Scleroză tuberoasă

Sindromul Bourneville- Pringle

Chişină 2020
Scleroza tuberoasă reprezintă o afecţiune
multisistemică genetică caracterizată prin
hamartoame răspândite în diverse organe inclusiv
creier, cord, piele, rinichi,plamani si ficat.
Este o patologie cu transmitere autosomal
dominantă cu penetranţă înaltă, dar incomplete
Primul care a raportat boala a fost von
Recklinghausen în anul 1862 dar primul care a
descris-o ca şi boală a fost Bourneville în 1880
 Istoria cercetării TSC este împărțită în mod obișnuit în patru perioade

Medici au descris pentru prima

dată manifestările colaterale și dermatologice ;  A înregistrat îmbunătățiri
 acești cercetători timpurii au fost premiați majore întehnici de imagistica
cu eponime precum „boala Bourneville” și craniana si descoperirea celor
„ adenoma sebaceum al lui Pringle”. doua gene.

La sfârșitul secolului Şfîrşitul secolului

al XIX-lea  XX-lea

La începutul Începutul
secolului XX-lea secolului XXI
Aceste simptome au fost recunoscute ca aparținând unei A început începutul unei înțelegeri moleculare a
singure afecțiuni medicale. O altă implicare a organului bolii, împreună cu posibile tratamente terapeutice
a fost descoperită, împreună cu realizarea faptului că nechirurgicale.
starea era foarte variabilă în severitatea .
Cauza bolii

TSC se datorează mutațiilor în TSC1 (9q34)

și TSC2 (16p13.3) care codifică proteine ​care
inhibă indirect mTOR
(ținta rapamicinei la mamifere). 
În exces, mTOR determină o activitate
disproporționată a glutamatului care duce la
o plasticitate sinaptică întreruptă.
 Expresivitatea este variabilă și se datorează
mozaicismului și modificatorilor genetici-
epigenetici.
Gene responsabile TSC1 şi TSC2
Heterogenitate
Heterogenitatea Expresivitatea
alelică şi de
locus nealelică variabilă

Integritatea Specifitatea Stabilitatea

Proprietăţile
genei

Interacţiuni
Variabilitate Discreţie genice
a
 Expresia genei
TSC1 TSC2

La nivel molecular :
Codifică
Hamartina informaţia despre proteina
Tuberina

La nivel
În interiorul celulelor, hamartina celularcu tuberina, ​ajută la controlul
interacționînd
creșterii și mărimii celulelor .

La nivel de organizm
Hamartina și tuberina își îndeplinesc funcția de supresoare tumorale prin interacțiune dintre ele
și reglarea unei mari varietăți de alte proteine
 Consecinţele mutaţiilor
TSC1 TSC2
Mai mult de 400 de mutații
în gena TSC1 au fost identificate la
persoanele cu complex sclerozos
tuberos. Cele mai multe dintre
aceste mutații implică fie mici Mai mult de 1100 de mutații
deleții sau inserții expnice ale în gena TSC2 au fost identificate la
ADN-ului în gena TSC1 . persoanele cu complex scleroza
tuberculoasă.Majoritatea acestor mutații
Unele mutații creează un semnal de produc inserția sau deleția unui număr mic
oprire prematură în instrucțiunile de de blocuri de construcție ADN (perechi de
fabricare a hamartinei. baze) din gena TSC2 . Alte mutații modifică
o singură pereche de bază în gena TSC2 sau
creează un semnal de oprire prematură în
instrucțiunile pentru fabricarea tuberinei.
 Consecințele mutațiior
La nivel molecular
La nivel celular
La nivel de organism
Producerea de
hamartină sau
tuberină defectă sau Pierderea controlului
nefuncțională. asupra diviziunii
celulare. Apariția de tumorilor
multisistemice.
Proteina pentru TSC1- hidrofilă
Proteină Simbol: Q92574-TSC1_HUMAN
Nume recomandat: Hamartina
Mărimea: 1164 aminoacizi
Masa moleculară: 129767 Da
Hamartinul este exprimat în mai multe
țesuturi adulte și joacă un rol cheie în reglarea
aderenței celulare. 
Această proteină nu arată omologie cu nicio
altă proteină vertebrală.
Proteina pentru TSC2
Proteină Simbol: P49815- TSC 2 _HUMAN
Nume recomandat: Tuberina
Mărimea: 1807 aminoacizi
Masa moleculară: 200608 Da

Proteină conține un domeniu N-terminal hidrofil și o

regiune conservată de 163 aminoacizi codificată de
exonii 34-38, în apropierea porțiunii C-terminale, care
are omologie cu proteinele RAPGG și superfamilia
GTPazei Ras rapGG și mSpa1.
 Funcţiile proteinelor
Hamartina
este cunoscută ca un supresor
tumoral . Formează un complex cu TSC2 ,
care reglează semnalul mTORC1 și poate fi,
de asemenea, implicat în transportul vezicular
și în andocare.
Tuberina
Activarea a GTPazei care reglează activitatea
de legare și hidrolizare a GTP a superfamiliei
Ras a proteinelor și ajută la reglarea
creșterii, proliferarii și diferențierii
celulare. Celelalte domenii ale tuberinei sunt
mai puțin conservate și nu au fost identificate
omologări suplimentare între tuberină și alte
proteine.
 Taboul Clinic
• Triada clasică epilepsie, retard mintal si adenoame,
sebacee, care, de fapt, se întâlneşte doar în 1/3 cazuri

• Primele semne ale bolii apar în general la naştere şi sunt

reprezentate de pete acromice sau hipopigmentate
 Molluscum
pendulum

Fenotip
Pete Manifestări
acromice primare
Hemangioame
Apar un număr mare
de manifestări
cutanate, unele foarte
precoce, dar fără
repercusiuni
prognostice

Pete cafe au
lait
 Manifestări neurologice:
epilepsie, retard mintal,
autism, sindrom de deficit de
atenţie cu hiperactivitate,
dereglări de somn.
Manifestări pulmonare :
chisturi pulmonare,
limfangioleiomiomatoză
pulmonară.

Fenotip
Manifestări cardiace: Manifestări oculare:
rabdomioame care pot fi
evidenţiate ecografic la
Manifestări hamartoame retinale.

aproximativ 50% dintre

pacienţi secundar
Manifestări dentare (depresiuni
dentare) se întâlnesc la 90% de
Manifestări renale : pacienţi cu scleroză tuberoasă şi
angiomiolipoame renale doar la 9% de indivizi din populaţia
generală.
• Angiofibroamele faciale bilaterale

• Noduli fibroşi
Evoluţie şi prognostic
Evoluţia este în marea majoritate a cazurilor favorabilă.
Ocazional bolnavii pot deceda subit şi neaşteptat datorită
epilepsiei sau aritmiilor cardiace sau datorită
complicaţiilor deter­minate de astrocitoame sau de
limfangiomatoza hepatică.
Hamartoamele odată apărute (de regulă în copilăria
timpurie) devin tot mai pronunţate cu vârsta; nodulii
subependimari pot rămâne latenţi toată viaţa dar
potenţial pot creşte în mărime şi pot dezvolta
astrocitoame, risc apreciat la 6-14% din cazuri;
convulsiile pot apărea în prima copilărie, iniţial cu
caracter mioclonic, apoi apar crize de grand-mal;
modificările EEG apar la 87% din pacienţi; cei cu deficit
mintal prezintă convulsii în 100% cazuri (88% la 5 ani);
problemele de comportament sunt frecvente în ST în
special: autismul, deficitul atenţional, hiperactivitatea;
pot apărea de asemenea tulburări de somn.
 Genetica bolii
Tip de transmitere:  dominant autosomal de moștenire.
Prevalența bolii este estimată a fi între 7 și 12 din
100.000.
În aproximativ o treime din cazuri, o persoană
afectată moștenește o genă TSC1 sau TSC2 modificată
de la un părinte care are tulburarea. Restul de două
treimi dintre persoanele cu complex de scleroză
tuberculoasă se nasc cu mutații noi
în gena TSC1 sau TSC2 . 
Aceste cazuri, care sunt descrise ca fiind sporadice,
apar la persoanele fără istoric de complex de scleroză
tuberculoasă în familia lor. Mutațiile TSC1 par a fi
mai frecvente în cazurile familiale de complex de
scleroză tuberculoasă , în timp ce mutațiile
din gena TSC2 apar mai frecvent în cazuri sporadice
 Fenomene genice
 Pleiotropie primară – afectează mai multe sisteme de organe
 Expresivitate variabilă – factorii de mediu (interni- genetici și negenetici,
externi) pot modifica expresia genei (expresie patologică, non-expresie)
 Heterogenitate alelică – mutații neomorfe, amorfe
 Anticipație se manifestă la combinarea a 2 alele dominante de la părinți
 Penetranță - După evaluarea detaliată a fiecărui individ despre care se știe că are
o variantă patogenă TSC1 sau TSC2 , penetrarea TSC este acum considerată a fi de
100%. Au fost raportate cazuri rare de aparență non-penetrantă; totuși, studiile
moleculare au evidențiat prezența a două variante patogene diferite în familie și
existența mozaicului germinativ în altele. 
Metode de diagnostic
 Diagnosticul genetic
Testarea genetică poate fi efectuată cu o singură genă sau utilizarea unui panou cu mai multe
gene.
Testarea genetică unică pe serii
Analiza secvenței de TSC2 poate fi efectuată mai întâi.
În cazul în care nici o variantă patogenic este identificat, analiza secvenței de TSC1 trebuie
efectuată în continuare.
În cazul în care nici o variantă patogenic este identificată prin analiza
secvenței de TSC2 și TSC1 , 
gena -targeted analiza deleției / duplicarea pot fi considerate a ambelor gene.
Un panou cu mai multe gene care include TSC1 , TSC2 și alte gene de interes poate fi, de
asemenea, luată în considerare.
 Notă: Genele incluse și sensibilitatea  panourilor multigene variază în funcție de laborator și
de-a lungul timpului.
 Sfat genetic
Boala apare de cele mai multe ori sporadic.
De aceea, pentru un sfat genetic corect este
important de stabilit pentru fiecare afectat
dacă ST este familială sau determinată de o
mutaţie de novo. Aceasta implică un istoric
familial cât mai exact precum şi examinarea
cât mai atentă a părinţilor
(lampă Wood, CT craniu, fundoscopie,
ecografie sau tomografie renală).
Riscul de recurenţă este de 50% în cazul unui
părinte afectat. Dacă nici un părinte nu are
semne de ST, atunci riscul de recurenţă la
următoarea sarcină este totuşi de 2% datorită
unui posibil mozaicism germinal la unul din
părinţi.
 Soluţie de terapie etiologică
 Excizie chirurgicală, electrocauterizare,
dermabraziune, laserterapie - în cazul manifestărilor
cutanate;
 Tratament antiepileptic - jugularea promptă a acceselor
epileptice este de o importanţă crucială pentru prevenirea
encefalopatiei epileptice.
Tratamentul cu Vigabatrină previne răspândirea activităţii
paroxistice în afara focarului displastic cortical. Răspunsul
clinic apare, cel mai frecvent, după administrarea primei doze.
Dozele mici (50 mg/cg o dată pe zi) s-au dovedit a fi rapid
eficiente la sugari în cazul în care tratamentul este instituit
imediat după debutul convulsiilor sau spasmelor infantile.
 Tratament chirurgical - în cazul tumorilor renale,
cerebrale, cardiace. 
Concluzii: Scleroza tuberoasă este o maladie multisistemică,
caracterizată printr-o varietate de semne și
simptome care fac dificilă stabilirea unui
diagnostic timpuriu, în unele cazuri diagnosticul
este întârziat pentru perioade îndelungate de timp.
Consultul pacientului de către o echipă de
clinicieni (neurolog, dermatolog, nefrolog,
cardiolog, oculist) asigură stabilirea diagnosticului
cert de scleroză tuberoasă. Diagnosticul timpuriu
este foarte important pentru evaluarea clinică și
radiologică completă, monitorizarea continuă a
manifestărilor clinice, planificare familiară,
consiliere genetică, precum și pentru reducerea
ratei morbidităţii și a mortalităţii.
 Bibliografie
https://radiopaedia.org/articles/tuberous-sclerosis
https://en.wikipedia.org/wiki/TSC1
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/TSC1#conditions
https://
www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=TSC2&keywords=T
SC2#domains_families
https://
www.omim.org/entry/191092?search=tsc2&highlight=tsc2#geneStr
ucture
https://www.malacards.org/card/tuberous_sclerosis_1_2