74.

Determinările secundare cu punct de plecare neprecizat

(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-cancerul cu PPN este un grup de boli care se prezintă prin metastaze solide ale căror
origine este necunoscută și nu este sugerată nici de istoric, nici de examenul fizic, imagistic, de
laborator sau de anatomopatologie
-de obicei descoperirea unui cancer cu PPN reprezintă o boală avansată cu șanse mici de
curabilitate
-majoritatea pacienților sunt simptomatici și au status de performanță scăzut
-doar 20% din tumorile cu PPN răspund la tratamentul sistemic
-situsul primar se descoperă în sub 30% din cazuri, iar această descoperire nu afectează
prognosticul și tratamentul
-2-3% din pacienți au cancer cu PPN
-cancerul cu PPN este a 7-a cea mai frecventă neoplazie, după plămân, prostată, sân, col
uterin, colon și stomac
-aprox 75% din acestea au originea sub diafragm
-vârsta medie la dg este de 60 ani
-pacienții cu cc slab diferențiat pe linia mediană (10% din cancerele cu PPN) au vârsta
medie la dg 39 ani
-supraviețuirea mediană este 3-4 luni, suprav la 1 an sub 25% și la 5 ani sub 10%
-pacienții pot avea tumori cu evoluție favorabilă sau nefavorabilă
-dacă sunt prezente doar metastaze limfonodale prognosticul este mai bun
-factorii de prognostic negativ: sexul masculin, status scăzut de performanță, ADK
implicând multiple organe, ascită malignă, M1bra
-factorii de prognostic bun: sex feminin, ADK de cavitate peritoneală, ADK în ggl
axilari, cc scuamocelular implicând doar ggl cervicali, cc neuroendocrine slab diferențiate,
bărbați cu PSA crescut și M1oss, tumori potențial rezecabile
-prin faptul că situsul primar este asimptomatic și nu se găsește imagistic, cancerele cu
PPN au un comportament clinic și tipare de diseminare aberante, evoluția naturală fiind deci
aberantă
-ocazional tiparul de diseminare poate facilita identificarea situsului primar: M1pul sunt
de două ori mai frecvente când situsul este deasupra diafragmului, M1hep sunt mai frecvente
când tumora este sub diafragm
-mecanisme care ar putea explica neoplaziile cu PPN: excizie sau electrocauterizare a
tumorii primare cu ani înainte de apariția M1, T a suferit regresie spontană, T este prea mică să
fie detectată chiar și la autopsie, T poate fi ascuns de extensia metastazelor sau de tiparul atipic
de diseminare
-aprox 35% din pacienții cu ggl laterocervicali doar au un cancer al tractului
respirator/digestiv superior potențial curabil
-2-5% din pacienții cu cc scuamocelular al capului și gâtului se pot prezenta doar cu
adenopatie cervicală ca și primă manifestare a cancerului. 10% din aceștia au adenopatii
bilaterale
-20-40% din cazuri se găsește tumora primară la imagistică
-peste 75% din pacienții cu metastaze altele decât ggl decedează în primul an de la dg
 -metastazele care implică măduva hematogenă și epidurale au cel mai prost prognostic,
supraviețuirea medie sub 1 lună
-factori de prognostic negativ: multiple situsuri metastatice, inclusiv ficat, implicarea ggl
supraclaviculari, ADK bine/moderat diferențiat, nivel crescut al FAL, LDH, nivel scăzut al
albuminei serice și al limfocitelor, vârstă înaintată, status de performanță prost.
-0.5% din cancerele mamare se prezintă ca ggl axilari. 30-50% prezintă ulterior
dezvoltarea unei mase tumorale mamare
-20% din cancerele cu PPN se asociază cu pleurezie
-indiferent de metodele numeroase de dg în sub 15% din cancerele cu PPN se va găsi
localizarea primară
-limfoamele ar trebui suspicionate la un pacient cu neoplazie slab diferențiată sau
nediferențiată sau cu tumoră care răspunde foarte bine la chimioterapie

Clasificare TNM și histopatologică

Clasificare TNM -

Clasificare histopatologică
Cancerele cu PPN pot fi împărțite în 5 subtipuri histologice:
-ADK bine/moderat diferențiat (60%) – în funcție de frecvență, acesta poate fi: pancreas,
plămân, stomac, colorectal, hepatobiliar, rinichi, sân, ovar, prostată
-ADK slab diferențiat/carcinom nediferențiat (29%) – este foarte importantă distincția
dintre tumoră epitelială slab diferențiată, de origine hematopoeietică sau neuroectodermală
-cc scuamocelular (5%) – majoritatea cap și gât, apoi: col uterin, penis, anus, rect, esofag,
ocazional VU (acantocarcinoamele, tumori scuamoide, pot să ia naștere din tractul
gastrointestinal – pancreas și stomac)
-neoplazie slab diferențiată malignă (5%) – la pacienți sub 50 ani cu tumoră pe linia
mediană, M1pul, nivel mare de hCG, AFP sau IHC pozitivă pt granule neuroendocrine –
cmt/RTE
-tumoră neuroendocrină (1%) – tract respirator și digestiv, timus, sân, prostată, VU, col
uterin, endometru, piele, plămân
*neuroendocrină: celule insulare/tumoră carcinoidă – feocromocitom,
paragangliom, carcinom medular tiroidian, tumoră cu celule Merkel sau neuroblastom (+pt
sinaptofizină și chromogranină)
*cu celule mici: mielom, rabdomiosarcom, melanom amelanotic, cc cu celule
”ovăz”, limfom, seminom aplastic, sarcom Ewing, neuroblastom
-alte subtipuri: 5% melanoame, tumori cu celule clare

Simptomatologie
Cele mai frecvente simptome cu care pacienții se prezintă:
-durere (60%)
-masă tumorală hepatică sau tulburare gastrointestinală (40%)
-limfadenopatie (20%)
-durere osoasă sau fractură pe os patologic (15%)
-simptome respiratorii (15%)
-tulburări neurologice (5%)
 -pierdere în greutate (5%)
-noduli cutanați (2%)

Diagnostic
Biopsia este principala metodă de diagostic. Anatomo-patologul trebuie informat că
tumora primară nu este evidentă pe metodele imagistice. Biopsia celui mai accesibil situs
metastatic trebuie făcută înainte de ex de laborator sau radiologice, pentru că aceasta îndrumă
spre investigațiile ulterioare care sunt necesare
IHC îmbunătățește șansele de dg al tumorii primare. Nu se recomandă exces de IHC! De
obicei se utilizează: keratine, antigen comun leucocitar, S100, markeri ai liniei: sarcom carcinom
limfom melanom, markeri ai posibilului situs, markeri pt decizia tratamentului: EGFR BRAF
ROS ALK HER2
Markeri specifici:
-citokeratine
-CD45, antigen comun leucocitar – limfom
-S100, HMB45, Melan-A/Mart-I – melanom
-NSE, sinaptofizină, cromogranină, CD56, CD57 – neuroendocrine
-PSA – prostată
-Tiroglobulină – tiroidă
-TTF1 – tiroidă, plămân, tumori carcinoide
-RCC – renal
-HepPar-I – hepatocarcinom
Teste de expresie genică pt mRNA, RNA, DNA
PCR pt Epstein-Barr, i(I2p) pt tumori germinale
Microscopie electronică
CT – metoda standard imagistică
PET-CT dacă se plănuiesc tratamente locale
Mamografie în caz de ADK în ggl axilari/mediastinali
M1 lym axilar – sân, plămân, braț, regiunea trunchiului
M1 lym perineal – piele, vulvă, vagin, col uterin, penis, scrot, rect, anus, VU
M1 lym pe linia mediană – tumori germinale (mai ales la bărbați tineri)
M1 oss – plămân, pancreas
M1 măduvă osoasă – plămân, sân, prostată (aspirat medular, biopsie, analiza sângelui
periferic - leucoeritroblaști)
M1pul – plămân
M1 hep – prostată, ovar
Ascită – ovar
M1bra – plămân, melanom, sân
M1 cutanate – sân, plămân, rinichi
Se pot utiliza markeri tumorali deși aceștia nu sunt specifici: CEA, CA125, CA15-3,
CA19-9, bHCG, PSA
Probe biologice: HLG, electroliți, transaminaze, calciu, creatinină, test hemoccult, LDH
Endoscopie în funcție de indicație
Determinarea TMB, testare MSI/MMR, NGS
 Căutarea prelungită a unui situs primar este consumă timp și resurse, nu este necesară și
este posibil periculoasă.
Indiferent de metodele numeroase de dg în sub 15% din cancerele cu PPN se va găsi
localizarea primară

Indicație terapeutică
-prezența ggl laterocervicali suspicioși nu trebuie să ducă la biopsie excizională niciodată
până nu se știe originea lor! Aceasta nu se aplică și pentru ggl supraclaviculari care pot fi direct
excizați pentru examinare HPî
-leziunile operabile se vor trata local cu excizie/SBRT, leziunile care sugerează o origine
(cap și gât, mamar, tumoră germinală) vor fi tratate conform ghidurilor respective
-se preferă studiu clinic
-controlul simptomelor
-pt adenopatii inghinale uni/bilaterale: limfodisecție uni/bilaterală și RTE +/- tratament
sistemic

Principalele asocieri de chimioterapie

ADK
Preferat
Paclitaxel + Cisplatin
Gemcitabină + Cisplatin
CAPEOX
mFOLOFX6
FOLFIRI
Alte recomandări
Doce+CBP
Gem+Doce
Doce+Cis
Irino+CBP
Cape
5FU
În anumite circumstanțe
Pacli + Carbo + Etoposid
Irinotecan+Gemcitabină
FOLFIRINOX
Pembrolizumab pt dMMR/MSI-H/TMB-H
Dostarlimab-gxly pt dMMR/MSI-H

Scuamocelular
Preferat
Paclitaxel+Carboplatin
mFOLFOX6

Alte recomandări
Gem+Cis
Capecitabină
5FU
Paclitaxel+Cisplatin
Docetaxel+CBP
Doce+Cis
Cis+5FU
În anumite circumstanțe
Doce+Cis+5FU
Pembrolizumab pt dMMR/MSI-H/TMB-H