SINDROAMELE DE NEOPLAZIE ENDOCRIN MULTIPL

Sindromul de neoplazie endocrin multipl (MEN multiple endocrine neoplasia)

reprezint o entitate patologic caracterizat prin neoplazia a mai mult de un organ
endocrin.
Sindromul a fost descris pentru prima oar de Erdheim (1) n 1903 prin asocierea
unei hiperplazii paratiroidiene cu o tumor pituitar dar natura sa ereditar a fost
recunoscut doar cteva decade mai trziu.
Clasic sindroamele MEN se clasific n MEN 1 i MEN 2 dar recent a fost descris
i MEN 4.
Sindromul MEN 1 asociaz hiperplazie sau adenomatoz / neoplazie a
paratiroidelor, insulelor pancreatice i adenohipofizei.
Trstura clinic specific o constituie variabilitatea de prezentare; astfel, pot fi
implicate una, dou sau toate cele trei glande, la nivelul fiecreia pot coexista diferite
procese histologice iar modelele hormonale secretorii pot fi variate. Afeciune rar dar
cu potenial letal, MEN 1 are transmitere autozomal dominant i penetran nalt iar
diagnosticul se stabilete de multe ori tardiv.
Diagnosticul de MEN 1 se bazeaz deci pe prezena tumorilor n dou sau mai
multe

din

glandele

principal

implicate:

paratiroida,

pancreasul

endocrin

sau

adenohipofiza.
Afectarea glandelor paratiroide n MEN 1 implic de obicei toate glandele,
manifestndu-se ca hiperplazie paratiroidian, spre deosebire de forma sporadic de
hiperparatiroidism datorat de cele mai multe ori unui adenom paratiroidian. Astzi,
majoritatea cazurilor de hiperparatiroidism asociate MEN 1 sunt asimptomatice, fiind
detectate frecvent prin investigaii biochimice de rutin (2).
Atitudinea terapeutic de elecie este paratiroidectomia total cu autotransplant
sau rezecia subtotal a trei ptrimi din esutul paratiroidian. Asociat, se recomand
timectomia, din dou motive: n primul rnd se descriu frecvent glande paratiroide
supranumerare n timus, iar n al doilea rnd, la pacienii cu MEN 1, n special brbai,
s-a descris un risc crescut de carcinoid timic, care nu beneficiaz de tratament eficient
i are prognostic prost (3).

n contrast cu hiperplazia paratiroidian, tumorile pancreatice reprezint cauza

major de morbiditate i mortalitate n MEN 1. Prezentarea clinic a tumorilor endocrine
pancreatice este dependent de tipul de polipeptide secretate, leziunile nonfuncionale
fiind frecvent detectate prin screening-ul imagistic de rutin. Gastrinoamele pancreatice
i duodenale induc ulcere peptice (sindromul Zollinger-Ellison) iar insulinoamele
determin hipoglicemie. Tumori endocrine mai puin frecvente asociate MEN 1 pot
secreta glucagon (glucagonoame), somatostatin (somatostatinoame) sau polipeptid
intestinal vasoactiv (VIP-oame) (4).
Rezecia chirurgical este n general recomandat pentru toate tipuri de tumori
enteropancreatice simptomatice (gastrinom, insulinom, glucagonom) sau a cror
diametru este mai mare de 3 cm . Rezecia acestor tumori este curativ, recurena fiind
rar ntlnit. Pentru localizarea tumorilor, tehnicile imagistice convenionale pot fi
mbuntite

cu

ajutorul

scintigramei

receptorilor

pentru

somatostatin

sau

ultrasonografiei intraoperatorii.
n majoritatea cazurilor, tumorile pituitare asociate MEN 1 secret prolactin
sau sunt nonfuncionale; au fost raportate ns i tumori secretante de GH, ACTH i
chiar TSH. n afara efectelor hipersecreiei hormonale de tipul sindromului amenoregalactoree sau gigantismului, leziunile pot fi suficient de importante pentru a produce
sindrom de chiasm optic (4).
Tratamentul tumorilor pituitare asociate MEN 1 depinde de tipul i severitatea lor,
iar toi pacienii trebuie supravegheai. Tumorile mici sau asimptomatice nu necesit
tratament specific. Pentru prolactinoame, tratamentul de elecie este reprezentat de
agonitii de dopamin. Pentru tumorile nefuncionale sau pentru cele secretoare de GH
sau ACTH se indic tratamentul chirurgical sau radioterapic. In tumorile secretante de
GH, analogii de Somatostatin s-a dovedit a fi benefici.
n cadrul sindromului MEN 1 au fost descrise i asocieri cu alte tipuri de tumori
endocrine de tipul adenoamelor sau carcinoamelor adrenale, a tumorilor carcinoide sau
cu tumori neendocrine cum sunt lipoamele, ependimoamele, angiomiolipoamele renale,
leiomioamele esofagiene i angiofibroamele cutanate.

Sindromul MEN 2, n forma clasic, descris de ctre Sipple (5), asociaz:

carcinom medular tiroidian (bilateral i multicentric) - 100% cazuri

feocromocitom (uni- sau bilateral) 50 % din cazuri

hiperplazie sau adenomatoz paratiroidian 10-20% din cazuri.

Tabelul 1 - Variante de sindrom MEN 2 (adaptat dup Frank-Raue, 2014)

Sindrom
Trsturi caracteristice
1. MEN 2A
MEN 2A clasic

Carcinom medular tiroidian, feocromocitom,

tumori paratiroidiene
MEN 2A i amiloidoz lichen cutanat MEN 2A i leziuni cutanate pruriginoase
localizate pe toracele posterior (figura nr. 1)
MEN 2A i boala Hirschprung

MEN 2A i boala Hirschprung

Carcinom medular tiroidian familial

Carcinom medular tiroidian

2. MEN 2B

Carcinom medular tiroidian, feocromocitom,

ganglioneuromatoza gastrointestinal, habitus
marfanoid.

MEN 2 prezint mai multe variante distincte, fiecare dintre ele fiind rezultatul
unei mutaii diferite a genei RET. Dintre variantele clinice de MEN 2, MEN 2A apare n
75% din cazuri iar cazurile de FMCT (familial medulary thyroid carcinoma), ca i cele de
MEN 2A asociat cu amiloidoza lichen cutanat i cu boala Hirschprung sunt mult mai
rare (6).
Carcinomul medular tiroidian (CMT) reprezint prima manifestare neoplazic
n majoritatea familiilor cu MEN 2, fapt explicat prin nalta sa penetran. El reprezint
un neoplasm multicentric al celulelor C parafoliculare tiroidiene secretoare de
calcitonin. CMT poate s apar ca o tumor sporadic (80%), cu debut la peste 50 de
ani sau ca variant genetic (20%), n asociere cu sindroamele de neoplazie endocrin
multipl i/sau neuroectodermale (7). Forma genetic, important pentru implicaiile ei
familiale, apare la o vrst mai tnr, este bilateral i are prognostic mai bun.
Cea mai precoce anomalie tiroidian prezent la indivizii cu MEN 2 este
hiperplazia celulelor C parafoliculare urmat de progresia ctre hiperplazie nodular,

CMT microscopic i apoi CMT franc. Modificrile sunt multicentrice cu apariia frecvent
a mai multor tipuri de leziune histologic n unul sau ambii lobi tiroidieni.
Clinic, pacienii cu CMT se pot prezenta cu noduli tiroidieni fermi (Figura nr. 2),
metastaze ganglionare locoregionale sau la distan. Leziunile tiroidiene sunt situate n
cele dou treimi superioare ale lobilor tiroidieni, zone n care este localizarea anatomic
a celulelor parafoliculare C (8). Pacienii cu carcinom medular tiroidian pot prezenta
clinic o serie ntreag de semne i simptome clinice generate de secreia hormonal a
tumorii. Principalul hormon secretat este calcitonina, alturi de care se mai produc o
varietate de peptide i substane biologic active care induc sindroame paraneoplazice:
serotonina (determinnd clinic sindromul carcinoid), ACTH

(genernd sindromul

Cushing), prostaglandine, kinine i VIP (responsabile de episoadele de diaree apoas),

somatostatina, bombesina, antigenul carcinoembrionic, histamina.
Tratamentul carcinomului medular tiroidian din MEN 2 este tiroidectomia total
(9).

Sunt

necesare

investigaii

pentru

excluderea

feocromocitomului

hiperparatiroidismului iar suspiciunea de feocromocitom trebuie ndeprtat naintea

interveniei chirurgicale pe tiroid.
Feocromocitoame uni- sau bilaterale (Figura) dezvolt 50% din indivizii cu MEN
2 (10). Trsturile clinice induse de atingerea adrenomedular s-au modificat n ultimele
decenii. Dac naintea studiilor de screening genetic prospectiv pacienii prezentau
feocromocitoame mari manifestate clinic prin: hipertensiune arterial cu valori crescute,
cefalee, aritmii, moarte subit prin accidente vasculare cerebrale sau cardiace, astzi,
screeningul de rutin permite identificarea precoce a indivizilor afectai. Modificrile
iniiale pot induce simptome intermitente ca: cefalee, palpitaii, nervozitate.
Exist mai multe preri privind atitudinea terapeutic n feocromocitom (11):
majoritatea chirurgilor ndeprteaz doar adrenala cu tumora i controleaz
intraoperator cealalt gland (care se scoate doar dac este nodular sau
mrit) - avantajul este c nu se induce insuficiena corticosuprarenal
iatrogen (12);
deoarece

50%

din

adrenalele

neafectate

pot

dezvolta

10

ani

feocromocitom, ali autori recomand adrenalectomia bilateral, ntr-un

singur timp; avantajul este c pacientul e supus unui singur risc chirurgical
dar exist dezavantajul insuficienei corticosuprarenale iatrogene (13).
Hiperparatiroidismul apare la 10 - 20% din pacienii cu MEN 2A i are trsturi
histologice i clinice asemntoare cu hiperparatiroidismul din sindromul MEN 1.
Sindromul MEN tip 4 este cel mai recent membru al familiei sindroamelor MEN.
Leziunile endocrine aparin spectrului MEN 1, cele mai frecvente trsturi fenotipice
fiind adenoamele paratiroidiene i hipofizare.
Genetica sindroamelor MEN:
Gena MEN 1 a fost identificat n 1997 prin clonare poziional, un proces prin
care o afectare genic este detectat pe baza localizrii sale cromozomiale (14).
Aceasta codific o protein constituit din 610 aminoacizi, numit menin. Gena MEN 1
conine 10 exoni extini pe o lungime de 7,2 kb iar transcriptul primar msoar 2,8 kb
(Figura). Primul exon este necodificator i conine 111 nucleotide. Au fost descrise dou
forme alternative ale transcriptului genei MEN 1.
.

Menina interactioneaz cu factorul de transcripie Jun D si reprim transcripia

activat de acesta.
Sindromul MEN 1 este rezultatul unor mutaii inactivatoare a meninei, n anumite
zone fierbini. Pn astzi au fost raportate peste 300 de mutaii att somatice ct i
germinative ale genei MEN 1. Mutaiile MEN 1 sunt greu de cutat, cu excepia situaiei
n care ntr-o familie mutaia este deja cunoscut.
MEN 2 reprezint un caz aparte printre neoplaziile motenite, care n general
sunt cauzate de inactivarea unor gene supresor tumorale, prin faptul c este datorat
unei mutaii germinative activatoare a unei oncogene RET (REarranged in
Transfection).
Protooncogena RET este o gen ce codific un receptor membranar tirozinkinazic de 150 170 kd asemntor cu receptorul EGF i a altor factori de cretere,
care este necesar creterii i maturrii celulelor derivate din creasta neural (figura).

Domeniul structural al genei RET include domeniu extracelular cu o regiune

bogat n cistein, un domeniu transmembranar hidrofob i un domeniu carboxiterminal tirozin-kinazic cu un situs catalitic i un situs de recunoatere a substratului.
RET a fost localizat n regiunea centromeric a cromozomului 10 iar ulterior au
fost identificate mutaii ale proto - oncogenei RET la pacienii cu MEN 2A i CMT familial
iar ulterior la pacienii cu celelalte variante de MEN 2 (15).
Sindromul MEN 2 reprezint primul exemplu n care o mutaie n linia germinativ
a unei oncogene produce un sindrom tumoral motenit.
MEN 2 rezult dintr-o mutaie punctiform a genei RET care duce la nlocuirea
unui aminoacid cu altul n structura receptorului RET. Activarea genei determin fie:
homodimerizarea receptorului (mutaii ale domeniului extracelular, care

apar n majoritatea cazurilor MEN 2A)

activarea situsului catalitic al domeniului tirozinkinazic (mutaii ale

domeniului intracelular care apar de obicei n MEN 2B).

Mutaiile pot apare numai n anumii codoni vulnerabili care pot fi uor de
investigat. Secvenializarea ADN-ului pentru depistarea mutaiilor genei RET este
extrem de eficient pentru c majoritatea cazurilor index de MEN 2 prezint mutaii RET
identificabile.
Tipul de mutaie genetic a genei RET se coreleaz cu varianta clinic de
sindrom MEN 2, aceasta incluznd i agresivitatea carcinomului medular tiroidian
(Figura ). Tiroidectomia timpurie este acceptat ca o metod precoce de prevenie a
carcinomului medular tiroidian. De aceea, codonul RET mutant i varianta de sindrom
trebuie avute n vedere atunci cnd se realizeaz managementul afectrii tiroidiene,
respectiv se decide vrsta de la care trebuie efectuat tiroidectomia profilactic la
purttorii de mutaie. Astfel, n 2001 a fost elaborat un ghid de consens care recomanda
timingul tiroidectomiei n funcie de codonul afectat (6) iar n anul 2009 mutaiile genei
RET au fost clasificate n 4 categorii de risc (16).
Cea mai recent clasificare a riscului n funcie de tipul mutaiei (2014) restrnge
clasele de risc la trei: moderat, crescut i foarte crescut (tabel 2) n funcie de tipul
codonului afectat.
2009

2014

RET

MODERAT

790,

804, 609, 611,

618, 620
C
CRESCUT
634, 883
D
FOARTE CRESCUT
918
Tabel 2 Clasificarea riscului n funcie de tipul mutaiei (adaptat dupa Wells S.
Analiza mutaional a proto-oncogenei RET trebuie efectuat n toate familiile cu
sindrom MEN 2 pentru identificarea mutaiilor specifice i detectarea statusul de
purttor al defectului genetic. Prin tiroidectomia profilactic se realizeaz modificarea
istoriei naturale a bolii i prevenia real a unui tip redutabil de cancer endocrin.
Comparaie ntre testele mutaionale n MEN 1 i MEN 2:
Diferenele principale ntre cele dou sindroame constau din:
A, Urgena acestor teste, hotrtoare pentru stabilirea unei intervenii eficiente decizia privind o intervenie major (n acest caz prevenia sau vindecarea cancerului)
poate fi stabilit cu claritate prin testarea mutaiilor genei RET dar aproape niciodat
prin teste genetice pentru gena MEN 1. Aceasta se datoreaz proprietilor biologice ale
cancerului medular tiroidian precum i posibilitii controlului evoluiei acestuia prin
intervenia chirurgical.
B, Proprietile testelor mutaionale.
MEN 2 este rezultatul unei mutaii activatoare a genei RET; acestea pot apare numai
n anumii codoni vulnerabili care vor fi uor de investigat. MEN 1 este rezultatul unor
mutaii inactivatoare a meninei, n anumite zone fierbini. Mutaiile MEN 1 sunt greu de
cutat, cu excepia situaiei n care ntr-o familie mutaia este deja cunoscut.

Trsturi

Gena MEN 1

Informeaz pacientul i medicul

Ghideaz

intervenia

prevenia cancerului

chirurgical

pentru

Gena RET

Da

Da

Nu

Da

Ghideaz

intervenia

chirurgical

pentru

Nu

Da

vindecarea cancerului
Recomandat la copii

Posibil

Da

Locusul cromozomial al genei

11q13

10 cen

Tipul mutaiei cauzatoare

Inactivatoare

Activatoare

Corelaie genotip/fenotip

Nu

Da

Rezultate fals negative

10-20%

2-5%

Tabel 3 Comparaie ntre testele genetice efectuate n MEN 1 i MEN 2

Categorii de pacieni cu indicaie de investigaii genetice:

Cunoscnd rolul acestor genelor descrise n apariia tumorilor familiale, o atenie
deosebit trebuie acordat la trei grupuri de indivizi:

membri, cunoscui afectai sau nu, ale unor familii cu sindrom MEN

pacieni cu tumori sporadice asociate acestor sindroame i care nu au n

antecedentele familiale membri afectai

indivizi cu mutaii somatice n tumori sporadice analoage celor implicate n

aceste.

Sindromul

MEN

este

determinat

de

mutaii

germline

gena

Cdkn1b/CDKN1B. Gena codific p27Kip1, o gen supresor tumoral care se leag i

inhib complexul ciclin/kinaz ciclin-dependent iar acesta stopeaz progresia ciclului
celular. Pacienii MEN 4 poart mutaii heterozigote ale diferitelor reziduuri ale p27Kip1
(17). Dei numrul de cazuri de sindrom MEN 4 este sczut, descoperirea sindromului
demonstreaz rolul genei CDKN1B ca gen susceptibil de a induce tumori
neuroendocrine.
Concluzii:
Sindroamele de neoplazie endocrin multipl tip 1 i 2 au aceeai denumire i
anumite trsturi clinice comune. n ambele, efectuarea unor teste genetice ale

mutaiilor germinative specifice stabilesc prezena statusului de purttor, informaie util

pentru pacient i clinician.
In sindromul MEN 1 testarea genetica nu poate impune o decizie terapeutic cu
implicaii curative in timp ce managementul terapeutic in MEN 2 poate fi stabilit pe baza
informaiei genetice.
Testele genetice sunt mai uor de efectuat i au beneficii clinice mai importante
n MEN 2 dect n MEN 1 i ca urmare sunt recomandate n special n acest tip de
sindrom MEN.
Bibliografie:
1. Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula Thyroidea,
Parathyroidea und Hypophysis. Beitr Pathol Anat Allg Pathol. 1903.
2. Adami S, Marcocci C, Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Europe. J
Bone Miner Res. 2002; 17 Suppl 2: 18-23.
3. Mallette LE. Management of hyperparathyroidism in the multiple endocrine neoplasia
syndromes and other familial endocrinopathies Endocrinology & Metabolism Clinics of
North America. 1994; 23(1): 19-36.
4. Dahia PLM., Eng C. Genetic disorders of endocrine neoplasia. In Frontiers of hormone
research, ed. Grossman A., vol 28, Karger, 2001.
5. Sipple JH. - The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland.
American Journal of Medicine. 1961
6. Brandi ML, Gagel R, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B,
Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJM, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BAJ,
Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F,
Wells SA, Marx SJ. Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2
(Consensus). J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(12): 5658-71.
7. Dunn JT. When is a thyroid nodule a sporadic medullary carcinoma? Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism. 1994; 78(4): 824 5.
8. Calmettes C, Ponder BAJ, Fisher JA, Raue F. Early diagnosis of the multiple endocrine
neoplasia type 2 syndrome: consensus statement. European Community Concerted
Action: Medullary Thyroid Carcinoma. European Journal of Clinical Investigation. 1992;
22(11): 755-60.

9. Marzano LA., Porcelli A., Biondi B., Lupoli G., Delrio P., Lombardi G., Zarrilli L. Surgical
management and follow up of medullary thyroid carcinoma. Journal of Surgical
Oncology. 1995; 59(3): 162 168.
10. Howe

JR,

Norton

JA,

Wells

SA.

Prevalence

of

pheochromocytoma

and

hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A: results of long-term follow

up. Surgery. 1993; 114(6): 1070.
11. Kuriansky J, Shabtai M, Ayalon A. Laparoscopic adrenalectomy for pheochromocytoma.
Harefuah. 2001; 140 (3): 214-6.
12. Lairmore TC, Ball DW, Baylin SB, Wells SA. Management of pheochromocytomas in
patients with multiple endocrine neoplasia type 2. Annals of Surgery. 1993; 217(6): 595601.
13. Bravo E, Tagle R. - Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocrine
Reviews. 2004; 24(4): 539-53.
14. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, et al Positional cloning of the gene of
multiple endocrine neoplasia type 1. Science. 1997; 276: 404-7.
15. Takahashi M, Asai N, Iwashita T, Murakami H, Ito S. Molecular mechanisms of
development of multiple endocrine neoplasia 2 by RET mutations. Journal of Internal
Medicine. 1998; 243 (6): 509-14.
16. Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al.: Medullary thyroid cancer: management guidelines of
the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612.
17. Georgitsi M - MEN-4 and other multiple endocrine neoplasias due to cyclin-dependent
kinase inhibitors (p27(Kip1) and p18(INK4C)) mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab. 2010 Jun;24(3):425-37.