60.

Cancerul prostatei
(epidemiologie, istorie naturala, clasificare TNM si
histopatologica, simptomatologie, diagnostic, evolutie, indicatie terapeutica,
principalele asocieri de chimioterapie).

1. Epidemiologie
Epidemiologie
Neoplasmul de prostată este al doilea cel mai frecvent tip de cancer la bărbați în
lume. Incidența sa a crescut în ultimii 20 de ani, mai ales după creșterea testărilor antigenului
specific pentru prostată (PSA). Creșterea incidenței este explicată de îmbunătățirea metodelor
de detecție, în mare prin PSA, dar și prin ecografie transrectală cu puncții ghidate.
Riscul de cancer de prostată crește o dată cu vârsta afectând rar bărbați mai tineri de
40 de ani. Incidența sa scade după 80 ani, dar se poate datora unui screening mai redus
după această vârstă.
Factori de risc
Cauza cancerului de prostată este necunoscută. Se cunosc un număr de factori asociați
cu un risc crescut pentru dezvoltarea acestei neoplazii:
-vârsta – riscul crește o dată cu înaintarea în vârstă, ajungând la 50-60% până la vârsta
de 90 ani.
-demografic – riscul cel mai mare: Suedia, risc intermediar: SUA și Europa,
riscul cel mai scăzut: Taiwan, Japonia. Populația de culoare este afectată cu 30% mai
mult decât caucazienii și hispanicii, asociind adesea nivele mai mari ale PSA, scor Gleason
mai mare și stadii mai avansate;
-antecedente familiale de cancer de prostată – în cazul unei rude de gradul I
diagnosticată până la vârsta de 50 de ani crește riscul de 7 ori față de populația generală și de
4 ori dacă diagnosticul a fost după 70 ani;
-mutația BRCA 2 crește riscul de 5 ori comparat cu populația generală și este asociat
cu un Gleason mare și prognostic prost. Mutația BRCA1 se asociază cu o vârstă de
diagnostic sub 65 ani, crescând de două ori riscul de cancer de prostată. Alte mutații
implicate: CHEK2, ATM, PALB2, RAD51D;
-hormonal – alterarea nivelelor de metaboliți ai estrogenului și androgenului
(Finasterid împiedică conversia testosteronului în forma sa mai activă dihidrotestosteron);
-alți factori de risc care nu au fost pe deplin stabiliți – aport crescut de vitamina A,
aport scăzut de vitamina D, obezitate, aport crescut de grăsimi animale (acidul alfa-linoleic),
expunerea ocupațională la cadmiu. (O dietă bogată în produse pe bază de roșii, care conțin
nivele mari de carotenoizi și licopen pare să reducă riscul de neoplasm de prostată avansat).
Deși nu există dovezi pentru prevenția cancerului, o dietă cu puține grăsimi, exerciții
regulate și menținerea indicelui de masă corporală în limite normale par să reducă riscul de
dezvoltare a neoplasmului de prostată.
Finasterid, un inhibitor al 5-alfa-reductazei de tip II blochează conversia
testosteronului în dihidrotestosteron în celulele prostatice, este un medicament eficient în
reducerea volumului prostatei și ajută la ameliorarea simptomelor pacienților cu adenom
de prostată, astfel că a fost testat pentru prevenția neoplasmului de prostată. Acesta a dovedit
o reducere cu 25% a riscului, dar o frecvență mai mare a cancerelor cu Gleason mare, iar
beneficiul dovedit a fost prea mic pentru a susține aprobarea acestuia ca și tratament în
prevenirea cancerului de prostată.
Alți agenți care ar putea avea rol protector dar pentru care nu există studii:
metformin, resveratrol, statinele.
 Screening
Utilizarea PSA ca test screening pentru cancerul de prostată este controversată.
Beneficiul screeningului este moderat la bărbații cu vârsta între 55-69 ani. În afara acestui
interval nu se recomandă screeningul de rutină. Societatea americană de cancer recomandă
testarea screening prin PSA și tușeul rectal începând cu vârsta de 50 ani, iar la pacienții
afro-americani sau cu istoric familial pozitiv se poate lua în considerare debutul screeningului
la 45 ani.
Pentru că nu există recomandări foarte bine definite, screeningul trebuie să
urmărească următoarele principii:
-nu se recomandă evaluarea PSA la bărbați asimptomatici cu speranță redusă de viață
(nu peste 75 ani)
-valoarea PSA de bază este un predictor important al riscului viitor de cancer de
prostată (bărbații cu PSA mic, sub 1 se vor testa mai rar, la 5 ani, și încheierea screeningului
la 60 ani; bărbații cu PSA mare, screening regulat și explicarea riscului).

2. Istorie naturală
Cancerul de prostată este tipic multifocal la 85% din pacienți. Majoritatea apar
aproape de pseudocapsulă, în zona periferică, capsula fiind invadată frecvent și devreme.
Din aceste două motive rezecția curativă prin TUR-P este puțin probabilă.
Majoritatea cancerelor de prostată sunt adenocarcinoame (95%).
Carcinoamele cu celule tranziționale, cu celule mici sau scuamoase, limfoame,
sarcoame sunt rare.
Prostata poate fi și un loc de metastazare pentru cancere ale: vezicii urinare, colon,
plămân, melanom, limfom.
Extensia locală poate fi prin invazia pseudocapsulei, a structurilor
neurovasculare, ductelor ejaculatorii, colului vezical, veziculelor seminale. Invazia
rectului este rară.
Diseminarea limfatică poate include grupele: hipogastric, obturator, iliac extern,
presacrat, iliac comun, retroperitoneal. Nu există zonă santinelă de drenare.
Diseminarea hematogenă implică cel mai frecvent scheletul axial, apoi mai puțin
frecvent plămânul, ficatul, alte organe. Predilecția pentru țesutul osos pare să fie rezultatul
unei interacțiuni unice bidirecționale între celulele tumorale și stroma medulară.
Cancerele zonei tranziționale au grad Gleason mai mic decât cele ale zonei
periferice și sunt mai puțin probabile să se extindă la veziculele seminale și ganglionii
limfatici.
Biologia tumorală este influențată de gradingul tumoral.
Tumorile low grade rămân localizate mai mult timp.
Tumorile prostatice pot secreta factori de creștere pentru limfangiogeneză.
M1 sunt adesea prezente dacă există N1, dar e posibil și M1 + fără N1.
Cel mai frecvent M1 osos, aproape întotdeauna leziuni osteoblastice. Mai frecvent
determină și M1 hep, mai rar: cerebral, plămân, țesuturi moi.
Se poate asocia rar, la pacienți cu boală avansată, cu sdr paraneoplazice: coagulare
intravasculară diseminată, purpură trombotică trombocitopenică, fibrinoliză primară,
anormalități neuromusculare.

3. Clasificare TNM
T1a-T1c – descrie cancere care nu sunt nici palpabile nici vizibile, dar sunt detectate
prin biopsie în urma unor valori PSA crescute.
T2-T4 – cancere vizibile imagistic sau palpabile clinic.
 T1 – tumoră nepalpabilă
T1a – tumoră incidentală descoperită histologic în ≤5% din țesutul rezecat
T1b – tumoră incidentală descoperită histologic în peste 5% din țesutul rezecat
T1c – tumoră identificată prin biopsie într-unul sau ambii lobi, dar nepalpabilă
T2 – tumoră palpabilă, limitată la prostată
T2a – implică o jumătate sau mai puțin dintr-un lob
T2b – implică mai mult de jumătate dintr-un lob, dar NU ambii lobi
T2c – implică ambii lobi
T3 – tumoră extraprostatică, nefixată, care NU invadează structurile adiacente
T3a – extensie extraprostatică uni sau bilaterală
T3b – invazia veziculelor seminale
T4 – tumoră fixată / cu invazia structurilor adiacente altele decât veziculele
seminale (sfincter, rect, vezică, mușchi elevator și/sau perete pelvin)

N1 – metastaze ganglionare regionale

Limfonodulii regionali sunt ganglionii pelvisului real, adică cei de sub bifurcația
arterelor iliace comune. Lateralitatea nu afectează clasificarea N.
M1 – metastaze la distanță
M1a – metastaze ganglionare non-regionale
M1b – metastaze osoase
M1c – alte localizări cu sau fără M1oss

Stadializarea ține cont și de valoarea PSA și gradul de grup.

-grad grup 1 = Gleason ≤6
-grad grup 2 = Gleason 3+4=7
-grad grup 3 = Gleason 4+3=7
-grad grup 4 = Gleason 8 (4+4, 3+5, 5+3)
-grad grup 5 = Gleason 9 și 10 (4+5, 5+4, 5+5)

Stadiul I cT1a-c / cT2a / pT2 N0 M0 PSA<10 grad grup 1

Stadiul IIA cT1a-c / cT2a / pT2 N0 M0 PSA 10-20 grad grup 1
cT2b-c N0 M0 PSA<20 grad grup 1
Stadiul IIB T1-2 N0 M0 PSA<20 grad grup 2
Stadiul IIC T1-2 N0 M0 PSA<20 grad grup 3-4
Stadiul IIIA T1-2 N0 M0 PSA≥20 grad grup 1-4
Stadiul IIIB T3-T4 N0 M0 PSA oricare grad grup 1-4
Stadiul IIIC orice T N0 M0 orice PSA grad grup 5
Stadiul IVA orice T N1 M0 orice PSA orice grad de grup
Stadiul IVB orice T orice N M1 orice PSA orice grad de grup

Pentru învățare ușoară:

*grad grup 1 cu PSA până în 10, T1-2 = stadiul I
*grad grup 1 sau 2 cu PSA până în 20, T1-2 = stadiul II
*grad grup 1-4, T3-T4 = stadiul IIIB
*grad grup 5 = stadiul IIIC
*N1 = stadiul IVA
 *M1 = stadiul IVB
Clasificare histopatologică
Peste 95% din cancerele de prostată sunt adenocarcinoame care provin din epiteliul
acinar și proximal ductal. Sunt frecvent multifocale, heterogene, cu pattern de creștere
papilar, cribriform, comedo sau acinar. Imunohistochimia poate fi necesară pentru
diferențierea leziunilor de HPIN (high grade prostatic intraepithelial neoplasia) și a
hiperplaziilor atipice adenomatoase de un carcinom de grad scăzut.
Alte histologii, mai rare:
-carcinom cu celule mici/tumoră neuroendocrină (metastazează devreme, au
prognostic mai prost, pot determina creșteri ale chromograninei A, se tratează cu
chimioterapie+ADT)
-carcinom cu celule tranziționale (se asociază cu sau poate fi o extensie a unui cc
tranzițional al vezicii urinare, tratamentul poate implica cistoprostatectomia)
-carcinom ductal (par avea o rată mare de MMR)
-carcinom scuamocelular
-limfom
-sarcom (rabdomiosarcoame mai frecvent la tineri și leiomiosarcoame pacienți mai în
vârstă, acestea apar la pacienți cu antecedente de iradiere și sunt înalt rezistente la tratament)
-metastaze (de limfoame, adenocarcinom pulmonar, melanom, seminom, tumori
maligne rabdoide) sau invazie directă (de la cancer de colon sau vezică urinară)
HPIN este considerată leziune precursoare pentru un carcinom invaziv, precedând
dezvoltarea cancerului cu aproximativ 10 ani sau chiar mai mult. Hiperplazia adenomatoasă
atipică nu este considerată o leziune precursoare malignă.
Scorul Gleason – pentru adenocarcinoame gradul de diferențiere are semnificație
prognostică. Sistemul de gradare Gleason evaluează detaliile arhitecturale glandulare
maligne. Inițial au fost descrise 5 tipuri de creștere de la bine la slab diferențiat, dar pentru că
neoplasmul de prostată este heterogen, conținând mai multe tipare de creștere se
utilizează scorul Gleason, care reprezintă suma celui mai mare tipar de creștere și al celui de-
al doilea. În practica actuală scorul Gleason a fost încadrat în grup de grad astfel:
-grad grup 1 = Gleason ≤6
-grad grup 2 = Gleason 3+4=7
-grad grup 3 = Gleason 4+3=7
-grad grup 4 = Gleason 8 (4+4, 3+5, 5+3)
-grad grup 5 = Gleason 9 și 10 (4+5, 5+4, 5+5)
Dacă se observă mai multe tipare Gleason într-o singură biopsie, aria cea mai mare
va reprezenta gradul principal, iar aria cu gradul cel mai mare va fi al doilea grad,
împreună alcătuind scorul Gleason.
25-50% au un grad scăzut (grad grup 1), 40-70% intermediar (grad grup 2 sau 3)
și doar 5-10% au un grad crescut (grad grup 4 sau 5). În cazul prostatectomiei radicale
anatomopatologul trebuie să descrie și un grad terțiar (ex 3+4=7 cu scor terțiar 5).

4. Simptomatologie
Majoritatea pacienților sunt asimptomatici la momentul diagnosticului, neoplasmul
de prostată fiind descoperit în urma unei examinări de rutină prin tușeu rectal sau
evaluare PSA sau descoperit în urma unui TUR-P pentru adenom de prostată. De obicei
simptomele severe indică prezența unei boli avansate.
Simptomele sunt reprezentate de: obstrucția jetului urinar – disurie, polakidisurie,
nicturie, reziduu postmicțional, urgență micțională, jet slab, hematospermie. Deși se
întâlnesc mai frecvent în adenomul de prostată, aceste simptome ar trebui să îndrepte spre
tușeu rectal și evaluarea PSA. Evaluarea promptă a prostatei se recomandă în cazul apariției
durerii acute perineale sau pelvine, disfuncției erectile sau hematuriei terminale.
Rareori, în cazul bolii metastatice la diagnostic – dureri osoase, fracturi pe os
patologic, simptome asociate anemiei sau pancitopeniei prin invazie medulară, deficite
neurologice tip paraplegie sau incontinență urinară prin compresie medulară datorată
prezenței metastazelor extradurale medulare, coagulare intravasculară diseminată.

5. Diagnostic
Tușeul rectal – se recomandă acordarea unei atenții speciale zonelor de indurație sau
nodularitate de la nivelul prostatei, a extensiei extracapsulare sau a implicării veziculelor
seminale. Nodulii prostatici bine definiți sunt de obicei de consistență dură. Dacă există
obstrucția jetului urinar este posibil să se palpeze și vezica urinară. Rezultatele examinării
prin tușeu rectal au importanță în stadiul clinic T și prognostic.
PSA reprezintă o proteină prezentă în abundență în lichidul seminal (de un milion
de ori mai mare concentrația decât cea din ser). PSA are activitate enzimatică de lichefiere
a fluidului seminal și eliberarea spermatozoizilor mobili. PSA se sintetizează la nivelul
epiteliului acinar și ductal și este specific de organ. Țesutul normal prostatic produce mai
mult PSA decât prezența unei neoplazii, iar o neoplazie bine diferențiată va determina un
nivel mai mare de PSA decât o neoplazie slab diferențiată. Fiecare gram de tumoră crește
nivelul PSA seric cu aproximativ 3ng/mL, fiecare gram de adenom de prostată crește cu
aproximativ 0.3ng/mL.
Alte cauze ale creșterii PSA: retenție acută de urină, cateterizare uretrală, infecție de
tract urinar, prostatită, ejaculare, traume perineale, manipularea țesutului prostatic prin
biopsiere sau TUR-P. Tușeul rectal nu determină creșterea PSA!
După biopsiere PSA poate rămâne crescut până la 6-8 săptămâni!
Nivelul PSA variază cu vârsta. Se acceptă ca nivel normal al PSA un nivel sub
4ng/mL. Nivelul de la care se poate indica biopsia – 3ng/mL.
Utilitatea PSA în diagnostic este mai mare atunci când este folosit în combinație cu
tușeul rectal și biopsia eco-ghidată.
Alte teste paraclinice: examen de urină, hemoleucogramă, creatinină, fosfatază
alcalină, transaminaze, calciu, radiografie de torace.
Biopsia
-eco-ghidată – metoda standard de diagnostic. Sunt necesare cel puțin 10
fragmente, de obicei 12 fragmente preluate sub anestezie locală de la nivelul bazei,
apexului și de la nivelul porțiunilor mediene a ambilor lobi. Principalele indicații ale
biopsiei: tușeu rectal cu modificări, nivel crescut al PSA. Biopsia eco-ghidată este utilă
pentru identificarea regiunilor prostatei care necesită biopsiere și pentru determinarea
volumului prostatei. În general leziunile maligne au aspect hipoecogen față de restul
țesutului, dar sensibilitatea investigației este mică. Fiecare fragment va fi identificat separat
pentru a ajuta la localizare și orientare de către anatomopatolog, pentru ca acesta să poată
indica gradul de extensie și de diferențiere al fiecărei zone precum și invazia perineurală sau
extensia extraprostatică. Pentru informații complete asupra prognosticului și stadializării este
necesar ca evaluarea EHP să se refere la volumul și extensia cancerului prin
determinarea numărului și procentului de fragmente afectate și afectarea din fiecare
fragment. Aceaste informații trebuie să fie atent detaliate deoarece pot influența decizia de
supraveghere activă versus tratament a unui cancer. Biopsiile transperineale folosesc un
șablon tip brahiterapie cu fragmente recoltate la o distanță de 5 până la 10 mm de-a lungul
glandei. Totuși acest tip de recoltare pare a avea un risc mai crescut de retenție acută de urină,
hematurie și disfuncție erectilă, dar un risc mai scăzut de infecție față de biopsia
transrectală. În centre specializate se poate realiza și biopsie ghidată prin RMN cu o rată
mai mare de detecție față de biopsiile convenționale (mai ales la tumorile anterioare, care nu
sunt abordabile prin biopsia transrectală).
TUR-P: 5% din TUR-P pentru adenom de prostată se dovedesc a avea specimene de
adenocarcinom prostatic.
Scintigrafie – metoda standard de identificare a metastazelor osoase. În cazul unui
neoplasm de prostată cu PSA sub 10ng/mL și asimptomatic este puțin probabil ca
metastazele osoase să fie prezente. Probabilitatea prezenței M1 oss la pacienții cu PSA între
10-50ng/mL este de 10-50%.
CT/RMN – se utilizează pentru evaluarea extensiei tumorale la nivel limfatic sau al
pelvisului. Acestea se recomandă la pacienți high-risk, care prezintă tumoră confluentă cu
peretele pelvin la tușeul rectal (T3-T4), tumoră cu Gleason mare (peste 7), PSA peste
20ng/mL sau cu simptome sugestive pentru prezența metastazelor (de la risc intermediar
nefavorabil în jos). Nu se recomandă evaluări imagistice uzual pentru detecția metastazelor,
în afară de situațiile anterior menționate.
Pentru evaluarea extensiei extraprostatice și a invaziei veziculelor seminale RMN-ul
multiparametric este cea mai bună metodă de investigație. De asemnea ajută la o mai bună
evaluare a dimensiunii prostatei, a implicării structurilor neurovasculare, sfincterului uretral,
invaziei colului vezical, făcând-o astfel o investigație necesară înaintea operației pentru
cancerul de prostată localizat.
O evaluare completă a extensiei locale a bolii ar trebui să includă:
-diagrama ariei de indurație
-documentarea clinică a stadiului T (dimensiune, localizare, extensie locală prin tușeu
rectal sau imagistică)
-gradul histologic în urma biopsiei (Gleason/grad de grup)
-nivelul PSA inițial

6. Evoluție
Evoluția tumorii este puternic influențată de factori hormonali, de mediu, factori
infecțioși/inflamatori și de răspunsul la tratamente specifice.
Majoritatea cancerelor de prostată sunt adenocarcinoame. Carcinoamele
tranziționale, cu celule mici sau scuamoase, limfoamele și sarcoamele sunt rare.
Prostata poate fi și un loc de metastazare al unor cancere de: vezică, colon, plămân,
melanom, limfom.
Cancerul de prostată tinde să fie multifocal și frecvent apare în zona periferică a
prostatei, motiv pentru care rezecția curativă prin TUR-P este puțin probabilă.
Biologia tumorală este influențată de gradingul tumoral.
Tumorile low grade rămân mult timp localizate.
Boala avansează de-a lungul structurilor nervoase și metastazează pe cale limfatică.
Tumorile prostatice pot secreta factori de creștere pentru limfangiogeneză.
M1 sunt adesea prezente dacă există N1, dar pot exista și M1+ fără N1.
Cel mai frecvent metastazează osos, aproape mereu leziuni osteoblastice, apoi
urmează ca frecvență leziunile hepatice și mai rar: cerebral, plămân, țesuturi moi.
Se poate asocia rar, la pacienți cu boală avansată, cu sindroame paraneoplazice: CID,
PTT, fibrinoliză primară, anormalități neuromusculare.
Factorii prognostici sunt: gradingul tumoral, implicarea veziculelor seminale, extensie
depășind capsula prostatică, invazie perineurală, valoarea PSA și elemente de cinetică a PSA,
teste precum OncotypeDx și Decipher.
Riscul de recurență a bolii după un tratament local este mai crescut pentru stadii
clinice mai avansate, grad Gleason mai mare, nivel PSA mare.
 Cursul clinic al cancerului de prostată nou diagnosticat este greu de prevăzut. Pacienți
cu stadii similare și nivele PSA similare, cu biopsii similare, pot avea evoluții foarte diferite.
Deși cancerul de prostată poate fi letal în anumite cazuri, majoritatea pacienților decedează
din alte motive, nu din cauza cancerului propriu-zis. Provocarea este reprezentată de
identificarea pacienților cu boală agresivă încă din stadiul de cancer localizat, pentru a
ameliora evoluția naturală a bolii și a evita tratamente agresive care nu sunt necesare în
anumite cazuri atunci când supraviețuirea este redusă.

Prognosticul negativ este dat de:

-Gleason 8-10, grad grup 4-5
-implicare veziculelor seminale
-extensie extracapsulară
-invazie perineurală
-valoarea PSA și elemente de cinetică PSA
-OncotypeDx și Decipher
-ECOG peste 2
-dureri osoase
-Hb mică
-creșterea FAL
-nivel crescut de testosteron
-boală extensivă
-numărul metastazelor / procentul de afectare scheletală

Prognosticul poate fi estimat prin gradul și viteza de răspuns în scăderea PSA la

nivelul de nadir după tratament.
În absența tratamentului boala evoluează locoregional prin invazia structurilor
învecinate (vezicule seminale, vezică urinară, rect), determinând simptomatologie
supărătoare (disurie, nicturie, jet întrerupt, reziduu postmicțional, dureri pelvine), ulterior prin
invazia ganglionilor limfatici (limfedem, varicocel) și prin metastazare la distanță (dureri
osoase, sdr de compresiune medulară, dispnee, insuficiență hepatică).
Sub tratament evoluția bolii poate fi îndelungată, fiind influențată de sensibilitatea
sau rezistența la castrare. Creșterea PSA semnalează progresia bolii. Este necesară
evaluarea testosteronului pentru a determina sensibilitatea/rezistența la castrare și tratamentul
ulterior.
Atât tratamentele locale (prostatectomie radicală, radioterapie), cât și hormonoterapia
pot determina disfuncție erectilă și scăderea libidoului. În urma radioterapiei este posibilă
apariția protictei radice sau a cistitei radice, dar și a fistulelor.
Antiandrogenii de generație nouă cresc frecvența fatigabilității, care poate fi cauza
întreruperii temporare sau definitive a tratamentului, dar și frecvența evenimentelor
cardiovasculare (se recomandă consult cardiologic periodic).
Progresia bolii imagistic la nivel visceral în absența creșterii PSA ar trebui să îndrume
spre repetarea biopsiei deoarece histologic este posibil ca leziunile să fie
neuroendocrine/cu celule mici sau chiar anaplazice și să necesite chimioterapie pe bază de
platină.
Având o evoluție îndelungată, un cancer de prostată poate epuiza toate resursele
terapeutice prin progresii repetate, în final lăsând opțiunea de tratament suportiv și best
supportive care, în care calitatea vieții pacientului în ultimele luni de viață este scopul
principal.
 Opțiunile de tratament vor ține cont de estimarea supraviețuirii pacientului ca
îndelungată sau de scurtă durată din cauza simptomatologiei, a vârstei sau a comorbidităților
asociate.

7. Indicație terapeutică
Nu toți pacienții cu boală localizată vor beneficia de tratament. În funcție de
caracteristicile bolii, în funcție de vârstă și comorbidități, unii pacienți beneficiază foarte
mult în urma unui tratament agresiv, în timp ce alții doar suferă efectele adverse fără beneficii
majore.
Factori bine stabiliți pentru boala localizată includ: vârsta, PSA, stadiul clinic la tușeul
rectal și imagistic, gradul Gleason și extensie bolii (dpdv histopatologic).
Prognosticul poate fi estimat mai bine atunci când acești factori de risc se combină în
nomograme care calculează probabilitatea unei evoluții clinic importante, cum ar fi
intervalul liber fără recurență biochimică de 10 ani după chirurgie sau supraviețuirea
specifică de cancer de 15 ani după chirurgie.
Supravegherea activă – un plan de monitorizare a pacientului cu neoplasm de
prostată potențial curabil, bazat pe probabilitatea de progresie a cancerului, cu amânarea
tratamentului activ până la semne de progresie spre o boală mai agresivă sau potențial
letală. Aceasta încearcă să evite efectele adverse ale tratamentului care apar la majoritatea
pacienților, intervenind cu tratament curativ doar în cazuri selecționate pentru indicații
specifice.
Supravegherea activă se recomandă la majoritatea pacienților cu risc scăzut,
bazându-se pe lipsa unor dovezi legate de beneficiul în supraviețuire al chirurgiei imediate
comparat cu observația (PIVOT trial – 20 ani). Ea implică monitorizarea la 6 luni prin
tușeu rectal și determinarea PSA și repetarea imagisticii și a biopsiei la 2-3 ani după
evaluarea de bază. Scopul este detecția progresiei cât tratamentul curativ este încă posibil.
Indicațiile de intervenție ar fi: un timp scurt de dedublare al PSA, progresia la
examinarea ulterioară, progresia gradului de grup la repetarea biopsiei. Studiile au arătat
că dacă pacienții sunt atent selecționați la diagnostic ca potriviți pentru supravegherea activă,
există un număr foarte mic care vor progresa spre boală metastatică sau deces, cu majoritatea
neavând nevoie de nicio intervenție terapeutică în prima decadă de la diagnostic.
Prostatectomia radicală – poate fi realizată atât prin abord retropubian cât și
laparoscopic prin chirurgie robotică. Se recomandă împreună cu limfadenectomia
pelvină atât la stadii incipiente, cât și ca tratament pentru pacienții cu risc intermediar sau
crescut. Aceasta este rezervată pentru pacienții fără comorbidități majore.
Scopul intervențiilor mai moderne de prostatectomie radicală: să îndepărteze complet
cancerul cu margini de rezecție negative, să reducă pierderea de sânge, să reducă
complicațiile perioperatorii serioase și recuperarea completă a continenței urinare și a
potenței.
Combinarea cu limfadenectomia pelvină se recomandă dacă există suspiciuni
imagistice sau intraoperatorii care sugerează un cancer avansat. La pacienții cu risc
intermediar metastazele limfonodale se găsesc în 5-20% din cazuri, iar la risc crescut 20-
50%.
Pentru pacienții cu risc crescut, monoterapia (doar prostatectomie radicală) este
considerată neadecvată, deși nu există criterii standard de definire a cazurilor cu risc crescut.
Radioterapia externă sau brahiterapia sunt alte opțiuni de tratament pentru cancerele
localizate. Apariția sistemelor mai noi a permit îmbunătățirea rezultatelor prin accesul mai
bun pentru livrarea unei doze mai mari de radioterapie în siguranță. IMRT (radioterapie
externă cu intensitate modulată) este modalitatea standard de abordare terapeutică, facilitând
aplicarea unor nivele mai mari sau egale cu 80Gy cu riscuri scăzute de toxicități rectale sau
urinare.
Brahiterapia prin utilizarea unor implate radioactive permanente (cu doză mică)
sau temporare (cu doză mare) la nivelul prostatei poate fi folosită singură sau în combinație
cu IMRT. Brahiterapia aduce răspunsuri mai bune și rate de toxicitate reduse.
În unele cazuri, ADT se folosește pentru:
-îmbunătățirea eradicării locale a tumorilor avansate local prin reducerea în
dimensiuni a acestora
-eliminarea clonogenelor tumorale rezistente la radioterapie prin alterarea căilor
de reparare a ADN
-reducerea volumului prostatei cu 30-40%, îmbunătățind capacitatea de a
adminsitra doze maxime de radioterapie fără depășirea toleranței maxime a țesuturilor din jur.
Terapia hormonală are efect favorabil pe micrometastazele care pot fi prezente la
momentul diagnosticul la pacienții cu tumori cu risc crescut.
Pentru alegerea tratamentului se va ține cont de:
-boală cu volum tumoral mare
-prezența simptomelor obstructive urinare
-comorbidități
La pacienții cu risc intermediar sau mare se preferă abordări terapeutice multimodale,
inclusiv brahiterapie sau suplimentarea IMRT.
Complicațiile radioterapiei variază în funcție de doză, volumul de țesuturi normale
iradiate și doza alocată lor și de câmpul de tratament. Simptomele acute de obicei apar în a
treia săptămână de la tratament și se rezolvă în câteva zile-săptămâni. Simptomele
intestinale acute sunt de obicei controlate prin regim alimentar sau loperamid, lomotil.
Hemoroizii interni/externi pot fi agravați sau să apară în cursul radioterapiei.
Simptomatologia dată de aceștia se tratează cu băi de șezut și supozitoare cu hidrocortizon.
Alfa blocanții au dovedit eficiență mai bună decât anti-inflamatoarele non-steroidiene în
tratarea simptomelor urinare.
Toxicitățile rectale tardive apar după 12-18 luni de la încheierea radioterapiei și
pot persista câțiva ani după. Apariția complicațiilor rectale după 5 ani este rară. Toxicități
tardive: sângerare rectală, scurgere mucoasă, incontinență ușoară, uretrită cronică, cistită
hemoragică, disfuncție erectilă, diminuarea volumului ejaculator, absența ejaculației,
scăderea libidoului. Mai severe: ulcerații, formare de fistule. Tratamentul profilactic cu
sidenafil (înainte de instalarea disfuncției erectile) pare să fie mai eficient decât utilizarea
acestuia după instalarea disfuncției.
Fracționarea convențională: 1.8-2 Gy/zi pentru 5 zile pe săptămână timp de 8-9 săpt.
Hipofracționare moderată: 2.4-4Gy/zi pentru 4-6 săptămâni (DT=57-70.2Gy).
Ultrahipofracționare (SBRT): 6.5-10Gy/fr pentru 5 fracțiuni (DT=35-50Gy).
La pacienții cu risc intermediar/crescut s-au observat beneficii din combinarea
radioterapiei cu terapia de deprivare androgenică.
Cea mai frecventă manifestare a unei potențiale recăderi după terapia locală definitivă
este reprezentată de creșterea PSA fără boală decelabilă imagistic. PET-CT cu agenți
speciali printre care și PSMA (18F-radiolabeled prostate-specific membrane antigen) sau
carbon-11 colina pot evidenția leziuni pe care evaluările imagistice uzuale nu le surprind.
Pacienții care prezintă recurență biochimică în urma prostatectomiei radicale, dar
după un interval în care PSA a fost nedetectabil sunt candidați pentru radioterapia de
salvare potențial curativă.
Pacienții care prezintă recurență biochimică după radioterapie, pot fi candidați de
prostatectomie radicală sau brahiterapie de salvare, atunci când sursa creșterii PSA este
doar prostata.
 Factori de prognostic asociați frecvent cu recurența biochimică după prostatectomie
radicală: -scorul Gleason mare
-LV1
-timp scurt de dedublare al PSA
-margini chirurgicale pozitive
În cazul prezenței acestor factori se recomandă radioterapia adjuvantă pentru
reducerea riscului de eșec biochimic și progresie clinică.
Definiția eșecului biochimic după chirurgie este un nivel de PSA care crește cu peste
0.2ng/mL cu o confirmare și de creștere secundară tot peste 0.2ng/mL.
Eficacitatea radioterapiei de salvare este suboptimală în cazul prezenței bolii
locale decelabile prin examen clinic sau imagistic! În această situație ADT poate
îmbunătăți controlul local și eradicarea tumorii prin reducerea în dimensiuni a tumorii și
eliminarea clonogenelor rezistente la radioterapie.
Boala recurentă după radioterapie se pretează la prostatectomie radicală de salvare,
brahiterapie sau crioterapie. Brahiterapia de salvare se poate indica doar în cazul prezenței
următoarelor: confirmare histologică a bolii recurente, fără M1, funcție urinară adecvată,
vârstă și stare generală de sănătate care să indice o supraviețuire de peste 5-10 ani, interval
liber de boală de peste 2 ani de la încheierea radioterapiei primare, timp mare de dedublare al
PSA de peste 6-9 luni la momentul recurenței. Brahiterapia de salvare NU se indică la: LV1,
extensie extracapsulară. Crioterapia implică un volum prostatic între 20-30g.
Tratamentul de bază al cancerului de prostată avansat se bazează pe depleția de
androgeni sau inhibarea semnalizării prin receptorul de androgen (AR). Toți agenții
hormonali reduc nivelul de androgeni, cu excepția anti-androgenilor non-steroidieni care
blochează legarea androgenilor de AR.
Tratamente nou apărute, după 2010:
-agent biologic: sipuleucel-T
-agent citotoxic: cabazitaxel
-radionuclid cu emisii alfa cu acțiune osoasă: radium-223
-inhibitor CYP17: abiraterona acetat
-anti-androgen de generația a doua: enzalutamidă
-anticorp monoclonal: denosumab (antiRANKL)
Aceste noi tratamente au arătat că supraviețuirea poate fi îmbunătățită prin țintirea a
diferite aspecte ale procesului malign pe lângă țintirea directă a tumorii.
Reglarea producției de androgeni începe prin secreția LHRH de către
hipotalamus, care acționează asupra glandei hipofize pentru eliberarea FSH, care acționează
la nivelul celulelor Sertoli și LH care acționează la nivelul celulelor Leydig pentru
controlarea sintezei de androgeni și spermatogeneza testiculară.
Orhiectomia bilaterală este o măsură care reduce eficient nivelul de testosteron la
castrare, adică sub 50ng/dL.
O altă metodă este utilizarea estrogenilor: dietilstilbestrol 3mg/zi.
Agoniștii LHRH produc inițial o creștere a LH care crește nivelul de testosteron,
urmat de 1-2 săptămâni de feedback negativ pentru receptorii LH ceea ce duce la castrare
medicală. Creșterea inițială a testosteronului poate produce fenomenul de flare care se poate
manifesta prin precipitarea sau exacerbarea simptomelor de durere, obstrucție urinară,
afectare a coloanei vertebrale. Agoniștii LHRH au un profil de siguranță mai bun decât
estrogenii orali. Exemple: leuprolide acetat, goserelin acetat, triptorelin pamoate. Acestea
sunt la dispoziție sub formă injectabilă, cu administrare periodică la 1, 3, 6 sau 12 luni. Ei
produc nivel de castrare la 48h de la inițiere. Singurul antagonist LHRH aprobat:
Degarelix, administrat lunar injectabil subcutan.
 Antiandrogenii blochează legarea testosteronului de AR. Aceștia pot fi steroidieni,
de tip I, cum este ciproteron acetat (nu se folosesc prea frecvent), sau non-steroidieni, de tip
II, care se leagă de AR și acționează ca antagoniși competitivi (flutamida, bicalutamida,
nilutamida). Agenții antiandrogeni de tip II utilizați ca monoterapie nu inhibă sinteza LH de
către hipotalamus sau hipofiză, deci nu se folosesc ca monoterapie (doar în combinație cu
un agonist LHRH).
Ketoconazol este un inhibitor non-specific P450 care la o doză de 1200mg pe zi
produce în 24h nivele optime de castrare, însă efectul nu este de durată.

Reacțiile adverse ale terapiei de deprivare androgenică:

-bufeuri de căldură -pierdere osoasă (osteopenie,
-scăderea libidoului osteoporoză)
-disfuncție erectilă -scăderea acuității mentale
-impotență -iritabilitate
-fatigabilitate -schimbări de personalitate
-anemie -pierderi de memorie
-creștere ponderală -depresie
-alterarea metabolismului -insomnie
grăsimilor -fatigabilitate
-pierderea masei musculare și
slăbiciune musculară

Bufeurile foarte deranjante pot fi contracarate prin plasturi cu estrogeni în doze mici
de 0.3mg pe zi sau administrare de progestine (megestrol acetat, medroxiprogesteron
acetat).
Pentru prevenirea pierderii osoase se recomandă administrarea de calciu 1-1.5g +
vitamina D 400UI pe zi. Alte metode de menținere a integrității osoase: exerciții fizice,
reducerea aportului de cafeină și renunțarea la fumat.
Antiandrogenii pot determina: creșteri ale enzimelor hepatice, tulburări gastrice,
diaree, fibroză pulmonară, ginecomastie și sensibilitate a glandei mamare (mai mult
nilutamida).
Rezistența la castrare = creșterea PSA cu boală progresivă, dar testosteron sub
50ng/dL

Boală cu volum tumoral redus = implicare doar a scheletului axial (pelvis+coloană)

și/sau metastaze limfonodale.
Boală cu volum tumoral mare = M1oss în oasele lungi, craniu sau coaste +/- M1
viscerale.
Blocada androgenică intermitentă – actual se poate aplica în settingul metastatic la
pacienții care au atins un nadir PSA sub 4ng/mL și reintrodus la revenirea PSA la valoarea
predeterminată (de obicei 10-20ng/mL). Nu există dovezi că tratamentul intermitent ar fi
superior pentru controlul bolii față de terapia continuă, dar există dovezi legate de
îmbunătățirea calității vieții. Această abordare nu se recomandă decât la pacienții cu
răspuns foarte bun la terapia de deprivare androgenică.
Boala rezistentă la castrare (metastatică/non-metastatică) – creșterea PSA în ciuda
valorilor testosteronului la nivelul de castrare. De obicei această formă a bolii este letală.
Fenotipuri clinice:
-non-metastatic cu creștere PSA sau boală limitată la prostată
-metastatic cu afectare osoasă, dar nu a țesuturilor moi
-dezvoltare limfatică fără M1oss sau viscerale
 -M1 viscerale cu sau fără boală osoasă.
Obiectivul primar dpdv terapeutic la pacienții cu boală non-metastatică este
prevenirea apariției M1oss. Aceasta se poate utiliza prin anti-androgenii noi: apalutamida,
abiraterona, enzalutamida.
Progresia bolii imagistic la nivel visceral în absența creșterii PSA ar trebui să
îndrume spre repetarea biopsiei deoarece histologic este posibil ca leziunile să fie
neuroendocrine/cu celule mici sau chiar anaplazice și să necesite chimioterapie pe bază de
platină.

Indicații terapeutice pe grupe de risc:

Foarte scăzut Scăzut Intermediar Crescut Foarte

crescut
Favorabil Nefavorabil
- T1c - T1-T2a
- unul dintre - 2 sau 3 -unul dintre: - minim unul
FR: dintre FR: dintre:
- Grad grup 1 - Grad T3a, grad
T2b-T2c,
grup 1 T2b-T2c, grad grup 4 sau 5, T3b-T4,
- PSA<10 grad grup 2
grup 2 sau 3, PSA > 20 Gleason 5,
- PSA < sau 3, PSA
PSA 10-20
10 10-20 2 sau 3 factori
- < 3 - grad grup 1 de risc crescut,
- grad grup 3
fragmente + sau 2
cu ≤50%
cancer / frag >4 fragm cu
-≥50% frag+
- <50% fragm+ grad grup 4
-Densitate
sau 5
PSA <
0.15ng/mL/g

Risc foarte scăzut:

a. Supraviețuire peste 20 ani:
*Preferat: supraveghere activă (biopsie prostatică de confirmare a încadrării în
supraveghere activă cu/fără RMN multiparametric, PSA la 6 luni, tușeu rectal anual,
repetarea biopsiei prostatice anual, repetarea RMN multiparametric anual)
*Radioterapie externă sau brahiterapie
*Prostatectomie radicală, apoi, fie observație, fie RTE +/- ADT în funcție de prezența
factorilor prognostici negativi (margini pozitive, invazia veziculelor seminale, extensie
extracapsulară, PSA detectabil)
b. Supraviețuire între 10-20 ani:
*Supraveghere activă
c. Supraviețuire sub 10 ani:
Observație (examen fizic și PSA la 3-6 luni, imagistică în funcție de simptome sau
creșterea PSA, implică monitorizarea evoluției bolii și anticiparea tratamentului simptomatic)

Risc scăzut:
a. Supraviețuire peste 10 ani:
 *Preferat: supraveghere activă
*Radioterapie externă sau brahiterapie
*Prostatectomie radicală și observație sau RTE+ADT în funcție de + factorilor de
prognostic negativ
b. Supraviețuire sub 10 ani:
*Observație

Risc intermediar favorabil:

a. Supraviețuire peste 10 ani:
*Supraveghere activă
*Radioterapie externă sau brahiterapie
🡪 în caz de recurență/persistență PSA:
● calcul timp de dedublare PSA
● scintigrafie
● RMN prostată
● eco transrectală+biopsie
● +/-CT T+AP sau RMN AP sau PET-CT, apoi:
🡪 pentru recurență locală și supraviețuire peste 10 ani: observație /
prostatectomie radicală + PLND / brahiterapie / crioterapie / HIFU
🡪 pentru recurență locală și supraviețuire sub 10 ani: observație / ADT
🡪 pentru M1+: tratament de stadiu metastatic
*Prostatectomie radicală +/- PLND, apoi:
🡪 factori prognostic negativi, FĂRĂ N1: RTE +/- ADT sau observație
🡪 fără factori progn neg și fără N1: observație
🡪 N1+: ADT cu/fără RTE sau observație
🡪 după prostatectomia radicală +/- tratament ulterior, în caz de PSA persistent sau
recurent: timp de dedublare PSA, scintigrafie, CT TAP, biopsie din patul prostatic, apoi:
🡪 fără M1: RTE +/- ADT sau observație;
🡪 M1+: tratament sistemic pt sensibil la castrare
b. Supraviețuire între 5-10 ani:
*RTE sau brahiterapie 🡪 persistență/recurență PSA 🡪 la fel ca mai sus
*Preferat: observație

Risc intermediar nefavorabil:

a. Supraviețuire peste 10 ani:
*Prostatectomie radicală +/- PLND, apoi:
🡪 factori prognostic negativi, FĂRĂ N1: RTE +/- ADT sau observație
🡪 fără factori progn neg și fără N1: observație
🡪 N1+: ADT cu/fără RTE sau observație
🡪 după prostatectomia radicală +/- tratament ulterior, în caz de PSA persistent sau
recurrent: timp de dedublare PSA, scintigrafie, CT TAP, biopsie din patul prostatic, apoi:
🡪 fără M1: RTE +/- ADT sau observație;
🡪 M1+: tratament sistemic pt sensibil la castrare
*RTE + ADT pentru 4-6 luni
*RTE + brahiterapie cu/fără ADT 4-6 luni
b. Supraviețuire între 5-10 ani:
*RTE + ADT 4-6 luni
*RTE + brahiterapie cu/fără ADT 4-6 luni
*Preferat: observație
 Risc crescut / foarte crescut:
a. Supraviețuire peste 5 ani / pacient simptomatic:
*Categorie 1: RTE + ADT 1.5-3 ani cu/fără Docetaxel (doar pentru pacienții cu risc
foarte crescut)
*RTE + brahiterapie + ADT 1-3 ani
*Prostatectomie radicală + PLND, apoi:
🡪 factori prognostic negativi, FĂRĂ N1: RTE +/- ADT sau observație
🡪 fără factori progn neg și fără N1: observație
🡪 N1+: ADT cu/fără RTE sau observație
🡪 după prostatectomia radicală +/- tratament ulterior, în caz de PSA persistent sau
recurrent: timp de dedublare PSA, scintigrafie, CT TAP, biopsie din patul prostatic, apoi:
🡪 fără M1: RTE +/- ADT sau observație;
🡪 M1+: tratament sistemic pt sensibil la castrare
b. Supraviețuire ≤5 ani și asimptomatic:
*Observație
*ADT, apoi BSC
*RTE, apoi BSC

N1M0:
a. Supraviețuire peste 5 ani sau simptomatic:
*RTE + ADT (preferat), cu/fără Abirateronă (dacă se adaugă Abi la ADT, tratamentul
va dura 2 ani)
*ADT cu/fără Abirateronă
b. Supraviețuire sub 5 ani și asimptomatic:
*Observație
*ADT

M0 sensibil la castrare:
*Preferat: observație
*ADT

M1 sensibil la castrare:
*ADT + una din următoarele: Apalutamidă / Abirateronă / Docetaxel pt 6 cicluri /
Enzalutamidă
*RTE a tumorii primare dacă M1 volum redus
*ADT
Evaluarea răspunsului la tratament prin examen fizic + PSA la 3-6 luni, imagistică în
funcție de simptome sau pentru monitorizarea răspunsului M1 la tratament

M0 rezistent la castrare:
a. Timp de dedublare PSA peste 10 luni:
*Observație (preferat)
*Altă tratament hormonal
b. Timp de dedublare PSA ≤ 10 luni:
*Preferat: Apalutamidă sau Darolutamidă sau Enzalutamidă
*Altă hormonoterapie

M1 rezistent la castrare:
-se continuă ADT pentru menținerea nivelelor de castrare
 -adițional opțional: tratament antiresorbție osoasă cu Denosumab (preferat) sau Acid
Zoledronic (dacă sunt prezente M1 oss), RTE paliativă pt M1 oss, BSC
a. Adenocarcinom:
Fără Doce anterior, fără hormonoterapie nouă anterioară:
*Preferat: Abirateronă, Docetaxel sau Enzalutamidă
*Sipuleucel-T, Radium-223, Altă hormonoterapie
Doce anterior, fără hormonoterapie nouă anterioară:
*Preferat: Abirateronă, Cabazitaxel sau Enzalutamidă
*Mitoxantronă pt paliația simptomelor pacienților care nu suportă alte tratamente
*Cabazitaxel/Carboplatin
*Pembrolizumab pt MSI-H sau dMMR
*Radium-223 pt M1oss
*Sipuleucel-T
*altă hormonoterapie
Hormonoterapie nouă anterioară/Fără Doce
*Preferat: Docetaxel, Sipuleucel-T
*Olaparib pentru HRRm
*Cabazitaxel/Carboplatin
*Pembrolizumab pentru MSI-H sau dMMR
*Radium-223 pentru simptomatic M1oss
*Rucaparib pt BRCAm
*Abirateronă
*Abirateronă+Dexametazonă
*Enzalutamidă
*Altă hormonoterapie
Doce anterior și hormonoterapie nouă anterioară
*Preferat: Cabazitaxel, Docetaxel rechallenge
*Olaparib pentru HRRm
*Cabazitaxel/Carboplatin
*Pembrolizumab pt MSI-H sau dMMR
*Mitoxantronă pt cei care nu pot tolera altceva, pt paliația simptomelor
*Radium-223 pt M1 oss
*Rucaparib pt BRCAm
*Abirateronă
*Enzalutamidă
*altă hormonoterapie
b. Neuroendrocrin/celulă mică:
*Chimioterapie: Cisplatin/Etoposid sau Carboplatin/Etoposid sau
Docetaxel/Carboplatin
*BSC

8. Principalele asocieri de chimioterapie:

Antiandrogeni de generația I:

*Bicalutamida (Casodex) - antiandrogen nonsteroidian, blochează receptorul

androgenic
Reacții adverse: ginecomastie, sensibilitate la nivelul glandei mamare, bufeuri,
feminizare, disfuncție sexuală
Doza: 150mg/zi, oral, zilnic la 4 săptămâni sau 50mg/zi, oral, zilnic la 4 săptămâni
sau 50mg/zi, oral, zilnic, 2 săptămâni pentru efectul de flare când se combină cu Goserelin.
 *Flutamidă (Eulexin)/28zile - antiandrogen nonsteroidian
Reacții adverse: sensibilitate la niv glandei mamare, feminizare, ginecomastie,
disfuncție sexuală, bufeuri, diaree, creșterea transaminazelor
Doza: 250mg x 3/zi, oral, zilnic

*Nilutamidă (Nilandron) - antiandrogen nonsteroidian

Reacții adverse: sensibilitate la niv glandei mamare, feminizare, ginecomastie,
disfuncție sexuală, bufeuri, grețuri, vărsături, intoleranță la alcool, tulburări vizuale, creșterea
transaminazelor.
Doza: 300mg/zi, oral, zilnic pentru 1 ciclu de 30 zile sau 150mg/zi, oral zilnic, la 28
zile.

Agonisti LHRH:

*Goserelin (Zoladex) - agonist al GnRH

Reacții adverse: creștere tranzitorie a durerilor osoase sau simptomelor cancerului de
prostată (efect de flare=creștere inițială a producției LH înainte de desensibilizarea
receptorilor și inhibiția producției hormonale)
Doza: 3,6mg subcutan la 28 zile sau 10.8mg subcutan la 3 luni

*Histrelin (Vantas) - analog al GnRH

Reacții adverse: cefalee, bufeuri, scăderea libidoului, disfuncție erectilă
Doza: 50mg subcutan anual

*Leuprolide/Leuprorelin (Eligard) - analog GnRH

Reacții adverse: bufeuri, tulburări ale stării afective, tulburări de somn, cefalee, durere
la locul injectării, hiperglicemie, reacții alergice
Doza: 7,5mg im sau subcutan la 28 zile sau 22,5mg im sau subcutan la 3 luni sau
45mg im sau subcutan la 6 luni

*Triptorelin (Decapeptyl) - analog agonist al GnRH

Reacții adverse: anafilaxie, artralgie, astenie, astm, sensibilitatea glandei mamare,
HTA, depresie, ginecomastie, chisturi ovariene, tulburări ale stării afective, rash cutanat,
bufeuri, creștere ponderală
Doza: 3,75mg im la 28 zile sau 11.25mg im la 3 luni sau 22.5mg im la 6 luni

Antagonist LHRH:

*Degarelix (Firmagon) - antagonist GnRH

Reacții adverse: bufeuri, creștere ponderală, reacții la locul injectării (durere, eritem,
edem), hiperhidroză, ginecomastie, atrofie testiculară, disfuncție erectilă, dureri
musculoscheletale, cefalee, insomnii
Doza: 2 x 120mg la 28 zile, urmat de 80mg la 28 zile

Antiandrogeni de generație nouă:

*Abiraterona (Zytiga)/28 zile -

Reacții adverse: fatigabilitate, greșuri, cefalee, dureri articulare, HTA, edeme,
hipopotasemie, hiperglicemie, bufeuri, diaree, tuse, insuficiență hepatică sau suprarenaliană
 Doza: 1000mg/zi: 250mg, 4cp/zi, po, zilnic sau 500mg, 2cp/zi, po, zilnic, la 2 ore
după mâncare sau 1 ora înainte de masă. Împreună cu Prednison 5mg x2/zi, după mâncare,
sau cu Medrol 4mg x 2/zi.

*Apalutamidă (Erleada)/28 zile - antiandrogen non-steroidian

Reacții adverse: fatigabilitate, grețuri, dureri abdominale, diaree, HTA, rash cutanat,
fracturi, hipotiroidie, rar convulsii
Doza: 4cpr de 60mg (240mg)/zi, oral, zilnic la 28 zile

*Darolutamidă (Nubeqa)/28 zile - antiandrogen nonsteroidian, agonist selectiv al

receptorului de androgen
Reacții adverse: fatigabilitate, astenie, dureri musculare, rash cutanat
Doza: 600mg x2/zi, po zilnic, 28 zile

*Enzalutamidă (Xtandi)/28 zile - antiandrogen non-steroidian

Reacții adverse: astenie, dureri lombare, diaree, artraglii, bufeuri, rar convulsii,
interacțiuni medicamentoase
Doza: 4cpr 40mg (160mg)/zi, oral, zilnic, 28 zile

Chimioterapie:

*Docetaxel (Taxotere)/21 zile - anti-microtubuli

Reacții adverse: alopecie, care poate fi permanentă, neutropenie, anemie, neutropenie
febrilă, trombocitopenie, creșterea transaminazelor, pneumotoxicitate, neuropatie periferică
Doza: 75mg/m2 pev 500mL NaCl 0,9% 60 minute, pentru 6 cicluri, împreună cu
Prednison 5mg de 2 ori pe zi. Pregătire cu: Palonosetron 250mcg, Dexametazonă 20mg,
Loratadină 10mg, Famotidină 40mg, pauza 30 minute, HHC 100mg, pauza 1 ora.
Postmedicație: 3 zile Medrol 32mg 1cp/zi, Famotidină 40mg 1cp/zi, Loratadină 10mg 1cp/zi

*Mitoxantronă (Onkotrone)/21 zile - inhibitor de topoizomeraza de tip II

Reacții adverse: grețuri, vărsături, alopecie, insuficiență cardiacă, imunosupresie,
cardiomiopatie ireversibilă (doza limitativă cumulativă: 200mg/m2, echivalentul a 16
cicluri. După depășirea pragului de 160mg/m2 sau 140mg/m2 la pacienții cu risc, este
necesar controlul funcției cardiace)
Doza: 12mg/m2 pev în 250mL NaCl0.9% 30 minute, asociat cu Prendison 5mg de 2
ori pe zi. Pregătire cu: Ondansetron 8mg, Dexametazonă 8mg

*Cabazitaxel (Jevtana)/21 zile – inhibitor de microtubuli

Reacții adverse: anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, diaree,
fatigabilitate, astenie, neutropenie febrilă (10-20%)
Doza: 25mg/m2 pev în 500mL NaCl0.9% 60 minute, asociat cu Prendison 10mg/zi,
po. Pregătire cu: Dexametazonă 8mg, Loratadină 10mg, Famotidină 40mg

*Carboplatin+Etoposid/21 sau 28 zile, 4-6 cicluri – derivat de metale grele + inhibitor

de topoizomerază II
Reacții adverse: C: grețuri, vărsături, mielosupresie; E: grețuri, inapetență, alopecie,
diaree, febră, leucopenie, reacții alergice și hTA.
Doza: Z1: Carboplatin AUC 5-6 pev 1000mL NaCl 0.9% + G5% 2h
Z1-3: Etoposid 100mg/m2 pev în 100mL NaCl0.9% 1h
 Premedicație Z1: Palonosetron 250mcg, Dexametazonă 20mg, Famotidină 40mg,
Loratadină 10mg
Premedicație Z2-3: Dexametazonă 8mg

*Cisplatin + Etoposid/21 zile – derivat metale grele + inhib topo II

Reacții adverse: C: mielosupresie, hipoacuzie, disfuncție renală, vărsături, reacții
alergice, tulburări electrolitice, insuficiență cardiacă, E: grețuri, inapetență, alopecie, diaree,
febră, leucopenie, reacții alergice și hTA.
Doza: Z1: Cisplatin 75-80mg/m2 pev 1000mL NaCl0.9% 1h
Z1-3: Etoposid 80-100mg/m2 pev 100mL NaCl 0.9% 1h
Premedicație Z1: Akynzeo 300/0.5mg + Dexametazonă 12mg sau Palonosetron
250mcg + Dexametazonă 20mg, Famotidină 40mg, Loratadină 10mg. Prehidratare: G5%
500mL, NaCl0.9% 500mL + 10mL KCl. Posthidratare: Manitol 125mL, Furosemid 20mg în
funcție de TA, NaCl0.9% 500mL + 10mL KCl, G5% 500mL. Post-medicație: 5 zile
Magnerot 2-2-2, 3 zile: Dexametazonă 4mg de 2 ori pe zi.
Premedicație Z2-3: Dexametazonă 8mg iv.

*Docetaxel + Carboplatin/21 zile – antimitotic + derivat de metale grele

Reacții adverse: D: alopecie, leucopenie, parestezii, dispnee, vărsătură, dureri
musculare, reacții alergice, pneumotoxicitate, creșterea transaminazelor; C: grețuri, vărsături,
mielosupresie;
Doza: Docetaxel 60-75mg/m2 pev 250mL NaCl 0.9% 1 oră, Carboplatin AUC 4-6
pev 1000mL NaCl0.9%+G5% 2h
Premedicație: Palonosetron 250mcg, Dexametazonă 20mg, Famotidină 40mg,
Loratadină 10mg
Postmedicație: 3 zile: Dexametazonă 4mg de 2 ori pe zi.

*Cabazitaxel+Carboplatin/21 zile
Reacții adverse: Cab: anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, diaree,
fatigabilitate, astenie, neutropenie febrilă (10-20%); Car: grețuri, vărsături, mielosupresie
Doza: Cabazitaxel 20-25mg/m2 pev în 500mL NaCl0.9% 60 minute, asociat cu
Prendison 10mg/zi, po, zilnic
Carboplatin AUC 3-4 1000mL NaCl0.9%+G5% 2h
Premedicație: Palonosetron 250mcg, Dexametazonă 20mg, Famotidină 40mg,
Loratadină 10mg
Postmedicație: 3 zile: Dexametazonă 4mg de 2 ori pe zi.

Alți agenți:

*Olaparib (Lynparza)/28 zile – inhibitor PARP

Reacții adverse: grețuri, vărsături, inapetență, fatigabilitate, dureri articulare și
musculare, anemie, somnolență, rar leucemie.
Doza: 300mg de 2 ori pe zi, oral, zilnic

*Rucaparib (Rubraca)/28 zile – inhibitor PARP

Reacții adverse: oboseală, grețuri, creșterea creatininei și a transaminazelor, vărsături,
anemie, inapetență, disgeuzie, diaree, trombocitopenie, dureri abdominale
Doza: 600mg x2/zi po zilnic, concomitent cu un GnRH.

*Pembrolizumab (Keytruda)/21zile – antiPD1

 Reacții adverse: fatigabilitate, dureri musculoscheletale, inapetență, prurit tegumentar,
diaree, grețuri, rash cutanat, febră, dureri abdominale, constipație, pneumonită, colită,
hipofizită mediate imun
Doza: 200mg pev 100ml NaCl0.9% 30 minute.

*Sipuleucel-T (Provenge) – imunostimulant (leucafereză de la pacient – celule

dendritice incubate cu o proteină de fuziune între un antigen prostatic și un GM-CSF –
produsul este reinfuzat pacientului)
Doza: 3 cicluri la interval de 14 zile. Premedicație: paracetamol și loratadină.

*Radium-223 - radiație alfa

Reacții adverse: grețuri, diaree, vărsături, edem al mb inferioare, anemie,
trombocitopenie, leucopenie, neutropenie