Cancerul de san

Epidemiologie
• Uniunea Europeană, incidenţa brută a CM este de 109.9 cazuri/100000 femei/an, iar
mortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variaţii geografice importante
• În ultima decadă, mortalitatea este în scădere în majoritatea ţărilor vestice, ca o consecinţă a
educaţiei, programelor de screening funcţionale şi terapiei mai eficace
• Factori protectivi :
• • vârsta tânără la momentul primei naşteri
• • activitatea fizică
• • menopauza artificială inainte de 35 de ani
• • lactaţia prelungită
• • avorturile spontane sau induse nu au efect protector
• • consumul crescut de ulei de peşte şi fibre vegetale
• • consumul de fitoestrogeni (din plante) şi de produse din soia (boabe de soia)

Factori genetici
• 8% dintre toate CM
• Riscul major (20-40%) este asociat cu mutaţii a 2 gene supresoare tumoral (GST), numite BRCA1
(17q21) şi BRCA2 (13q12-13):
– prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM
– responsabile pentru 90% din CM ereditare
– conferă şi un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian

Indicaţiile pentru testarea BRCA1 şi BRCA2

• istoric familial de CM la vârste precoce
• cancer ovarian şi mamar la aceeaşi pacientă
• CM bilateral
• descendenţi evrei ashkenazi
Conditii noncanceroase(1)
• Modificări fibrochistice: tumora care se palpeaza la femeile in premenopauza
• Chisturile: noduli cu fluid: foarte mici pana la dimensiunea unui ou
• Fibroadenoame: nodul rotund= nodul de cauciuc care se misca sub piele la atingere, la femei
tinere
• Infecții: tegument rosu,cald,dureros,infiltrat
• Traumatism: o lovitură la sân sau o echimoza

Conditii noncanceroase (2)

• Microcalcificari: Depozite mici de Ca ce apar oriunde in san si se vad pe mamografie
– Multe femei au una sau mai multe arii de microcalcificare de diferite dimensiuni
– Majoritatea depozitelor sant fara semnificatie patologica
– Un nr mic pot fi leziuni precanceroase/cancer care necesita biopsie
Histologie
• Examenul histopatologic furnizează:
– diagnosticul de certitudine,
– studiul şi descrierea morfologică a tumorii,
– elementele prognostice, predictive şi informaţiile biologice necesare evaluării genezei,
progresiei şi riscului de recidivă a carcinoamelor mamare.
• Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau naştere din unitatea structurală reprezentată
de ductele glandulare (mari, mijlocii şi mici)
– 75-80%-carcinoame ductale invazive (CDI)
– 10% sunt carcinoame lobulare invazive (CLI)
• celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic mai bun dar
sunt tratate în funcţie de stadiu şi nu de tipul histologic.

Tipuri histologice
• Leziuni de risc crescut
– Hiperplazie ductală atipică (HAD)
– Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)
• Carcinoame infiltrative
– Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
– Carcinom tubular
– Carcinom mucinos
– Carcinom medular
– Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
• Forme rare
– Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului)
– Carcinomul adenoid chistic
– Carcinomul apocrin
– Carcinomul cu celule ”în inel cu pecete”
– Tumora carcinoidă
– Boala Paget a mamelonului

– Alte cancere primare rare ale sânului - tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame
Diagnostic
• Examen clinic
– istoricul complet (antecedente familiale/ personale)
– masă mamară palpabilă, dură, nedureroasă, posibil fixată la peretele toracic
– secreţii mamelonare unilaterale, sero-sangvinolente (leziune locală)
– retracţia (aspect de „coajă de portocală”), edemul, ulceraţia tegumentelor
– adenopatie axilară/ supraclaviculară de consistenţă dură
– edem al braţului de aceeaşi parte cu tumora
• Investigaţii paraclinice
– Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± echografia mamară
– Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru
biopsie, chiar dacă mamografia este negativă

Mamografia
• Foloseste raze X de mica frecventa
• Mamografia digitala inlocuieste filmele de raze X prin detectori de zone solide
• Convertesc razele X in semnale electrice
• Aceste semnale produc imagini care se reproduc pe computer
• Poate arata imagini cu 2 ani inainte de a fi palpabile

Computer-Aided Diagnosis
• Mammography allows for efficient diagnosis of breast cancers at an earlier stage
• Radiologists misdiagnose 10-30% of the malignant cases
• Of the cases sent for surgical biopsy, only 10-20% are actually malignant
• CAD systems can assist radiologists to reduce the above problems

Ex HP
• Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenţii chirurgicale):
– puncţia aspirativă cu ac fin (citologie)
– biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)
– biopsia incizională şi excizional
– puncţia-biopsie ghidată echografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile)
– biopsia stereotaxică sub control mamografic
• Evaluarea histopatologică
– histologie, tip tumoral (invaziv vs. in situ), grad de diferenţiere histologică (G)
– aprecierea invaziei tumorii în marginile de excizie, a invaziei vasculare
– status special: receptorii estrogenici (RE) şi progesteronici (RPg), HER2/neu, indicii de
proliferare (ex. indexul mitotic, de fază S sau Ki-67) şi angiogeneză
• Investigaţiile de laborator:
– hemoleucograma completă, testele hepatice (incl fosfataza alcalină)
 – utilizarea markerilor tumorali în scop diagnostic nu este recomandată
• Explorările imagistice (doar în funcţie de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):
– examen computer tomografic (CT) al toracelui şi abdomenului
– examen CT şi în rezonanţă magnetică (IRM) cerebral
– scintigrafie osoasă
– radiografie toracică

Clasificarea TNM
T(tumora primara)
• Tx tumora primară nu poate fi evaluată
• To fără tumora primară
• Tis carcinom in situ (DCIS), carcinom lobular in situ (LCIS), boala Paget a mamelonului fără
evidenţa tumorii primare
• T1 tumoră de maxim 2 cm în diametru maxim
• T1a tumoră ≤ 0.5 cm în diametru maxim
• T1b tumoră între 0.5-1 cm în diametru maxim
• T1c tumoră > 1 cm în diametru maxim
• T2 tumoră de peste 2 cm dar nu peste 5 cm în diametru maxim
• T3 tumoră > 5 cm
• T4 tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic sau la piele
• T4a extensie la peretele toracic
• T4b edem (inclusiv pielea cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie
• T4c prezenţa concomitentă de T4a şi T4b
• T4d carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă)

N (adenopatiile loco-regionale)
• Nx ganglionii regionali nu pot fi definiţi (ex. excizaţi în prealabil)
• No metastaze în ganglionii regionali absente
• N1 metastaze in ganglionii axilari homolaterali mobili
• N2 metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficşi, metastaze clinic aparente* în ganglionii
• mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente
• N2a metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixaţi unii de alţii (bloc) sau de alte
structuri
• N2b metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa
adenopatiilor axilare clinic aparente
• N3 metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali cu sau fără afectarea ganglionară
• axilară; sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente sau metastaze în ganglionii
supraclaviculari cu sau fără afectarea ganglionilor mamari interni
• N3a metastaze în ganglionii subclaviculari
• N3b metastaze în ganglionii mamari interni, ganglionii axilari
• N3c metastaze în ganglionii supraclaviculari
M (metastazele la distanţă)
• Mo metastaze la distanţă absente
• M1 metastaze la distanţă prezente

Clasificarea patologica pTNM

• Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor T, N şi M clinice.
• Clasificarea pT include infiltrarea marginilor de rezecţie, confirmată microscopic; când marginile
de rezecţie sunt infiltrate macroscopic se clasifică ca pTx.
No – Examinarea histologică trebuie să includă ≥ 6 ganglioni axilari (preferabil ≥ 10 ganglioni); este
necesar examenul cel puţin al ganglionilor din staţia I.
• pNx ganglionii regionali nu pot fi definiţi, nu au fost prelevaţi / examinaţi
• pNo fără metastaze în ganglionii regionali
• pN1 micrometastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari homolaterali şi/sau mamari interni
detectate prin biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente**
• pN1mi numai micrometastaze (0.2-2.0 mm)
• pN1a metastaze în 1-3 ganglioni axilari
• pN1b micrometastaze în ganglionii mamari interni detectate prin biopsierea ganglionului
santinelă dar clinic inaparente**
• pN1c micrometastaze în 1-3 ganglioni axilari şi în ganglionii mamari interni detectate prin
biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente (când sunt > 3 ganglioni pozitivi se
clasifică ca pN3b)
• pN2 metastaze în 4-9 ganglioni axilari sau metastaze în ganglionii mamari interni clinic
aparente* în absenţa metastazelor în ganglionii axilari
• pN2a metastaze în 4-9 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm)
• pN2b metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente în absenţa celor în
ganglionii axilari
• pN3 metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari sau în ganglionii subclaviculari sau clinic aparente în
ganglionii mamari interni
• pN3a metastaze în ≥ 10 ganglioni axilari (cel puţin 1 depozit tumoral > 2.0 mm) sau
metastaze în ganglionii subclaviculari
• pN3b metastaze în ganglionii mamari interni clinic aparente* în prezenţa a ≥ 1 ganglion
axilar pozitiv sau micrometastaze în > 3 ganglioni axilari şi mamari interni detectate prin
biopsierea ganglionului-santinelă dar clinic inaparente
• pN3c metastaze în ganglionii supraclaviculari homolaterali
 • Stadiul 0
• Tis No Mo
• Stadiul I
• T1 No Mo
• Stadiul IIA
• To-1 N1 Mo
• T2 No Mo
• Stadiul IIB
• T2 N1 Mo
• T3 No Mo
• Stadiul IIIA
• To-2 N2 Mo
• T3 N1-2 Mo
• Stadiul IIIB
• T4 No-2 Mo
• Stadiul IIIC
• Orice T N3 Mo
• Stadiul IV
• Orice T Orice N M1

Clasificarea R (prezenţa sau absenţa tumorii reziduale după tratament)

• Rx prezenţa tumorii reziduale nu poate fi evaluată
• R0 fără tumoră reziduală
• R1 tumoră reziduală microscopică
• R2 tumoră reziduală macroscopică

Prognostic
• Numărul ganglionilor axilari pozitivi
– cel mai puternic indicator prognostic
– disecţia ganglionară axilară trebuie să preleve ≥10 ganglioni pentru o evaluare adecvată
• Mărimea tumorii
– T < 1 cm prezintă un prognostic favorabil la pacientele cu No
• Gradul nuclear şi diferenţierea tisulară
– tumorile cu histologie slab diferenţiată şi grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
– sistemul cel mai des utilizat este Scarff-Bloom-Richardson (SBR) şi gradul nuclear Fisher
• Statusul receptorilor estrogenici (RE) şi progesteronici (RP)
– tumorile cu RE+ prezintă un prognostic mai bun
• Tipul histologic
− prognosticul CDI şi CLI este similar
− carcinoamele mucinoase (coloide), medulare şi tubulare prezintă un prognostic favorabil dacă
dimensiunea maximă a tumorii este < 3 cm
− carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil
• 4 categorii de prognostic:

– excelent (>80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare, cribriform invaziv,

mucinos şi carcinoamele tubulo-lobulare
– bun (60-80% supravieţuire la 10 ani): carcinoamele tubulare mixte, ductal mixt şi
carcinoamele lobulare alveolare
– mediu (50-60% supravieţuire la 10 ani) include: carcinomul lobular clasic, invaziv papilar,
medular şi carcinomul medular atipic
– nefavorabil (50% supravieţuire la 10 ani): carcinomul ductal invaziv (NOS), ductal mixt şi
lobular, lobular mixt şi carcinomul lobular solid
• Expresia HER2/neu
– supraexpresia este evident asociată cu un prognostic nefavorabil (supravieţuire mediană
de 3 ani, faţă de 6-7ani la pacientele cu CM HER2/neu–)
• Expresia profilului genetic
– § oncotipul DX este un nou profil genetic identificat de studiul NSABP prin expresia a 21
de gene – poate prevedea recidiva tumorală la pacientele în stadiul I sau II, No, RE+; se
poate elabora un scor prognostic
Tratamentul cancerului de san
TRATAMENTUL CM
• tratament locoregional
– intervenţie chirurgicală şi/sau
– radioterapie
• tratament sistemic
– chimioterapie,
– hormonoterapie,
– terapie biologică si
– bisfosfonati)
• Strategia terapeutică se stabileşte de o echipă multidisciplinară, ce include cel puţin un chirurg
oncolog, un radioterapeut şi un oncolog medical, şi dacă este posibil un anatomopatolog.
În cadrul echipei se decid
– modalităţile terapeutice
– secvenţialitatea lor.
• Cancerele cu posibilă transmitere ereditară se evaluează şi din punct de vedere genetic.

Cancerul mamar operabil

• stadiile 0, I, IIA, IIB şi o parte din IIIA (T3,N1,M0)
• Obiectivul terapeutic este vindecarea
• Secvenţa terapeutică iniţială este chirurgia, cu precizarea conduitei ulterioare în funcţie de
informaţia histopatologică.
Chirurgia
• Sectorectomia
– Indepartarea tumorii si a tesutului peritumoral
• Mastectomia simpla
– Indepartarea intregului tesut mamar
• Mastectomie radicala modificata
– Indepartarea sanului si a gg axilari
– Mastectomie radicala-Haldsted
• Indepartarea sanului si a mm mic pectoral si mare pectoral si limfadenectomie
axilara
• nu se mai face intrucat se pot asocia terapii care desfigureaza mai putin
pacienta si au mai putine complicatii
Cancerul mamar local avansat (inoperabil)
Leziunile din stadiile IIIA (To-3,N2), IIIB (T4,No-2) şi IIIC (To-3,N3c)
• Obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Etapa iniţială constă într-un tratament sistemic, citostatic (CHT) sau hormonal (HT).
→ În cazul unui răspuns favorabil, se recurge la chirurgie (de cele mai multe ori mastectomie
radicală modificată, MRM), urmată de radioterapie (RT)
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se va continua cu RT (DT 50 Gy)
→ Un răspuns bun va permite, în continuare, chirurgia
→ Dacă răspunsul este nefavorabil, se continuă RT până la DT 70 Gy

Cancerul mamar metastazat/ recidivate

• Leziunile din stadiile stadiul IV (M+) şi recidivele loco-regionale şi/sau la distanţă
• Obiectivul terapeutic-paliaţia (asigurarea unei calităţi a vieţii acceptabile)
– Există o minoritate de bolnave, mai ales între cele cu recidivă loco-regională, la care
obiectivul terapeutic este vindecarea.
• Secvenţa terapeutică iniţială poate fi sistemică (CHT, HT) sau loco-regională (RT precedată sau
nu de o excizie chirurgicală)
Cancer mamar metastatic
Obiective

• maximalizarea calităţii vieţii

• prevenţia şi paliaţia simptomelor
• prelungirea supravieţuirii
• Decizia privind momentul optim de iniţiere (sau continuare) a tratamentului va fi luată pe baze
individuale.
• Alegerea tratamentului în CMM este ghidată:
• statusul receptorilor hormonali (RE, RP) şi HER2/neu în tumora primară şi metastaze
• durata intervalului fără recidivă de la momentul diagnosticului iniţial (< 2 ani vs. > 2 ani)

Alegerea tratamentului în CMM este ghidată de:

 localizarea metastazelor (viscerale vs. non-viscerale)
 tratamentele prealabile, efectele şi tolerabilitatea acestora, efectele secundare anticipate
 simptomele pacienţilor
 preferinţele pacienţilor
 disponibilitatea şi accesul la tratament
 Controlul local-chirurgie şi/sau radioterapie
  La pacientele cu RE/RP+ sau necunoscuţi, cu metastaze în ţesuturile moi/ oase sau cu boală
viscerală asimptomatică, în momentul progresiei bolii se va începe tratamentul cu HT de primă
linie
o dacă pacienta nu a primit terapie adjuvantă cu SERMs sau a întrerupt această terapie o
perioadă >1 an; în caz contrar, se va recurge la a doua linie de HT
 La pacientele cu RE– sau cu boală viscerală simptomatică, CHT-tratament de primă linie.
o Calitatea vieţii
o Majoritatea pacientelor vor fi tratate secvenţial cu monoterapie;
o în anumite cazuri selectate poate fi de asemenea utilizată polichimioterapia

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

• tumori ulcerate, suprainfectate (mastectomie de toaletă)
• metastaze parenchimatoase izolate (plămân, creier, ficat),
• metastaze vertebrale, fracturi patologice,
• pleurezie, pericardită

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

• tumorile mamare dureroase, cu sau fără invazia grilajului costal
• metastaze localizate simptomatice
– Osoase
– SNC (cerebrale, meningiene şi medulare)
– pulmonare
• Radioterapia izotopică cu radionuclidul stronţiu-99

Tratamentul sistemic: Hormonoterapia paliativă

• primă opţiune la pacientele cu CMM hormonosensibil.
• Se adreseaza pacientelor cu
– interval liber de boală lung (> 2 ani)
– fără afectare viscerală (sau afectare limitată)
– sedii de metastazare limitate (os, derm) şi simptome de boală prezente
– progresie lentă a bolii

HT la pacientele cu CM RE+ şi/sau RP+

• IA-rate de răspuns (RR) şi timp până la progresie (TTP) superioare faţă de tamoxifen, dar nu
ameliorează supravieţuirea
– anastrozol − letrozol
• Asocierea ablaţiei ovariene (AO) şi tamoxifen determină rezultate superioare analogilor de LHRH
singuri în CM metastatic
Hormonoterapia în premenopauză
• Inhibiţia ovariană (ovariectomie, radiomenoliză sau agonist LHRH) va fi practicată:
• −Concomitent cu TMX, la pacientele care nu au primit/ au întrerupt HT > 1 an.
• − Înainte de, sau concomitent cu IA de generaţia III

HT supresivă(ablativă)
• Ablaţia glandelor endocrine= castrare
– ovarectomie in cancerul mamar

HT aditiva
A. Competitivă
 Modulatori selectivi ai RE(SERM): tamoxifen, toremifen, raloxifen
 Blocanţi puri de RE: formestan
 Downregulatori ai RE:faslodex (Fulvestran)
 Progestative: medroxiprogesterol acetat, megestrol
 Estrogeni: dietilstilbestrol, estradurin, clortrianisen
 Androgeni: metiltestosteron, fluoximesteron
B. Privativa
 Inhibitori ai funcţiei hipofizare: analogii de RH-LG(Gn-RH) goserelin ( Zoladex),
buserelin, triptorelin, leuprolid
 Inhibitorii de aromatază (IA):
o aminoglutetimid (generaţia I),
o anastrazol (Arimidex) (generatia II),
o letrozol (nonsteroidieni, generaţia III),
o exemestan (steroidieni)
 Pacientele cu M1 osoase extinse prezintă risc de hipercalcemie simptomatică precoce în
timpul HT. Agravarea durerii osoase şi creşterea valorilor fosfatazei alcaline în primele
săptămâni de evoluţie a bolii nu semnifică obligatoriu progresia bolii şi nu necesită
schimbarea liniei de HT
Hormonoterapia în postmenopauză
• Pacientele cu RE+ HT, mai curând decât CHT, în situaţiile când boala nu este biologic agresivă şi
nu impune un răspuns terapeutic mai rapid.
• Această recomandare se bazează pe toxicitatea mai redusă a HT şi pe durata mai lungă a
răspunsurilor, comparativ cu chimioterapia citotoxică, fără a exista însă diferenţe de
supravieţuire generală.
• Linia a doua de HT în CMM include
• IA nespecifici (aminoglutetimid),
• IA selectivi de generaţia a III-a (nesteroidieni – anastrozol, letrozol, steroidieni –
exemestan),
• progestine (medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat),
• estrogeni,
• androgeni
• inhibitor selectiv de RE (fulvestrant).
• − există unele dovezi despre rezistenţa încrucişată între IA steroidieni şi nesteroidieni !
• • TMX, IA şi fulvestrant prezintă efecte secundare diferite, care trebuie luate în considerare în
alegerea tratamentului endocrin la fiecare pacientă în parte.
• • Secvenţa optimă a acestor terapii nu este cunoscută
• − Megestrol acetat determină rezultate similare cu IA, dar aceştia sunt mai bine toleraţi.
• − Fulvestrant determină rezultate similare cu anastrozol la pacientele cu CMM în progresie după
tamoxifen, în termeni de PFS

DECIZIA TERAPEUTICA
TERAPIE ENDOCRINA
• RE+/-RP pozitivi
• Raspuns prealabil la HT
• Interval lung pana la recidiva
• Criza viscerala absenta

CHIMIOTERAPIE
• RE+/-RP negativi
• Progresie rapida dupa HT
• Interval fara recidiva redus
• Criza viscerala prezenta
Cancer mamar metastazat(CMM)
1. Chirurgia paliativa
2. Radioterapia paliativa
3. HT paliativa
4. CHT paliativa
5. Trastuzumab
6. Bisfosfonati

Chimioterapia paliativă
• este în general responsiv la toate clasele majore de citostatice: agenţi alkilanţi, antimetaboliţi,
inhibitori ai fusului de diviziune şi antibiotice antitumorale.
• Chimioterapia de linia I
• Antraciclinele şi taxanii sunt cei mai activi agenţi chimioterapici, utilizarea acestora în regimuri
variate, atât ca mono- cât şi ca polichimioterapie, fiind justificată practic – cresc ratele de
răspuns şi timpul până la progresia bolii (TTP)
• Decizia de a continua sau nu CHT va ţine cont de prezenţa simptomelor bolii, efectele
secundare, calitatea vieţii (care vor fi monitorizate) şi preferinţa pacientului.
• − Continuarea CHT în absenţa progresiei bolii sau efectelor secundare semnificative este
rezonabilă. Totuşi, se va considera că la pacientul cu boală stabilă sau răspuns optim este
recomandată întreruperea terapiei, pentru a nu deteriora rezultatele pe termen lung.
• Practic, CHT se va continua până la obţinerea celui mai bun răspuns posibil

Chimioterapia de linia a II-a

• Nu există un abord standard pentru CHT de linia II în CMM (sau cele ulterioare).
• Continuarea tratamentului cu linia a doua de CHT pentru CMM este justificată la paciente cu
status bun de performanţă şi răspuns la terapia anterioară.
• Recomandare:
– la pacientele cu rezistenţă la tratamentele pe bază de antracicline se va lua în
considerare tratamentul cu taxani în monoterapie sau în asociaţie cu gemcitabina sau
capecitabina, având în vedere calitatea vieţii, toxicitatea, caracteristicile bolii şi uşurinţa
administrării.
Cancer mamar metastazat(CMM)
1. Chirurgia paliativa
2. Radioterapia paliativa
3. HT paliativa
4. CHT paliativa
5. Trastuzumab
6. Bisfosfonati

Receptori EGFR ErbB

• Patru receptori:
– ErbB-1 (EGFR, HER-1)
– ErbB-2 (HER-2/neu)
– ErbB-3 (HER-3)
– ErbB-4 (HER-4)
• ErbB receptor inhibition may suppress cell growth, enhance cell death, and improve response
to other cancer therapy in some tumors
• Inhibiting ErbB receptors may more selectively target cancer cells and spare normal cells,
thereby reducing unwanted side effects of therapy

Monoclonal Antibodies
• Trastuzumab is humanized monoclonal antibody against EC domain of the HER-2 protein
• Mechanism of action:
– Inhibit TK activation
– Induce receptor endocytosis and degradation
– Induce immune-mediated cytotoxicity

Trastuzumab paliativ
• Pacientele cu CMM – circa 25% – cu expresia substanţială a HER2/neu (+++ prin IHC sau reacţie
de hibridizare in situ prin metoda FISH sau CISH) sunt candidate la tratament cu trastuzumab
(Herceptin®) cu sau fără CHT (fără antracicline), indiferent de vârstă, chimioterapia adjuvantă
prealabilă sau sediile bolii metastatice
METASTAZE CEREBRALE
• Dacă metastaza este unică (examen CT, IRM) şi este accesibilă chirurgical-craniotomia cu excizia
leziunii. După intervenţie se recomandă iradierea complementară a întregului encefal (DT 30-35
Gy).
• În toate celelalte cazuri, corticosteroizii şi RT reprezintă tratamentul de elecţie.
• Administrarea citostaticelor ce trec bariera hematoencefalică (BCNU, CCNU)

METASTAZE HEPATICE
• Dacă se evidenţiază numai 1-3 metastaze (echografie, examen CT) accesibile chirurgical, se
recomandă excizia leziunii/leziunilor.

METASTAZE OSOASE
• Metastazele osoase pe oasele de susţinere a greutăţii vor fi supuse intervenţiilor chirurgicale
şi/sau radioterapiei în asociaţie cu tratamentul sistemic .
• RT externă paliativă (fracţionată sau în doză unică) în scop antalgic reprezintă o opţiune
terapeutică pentru cazurile cu speranţă de viaţă mai redusă.
• La pacientele cu metastaze osteolitice în corpii vertebrali, riscul de compresie medulară trebuie
evaluat chiar în absenţa simptomelor neurologice

Bisfosfonaţii (inhibitorii de osteoclaste)

• pot preveni progresia leziunilor litice, reduc morbiditatea scheletică şi ameliorează durerea la
pacientele cu metastaze osoase. Administrarea bisfosfonaţilor necesită o hidratare energică şi
monitorizarea atentă a funcţiei renale
• sunt eficace în tratamentul hipercalcemiei

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

• Evaluarea răspunsului este recomandată după 3 luni de HT / 2-3 cicluri de CHT, prin examen
clinic, teste sangvine şi repetarea examenelor imagistice iniţial cu anomalii

URMĂRIRE
• examen clinic (la fiecare 3-6 luni în primii 2 ani, şi la 6-12 luni după al treilea an)
• mamografie (la 2 luni după încheierea tratamentului iniţial şi apoi annual)
• în cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanţă), semnalată de obicei de bolnavă,
se vor face examinări în consecinţă.
• Dintre examinările de rutină sunt recomandate opţional:
• − hemograma
• − fosfataza alcalină
• − radioscopie pulmonară şi ecografie de abdomen superior (anual)
• − examen ginecologic (anual)
• Evaluarea CA15.3 şi CEA are o semnificaţie limitată; nu se recomandă de rutină
Cancerul mamar în relaţie cu sarcina
• diagnosticat în timpul sarcinii sau în primul an postpartum
• frecvenţă de 0.2-3.8% (1:10000-1:3000 sarcini).
• Este dificil de diagnosticat, mai ales datorită modificărilor sânului induse de sarcină.
• Dg se stabileşte mai tardiv, stadiul de boală este mai avansat-supravieţuirea este mai redusă
comparativ cu femeia negravidă.
• elementul cel mai important al dg este biopsia tumora
• Conduita depinde de vârsta sarcinii şi de consimţământul informat al pacientei.
• CM în trim I de sarcină
• avortul terapeutic şi ulterior tratarea cancerului după aceleaşi principii ca şi la femeia
negravidă.
• Avortul terapeutic nu modifică şansele de supravieţuire.
• CM în trim II sau III
• chimioterapia (AC x 4) urmată de tratament chirurgical
• Mastectomia radicală modificată tratamentul de elecţie în trim I şi II
• Tumorectomia (lumpectomia) şi disecţia axilară- în trim III (în cazuri bine individualizate)
• RT este contraindicată în cursul sarcinii-se poate dupa nastere
• CHT nu se va administra în trim I de sarcină.
• − Nici un citostatic nu este considerat sigur de administrat în cursul sarcinii.
• − Paclitaxel şi tamoxifen sunt cert teratogene şi nu vor fi utilizate în cursul sarcinii.
• − Administrările trebuie spaţiate, pentru a preveni neutropenia/ trombocitopenia la
momentul naşterii

SARCINA DUPĂ UN CANCER MAMAR

• După ce pacienta a fost informată asupra posibilelor riscuri asociate, hotărârea de a avea o
sarcină îi revine.
• În general, se recomandă o perioadă de aşteptare (2.5-3 ani) de la terminarea terapiei
Cancerul mamar la barbate
• neoplazie rară (0.7-1% din toate CM).
• În S.U.A.- 1400 cazuri noi/an,
– 400 decedează prin CM.
• Africa de Nord, 3-10% din CM apar la bărbaţi. Media de vârstă 60-70 ani, deşi toate vârstele pot
fi afectate

Etiologie
• istoric familial
• expunere la radiaţii şi câmpuri electromagnetice
• administrare de estrogeni şi alte boli asociate cu hiperestrogenism (ciroză hepatică)
• sindromul Klinefelter (XXY: fenotip masculin, habitus eunucoid, ginecomastie [40%],
hipogonadism, atrofie testiculară, infertilitate, FSH şi LH crescut) – risc x 66.5
• mutaţiile genei BRCA2 (nu apare în schimb în relaţie cu mutaţiile BRCA1 !)
• mutaţiile la nivelul liniei germinale în receptorii androgeni (crs. Xq11.2-12)
• nu este în relaţie cu ginecomastia

Diagnostic
• Prezentarea clinică a CM masculin este caracterizată de următoarele trăsături:
– vârsta medie de apariţie 64 ani (60-70 ani)
– sânul drept > stâng
– stadii mai avansate la depistare:
• formaţiuni tumorale mamare palpabile, frecvent ulcerate (90%)
• sani asimetrici, mamelon excentric, nodul dur
• modificări (20%) şi scurgeri mamelonare, frecvent sangvinolente (14%),
• durere la nivelul tumorii (4%)
• boală metastatică (3%)

Paraclinic

• Mamografia - utilă (aceeaşi sensibilitate ca la femei)

• Ecografia mamară - posibil utilă
• Examen histopatologic
– aproape întotdeauna sunt carcinoame ductale infiltrative (CDI)
– carcinomul lobular invaziv (CLI) apare numai în cazurile de hiperestrogenism şi în
sindromul Klinefelter; nu au fost raportate diagnostice de CLIS la bărbaţi.
– toate celelalte variante de CM pot apare la sexul masculin
PROGNOSTIC
Factorii prognostici
– dimensiunile tumorii-T
– prezenţa sau absenţa afectării ganglionare-N
• Supravieţuirea generală este similară cu aceea a femeilor cu CM.
– Impresia de evoluţie mai nefavorabilă decât la sexul feminin provine din tendinţa de
diagnosticare a neoplaziei în stadii mai tardive la bărbaţi.

PRINCIPII DE TRATAMENT

• Tratamentul chirurgical
– Mastectomia radicală modificată cu disecţie axilară este intervenţia chirurgicală
standard (datorită localizării frecvent centrale)
– Lumpectomia este rareori facuta,
• fara beneficiu cosmetic.
• Tratamentul neoadjuvant/adjuvant
– Atât radio-, cât şi chimioterapia neoadjuvantă sunt puţin utilizate.
– Nici o modalitate de tratament adjuvant nu a fost testată în studii clinice randomizate.
– RT trebuie să urmeze de obicei intervenţiei chirurgicale, la ≤6 luni.
• CHT adjuvantă
• CMF sau protocoale pe bază de antracicline sau taxani.
• 90% din cazuri receptori hormonali pozitivi: tamoxifen
• Tratamentul sistemic va urma aceleaşi recomandări generale ca la femeile cu CM

Pacienţii cu ganglioni negativi (No)

• CHT adjuvantă va fi aleasă în funcţie de aceleaşi criterii ca la sexul feminin (grupa de risc crescut)
pentru că nu există dovezi că răspunsul la tratament ar fi diferit.
• HT (tamoxifen, progestine, orhiectomie) este recomandată la toţi pacienţi cu receptori pozitivi
(85% RE+, 70% RP+).
• Ef adverse:bufeuri, impotenţă
• Supravieţuirea fără semne de boală (DFS) la 10 ani este de 70%.

Pacienţii cu ganglioni pozitivi (N+)

– CHT şi/sau HT
• În funcţie de numărul de ganglioni invadaţi, DFS la 10 ani este de 10% (>10), 25% (4-9) şi
respectiv > 50%
Tratamentul bolii metastatice
• HT: orhiectomie, analogi LHRH ± antiandrogen (blocaj androgenic total), tamoxifen (pacienţi
RE+), progestine, aminoglutetimid
– Tamoxifen este frecvent utilizat în linia I de tratament a CM masculin metastatic
– IA de generaţia a III-a tind să ocupe un loc tot mai important;
• numai 20% din estrogenii circulanţi sunt consideraţi a fi de origine testiculară,
astfel încât acţiunea IA nu pare a fi inferioară celei induse de tamoxifen
CHT: CMF, CAF, FEC, AC, EC
• recomandată după eşecul HT, şi niciodată concomitent cu aceasta.
• Răspunsurile similare cu cele observate la femeile cu CMM
• Pacienţii bărbaţi cu HER2/neu pozitiv sunt propuşi pentru tratamentul cu trastuzumab (după
modelul CM feminin), deşi date esenţiale de eficacitate lipsesc în CM masculin

NOUA CLASIFICARE MOLECULARĂ

• utilizarea tehnologiei ADN microarrays şi a „semnăturii genetice”

• receptorilor estrogenici (RE),
• progesteronici (PR) şi
• al HER2/neu,
– distribuirea pacientelor în cel puţin 4 subtipuri cu implicaţii clinice majore
• RE+, RP+, HER2/neu– (tipul luminal A)
• mai frecvent la femeile în postmenopauză (67% dintre toate CM)
• tumori bine diferenţiate (G1), cu mutaţii p53 în 20% cazuri, indice de proliferare
scăzut,
• cel mai eficient tratate prin HT singură
• tumori de prognostic favorabil
• RE+, RP+, HER2/neu+ (tipul luminal B)
– tumori care nu evoluează mai bine sub tamoxifen, ci sub inhibitori de aromatază,
– beneficiaza şi de CHT.
• RE–, RP–, HER2/neu+ (tipul HER2 array pozitiv)
– circa 15% din tumorile mamare,
– fără asociaţie cu vârsta, rasa sau factorii de risc hormonali cunoscuţi,
– risc crescut de recidivă,
– chimiosensibile la antracicline şi taxani în neoadjuvanţă
– o eficacitate crescută a chimioterapiei în asociere cu trastuzumab şi bevacizumab în
formele metastatice
• RE–, RP–, HER2/neu– (tipul bazal, status „triplu negativ”)
– mai frecvent la femeile în premenopauză, de rasă afro-americană (20% din toate CM) –
tumori cu grad de diferenţiere redus (G3), indice de proliferare crescut, cu mutaţii
BRCA1 reduse, mutaţii p53 foarte frecvente,
– chimiosensibile la alkilanţi, rezistente la taxani, trastuzumab şi HT
– cu prognostic foarte nefavorabil
– sunt propuse pentru tratament iniţial cu chimioterapie high-dose sau cu agenţi
experimentali