64.

Cancerul tiroidian
(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-4% din neoplaziile viscerale
-riscul crește cu vârsta
-femeile sunt mai afectate decât bărbații, raport 3:1
-creșterea incidenței în ultimii ani este atribuită creșterii detecției tumorilor mici prin
creșterea disponibilității ecografiei cervicale
-subtipurile histologice mai agresive sunt mai frecvente la pacienții mai vârstnici

Cancerele papilare reprezintă 80% din cancerele tiroidiene la adult și afectează în

general pacienții mai tineri: 30-50 ani
-boala multifocală este des întâlnită
-ganglionii regionali sunt implicați la jumătate din pacienți
-2-10% au metastaze la momentul diagnosticului: plămân și os
-cuprinde un subtip recent reclasificat: neoplasm tiroidian folicular non-invaziv cu
caracteristici nucleare papilar-like (NIFTP), care are evoluție indolentă și după excizie are un risc
foarte scăzut sau deloc de reucrență
-doar 5% din pacienți prezintă deces datorat cancerului tiroidian
-chiar și cu metastaze la distanță, pacienții supraviețuiesc mulți ani fără terapie
-factori de prognostic negativ care cresc rata de recurență și scad rata de supraviețuire:
vârstă peste 45 ani, nodul peste 4cm, invazia țesuturilor moi, prezența afectării ggl extensive –
bilateral sau peste 3cm, metastaze la distanță, tumora reziduală nu captează iod radioactiv,
tiroidectomie subtotală la tumori mari, tratament postoperator fără iod radioactiv la tumori
avansate, mutație BRAF și TERT

Carcinoamele foliculare reprezintă 10% din cancerele tiroidiene, cu incidență medie 40-
60 ani
-tind să invadeze vasele de sânge și să metastazeze mai ales în os
-metastazele nodale sunt rare comparativ cu cc papilare
-se disting de adenoame prin prezența extensiei tumorale extracapsulare și invazie
vasculară
-fără invazie vasculară au practic aceleași rate de supraviețuire ca și cc papilar
-cu invazie vasculară semnificativă, rata de supraviețuire la 10 ani scade la 35%

Carcinoamele anaplastice – 3% din cancerele tiroidiene, la pacienți peste 60 ani

-sunt cancere agresive care invadează rapid structurile adiacente și metastazează în alte
organe
-aproape toți pacienții decedează în 6-8 luni
-tratamentul agresiv (implicând chirurgie, RTE, cmt) poate prelungi supraviețuirea la cei
care nu prezintă boală metastatică

Carcinomul medular tiroidian – 2-5% din cancerele tiroidiene

-este o tumoră neuroendocrină a celulelor C din tiroidă
 -25% fac parte din sdr MEN2
-secretă calcitonină și CEA
-metastazele cel mai frecvent limfatice cervicale și mediastinale, pot fi calcificate
-metastazarea în organe se produce târziu
-fără implicarea ggl aproape întotdeauna este vindecat prin chirurgie
-implicarea ggl duce la scăderea supraviețuirii la 5 ani la 45%

Carcinomul cu celule Hurthle este o variantă de cc folicular care are un parcurs agresiv,
metastazează

Alte tumori tioridiene: limfoame 1-2% din cancerele tiroidiene cu supraviețuire la 5 ani în
funcție de stadiu între 35-80%, sarcoame de țesuturi moi și metastaze ale altor cancere (rinichi,
colon, etc)

Factori de risc
-expunerea la radiații – RTE în zona gâtului crește riscul afecțiunilor atât benigne cât și
maligne (mai ales carcinom papilar tiroidian). Acest risc este dependent de doză fiind prezent și
la doze mici de radiații de 100 mGy și pare să scadă după vârsta de 20 ani
-factori ereditari – carcinomul medular tiroidian care poate să apară sporadic sau ca parte
a sindromului MEN 2 (MEN2A - oncogena ret: carcinom medular tiroidian, feocromocitom,
hiperplazi sau adenoame paratiroidiene, MEN2B - oncogena ret: carcinom tiroidian medular,
feocromocitom, ganglioneuroame mucozale multiple, fenotip marfanoid), sd Cowden cu multiple
hamartoame, polipoză adenomatoasă familială, complexul Carney

TI-RADS
TR1 – benign, nu se recomandă FNA
TR2 – leziunea nu este suspicioasă, nu se recomandă FNA
TR3 – leziune ușor suspicioasă, FNA dacă este peste 2.5cm, observație dacă este peste
1.5cm
TR4 – leziune moderat suspicioasă, FNA dacă este peste 1.5cm, observație dacă este
peste 1cm
TR5 – leziune înalt suspicioasă, FNA dacă e peste 1cm, observație dacă este peste 0.5cm

Follow-up – cc papilar, folicular, Hurthle

-ex fizică, TSH și Tg, ac anti Tg la 6-12 luni, apoi anual dacă există răspuns complet
-ecografie cervicală periodică
-imagistică cu iod radioactiv la pacienți high risk, pacienți cu tumori anterior necaptante
sau cu nivele anormale ale Tg, stabile sau în creștere ale ac anti Tg și ecografie anormală
-pacienții fără evidență a bolii, care au făcut radio-iodoterapie, au eco negativă, Tg
stimulat sub 2ng/mL, ac anti Tg negativi și imagistică cu iod radioactiv negativă (dacă s-a făcut),
pot fi urmăriți prin tiroglobunlină nestimulată anual și eco cervical, TSH sau alte evaluări img
după sugestie clinică

Pt MEN2A/C.medular tiroidian familial cu mutație RET, fără hiperparatiroidie primară se

recomandă tiroidectomia totală până la vârsta de 5 ani

Follow-up Medular tiroidian

 -calcitonina serică și CEA la 6-12 luni, imagistică bazat pe timpul de dedublare
calcitonină/CEA (PET-CT cu Ga sau normal sau RMN), nu se recomandă imagistică adițională
dacă nivelul calcitoninei și CEA este stabil
-+/-ecografie cervicală
-pt MEN2B și MEN2A se recomandă screeningul anual biochimic pt feocromocitom și
hiperparatiroidie

Clasificare TNM și histopatologică

Clasificare TNM
TNM pt tirodian papilar/folicular și anaplastic
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – fără evidența tumorii primare
T1 – tumoră sub 2cm LIMITATĂ la tiroidă
T1a – tumoră sub 1cm limitată la tiroidă
T1b – tumoră până în 2cm limitată la tiroidă
T2 – tumoră între 2-4cm LIMITATĂ la tiroidă
T3 – tumoră peste 4cm, LIMITATĂ la tiroidă SAU extensie extratiroidiană
implicând mușchii infrahioidieni
T3a – tumoră peste 4cm limitată la tiroidă
T3b – tumoră de orice dimensiune cu extensie extratiroidiană la mm sternohioid,
sternotiroid, tirohioid, omohioid
T4 – extensie extratiroidiană depășind mm infrahioidieni
T4a – extensie extratiroidiană în țesutul subcutanat, laringe, trahee, esofag sau n recurent
laringeal
T4b – extensie extratiroidiană în fascia prevertebrală sau înconjurând artera carotidă sau
vasele mediastinale

N0 – fără evidență a metastazării nodale loco-regionale

N0a – 1 sau mai mulți ggl confirmați HP/citologic negativ
N0b – fără evidență clinică sau imagistică de implicare nodală
N1 – metastaze în ggl regionali
N1a – ggl uni/bilaterali de nivel VI sau VII (pretraheali, paratraheali, prelaringeali,
mediastin superior)
N1b – ggl uni/bilaterali sau contralaterali în ggl laterali ai gâtului (nivele I, II, III, IV, V)
sau în gg retrofaringeali

M1 – meta la distanță

Diferențiat, sub 55 ani:

St I = orice T, orice N, M0
St II = orice T, orice N, M1

Nediferențiat, ≥ 55 ani:
St I = T1, T2
St II = T1-2 N1, T3a-b
St III = T4a
 St IVA = T4b
St IVB = M1

Anaplazic:
St IVA: T1-3a
St IVB: toate celelalte cu M0
St IVC: M1

Pt carcinom medular tiroidian

St I = T1
St II = T2-3
St III = T1-3 N1a
St IVA = T4a sau T1-3 N1b
St IVB = T4b
St IVC = M1

Clasificare histopatologică
Carcinom papilar tiroidian (PTC)
NIFTP
Microcarcinom papilar
Varianta foliculară a PTC
Varianta încapsulată a PTC
Varianta cu celule columnare a PTC
Varianta oncocitică a PTC
Carcinom folicular (FTC)
FTC minim invaziv
FTC angioinvaziv încapsulat
FTC extensiv invaziv
Carciom slab diferențiat tiroidian (carcinom insular)
Carcinom anaplazic
Carcinom medular tiroidian
Carcinom cu celule Hurthle
Limfoame
Sarcoame
Metastază a unei alte tumori primare (rinichi, colon etc)

Atipie cu semnificație nedeterminată (AUS)

Leziune foliculară cu semnificație nedeterminată (FLUS)

Simptomatologie
-un număr mare de cancere tiroidiene este descoperit incidental la pacienți asimptomatici,
atunci când se detectează noduli tiroidieni prin evaluări imagistice sau la momentul
tiroidectomiei pentru alte probleme
-masă tumorală la nivelul gâtului cu dimensiuni în creștere
-disfonie prin paralizia nervului recurent laringial
-durere la nivelul gâtului
 -disfagie
-insuficiență respiratorie/dispnee în cazul carcinomului anaplazic

Diagnostic
Examen clinic – masă tumorală la nivel tiroidian sau pe linia mediană până la baza limbii,
adesea fixată de țesuturile adiacente. Tumorile de sub 1-2cm pot adesea să nu fie decelate la
palpare. Ggl cervicali pot fi identificați prin palpare. În cazul carcinomului anaplazic pot fi
observate mase tumorale care implică pielea sau țesuturile moi ale gâtului sau dau insuficiență
respiratorie.
Probe de laborator: TSH trebuie să fie cuprins în evaluarea inițială pentru a identifica un
nodul toxic, calcitonina se recomandă la pacienții care au un istoric familial de carcinom
medular tiroidian sau alte afecțiuni ale MEN2 sau la cei care au confirmare HP de cc medular
tiroidian
Scanarea cu radionuclizi tiroidieni (I123) – să nu fie însărcinată și să aibă TSH suprimat,
pentru a putea identifica nodulii fierbinți. Dacă un nodul pare să fie hiperfuncțional,
probabilitatea ca acesta să fie malign este scăzută și NU se recomandă de rutină biopsia acestuia.
Nodulii nefuncționali, reci, sunt descoperiți la 90% din pacienții cu noduli palpabili, dar doar
10% se dovedesc a fi canceroși. Scanarea cu radionuclizi tiroidieni nu este indicată decât dacă
TSH este scăzut
Ecografia tiroidiană – metoda standard imagistică în determinarea localizării și
dimensiunii unui nodul, diagnosticarea leziunilor chistice, adenopatiilor sau nodulilor non-
palpabili și a caracteristicilor sugestive pentru malignitate (microcalcificări, margini neregulate,
extensie extratiroidiană). Sub 1% din leziunile pur chistice la pacienții cu noduli palpabili sunt
maligne. Totuși ecografia nu poate face distincția dintre leziuni maligne și benigne dacă conțin
componente atât solide cât și chistice sau dacă sunt complet solide
Biopsia tiroidiană – biopsia prin aspirare are valoare în dg citologic și prevenirea
tiroidectomiilor care nu sunt necesare, standard este biopsia prin aspirare eco-ghidată.
Acuratețea este de peste 95%. Rezultate fals negative: 5-10%.
Criterii de biopsiere: noduli cu caracteristici înalt suspicioase (solid, hipoecogen,
margini neregulate, microcalcificări, extensie extratiroidiană) sau cu captare FDG la PET
atunci când sunt peste 1cm, noduli care nu au caracteristici suspicioase când sunt între 1.5-2cm,
noduli sub 1cm nu se biopsiază de rutină decât dacă este o suspiciune majoră de malignitate
bazată pe alți factori.
Imagistică – CT/RMN cu SDC
Lobectomie/Tiroidectomie totală pt diagnosticare
Teste genomice pt mutații: ALK, NTRK, RET, dMMR, MSI, TMB

Evaluarea pt carcinomul medular tiroidian va cuprinde: calcemia serică, CEA,

calcitonina, screening pt feocromocitom, screening pt mutația RET (exonii 10, 11, 13-16), eco
tiroidian, evaluarea mobilității corzilor vocale, CT/RMN de T+A, PET-CT Ga-68, scintigrafie
osoasă

Dacă se identifică MEN2A/cancer familial medular tiroidian, cu mutație RET, se va

determina calcemia serică și PTH-ul.

Indicație terapeutică și principalele asocieri de chimioterapie

 Deoarece TSH este un hormon tropic care poate stimula creșterea celulelor tumorale
derivate din epiteliul folicular tiroidian, utilizarea levotiroxinei pentru a menține nivelul TSH
scăzut este considerat tratamentul pacienților cu cancer folicular, papilar și cu celule Hurthle.
În general pacienții cu cc rezidual sau cu risc crescut de recurență trebuie să aibă nivelul
TSH menținut sub 0.1mUI/L, pe când pacienții fără boală prezentă și cu risc scăzut de
recurență pot avea nivelul TSH fie puțin sub fie puțin peste limita inferioară de referință.
Pt pacienții cu risc scăzut, cu evidență biochimică dar nu și structurală a bolii (Tg+), TSH
se va menține între 0.1-0.5 mUI/L
Pacienții disease free pt mai mulți ani: TSH 0.5-2mUI/mL
E.A asociate dozelor TSH supresive de levotiroxină: tahiaritmii, demineralizare osoasă,
simptome de tirotoxicoză
Pacienții cu tratament de supresare cronică a TSH, trebuie să ia zilnic: Ca 1200mg/zi și
vit D 1000 UI/zi.

Inhibitorii tirozin-kinazici pot fi utilizați în boala recurentă, nerezecabilă, în cancer

medular tiroidian și cc tiroidian diferențiat refractar la radio-iodoterapie.
E.A alte TKI pot reduce calitatea vieții pacienților și chiar produce decesul, de aceea,
având în vedere că aceștia doar îmbunătățesc PFS dar nu vindecă, se va lua în considerare
tratamentul doar la pacienții cu boală rapid progresivă care ar putea avea un beneficiu la acest
tratament, dar nu și la pacienții asimptomatici.

Înainte de radio-iodoterapie se recomandă o dietă cu restricționarea iodului alimentar cu

10-14 zile înainte, o perioadă de 2 luni de la administrarea ultimei SDC pt CT, documentarea
unui test de sarcină negativ, oprirea tratamentului hormonal cu 3-6 săptămâni înainte (TSH să
ajungă peste 30mUI/L).
După tratament se recomandă scanarea whole body cu iod radioactiv.
Pacienții cu doze mari cumulative de iod radioactiv (peste 1000mCi) trebuie monitorizați
pt mielosupresie și efecte adverse pe termen lung.

RTE uzuală doze: 60-66 până la 70Gy

Pt AUS și FLUS se poate alege între supraveghere și lobectomie sau tiroidectomie totală

Indicațiile tiroidectomiei totale (oricare din următoarele):

-M1 la distanță
-extensie extratiroidiană
-tumoră peste 4cm
-ggl laterocervicali implicați sau centrali ai gâtului
-slab diferențiat
-expunere anterioară la RTE (2B)
-noduli bilaterali

Indicații de tiroidectomie totală sau lobectomie, dacă TOATE sunt prezente:

-fără expunere la radiații
-fără M1
-fără ggl laterocervicali +
 -fără extensie extratiroidiană
-T 1-4cm

Papilar peste 1cm:

-tiroidectomie totală sau lobectomie (în fcț de indicație)
Disecția gâtului se va face doar dacă există vreun compartiment aparent implicat clinic
sau dovedit prin biopsie. Disecția gâtului în scop profilactic, de rutină, nu se recomandă la
majoritatea cc papilare.

Postop dacă oricare din: tumora a fost peste 4cm, R+, extensie extratiroidiană, ggl+,
boală contralaterală, invazie vasculară, subtip slab diferențiat, atunci se recomandă completarea
tiroidectomiei

Dacă după tiroidectomie oricare din: invazie limfatică, boală macroscopic multifocală
peste 1cm: completarea tiroidectomiei sau monitorizare și tratament cu levotiroxină pt a menține
TSH scăzut sau normal (2B)

Dacă toate acestea: R0, fără tumoră contralaterală, tumora sub 1cm, fără ggl sau NIFTP –
monitorizare cu măsurarea tiroglobulinei și ac antiTg la 6-12 săptămâni postoperator și se va lua
în considerare levotiroxina pt menținerea TSH scăzut sau normal

Dacă există boală reziduală care nu poate fi rezecată, se va efectua scanare cu iod
radioactiv, iar dacă există captare se preferă tratamentul cu iod radioactiv
Dacă nu există captare, se recomandă monitorizare sau RTE dacă sunt afectate structuri
vitale
Dacă nu s-a efectuat imagistică cu iod radioactiv – tratament cu iod radioactiv preferat

Pt boală nerezecabilă, invazivă sau rapid progresivă EBRT/IMRT poate fi cea mai
potrivită opțiune up-front.

Tratamentul cu iod radioactiv indicații:

Nu se recomandă Selectiv recomandat (oricare) De obicei recomandat (oricare)

(toate)
PTC clasic Histologie high risk *
T sub 2cm Tumoră 2-4cm Tumoră peste 4cm
Intratiroidian Ggl cervicali + Extensie extratiroidiană macro
Uni/multifocală sub 1cm Multifocală peste 1cm
Ac anti Tg nedetectabili Ac anti-Tg detectabili
Tg postop nestimulat sub Tg postop nestimulat sub Tg postop nestimulat peste
1ng/mL 10ng/mL 10ng/mL
Eco postop negativă Invazie limfatică Bulky nodal/peste 5ggl+
R+ microscopic
*histologie high risk = slab diferențiat, celule înalte, columnare, variantă hobnail, scleroză
difuză sau insular
Valorile Tg se referă la valorile obținute la 6-12 săptămâni după tiroidectomia totală!

Înainte de tratamentul cu iod radioactiv se va rezeca dacă este posibil orice țesut rezidual.

Pt boală nerezecabilă/recurentă/persistentă/M1 viscerale inclusiv SNC:

-Lenvatinib (preferat)
-Sorafenib
-Larotrectinib/Entrectinib pt fuziuni NTRK
-Selpercatinib/Pralsetinib pt fuziune RET
-Pembrolizumab pt TMB-H
-alți TKI care pot fi luați în considerare dacă nu este disponibil studiu clinic: Axitinib,
Everolimus, Pazopanib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib pt mut BRAF, Dabrafenib pt
mutație BRAF, Cabozantinib

În cazul carcinomului folicular:

După lobectomie/istmectomie:
-dacă există cancer invaziv extensiv sau încapsulat angioinvaziv în peste 4 vase, se
recomandă completarea tiroidectomiei
-dacă angioinvazia e sub 4 vase sau FTC minim invaziv se recomandă monitorizare
(preferat) sau completarea tiroidectomiei
-în cazul leziunilor benigne sau NIFTP se recomandă monitorizare

FTC minim invaziv = tumoră încapsulată cu invazie capsulară microscopică fără

invazie vasculară

Dacă rămâne boală reziduală, dacă este rezcabilă se recomandă rezecția, dacă nu, se
recomandă scanarea cu iod radioactiv și măsurarea TSH+Tg+Ac anti Tg la 6-12 săptămâni
după operație. Fie că nu se face scanarea sau se face scanarea și există captare de substanță se
preferă tratamentul cu iod radioactiv și se va lua în considerare EBRT/IMRT.
Dacă nu există captare la scanare se recomandă monitorizarea bolii reziduale sau
EBRT/IMRT dacă structurile vitale sunt în pericol

Recurență locoregională (folicular):

-chirurgie (preferat) dacă este rezecabil și/sau
-tratament cu iod radioactiv (dacă img +)
-monitorizare dacă boala este stabilă și departe de structurile vitale
-EBRT/IMRT/SBRT (pt tumori necaptante, nerezecabile și progresive) și/sau
-tratament sistemic
-la pacienți selecționați terapii locale ablative (ablație etanolică, RFA)
Tratament sistemic la fel ca la papilar

Cu celule Hurthle – la fel

C.medular tiroidian:
-≥1cm sau boală bilaterală: tiroidectomie totală cu disecția gâtului bilaterală nivel VI,
nivelele II-V doar dacă e suspiciune clinică sau radiologică, +/- EBRT/IMRT pt rezecție
incompletă, +/- EBRT/IMRT adjuvant (rar recomandat), administrare postoperatorie de
levotiroxină pt a normaliza TSH-ul
-sub 1cm diam sau boală unilaterală – tiroidectomie totală +/- disecția gâtului nivel VI

Dacă nivelul calcitoninei sau CEA este crescut sau se identifică țesut tiroidian sau
nodal anormal la ecografie, se recomandă disecția gâtului nivel VI ipsi/bilaterală +/- disecția
profilactică modificată a gâtului +/- nivele II-V dacă tumora este peste 1cm sau nodulul este
central

Recurență locoregională/b progresivă/simptomatică:

-chirurgie dacă e rezecabil
-EBRT/IMRT
-tratament sistemic pt boală nerezecabilă simptomatică și progresie conform RECIST:
*Preferat: Vandetanib, Cabozantinib, Selpercatinib (RETm), Pralsetinib (RETm)
*În anumite circumstanțe: Pembrolizumab pt TMB-H
*Monitorizarea bolii
*Alte regimuri: cmt pe bază de Dacarbazină, TKI (sorafenib, suni, lenva, pazo)

Pt carcinom anaplastic:
Cmt adjuvantă/radiosensibilizatoare
Pacli/Carbo (50mg/AUC2 săptămânal)
Docetaxel/Doxorubicină (60/60mg cu Peg la 21-28z sau 20/20 săptămânal)
Pacli 30-60mg săptămânal
Cis 30-40mg săptămânal
Doxo 60 la 21z sau 20 la 7 zile

Tratament sistemic pt anaplastic:

Dabra 150*2 și Trame 2mg pt BRAF V600E
Larotrectinib 100*2 mg pt fuziune NTRK
Entrectinib 600mg pt fuziune NTRK
Pralsetinib 400mg pt fuz RET
Selpercatinib 120*2 pt fuz RET
Pacli/Carbo
Doce/Doxo
Pacli
Doxo
Pembro pt TMB-H la 3 sau 6 săptămâni