormone research, ed. Grossman A., vol 28, Karger, 2001.
 MUTAŢII ALE RET IN MEN2

 MEN 2 rezultă dintr-o mutaţie punctiformă a genei RET care duce

la înlocuirea unui aminoacid cu altul în structura receptorului .
 Activarea genei determină:
 homodimerizarea receptorului - mutaţii ale domeniului
extracelular – MEN 2A
 activarea situsului catalitic al domeniului tirozinkinazic
/mutaţii ale domeniului intracelular - MEN 2B
 MUTAŢII ALE RET IN MEN2

MEN 2 - model unic pentru prevenţia şi tratamentul cancerului şi

pentru diagnosticul genetic al purtătorilor.
Importanța testelor mutaționale în MEN
2:

 Efectuarea testelor genetice ale mutaţiilor germinale ale RET

stabilește prezenţa statusului de purtător - informaţie utilă
pentru pacient şi clinician.
 Excluderea mutaţiilor RET la un membru de familie, duce la
excluderea supravegherii apariţiei tumorilor la acea persoană.
 Prezența mutațiilor RET la descendenți impune tiroidectomia
totală profilactică.
 Teste genetice

 Analiza mutațională a proto-oncogenei RET poate fi

efectuată cu ușurință prin tehnici PCR
 Testele genetice sunt foarte precise și ușor reproductibile
și asigură identificarea membrilor asimptomatici afectați
 Cumulul informațiilor despre mutațiile RET a permis
endocrinologilor și cercetătorilor să obțină un consens cu
privire la utilizarea acestor informații ca bază pentru:
 determinarea statusului de purtător de mutație
 a stratificării riscului de deces
 unor recomandări specifice pentru pacienții cu
anumite mutații RET.
Tipul de mutaţie genetică a genei RET se corelează cu
varianta clinică de sindrom MEN 2, aceasta incluzând şi
agresivitatea carcinomului medular tiroidian.
De aceea, codonul RET mutant şi varianta de sindrom trebuie
avute în vedere atunci când se realizează managementul
afectării tiroidiene, riscul CMT fiind interpretat în funcţie de
aceasta.

2009 2014 RET

A MODERAT 790, 804, 609, 611,
B 618, 620

C CRESCUT 634, 883

D FOARTE CRESCUT 918

Adaptat dupa Wells, 2014

 Nivel de risc conform ATA
(American Thyroid Association):

- ATA Nivel D (cel mai agresiv) codon 883,

918, aparitia : varsta tanara, agresivitate
inalta, metastaze precoce, mortalitate
crescuta
- ATA Nivel C – codon 634
- ATA Nivel B - codon 609, 611, 618, 620,
630
- ATA Nivel A – codon 768, 790, 791, 804,
891
 Sfatul genetic in MEN 2

 Consilierea genetică în MEN 2 are două

obiective majore:
 screening-ul clinic exhaustiv la
descendenți
 prevenirea carcinomului medular
tiroidian prin tiroidectomie totală
profilactică
 Management al sindromului
MEN 2 în funcție de tipul
de mutație RET

Recomandările privind varsta pentru tiroidectomie se

bazează pe categoriile de risc în funcție de mutația
RET (risc moderat, ridicat sau cel mai mare)

Categoriile Asociației Americane de Tiroidă

(ATA) sunt:

-mutații cu risc moderat (exon 10, exon 11,

altele decât codonul 634 și exonii 13-15), care
conferă cel mai mic risc de dezvoltarea CMT și
un debut relativ tardiv
-mutații cu risc crescut ATA (exonul 11,
918,883 codon634=mutația clasică MEN2A; și exonul
634
15, codonul 883), care conferă risc intermediar;
609, 611, 618, 620, and
630
-mutații cu risc foarte crescut ATA, inclusiv
mutația tipică MEN2B (exonul 16, codon 918),
768, 790, 791, 804, and 891
care conferă cel mai mare risc de
dezvoltareCMT
Sdr MEN2A clasic
Monitorizare

- metanefrinele si normetanefrinele plasmatice

- calciu seric, PTH
 Comparaţie între testele mutaţionale în MEN 1 şi
MEN 2:

Sindroamele de
neoplazie
endocrină
multiplă tip 1
şi 2 au aceeaşi
denumire şi
anumite
trăsături
clinice
comune.
 Comparaţie între testele mutaţionale în
MEN 1 şi MEN 2:

 Diferenţele principale între cele două sindroame se situează

în jurul a două probleme:

A, urgenţa acestor teste, hotărâtoare pentru stabilirea

unei intervenţii eficiente - decizia privind o intervenţie
majoră poate fi stabilită cu claritate prin testarea
mutaţiilor genei RET dar aproape niciodată prin teste
genetice pentru gena MEN 1.
Aceasta se datorează proprietăţilor biologice ale cancerului
medular tiroidian şi posibilităţii controlului evoluţiei
acestuia prin intervenţia chirurgicală.
 Comparaţie între testele mutaţionale
în MEN 1 şi MEN 2:

B, Proprietăţile testelor mutaţionale.

MEN 2 este rezultatul unei mutaţii activatoare a genei

RET; acestea pot apare numai în anumiţi codoni
vulnerabili care vor fi uşor de investigat.
MEN 1 este rezultatul unor mutaţii inactivatoare a
meninei, în anumite zone fierbinţi. Mutaţiile MEN 1
sunt greu de căutat, cu excepţia situaţiei în care
într-o familie mutaţia este deja cunoscută.
Ca urmare testele genetice sunt mai uşor de efectuat
şi au beneficii clinice mai importante în MEN 2 decât
în MEN 1 şi ca urmare sunt recomandate în special în
sindromul de neoplazie endocrină multiplă de tip 2.
 COMPARAŢIE ÎNTRE TESTELE GENETICE EFECTUATE
ÎN MEN 1 ŞI MEN 2

Trăsături Gena MEN 1 Gena RET

Informează pacientul şi medicul Da Da

Ghidează intervenţia chirurgicală Nu Da
pentru prevenţia cancerului
Ghidează intervenţia chirurgicală Nu Da
pentru vindecarea cancerului
Recomandat la copii Posibil Da
Locusul cromozomial al genei 11q13 10 cen
Tipul mutaţiei cauzatoare Inactivatoare Activatoare
Corelaţie genotip/fenotip Nu Da
Rezultate fals negative 10-20% 2-5%
 CONCLUZII
 În ultimele două decenii, s -au făcut progrese
semnificative în înțelegerea mecanismelor moleculare
și genetice ale patogenezei tumorale în sdr MEN

 Sdr MEN 1,2,3,4 sunt tulburări autozomale dominante

cu o penetranță clinică ridicată care duc la
dezvoltarea unui spectru larg de manifestări endocrine
și non-endocrine datorate mutațiilor germinale ale
genelor MEN1, RET și CDKN1B, care codifică Menina,
RET și respectiv p27
 CONCLUZII
 Screeningul genetic, clinic, biochimic si radiologic al
pacientilor si membrilor familiei permite chirurgia
profilactică și detectarea precoce a tumorilor pentru
a optimiza îngrijirea individuală a pacientilor cu sdr
MEN

 Pacienții cu sdr MEN confirmat genetic au nevoie de

consiliere genetică înaintea reproducerii
 CONCLUZIE

Analiza mutaţională a proto-oncogenei RET trebuie efectuată

în toate familiile cu sindrom MEN 2 pentru identificarea
mutaţiilor specifice şi detectarea statusul de purtător al
defectului genetic.
Implementarea screening-ului genetic al genei RET în practica
medicală oferă beneficii semnificative pentru
managementul pacienților MEN 2, în special prin utilizarea
tiroidectomiei profilactice la purtătorii de mutație RET.
Se realizează astfel modificarea istoriei naturale a bolii şi
prevenţia reală a unui tip redutabil de cancer endocrin.
MULTUMESC!