ANEXA 6 GHID PENTRU DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL CANCERULUI TIROIDIAN MEDULAR Introducere Cancerul medular reprezint 5-10% dintre cancerele

tiroidiene. Evoluia acestora poate oscila ntre forme lente care evolueaz muli ani pn la forme agresive cu mortalitate mare. 80% dintre cancerele medulare sunt sporadice, iar 20% se datoreaz unei uniti gene-like a protooncogenei ret. Formule ereditare pot fi izolate sau parte a neoplaziilor endocrine multiple NEM tip 2 A sau 2 B. CMT este o neoplazie a celulelor C secretante de calcitonin originare din creasta neural. Definiia 1: prezena CMT Feo i HPTH asociate mutaiei gene-like pt ret. Pentru cei cu o singur manifestare se impune identificarea bolii la ani membri ai familiei. Mutaie 609, 611, 618, 620, 634. Definiia 2:CMT familial: varianta a MEN 2 A n care MTC este singura manifestare (se va demonstra absena Feo, HPTH n 2 sau mai multe generaii) sau prezena mutaiei ret pentru FMTC n familie. Mutaii 609, 611, 618, 620, 768, 804. Definiia 3: MEN 2 b: CMT habitus marfanoid, ganglionarea malign a buzelor i intestinului, are mutaia ret. MEN 2 b este cea mai agresiv form de MEN concretizat prin apariia bolii la vrste tinere. 50% au mutaii de novo. Vrsta medie de apariie a CMT este 10 ani. Cea mai frecvent mutaie 918 (scan 16) 95%, rar mutaie 883. Diagnostic Afeciunea sporadic apare n decadele 5-6 ale vieii sub forma unui nodul tiroidian solitar n formele sporadice, uneori multiplu n formule ereditare. Localizare lor este frecvent posterioar genernd fenomene de compresiune disfonie, disfagie, dispnee. adenopatiile sunt prezente la 35-50%. Calcitonina produs de tumor poate produce flush-uri i pierdere n greutate. Membrii familiei subiecilor cu mutaie ret au anse de 50% de a dezvolta neoplazia. Dac poart mutaia ansa de 100% de a dezvolta boala n cursul vieii. Boala ereditar tinde s apar la vrste mai tinere, are caracter multifocal i cu localizare bilateral. Evaluarea ultrasonografic a tiroidei pune n eviden nodulul i prezena adenopatiilor. Diagnosticul se stabilete frecvent prin FNB, care aduce amiloid stromal i absena celulelor foliculare.

Este util determinarea calcitoninei n lichidul de splare a acului de puncie sau practicarea tehnicilor de imunohistochimie pe celulele din purtat. Histologic MTC este format din cuiburi de celule uniforme i depozite de amiloid n strom. Hiperplazia celulelor C se definete prin mai mult de 6 celule C pe folicul sau mai mult de 50 celule C pe cmpul microscopic. Determinarea calcitoninei este util. n majoritatea cazurilor depete 100 pg/ml i se coreleaz cu volumul tumoral. La o calcitonin peste 40-50 pg/ml se poate atepta prezena metastazelor ganglionare. Metastazele la distan sunt asociate cu cretere a calcitoninei de peste 150 pg/ml, frecvent peste 1000 pg/ml. Antigenul carcio-embrionar este un marker important pozitiv n peste 50% dintre subieci. CMT familial 20% din cazuri sunt ereditare. n MEN 2 A CMT este n 95% din cazuri multifocal i bilateral. Apariia bolii este la adultul tnr. Feocromocitomul apare n 50% din cazuri. Este multifocal i asociat cu hiperplazia medularei. Diagnosticul de feocromocitom se stabilete prin determinarea: - metanefrinelor plasmatice - metanefrinelor urinare - catecolaminelor urinare. Cnd feocromocitomul este identificat se apreciaz naintea CMT. HPTH apare n 20-35% din cazuri i poate fi pus n eviden prin determinarea calciului i PTH. HPTH poate fi determinat de hiperplazii care afecteaz predominant o suprarenal fiind tratat chirurgical ca un adenom PTH. Alte asociaii cu MEN 2 A: - lichen amigloidosis - boala Hirschprung - mortalitatea n MEN 2 A este dat de CMT. MEN 2 B CMT#100% se dezvolt n copilrie i este extrem de agresiv i rar sunt curabili. Feocromocitom 50%. Ganglionaromatoza difuz a buzelor, limbii, pleoapelor i tract intestinal. CMT familial se dezvolt ca unic entitate. Definiie strict: nu trebuie s existe feocromocitom i/sau HPTH n > 10 purttori i ali membri ai familiei. Trebuie s fie afectai dup 50 de ani. Testarea genetic Ret cr 10q11.2 i codific un receptor trazinkinaza transmembranar. O singur unitate poate determina transformarea malign (pentru co ret este o proteinogen).

Mutaia apare la > 80% dintre pacieni. nainte de testarea genetic pacientul trebuie s beneficieze de sfat genetic i detalii asupra riscului i beneficiilor testrii. Dac mutaia ret este identificat se trece la sfatul genetic privind ceilali membri ai familiei. Mutaiile sunt clasificate n trei nivele funcie de agresivitatea CMT care rezult. Clasificarea TNM pentru CMT T0 Fr evidena tumorii primare T1 F 2 cm limitat la glanda tiroid T1a 1 cm, T1b 1-2 cm T2 T > 2 cm 4 cm la dimensiunile cele mai mari limitat la tiroid T3 T > 4 cm diametrul cel mai mare sau orice alt tumor cu invazie minim n esutul peritiroidian (ret n esutul peritoroidian sau nivelul sterno-tiroidian) T4a tumor de orice dimensiuni care se extinde n afara tiroidei i ncadreaz laringele, traheea, esofagul sau recurentul T4b tumor care invadeaz fia prevertebral i/sau vasele mediastinale Ganglioni (N) Ganglionii regionali sunt n compartimentul central, latero-cervical sau n mediastinul superior Nx ganglionii originali nu pot fi verificai N0 fr metastaze ganglionare N1 metastaze n ganglionii regionali N1a metastaze la nivelul VI (pretraheale, paratraheale, prelaringeal, ganglioni Delfieni) N1b metastaze uni sau bilaterale sau centro-laterale cervicale n mediastinul superior. Metastaze la distan (M) Mx nu pot fi verificate M0 fr metastaze la distan M1 metastaze la distan Stadializare Stadiul I T1N0M0 Stadiul II T2N0M0 Stadiul III T3N0M0, T1N1qM0, T2N1AM0, T3N1Qm0 Stadiul IV a T4a, N0, M0, T4aN1a, M0, T1N1bM0, T2N1bM0, T3N1bm0 Stadiul IV b T4b orice N, M0 Stadiul IV c orice T, orice N, M1 Riscul de agresivitate a mutaiilor ret Mutaii ale ret asociate cu CMT care determin fenotipul mai mult sau mai puin agresiv al tumorii

ATA (American Thyroid Association) ATA Nivel D (cel mai agresiv) coduri 883, 918, apariia : vrsta tnr, agresivitate nalt, metastaze precoce, mortalitate crescut ATA Nivel C coduri 634, CMT agresiv ATA Nivel B - coduri 609, 611, 618, 620, 630 ATA Nivel A coduri 768, 790, 791, 804, 891. Detectarea i tratamentul CMT n MEN 2 i CMT familial nainte de stadiul clinic manifest Rolul testrii genetice pentru ret Diagosticul diferenial ntre CMT sporadic i cel ereditar Recomandri: Cazuri n care se practic testarea genetic ret: - pacieni cu hiperplazii celulare MTC, MEN 2 - ganglionaromatoza intestinal - toi cei cu istoric familial de MEN 2 sau FMTC i la risc pentru ereditate autosomal dominant - pacienii cu lichen planus amiloidosis i prurit n zona superioar central a spatelui - cnd mutaia ret a fost identificat ntr-o familie se va afla posibilitatea testrii mutaiei ret pentru toate rudele de gradul 1 i aceasta trebuie efectuat nainte de vrsta recomandat pentru tiroidectomie profilactiv ori de cte ori este posibil. Pentru testarea genetic este necesar dotarea cu reactivi i personal specializat a cel puin unui centru naional la care s se poat adresa toate cazurile de CMT pentru testare, terapia putnd fi efectuat n orice centru care dispune de o echip complex: endocrinolog - chirurg cu experin n domeniu Chirurgia profilactic Elimin organul potenial afectat nainte ca boala s fie evident. Recomandri: Cazuri n care se practic i momentul n care se practic tiroidectomia profilactic. copii cu mutaii de nivel D tiroidectomie ct mai repede posibil, n primul an de via copii purttori ai mutaiei ATA nivel C se va practica tiroidectomie profilactic pn la 5 ani pentru copii purttori ai mutaiilor ATA nivel A i B tiroidectomia se va efectua dup 5 ani, bazat pe nivelul bazal i stimulat al calcitoninei, ultrasonografie anual negativ, istoric familial de forme mai puin agresive i n funcie de preferinele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactic pentru ATA nivel B de 5 ani nainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea calcitoninei bazale, stimulate i ultrasonografie cervical

dac tiroidectomia profilactic este ntrziat peste 5 ani se practic anual determinarea calcitoninei bazale i stimulate i ultrasonografie cervical la copii peste 6 luni orice leziune tiroidian > 5 mm, adenopatie sau calcitonin > 40 pg/ml sugereaz posibilitatea unei afectri extinse i impune evaluare extensiv tiroidectomia profilactic impune o echip experimentat i maxim atenie la prezervarea paratiroidelor.

Testrile genetice se vor efectua cu strict pstrare a confidenialitii i caracterului privat al informaiei. - la purttorii mutaiei ret aflai la vrsta fertil se va efectua consiliere genetic asupra diagnosticului prenatal sau nainte de implantare - n familiile n care exist cazuri clinice pentru MEN 2 A, 2 B sau FMTC chiar dac analiza genetic repetat a ret este negativ se va efectua screening la 1-3 ani, periodic pentru MTC (calcitonina), feo (metanefrine plasmatice, urinare) i HPTH (calciu seric). Screeningul pentru feocromocitom Recomandri: Testarea biochimic pentru feocromocitom (catecolamine plasmatice, metanefrine plasmatice i urinare) se va practica n urmtoarele situaii: - cnd exist semne ale excesului de catecolamine sau mas suprarenal detectabil - testarea se va face anual de la 8 ani la cei cu MEN 2 B (coduri 630, 634) i de la 20 ani la cei cu MEN 2 A - testarea se va efectua nainte de o sarcin planificat sau ct mai repede posibil pentru o sarcin aprut neplanificat. Screeningul pentru hiperparatiroidism Recomand\ri: Screeningul pentru HPTH prin determinarea calciului total i ionizat ( PTH) se va face de la 8 ani la purttorii unitii ret la coduri 630, 634 i dup 20 de ani la cei cu MEN 2 A. Tratamentul HPTH n MEN 2 Se recomand rezecia tuturor paratiroidelor i implantarea uneia n zona .sternocleidomastoidianului sau a antebraului. Diagnosticul i tratamentul CMT clinic manifest Recomandri: - Detectarea se efectueaz prin: - ultrasonografie - puncie cu ac subire - determinarea calcitoninei i CEA - determinarea calcitoninei n lichidul de splare a dup puncie

acului

- imunohistochimie pentru calcitonin pe frotiurile de puncie - Determinarea de rutin a calcitoninei la toi subiecii cu noduli tiroidieni poate detecta CMT n 0,40% (1/200-1/300) - nivelul bazal al calcitoninei > 20-100 pg/ml i stimulat . 100-500 pg/ml identific subiecii cu MTC - Alte investigaii preoperatorii la subieci cu suspiciune biologic sau citologic de MTC Recomandri: - evaluarea preoperatorie la subieci cu MTC include: - screening pentru feocromocitom - calcitonina bazal i stimulat - CEA - calciu total, ionizat - testarea pentru ret - la subieci cu suspiciunea de feocromocitom (pe baza determinrilor plasmatice i urinare se va practica CT/RMN suprarenal) - feocromocitomul se va rezeca nainte de intervenia pentru CMT. Tratament (vezi algoritmurile 1,2,3,4.) Tratamentul CMT diagnosticat Tratament minim tiroidectomie total i disecia ganglionilor din compartimentul central al gtului. Dac tumora > 1 cm se practic disecia lanului ganglionar ipsilat. Disecia bilateral: tumori bilaterale i adenopatii extensive de partea afectat. 90% din cei cu tumori palpabile au metastaze ggl n compartimentul central al gtului. Disecia presupune ridicarea esuturilor ganglionilor i esutul celular din compartimentul VI care se ntinde de la stern la hioid. Limfadectomia sect.VI impune disecia complet a laringelui pe toat lungimea i disecia paratiroidei. Disecia lateral a gtului trebuie s in cont de faptul c metastazele ggl ipsilaterale sunt prezente n 14-80% i cele contralaterale in 19-49%. La tumori peste 1 cm se recomand de rutin disecia bilateral a gtului. Supravegherea postoperatorie - 2-3 luni : calcitonina, CEA Calcitonina nedetectabil - determinare anual. Cnd crete calcitonina US poate detecta metastazele ganglionare. Prognostic : 75-85% 10 ani Nu au meta 95,6% Cu meta originale 75,5% Meta la distan - 13%.

Boala recurent/persistent. Calcitonina crescut - recurent sau metastaze. Se ia n consideraie riscul reinterveniei. Chirurgia de reducere a masei tumorale poate fi util. Beneficiul reinterveniei este major cu condiia s nu existe metastaze la distan. Detectarea metastazelor. CT, PET-FDG, MIBI scan. Iradierea extern la subiecii cu risc nalt reduce riscul recidivelor dar efectul este n dezbatere. Terapia sistemic Chimioterapia convenional (doxorubicina, dacarbazina, capecitobina, 5 fenoruracil). Irinotecan inhibitor de tropoizameraza 1 17 AA G inhibitor HSP Inhibitori de tirozenkinaz - imatirib mesilat Inhibitori receptor VEGF Ret inhibitor vandatanib Motesanib difosfat inhibitor ret Multikinaz VEGF, Ret, kit recept. Alte terapii - inhibit. cii P13 K-Akt Ly 294002

ALGORITM 1 DIAGNOSTICUL {I TRATAMENTUL ~N CMT PRECLINIC DIN MEN 2

Prezena mutaiei ret Tiroida normal

Determinarea calciului, determinarea periodic a calcitoninei n MEN 2 B dup 6 luni i n MEN 2 A sau FMTC dup 3 ani. Ultrasonografie periodic la toi cei cu MEN 2 B i dup 3-5 ani la cei cu MEN 2 A sau FMTC Fr meta ganglionare, noduli tiroidieni < 5 mm, calcitonina < 40 pg Da Da

Mergei la algoritm 2

MEN 2 B ATA - D

MEN 2 A FMTC ATA C

ATA A ATA B

0-1 an

Tiroidectomie total, disecia compartiment VI, disecia altor compartimente ganglionare afectate

Tiroidectomie 5 ani

Tiroidectomie dup 5 ani

ALGORITM 2 DIAGNOSTICUL I TRATAMENTUL CMT CLINIC MANIFEST N CADRUL MEN 2 A Suspiciune MTC, calcitonina crescut, FNB suspect

Ultrasonografie pt metastaze ganglionare, calcitonin, calciu, metanefrine, determinarea ret, CT, RMN adrenal Feo se apreciaz primul.

N0 calcitonina > 400 pg/ml

N1 sau calcitonina > 400 pg/ml

Tiroidectomie Disecia compartiment VI ganglionar

CT cervical , pulmonar, hepatic

M0 sau M1 minim

Metastaze extinse

Tiroidectomie Disecia tuturor grupelor ganglionare sau boala avansat - chirurgie paleativ

Chirurgie paleativ + radioterapie extins + embolizarea metastazelor

ALGORITM 3 EVALUAREA I TRATAMENTUL POST OPERATOR AL SUBIECILOR CU MTC Status post tiroidectomie sau dup gsirea accidental a CMT Calcitonin bazal, ACE

Calcitonina < 150 pg/ml Ulktrasonografie + tehnici de detectie a metastazelor

Calcitonina > 150 pg/ml Tehnici de detecie a metastazei

Calcitonina nedetectabil

Tehnici de detectare a metastazelor - CT toracic, gt, ficat - MRI pelvis i coloan - Scintigrama osoas M0 sau M1 minim M1 extinse

Disecie ganglionar pt formele extinse local, chirurgie paleativ radioterapie extern

Chirurgie paleativ

Radioterapie extern cu embolizarea metastazelor Alte terapii Inhibitori de trozinkinaz Dac s-a practicat hemitiroidectomie, calcitonin peste normal, pozitiv pentru ret, istoric de MEN, hipoplazie multifocal de celule C, metastaze la distan da: se merge la algoritmul 2, nu: se observ sau se totalizeaz

10

ALGORITM 4 SUPRAVEGHEREA PE TERMEN LUNG A BOLNAVILOR CU MTC Calcitonina seric

Status dup tiroidectomie total

Status dup hemitiroidectomie

Calcitonina detectabil

Calcitonina nedetectabil

Ultrasonografie normal Calcitonina > 150 pg/ml

Determinarea calcitoninei la fiecare 6-12 luni apoi anual

CT toracic, cervical, hepatic RMN pelvis i coloan Scintigrama osoas

Calcitonina crete

Boala identificat

Boala nu se identific

Reintervenie funcie de extensia bolii

Ingene pentru metastaze

Determinarea periodic a calcitoninei cu calcularea timpului de dublare a valorii

Intervenie paleativ funcie de extinderea M

11

Managementul subiectilor cu CMT presupune testarea RET i investigaii care se efectueaz numai n centre universitare sau centre de excelen care trebuie s dispun de investigaii citogenetice i hormonale adecvate i de aceea subieciii descoperii cu aceast form de cancer trebuie adresai obligatoriu unor astfel de centre pentru evaluare complet i management. ACIUNI care decurg din aplicarea unui astfel de management: instituia naional desemnat pentru coordonarea programului de tumori endocrine trebuie s efectueze detectarea RET i a codonilor afectai. Desemnarea altor centre de genetic molecular endocrin i alocarea fondurilor necesare reactivilor i formrii specialitilor. Adaptat pentru Romnia dup ghidurile : Klaas RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, Moley JF, Pacini F, Ringel MD, Schlumberger M, Wells SA Jr. Medullary Thyroid Cancer. Management Guidelines of the American Thyroid Association and the Americam Thyroid Association Guidelines Tasic Force, 2009, 6, 566-580 Sippel R, Kunnimalaiyaan M, Chen H : Curent Management of Medullary Thyroid Cancer. The Oncologist, 2008, 13, 539-547

12