67.

Sarcoamele de părți moi (STS)

(epidemiologie, istorie naturală, clasificare TNM și histopatologică, simptomatologie, diagnostic,
evoluție, indicație terapeutică, principalele asocieri de chimioterapie)

Epidemiologie, istorie naturală, evoluție

-STS=tumori primare mezenchimale localizate în afara scheletului, a organelor
parenchimatoase sau a organelor tubulare
-sarcoamele reprezintă 1% din toate cancerele
-STS sunt mai frecvente decât sarcoamele osoase cu un raport 3:1
-la adulți STS apar cel mai frecvent la nivelul extremităților sau retroperitoneului și
mai puțin frecvent la nivelul capului și gâtului
-nu au predilecție pt un anumit sex și vârfurile de incidență sunt în timpul copilăriei și în
decada a 5-a de viață
-sarcoamele poartă numele țesutului de origine sau caracteristici histologice speciale
sau un nume non-descriptiv când nu se cunoaște țesutul de origine
-sarcoamele apar de novo, nu din neoplazii benigne preexistente
-tumorile pot fi de grad scăzut sau înalt
-sarcoamele diseminează de-a lungul planurilor tisulare
-invadează fibrele nervoase local, țesuturile musculare și vasele de sânge
-de obicei examinarea histologică arată o extensie locală mai mare decât la examinarea
macroscopică
-comportamentul sarcoamelor poate prezice gradul lor histologic
-tumorile de grad scăzut rămân localizate
-tumorile de grad înalt mai ales cele cu un marcat grad de necroză au o capacitate mai
mare de metastazare
-localizarea poate sugera subtipul histologic:
*cap și gât: rabdomiosarcom la copil, angiosarcom la vârstnici
*extremitate distală: sarcom epitelioid, sinovial, cu celule clare
*abdomen, retroperitoneu, mezenter: leiomiosarcom, GIST, liposarcom, tumoră
desmoplastică cu celule mici rotunde
*tract genitourinar: rabdomiosarcom la copil, leiomiosarcom la adult
*piele: angiosarcom, limfangiosarcom, sarcom Kaposi, sarcom epitelioid,
dermatofibrosarcom protuberans al trunchiului
-sarcoamele metastazează hematogen cel mai frecvent plămân
-M1hep pot fi văzute la GIST-uri sau sarcoame ginecologice
-retroperitoneul poate fi un situs de metastazare pentru liposarcoamele extremităților
-țesutul subcutan, creierul, osul sunt locații mai puțin frecvente de metastazare
-excepția este liposarcomul mixoid care poate metastaza extrapulmonar înainte de
apariția M1 pul
-sarcoamele care metastazează limfatic: rabdomiosarcoame, sarcoame sinoviale,
sarcoame epitelioide
-sarcoame care metastazează rar și sunt asociate cu supraviețuire bună: liposarcom bine
diferențiat, fibrosarcom infantil și bine diferențiat, mixofibrosarcom superfical,
dermatofibrosarcom protuberans
-cele mai frecvente sarcoame ale tractului gastrointestinal: GISTurile, rezultate prin
mutații activatoare ale KIT sau PDGFRA
 -GIST-urile se pot dezvolta oriunde la nivelul tractului gastrointestinal, dar stomacul
(60%) și intestinul subțire (30%) sunt cele mai frecvente localizări
-GIST-urile dau cel mai frecvent M1hep și diseminează în cavitatea abdominală, mai rar
afectare nodală, iar plămânii sau alte localizări extra-abdominale sunt afectate doar după o
perioadă lungă de boală
-GIST-urile gastrice au un comportament mai indolent, GIST-urile intestinale sunt mai
agresive, GIST-ul colonului este cel mai frecvent la nivel rectal, tinde să fie agresiv
-unele scheme de stratificare a riscului de metastazare a GIST includ și ruptura tumorii
care se asociază cu un risc crescut de recurență
-aprox 80% din GIST-uri au mutație KIT și 5-10% au mutație PDGFRA
-prezența mutațiilor KIT sau PDGFRA în GIST-uri nu poate fi utilizată pt a prezice
comportamentul tumoral (acestea se găsesc și la tumori mici și la tumori mari)
-ratele de răspuns la imatinib diferă în funcție de mutație: 90% KIT exon 11, 50% KIT
exon 9, aproape toate mutațiile PDGFRA în afară de D842V
-rata de răspuns la imatinib este mai bună la doza de 400*2
-Avapritinib – mutație PDGFRA D842V
-cele mai frecvente tumori ale mâinilor și picioarelor: sarcoamele epitelioide și
sarcoamele sinoviale
-sarcomul alveolar este frecvent asociat cu metastaze cerebrale. Supraviețuirea la 5 ani
peste 60%
-angiosarcomul afectează vârstnicii, este agresiv, poate fi localizat în multiple organe
(cap și gât, sân, splină, ficat), afectează pielea și țesuturile superficiale, supraviețuirea la 5 ani
este sub 20%
-sarcomul cu celule clare este o tumoră a țesuturilor moi profunde cu diferențiere
melanocitică, afectează adulții sub 40 ani, suprav la 5 ani: 50%
-sarcomul epitelioid afectează adulții tineri, este agresiv, apare tipic la extremitățile
distale, suprav la 5 ani 30%
-fibrosarcomul afectează toate grupele de vârstă, de obicei implică peretele abdominal
sau extremitățile, 90% sunt desmoide adică bine diferențiate, dermatofibrosarcomul protuberans
se dezvoltă la niv pielii trunchiului și aproape niciodată nu metastazează, 10% sunt slab
diferențiate, suprav depinde de gradul tumoral
-sarcomul pleomorfic NOS (anterior histiocitom fibros malign) – vârstă peste 40 ani,
afectează extremitățile, mai ales mb inferior, trunchiul și retroperitoneul, suprav la 5 ani la low
grade 65% și la high grade 30-60%
-tumora fibroasă solitară – afectează orice vârstă, se dezvoltă la nivelul buricelor
degetelor, extremităților inferioare sau pelvisului, în retroperitoneu, există variante maligne și
benigne, suprav la 5 ani 50%
-sarcomul Kaposi este asociat cu infecția cu herpesvirus 8, epidemia și varianta agresivă
este asoiactă cu SIDA, copii africani, cei care sunt transplantați renal, pacienți imunosuprimați și
eschimoși – aceștia dezvoltă o variantă agresivă cu implicare cutanată, limfadenopatii
generalizate și implicare gastrointestinală sau viscerală
-leiomiosarcomul, GIST-ul și leiomiomul metastazant: se dezvoltă la nivelul tractului
gastrointestinal, retroperitoneului sau alte țesuturi moi, GIST-urile sunt refractare la chimio și
radioterapie și supraviețuirea la 5 ani este de 30%, sunt morfologic similare cu
leiomiosarcoamele dar au alte caracteristici IHC
 -liposarcomul afectează mai ales bărbații, se dezvoltă la nivelul coapsei, perineului,
feselor, umărului sau retroperitoneului, pt low grade suprav la 5 ani e 80% și pt high grade e
20%, ratele de recurență locală pt localizarea abdominală/retroperitoneală sunt mari
-schwanomul și tumora de teacă nervoasă malignă (MPNST) afectează adulții tineri și
pacienții cu neurofibromatoză de tip I, suprav la 5 ani este peste 90%, pt MPNST este sub 20%
-rabdomiosarcomul afectează copii și nou născuții, situsuri: cap și gât, genital, suprav la 5
ani: 70%, subtipul alveolar afectează adolescenții, este foarte agresiv, histologic se aseamănă cu
alveolele pulmonare, subtipul pleomorfic este înalt anaplazic, suprav la 5 ani 25%
-sarcomul sinovial – afectează rar spațiul articular, mai frecvent la adulți tineri dar se
poate întâlni și între 20-40 ani, subtipuri: monofazic și bifazic, adesea sunt calcificate,
majoritatea de grad înalt, 20% implică și ggl, rata de suprav la 5 ani 30-50%

Etiologie
-limfoangiosarcomul – limfedem prelungit postmastectomie (sdr Stewart-Treves)
-angiosarcomul și alte STS – clorură polivinilică, dioxid de thorium, dioxin, arsenic,
androgeni
-sarcom Kaposi: HIV și herpesvirus 8
-leiomiosarcom: HIV la copii
-sdr genetice: Li-Fraumeni, neurofibromatoză, retinoblastom familial
-aberații cromozomiale (se găsesc în aproape toate sarcoamele)

-supraviețuirea în general:
*st I low grade 85-90%
*st II high grade 70-80%
*st III high grade 45-55%
*st IV orice grad 0-20%
-majoritatea recurențelor apar în primii 2 ani
-detecția rapidă implică biopsia oricăror mase tumorale ale țesuturilor moi
-după 10 ani probabilitatea unei recurențe este foarte mică

Factori de prognostic
-gradul histologic de diferențiere, gradul de necroză, numărul de mitoze/câmp
-recurența locală predispune la recurențe multiple
-margini chirurgicale implicate
-localizarea tumorii
-în cazul GIST-urilor: rata mitotică, dimensiunea tumorii și localizarea tumorii

Follow-up
-st IA/IB low grade după rezecție: examen fizic și anamneză la 3-6 luni pt 3 ani, apoi
anual, +/- imagistică T, RMN postoperator al localizării primare
-st II/III: examen fizic și anamneză la 3-6 luni în primii 3 ani, apoi la 6 luni până la 5 ani,
imagistică T, imagistică postoperatorie și periodică a situsului primar bazat pe riscul estimat de
recurență locoregională (în situația în care se poate examina clinic locul unde a fost tumora
primară, nu e necesară imagistica)
 -st II, III, IV după rezecție și adjuvanță sau tratament sistemic: evaluare pentru reabilitare,
examen fizic și anamneză la 3-6 luni primii 3 ani, apoi la 6 luni până la 5 ani, apoi anual,
imagistică T, imagistică de bază și periodică a tumorii primare
-st IV: evaluare pt reabilitare, examen fizic și anamneză la 2-6 luni primii 3 ani, apoi la 6
luni până la 5 ani, apoi anual dacă pacientul este fără recurență, imagistică T și alte segmente
unde sunt M1, imagistică postoperatorie de bază și periodică a tumorii primare bazat pe riscul
estimat de recurență locoregională

Follow-up GIST
-examen clinic și anamneză și imagistică la 3 luni pt high risk, apoi la 3-6 luni pt 5
ani, apoi anual

Clasificare TNM și histopatologică

TNM GIST
T1 – tumoră sub 2cm
T2 – 2-5cm
T3 – 5-10cm
T4 – peste 10 cm
N1 – ggl regionali
M1 – metastaze la distanță
Grad scăzut: 5 sau sub 5 mitoze pe 5mm2 sau pe 50 HPF
Grad crescut: peste 5 mitoze

Histopatologică
Tumoră desmoplastică cu celule mici rotunde
Sarcom nediferențiat cu celule rotunde
Liposarcom dediferențiat
Liposarcom pleomorf
Sarcom de țesut moale alveolar
Histiocitom angiomatoid fibros
Sarcom cu celule clare
Fibrosarcom infantil/congenital
Dermatofibrosarcom protuberans
Fibromatoză desmoidă
Sarcom stromal endometrial de grad înalt
Hemangioendoteliom epitelioid
Sarcom epitelioid
Tumoră rabdoidă extrerenală
Condrosarcom mixoid extrascheletal
GIST (tumori gastrointestinale stromale) sporadic sau familial
Leiomiosarcom
Sarcom fibromixoid de grad scăzut
Tumoră malignă de teacă de nerv periferic
Tumoră solitară fibroasă
Rabdomiosarcom
 EHP trebuie să includă: organul de proveniență, diagnosticul utilizând clasificarea WHO
a STS, profunzimea invaziei, dimensiunea tumorii, gradul de diferențiere celulară,
prezența/absența activității mitotice, necroza prezentă/absentă, micro/macroscopică și extensia ei
în procente, statusul marginilor (implicate, neimplicate, care din ele, distanța între tumoră și
margine), statusul ggl (localizare, număr examinați, număr pozitivi), rezultatele IHC, testării
genetice moleculare sau a ME dacă au fost efectuate, invazia vasculară, infiltratul inflamator,
caracteristicile marginilor tumorale (bine circumscrisă/infiltrativă)
IHC poate fi utilă pentru confirmarea țesutului de origine

Simptomatologie
-sarcomul Kaposi – pete purpurii sau noduli care pot fi dureroși sau pruriginoși
-cel mai frecvent dezvoltrea unei mase tumorale/edem al unei extremități, nedureros
-la nivelul capului și gâtului: simptome neurologice, exoftalmie, mase tumorale
-retroperitoneal: durere lombară, edem al membrelor inferioare, mase abdominale
-GIST: sațietate precoce, disconfort abdominal, creșterea în volum a abdomenului,
hemoragie intraperitoneală, sângerare gastrointestinală, fatigabilitate prin anemie, abdomen acut
prin ruptura tumorii, ocluzie intestinală sau durere tip apendicită

Diagnostic
Evaluarea în cadrul unei echipe multidisciplinare cu experiență și expertiză în sarcom
Examen fizic și anamneză
Biopsia oferă dg de certitudine, ghidată imagistic (dacă se dorește tratament preoperator
sau se suspicionează altă neoplazie decât sarcom. În cazul liposarcomului bine diferențiat nu este
necesară o biopsie înaintea rezecției. În cazul GIST-ului se preferă biopsia endoscopică
transmurală față de biopsia percutană transperitoneală
Rezecție + EHP
FISH poate fi utilizată pt sarcom Ewing, sinovial și rabdomiosarcom
Mutația exonului 18 PDGFRA sau a exonului 11 KIT și exon 9 KIT (specific pt GIST
intestinal)
10-15% din GIST-uri nu au nici mutație KIT nici PDGFRA. Acestea pot avea o
inactivare a complexului SDH (absența expresiei SDHB la IHC)
Pacienții cu SDH deficient sau mutații SDH au risc crescut de paranglioame și se
recomandă să li se dozeze catecolaminele/metanefrinele serice/urinare înainte de intervenția
chirurgicală
IHC pt CD117, DOG1, CD34 în GIST
NGS-uri pt GIST-uri: mutații BRAF, NF1, NTRK, FGFR
Evaluare genetică (neurofibromatoză, sd Li-Fraumeni, HNPCC sau Lynch, istoric
personal sau familial pt sdr de predispoziție la cancer)
CT pt retroperitoneu sau cap și gât
RMN pt relația tumorii cu structurile neurovasculare și scheletale (pt rezecabilitate)
PET-CT pt localizarea situsurilor tumorale sau evaluarea răspunsului la tratament

Stratificarea riscului în GIST gastric:

-sub 2cm rată de metastazare=0
-2-5cm cu peste 5 mitoze=16%
-5-10cm cu peste 5 mitoze=55%
 -peste 10cm cu sub 5 mitoze=12%
-peste 10 cm cu peste 5 mitoze=86%

Pt GIST-urile non-gastrice rata de metastazare este mare chiar de la sub 2cm cu mitoze
peste 5 (50-54%) și ajunge până la 90% la peste 10cm, peste 5 mitoze, dar este mare și la sub 5
mitoze la toate dimensiunile peste 2 cm (de la 1.9-52%)

Indicație terapeutică și Principalele asocieri de chimioterapie

St IA, IB grad scăzut (extremități, torace, cap și gât)
Rezecție largită, apoi dacă nu sunt margini chirurgicale ok, rerezecție, observație pt IA
sau RTE

St II, III rezecabil (extremități, torace, cap și gât)

St II: rezecție cu margini de siguranță oncologică, urmat de RTE/observație sau RTE
preoperatorie urmat de operație
St III:
-rezecție cu margini de siguranță oncologică urmat de RT sau RT+tratam adjuvant
sistemic
-RTE preoperatorie sau tratament sistemic preoperator+RT urmat de chirurgie +/-
tratament sistemic adjuvant
-tratament sistemic preoperator urmat de chirurgie urmat de RTE sau RTE+tr adj sistemic

St II, III, selecționate de IV rezecabil dar cu afectare funcțională/nerezecabil

(extremități, torace, cap și gât):
*RTE sau CmtRTE sau tr sistemic sau infuzie/perfuzie izolată de membru, urmat de:
-rezecție dacă se poate cu păstrarea funcționalității dacă nu amputație/rezecție radicală
sau RTE definitivă sau
-RTE definitivă, tratament sistemic, chirurgie paliativă, observație (asimpt), BSC
*amputație/rezecție radicală urmat de tratament sistemic adjuvant
Dozele de RTE definitivă ar trebui să fie 50Gy volumul inițial cu un boost de minim
63Gy, dar pot varia până la 70-80Gy în funcție de toleranța structurilor normale.

St IV sincron (extremități, torace, cap și gât):

*1 singur organ cu T care poate fi abordată prin tratament local:
-managementul tumorii primare + tratament sistemic sau metastazectomie+/-RTE sau
rezecție/SBRT sau SBRT sau proceduri ablative sau proceduri de embolizare sau observație
*boală diseminată:
-tratament sistemic
-RTE/SBRT
-chrirugie
-observație
-BSC
-proceduri ablative
-proceduri de embolizare

Sarcoame retroperitoneale/Intra-abdominale rezecabile:

 Chirurgie cu margini de siguranță oncologică sau
Tratament preoperator (RTE IMRT/sistemic) urmat de chirurgie +/- RTE intraoperatorie
Tratamentul sistemic adjuvant va fi luat în considerare pt boala cu risc crescut de
metastazare sau recurență locală. Pt low-grade nu este necesar tratamentul sistemic

Postop pt R1/2 NU se recomandă de rutină RTE decât în cazuri atent selecționate se

poate lua în considerare un boost de 10-16 Gy dacă s-a folosit RTE preoperator sau rerezecție
dacă este permisă de aspectele tehnice operatorii, biologia tumorală și comorbiditățile asociate
Pt histologiile cu risc crescut de metastazare se va lua în considerare tratamentul sistemic
postoperator

Sarcoame retroperitoneale/Intra-abdominale nerezecabile/st IV:

-biopsie urmat de observație (asimptomatic) sau tratament sistemic și/sau RTE +/-
chirurgie pt controlul simptomelor
Dacă boala devine rezecabilă se va interveni chirurgical

Pt tumorile desmoide (fibromatoză agresivă)

-rezecție
-proceduri ablative
-RTE definitivă
-RTE adjuvantă/rerezecție/proceduri ablative

Rabdomiosarcom
-pleomorf: se tratează ca STS
-non-pleomorf: tratament multimodal bazat pe stratificarea riscului, abordare
multidisciplinară

Scheme de tratament
Neo/adjuvant:
Preferat:
Ifosfamidă+Epirubicin+Mesna
Alte recomandări:
Doxorubicin+Dacarbazin
Gemcitabină+Docetaxel
În anumite circumstanțe:
Ifosfamidă
Trabectidin (liposarcom mixoid)

Linia I metastatic/avansat
Preferat
Cmt cu antraciclină (Doxorubicină, Epirubicină, Doxo lipozomală, Ifosf+Epi+Mesna)
Alte opțiuni
Cmt cu gemcitabină (Gem, Gem+Doce, Gem+Vinorelbină, Gem+Dacarbazină)
În anumite circumstanțe
Pazopanib (pt pacienți ineligibili pt tratament iv)
Larotrectinib (fuz NTRK)
 Entrectinib (fuz NTRK)

Linii subsecvente avansat/metastatic

Preferat
Pazopanib
Trabectidin (leiomiosarcom și liposarcom – cat 1, alte STS – 2A)
Eribulin (liposarcom – cat 1, alte STS – 2A)
Alte opțiuni
Dacarbazină
Ifosfamidă
Temozolamidă
Vinorelbină
Regorafenib
În anumite circumstanțe
Pembrolizumab (mixofibrosarcom, sarcom pleomorf nediferențiat, angiosarcom cutanat,
sarcom nediferențiat)

Osteosarcoame extrascheletale
Cmt pe bază de ifosfamidă/platină

Tumori desmoide
-MTX+Vinorelbină sau Vinblastin
-Sorafenib
-Imatinib
-Pazopanib
-Doxo lipoz
-Doxo+/-Dacarb

Rabdomiosarcom non-pleomorf
Vincristin+Dactinomicin+Ifosfamidă
Ciclofosfamidă+Topotecan
Ifosfamidă+Doxorubicină
Ifosfamidă+Etoposid
Irinotecan+Vincristin
Carboplatin+Etoposid
Topotecan
Vinorelbină
Irinotecan

Angiosarcom
Paclitaxel
Cmt pe bază de gemcitabină
Doce, Vinorelbină, sorafenib, sunitinib, beva, pazopanib

Tumoră miofibroblastică inflamatorie cu translocație ALK

Inhibitori ALK (Crizo, Ceri, Briga)
 Liposarcom dediferențiat/bine diferențiat retroperitoneal
Palbociclib

GIST
-sunitinib pt tumori rezistente la imatinib sau intoleranță la imatinib
-regorafenib la progresie la imatinib/sunitinib
-tumorile SDH deficiente pot avea răspuns la Sunitinib sau Regorafenib
-având în vedere extensia intramurală limitată rezecțiile anatomice extinse sunt rar
indicate (ex gastrectomia totală)
-limfadenectomia nu este uzual necesară pt că incidența scăzută de metastaze nodale
-GIST tinde să fie friabil așa că se va încerca păstrarea intregrității capsulei tumorale
-rerezecția NU se indică în general pt R+ microscopic
-se poate lua în considerare imatinib neoadjuvant pt a obține margini bune de rezecție
-imatinib poate fi oprit chiar înainte de operație, dar sunitinib, regorafenib, ripretinib sau
avapritinib trebuie opriți cu minim 1 săptămână înainte de operație

Tratament neoadjuvant GIST (tratamentul poate să dureze ≥6 luni)

Preferat
Imatinib (pt mutații sensibile la imatinib)
Avapritinib pt PDFRA exon 18 mutație D842V (rezistentă la imatinib)

GIST Nerezecabil
Preferat:
Imatinib
Avapritinib (PDGFRA exon 18, inclusiv D842V)
Linia a II-a la progresie după imatinib
Sunitinib
Linia a III-a progresie după imatinib și sunitinib
Regorafenib
Linia a IV-a după imatinib, sunitinib și regorafenib
Ripertinib
Alte opțiuni după eșecul celorlalte opțiuni
Avapritinib
Cabozantinib
Dasatinib (mutație D842V PDGFRA)
Everolimus+TKI
Larotrectinib sau Entrectinib (fuziune NTRK)
Nilotinib
Pazopanib
Sorafenib

E.A: la imatinib: edeme, diaree, grețuri, vărsături, crampe musculare, dureri abdominale,
rash cutanat
Imatinib: 400mg/zi, în cazuri refractare se poate crește la 800mg/zi
Mutație exon 11: 400mg/zi
Mutație exon 9: 800mg/zi
Risc intermediar=sub 5cm, sub 5 mitoze – 1 an jumătate
Risc crescut=peste 10cm, peste 10 mitoze – 3 ani