Curs 8

Chorea - miscari involuntare

termenul de “Chorea” provine de la cuvuntul grecesc (choros=dans). se numeste asa pentru ca
choreea este o miscare involuntara care ne poate perturba miscarile voluntare inclusiv mersul, mers
dansant. Pentru orice miscare involuntara pe care noi o descriem va trebui sa mentionam cateva
aspecte la toate: daca sunt ritmice/aritmice, distributia, amplitudinea, frecventa, factorii care
favorizeaza apartia lor si factorii care duc la ameliorarea sau chiar disparitia miscarii involuntare.
Pornind de la premizele astea, putem descrie miscarea choreeinca ca a fiind o miscare involuntara,
patologica, aritmica, fara sens, non repetitiva, cu amplitudine variabila de la miscari extrem de
discrete (greu de sesizat) pana la miscari violente care au o distributie aleatorie putand afecta
musculatora fetei (interfera cu mimica), poate sa aibe distributie axiala, deci la nivelul trunchiului sau
la nivelul membrelor atat proximal cat si distal (predomina proximal). In acest caz duce la parazitarea
actelor motorii voluntare, deci o miscare involuntara, aritmica, fara sens, non repetitiva, cu distributie
aleatorie care afecteaza musculatura fetei si truncala, si membrelor interferand cu gesturile voluntare.
Aceasta miscare involuntara este ca ea se accentueaza in conditii de emotie si dispare in timpul
somnului.

Legat de miscarea involuntara de tip choreic am spus ca poate sa perturbe mimica fetei, poate sa
implicei si aparitia unei tulburarii de pronuntie (disartrie), cand este localizata la nivelului trunchiului
si mb inf poate sa paraziteze mersul (mers dansant) si interfera cu gesturile voluntare.

Ea se insoteste de cateva aspecte caracteristice:

1. Parakinezie - la debut pacientul doreste sa-si mascheze aceasta miscare involuntara prin efectuarea
unui gest voluntar (ex: sa nu-l vada anturajul, incearca sa-si duce mana la ochelari sau la spate pt a
masca =parakinezie)

2. Impersistenta motorie - pacientul cu miscare choreica nu poate sa faca o miscare voluntara

sustinuta (ex: daca ii dam sa apuce un obiect, el scapa obiectul din mana nu pt ca e scazuta forta
musculara ci pt ca apr miscari de flexie-extensie a degetelor involuntara). proba -> sa apuce indexul
examinatorului si observam ca nu poate = “mana de mulgatoare”. impersistenta motorie o mai putem
dovedi prin: punem pacientul sa ne arate limba si el nu poate sa mentina limba in protruzie, face
miscari de protruzie-intruzie = “limba de harlequin”.

Mai sunt alte 2 probe:

-punem pacientul cu bratele intinse si cu mainile in extensie si supinatie. El face o miscare de flexie in
articulatia pumnului cu extensia falangelor.

- punem cu ambele maini in extensie fata de antebrat si brat si el va face miscare de pronatie si de
flexie a maini.

3. Scadere a tonusului muscular - hipotonii - (subiect la scris ca la seria precedenta: Cauze de

hipotonie. Sa nu uitam sa mentionam si miscarea involuntara de tip choreica.) Hipotonie pe care o
evidentiem cu probele de examinare pasive si deasemenea o putem evidentia prin examinarea
reflexelor osteotendinoase cu aparitia de reflexe rotuliene pendulare ( le am vazut la cerebel).

Astfel o miscare involuntara choreica trebuie sa o deosebim de altele. Un tip este ATETOZA -> e o
miscare involuntara aritmica, fara sens, non repetitiva, care are insa amplitudine mult mai mica de
cea choreica si care are distributie distala de obicei la nivelul membrelor cu miscari de flexie-extensie
a degetelor, ca si cum ar canta la pian. Frecvent pacientul poate sa aibe ambele asociate, adica
choreica + atetoza -> o miscare choreica mai ampla si atetoza distala de amplitudine mai mica =
pacientul are CHOREOATETOZA.

Alt tip este miscarea de tip balic =BALISM-> miscare involuntara, aritmica, non repetitiva, fara sens,
dar de amplitudine mult mai mare, extrem de brusca si de violenta ca o miscare smucire, aruncare a
unui membru. Frecvent afecteaza musculatura proximala, poate afecta si m axiala. Se intampla des sa
avem aspect hemibalic = si membru sup si inf implicat in miscarea involuntara. De ce? Un astfel de tip
de miscare involuntara este observat in practica cel mai frecvent ca urmare a leziunilor, de obicei
hemoragice, la nivelul nc subtalamic Louis. Mai rara este de tip paprabalism. Se poate insotii de o
amplitudine mai mica , adica sa aibe hemichoree si in alte momente sa fie mai brusca cu aspect de
hemibar.

De ce apar aceste miscari? Trb amintita schema si invatata cu sfintenie mai ales pt examenul scris.
Calea directa si indirecta ce influenteaza striatul. Nucleul subtalamic Louis stimuleaza globulus palidus
intern in a inhiba talamusul. Astfel el determina o parkinsonizare, scade influenta la nivel cortical. Ori
daca noi avem o leziune la nivelul globulus pallidus intern, aceasta inhibitie nu mai apare si asta
explica aparitia miscarii involuntare de tip hemibalic dar si choreic si atetoza.
Diagnostic
Constatam tipul de miscare involuntara, care intodeauna este patologica, si trebuie sa stim sa
incadram pe baza aspectului clinic (facand probele descrise mai sus). examinam si tonusul si reflexe s
vedem daca are hipotonie asociata. Colcluzie = miscare choreica. Trebuie sa vedem daca are alte
tulburarii motorii asociate cm este modificarea de tonus (distonie) sau tulburare de coordonare, sau
tulb ale miscarilor oculare, elemente ale unui sindrom parkinsonian etc. Important este sa le stim ca
sa- l incadram mai departe.

Ca sa putem sa ne miscam la etiologia miscarii choreice, noi trebue sa avem foarte clar 2 lucruri pe
care trebuie sa le abordam in anamneza: daca este un tip de miscare involuntara ereditara, daca
familia are ceva asemanator si varsta pacientului. Daca e pacient tanar si cu istoric familiar, primul
lucru la care ne gandim este BOALA WILSON.

Deci etiologie:

1. Ereditar + varsta tanara = boala Wilson -> tulburare a metabolismului cuprului

2. Boala Hallervorden - Spatz - tulb a metabolismului fierului (fieritinopatie)

3. Alte tulb ereditare metabolice: hiponatremia severa 116-120 mmol, hipoglicemia

4. Neuroacantocitoza - boala ereditara care poate sa evolueze cu miscare involuntata choreica usor
de diagnosticat prin alnaliza de sange -> pe frotiu are acantocite (hematii modificate in forma)

5. Batran >40 ani + famile cu cazuri de chorea sau alte tipuri de miscari involuntare -- ne gandim la
boala Huntington.

6. Cauza toxica (agonisti dopaminergici- metoclopramid; levodopa; anticonvulsivante - fenitoinul,

fenobarbital; contraceptive orale)

7. Conditii de hipoxie (copii cu suferinta fetala sau postpartum)

8. Infectie (copil adolescent 15-17 ani -> corhea Sydenham)

9. Boala Lyme

10. Infectii virale (oreon, rujeola, infectii herpetice mai ales encefalitele herpetice, hiv etc)

11. Boli imune (sdr antifosfolipidic primar sau secundar, boala Berchet)

12. Tulburarii endocrine ( hipertiroidism, hipoparatiroidismul, chorea gravidelor)

13. Leziuni ganglionilor bazali: leziuni vasculare hemoragice subtalamic, malformatii arteriovenoase
cu aceasca localizare, vasculite, tumori, metastaze, limfoame cerebrale)

Investigatiile

- cauze ereditare - dozam cupremie, cuprurie. Celuloplasmina

- neuroacancitoza - frotiu periferic

- studii genetice

- mai greu la pacient la care nu stim cauza - imagistica cerebrala pt leziuni

- cand nu avem dovada imagistica, pacientul trb urmarit pentru toate cauzele posibile care pot da
choree: infectios, imun, metabolic, endocrin.

Tratament

Putine au tratament etiologic. Majoritatea au un tratament simptomatic. Pe pacient il intereseaza in

primul rand sa nu fie invalidat si sa-si poata relua activitatea, sa se poata deplasa. Atunci esential este
sa stim cum sa controlam aceste miscarii involuntare. Stim ca exista un exces de dopamina si practic
se produce un dezechilibru intre dopamina si GAGA. Noi trebuie sa actionam pe cele 2 brate:
medicatie anti-dopaminergica (neuroleptice tipice -haloperidodul- sau atipice- olanzapina) si
medicatie gaba-ergica (anticonvulsivante - valproat, clonazepamul, gabapentin). Pot fi foloite singure
sau asociate.

CHOREA SYDENHAM

Este numita si Chorea minor sau “dansul Sfantului Vitus” pentru ca a fost comparata cu dansul pe care
il faceau crestinii in onoarea sfantului, niste dansuri histrionice.

Mult mai arziu au fost descrise toate elementele care definesc reumatismul articular acut iar azi
streptoccocul beta-hemolitic incepe sa fie discutat in etiologia tulburarilor de tip psiho-motor in
special la copii, adhd este pe primul loc, sau tulburarile de concentrare si atentie.

CS este prima etiologie la care ne gandim cand avem de a face cu miscare involuntara. Este dobandita
si o luam in considerare la tanar, in special la fete (F:B=2:1).

Miscarea de tip choreic poate sa apara la distanta de infectia cu steptoccocul beta-hemolitic, la o

distanta 6-8 luni. Istoricul de faringita de multe ori nici nu este afirmat. Mai trebuie sa stim ca este un
criteriu major in definitia reumatismului articular acul si in 20% din cazuri poate fi singurul simptom.
Cand avem si eritem, cardita, artrita diagnosticul e usor de pus. Dar cand este doar miscarea choreica
trebuie facuta dovada de infectie cu streptococ.

Pacientul cu chorea Sydenham are tulburare motorie si psihiatrice:

Motorii:

- prezenta choreei de multe ori discreta, alte ori invalidanta la pat, poate sa interfere cu pronuntia
(disartrie) - probele!

- prezenta hipotoniei foarte accentuata de multe ori si pacientul are un aspect flasc si pare cu un
deficit global, nu poate fi mobilizat
Psihiatrice: -> pot preceda elementele motorii.

- tulb de atentie

- tulb de concentrare

- labilitate emotionala

- manifetari obsesiv-compulsive

- anxietate, depresie

Se pot rezolva chiar spontan i 6 luni-1 an dar tratamentul medicamentos favorizeaza recuperarea cu
un prognostic foarte bun. Foarte putin copii raman cu miscari de tip choreic pana la 10 ani. Cea ce
este important de retinut este ca o mare parte dintre ei, 20% pot face recurente in primii 2 ani si mai
ales din randul acestor copii se pot selecta acele mamici care in timpul sarcinii pot sa prezinte choree.
Deasemenea din randul lor se selecteaza acele femei care la consumul de anticonceptionale au
aceeasi miscare choreica. Fie ca fac recurente ale bolii fie spontan fie ca pot sa faca o recurenta a
miscarii cu ocazia de consumul de cotraceptive sau sarcina.

Aceste miscari choreice au la baza un mecanism imun pentru ca apare o reactie incrucisata intre
antigenele streptococului si structuri neuronale reprezentate de tubulina intracelulara si
lizogangliozida extracelulara de la nivelul neuronilor din caudat si nc subtalamic Louis. Impotriva
antigenelor streptococice apar Ac care genereaza o reactie incrucisata cu aceste structuri neuronale.

Noi putem sa determinam Ac- anti-neuronali atat in ser cat in LCR. S-a oservat ca ameliorarea si
raspunsul terapeutic este urmat de o scadere a titrului de Ac iar in conditii de recurenta apare din nou
o crestere a Ac.

Imagistica nu are nici un fel de valoare in diagnostic care se pune pe elementele clinice (usor cand
avem istoric de angina streptococica si dovada celorlalte semne de reumatism articular acut; naspa
cand chorea este singurul simptom). Cand singurul simpton este doar chorea, dg presupune
evidentierea infectiei streptococice prin urmarirea titrului ASLO sa vedem daca e crescut sau nu (25%
din pacienti nu aveau un titru serologic. Atunci investigam cardiac pt afectarea valvulara streptococica
cu stenoza mitrala sau insuficienta mitrala de tip reumatismal. Altfel copilul trebuie sa fie screenat din
punct de vedere al celorlalte cauze care pot da choree: frotiu de sange periferic, teste metabolice, alta
cauza de infectie, sdr antifosfolipidic etc)

Tratament -> este etiologic, vizeaza toate cele 3 linii: etiologic, patogenic, simptomatic. Trebuie facut
in echipa: infectionist, neurolog, cardiolog.

Tratamentul etiologic - penicilina la care daca esti alergic folosesti cefalosporine 1 si 3 (risc de
dezvoltare a rezistentei). Sau se mai folosesc si macrolide: eritromicina, claritromicina care este greu
de tolerat + profilaxia infectie streptococice pana la 18 ani.

Tratament patogenic -> folosirea cortizonului grabeste vindecarea si face ca raspunsul la terapia
etiologica si simptomatica sa fie mai eficienta. Se foloseste cortizon, prednison 1-2 mg/kg corp timp
de 2 saptamani cu scaderea progresiva a dozelor. Este obligatoriu mai ales daca are cardita. La
formele severe de boala, in choreele severe sau reumatism articular acut sever, tinand cont ca
mecanismul patogenic e imun, se poate folosi plasmafereza sau IG umane. Astea nu se folosesc de
rutina, sunt riscante si foarte scumpe, deci doar in cazuri selectionate.
Tratamentul simptomatic -> medicatie cu neuroleptice (haloperidolul e bine tolerat de copii), valproat
singur sau in asociere (toleranta buna).

Nu trebuie uitat ca pacienti au si manifestari psihiatrice si necesita consiliere psihologica si ei si

familia.

Importanta si profilaxia pana la 18 ani!!!

CHOREA GRAVIDARUM

Nu reprezinta o boala, e defapt un sindrom. Termenul de chorea gravidarum reuneste toate formele
de chorea aparute la gravide, in timpul sarcinii. Apare in special la gravidele tinere 20-22 ani in special
in primul trimestru, dar pot sa apara si ulterior dupa in trimestru al doilea.

In numar mare au avut chorea anterior si incercam sa determinam cauzele choreei gravidelor.

5 cauze majore:

- cauza toxica -> disgravidism, varsa si a luat metoclopramid

- daca a avut choree inainte, gen la anticonceptionale

- sa vedem daca nu este o recurenta a unui reumatism articular acut

- Exista situatia unui debut in sarcina a unui sindrom antifosfolipidic primar sau secundar

- idiopatic

Trebuie mentionat ca mai ales choreele datorate sdr antifosfolipidic, pot sa aibe recurenta cu ocazia
sarcinilor urmatoare.

De ce apare miscarea involuntara choreea la gravide?

Se pare ca modificarile estro-progesteronice din sarcina sensibilizeaza mai mult receptorii

dopaminergici. Studiile necroptice au aratat ca neuronii de la nivelul striatului sunt modificati, adica
exista o susceptibilitate anterioara, sunt gravide care probabil la un moment dat au facut o infectie
streptococica sau virala si au modificari degenerative perivasculare = sensibilitate.

Ce facem cu gravida cu choreea?

Nu avem indicatie de intrerupere a sarcini, decat daca este o choree pe care nu o putem stapanii
medicamentos, exista riscul ca gravida sa se traumatizeze cazand sau sa existe riscul de suferinta
fetala. In aceasta situatie se intrerupe.

In primul rand trebuie explicat gravidei ca incercam cu medicatie sa amelioram, ca e posibil ca

choreea sa dureze pana in momentul nasterii, si noi trebuie sa alegem medicatii care nu sunt
teratogene.

Clasa de neoruleptice: Haloperidol, NU rezerpina.

Clasa GAGA-ergige adica anticonvulsionante: carbamazepina, NU valproan

Explicam gravidei ca dupa nastere ca chorea va disparea, ca exista riscul sa mai repete miscarea
choreica cu ocazia altei sarcini si ca va fii urmarita.

CHOREA HUNTINGTON

Pana acum am discutata de niste forme de choree care erau dobandite. CH este o choree de cauza
ereditara, apare in special la adult si face parte din bolile neurodegenerative fiind incurabila, nu are
tratament.

CLINIC

Are miscari involuntare, tulb psihiatrice si dementa.

FIZIOPATOLOGIE -> boala degenerativa, apare o pierdere si distructie neuronala a neuronilor de la

nivelul caudatului si putamenului care vor fii inlocuiti dar nu numai ei! Se intampla si la nivel cortical,
subtantei negre, nc subtalamic, talamus si cerebel. In felul asta se produce progresiv si in final
pacientul moare datorita complicatiilor pe care le dezvolta in timp ( putem sa observam gradul de
severitate al bolii, urmarind gradul de atrofie al cudatului din punct de vedere imagistic. Imagistica nu
are o valoare diagnostica in boala asta, este important in urmarirea pacientului si in stabilirea

prognesticului. S- a constatat ca exista o crelatie intre gradul de atrofie si modificarile imagistice +

severitatea bolii).
 In stadiiile incipiente de boala, forma caudatului se pastreaza macroscopic cu aspect convex. Pe
masura ce boala avanseaza, stadiul 3, caudatul devine plat si ventricolii se maresc. In ultimul stadiu
nici nu mai vedem caudatul, cu forma concava.

Ce determina boala?

Transmiterea ereditara este autozomal dominanta. La nivelul bratului scurt al cromozomului 4 avem
huntingtina, o proteina carui rol nu este bine precizat. Se pare ca are rol in maturarea embriologica
dupa nastere, se stie ca este in legatura cu organitele intracelulare, intervine in transport si in rest nu
se stie. La nivelul genei huntingtinei, exista triplete de nucleotide ce sunt transcrise sub forma unui
aminoacid: glutamin. In mod normal, noi avem 30 circa de astfel de triplete = lant de mai multi aa
glutamin. In momentul in care se produce o modificare genetica, apare o expansionare a numarului
de triplete, peste 36 = diagnostic pentru boala H.

La peste 36, avem huntingtina din ce in ce mai mult si mai lung lantul de aa, lant poliglutamin mutant.
Acesta nu va mai fii recunoscut de sistemele celulare de control (ribozomi), nu se va mai plicatura cum
trebuie si va precipita formand niste conglomerate = incluzii intracelulare NIIs.

Huntingtina mutanta poate fi si neurotoxica si se modifica genetic, clar nu-si mai indeplineste rolurile
si duce la moartea neuronala.

30-36 triplete = adultii purtatori ce pot face boala.

40-50 triplete = fac boala

>60 pana la 100 triplete = forma juvenila, la tineri cu un tablou complet diferit, transmisa pe linie
paterna unde apare o expansiune cu 1-2 triplete de neucleotid la genertia urmatoare. Deci de la o
generatie la alta lantul de nucleotide de poate lungii sau scurta. Cu cat e lantul mai lung cu atat
debutul se va face la o varsta mai tanara si cu un fenotip mai sever, fenomen ce se numeste
ANTICIPATIE.

Formele de la adult se transmit de obicei pe linie materna.

Boala are preponderenta la americani, asiatici nu au. Alelele sunt diferite la populatiile europene fata
de americani. De acea sunt mai putine cazuri in Europa.

BOALA

- invalidanta

- incurabila

- moarte prin complicatii

Forma adulta (clasica) este diagnosticata la 40-45 ani si traiesc in medie din momentul debutului
10-25 ani. Mor prin complicatii: forma akinetica, imobilizati la pat ( pneumonii de aspiratie, tromboze,
TEP, manifestari psihiatrice cu tendinte suicidare, in faza choreica se pot traumatiza).

- tulburari motorii - se instaleaza in stadii progresive de boala

- tulburari psihiatrice

- tulburari de mers
in faza iniziata tulb motorii se instaleaza in stadii progresive de boala. Intr-un prim stadiu cand se
pune si dg, tabloul clinic este dominat de :

- miscare choreica

In faza avanata de boala, pe langa miscarea choreica, poate sa asocieze diferite posturi distonice, deci
contractii involuntare care determina anumite posturi anormale + elemente parkinsoniene, are o
marca de rigiditate, bradikinetic, instabilitate posturala. Pe masura ce boala avanseaza chorea incepe
sa diminue ca intensitate si frecventa si practic sa dispara. Apoi domina forma parkinsoniana.

In ultimul stadiul, ca urmare a degenerarii si a cailor cortico-spinale, pacientul dezvolta semne de

afectare cortico-spinala (spastic, reflexe diplonoide, reflexe cutanate plantare in extensie). Pe tot
parcursul evolutei in 4 etape, pacientul asociaza diartrita, anomalii ale miscarilor oculare, tulb
distonice, tulb psihiatrice si dementa.

Forma juvenila (mostenita de la tata) are un debut sub 20 ani.

Tabloul clinic care domina este sindromul parkinsonian si are mai putin miscarea choreica.

+ crize epileptice asociate

+ miscari distonice

+ tulb psihiatrice - tulb de afect, adica depresie majora ce poate duce la suicid. Rar sunt maniacal,
maxim sunt psihotici cu tulb de comportament (mai ales sexual, desinhibitie), tulb de somn.

+ dementa - e de tip subcortica, se deosebeste de dementa din boala Alzheimer (tip cortical):

-tulb de atentie

- tulb de orientare vizo-spatiala

- tulb ale finctilor executive, de procesare

- tulb de gandire abstracta

- tulb de memorie si de limaj intr-o etapa mai avansata.

Fie ca e forma adulta sau juvenila, dementa e presenta!

Imagistica are valoare doar in dinamica pentru a vedea gradul de atrofie a caudatului si se masoara
diametrul bicaudat. Pe masura ce creste atrofia, coarnele Ventriculilor laterali devin din ce in ce mai
mari. cu cat e mai mare cu atat e prognosticul e mai prost!

Diagnosticul se face prin testare genetica! -> nu e de screening, vedem istoricul familiar sau daca
pacientul este banuit. Testul se poate face si la rudele mai apropriate pentru a vedea daca e purtator
si e riscul de a face boala + vedem daca purtatorul este tatal ( deci daca are riscul de anticipatie, la
generatii viitoare sa se lungeasca prin expansiune..triplete etc)!

TRATAMENT
nu are tratamenti etiologic sau patogen. Singurul este simptomatic care vizeaza toate simptomele
motorii, psihiatrice si tulburarea cognitiva. In cazul simptomelor motorii trebuie sa stii in ce faza a bolii
este pacientul. Daca el are predominent choreica- de electie este tetrabenazina, depletiv
dopaminergic, face inhibitie presinaptica si determina scaderea dopaminei in spatiul sinaptic. RA:
exacerbarea a manifestarilor psihiatrice. De acea se folosesc neuroleptice (haloperidol, dar daca
pacientul are si trasaturi parkinsonian, ii inrautatesc simptomele. Deci trb sa folosesc neuroleptice
atipice).

Trebuie sa stim ce predomina + manifestarile psihiatrice care sunt la fel de importante ->
antidepresive, neuroleptice pentru psihoza.

Din pacate tulburarea de tip cognitiva are putine resurse terapeutice.

DECES

La 10-25 ani de la momentul diagnosticului.

MOMENTUL CU FILMULETE

BOALA WILSON

Numita si Degenerescenta
hepato-lenticulara, ereditara datorata
anomaliilor metabolismului cuprului,
adica tulburari de excretie a cuprului din
bila.
Transmiterea este autozomal recesiva, anomalia la nivelul bratului scurt al cromozomului 13 unde
este gena ce codifica ATP-aza 7B.

Cuprul e important deoarece intra in strunctura unor enzime forte importante: citocrom-coxidaza
hepatica, dopaminhodroxilaza. Este aduc in alimentatie prin apa. Ciuperci, ciocolata, fructe de mare.

Se absoarbe la om in stomac in mare parte si in duoden. Absorbtia intestinala a cuprului nu este

modificata in boala Wilson. Este transportat pe cale portala legat de albumina pana la ficat. In
hepatocit apare problema: apare o mutatie la nivelul acestei aTP-aza 7B ce are 2 roluri in hepatocit:
1. in aparatul Golgi leaga cuprul de apoceluloplasmina si transformata in celuloplasmina; 2- leaga
cuprulul la nivelul veziculelor hepatocitare sinaptice care permit excretia cuprului pe cale biliara.
Marea majoritate a cuprului se excreta pe cale biliara! Doar 5% din cupru este excretat pe cale
urinara.

Cuprul dupa ce ajunge la nivelul hepatocitului trebuie obligatoriu sa fie legat. Daca nu se transforma
in celuloplasmina sau nu se leaga de veziculele hepatocitare, este legat de niste proteine:
metalotioneine. Nu poate sa existe cupru liber in ficat pentru ca este toxic pentru hepatocit. Cand e
liber antreneaza sistemele redox care conduc in final la moartea hepatocitului.

Doar in primele 6 luni de viata pana la maturarea hepatocitului putem sa mai gasim depozite de cupru
libere la nivel hepatocitar si asta nu are aspect patogen. Dupa 6 luni, orice depozit este patologic si
toxic. Nu numai in Wilson, exista astfel de depozit in paologia colestatica, ciroza biliara primitiva,
colangita scleozanta, carcinom hepatocelular etc.

in cazul celuloplaminei, ea leaga 6 atomi de cupru ca sa permita transformarea fierului per os Fe+2 in
Fe+3, astfel ea este transportare atat pentru ioni de cupru cat si pentru ioni de fier. Ideea este ca daca
noi avem o perturbare in transformarea apoceluloplasmina in celuloplasmina prin lipsa de legare cu
cupru, avem depozit si de cupru si de fier. Hepatocitul tinde sa tamponeze excesul de cupru liber
legandul de metalotioneine, dar la un moment dat aceasta capacitate este depasita. Atunci cuprul
dupa ce sa depus la nivel hepatocitar si determina prima suferinta, cuprul circulant de va depune in
diverse alte organe, in primul rand la nivel cerebral: ggl. Bazali, la nivelul ochiului; rinichi, inima,
muschi, unghii. Practic va angrena o disfunctie adiferitelor organe ce vor determina tabloul clinic
caracteristic al bolii Wilson.

La nivel CEREBRAL -> se depune mai ales in ggl bazali determinand moarte neuronala. Se pot observa
celule gliale alterate ce se coloreaza pozitiv la coloratia Schiff.

EVOLUTIE

E o boala a adultului tanar. In prima decada de viata pacientii debuteaza cu manifestarii hepatice
(ficatul este prima bariera), deci majoritatea lor vin cu o suferinta hepatica instalata la varsta tanara.
La copii pana in 20 ani trebuie luata in considerare boala Wilson in diagnosticul diferential.

In decada 2-3, debutul se face prin manifestari neurologice si acesti pacienti intodeauna trebuie
cautati de suferinta hepatica care e sigur prezenta chiar daca nu se manifesta clinic. In cazul in care
mai intai vin manifestariile hepatice trebuiesc recunoscute. Ex: hepatita acuta fulminanta! Principala
indicatie pentru transplant hepatic!

In cea ce privesc manifestarile neurologice apar in decada 2-3-4 de viata. Pacientii au manifestarii
motorii, psihiatrice si au o suferinta hepatica clinica sau subclinica (transaminaze mari, imagistica
ficat).
Manifestarile neurologice:

- tremor -> miscare involuntara, patologica dar ritmica pe care o putem observa fie in repaus (ca
tremorul parkinsonian) fie la adoptarea unei posturi (tremor esential) fie la finalul unei actiuni (tremor
cerebelos). Ultimele 2 sunt cele mai caracteristice. In special cel postural are aspect de “bataia
aripilor”. in tremorul de actiune il pui sa faca proba index-nas: are un tremor amplu, cu frecventa mica
care apare in timpul actiunii si care nu se amelioreaza la proba gestului acompaniat. Adica daca pui
mana pe mana lui si il ajuti sa-si atinga nasul, nu reuseste. Are o miscare de recul.

- distonie

- manifestari de tip parkinsonian

- coreoatetozis -> miscari necontrolate si involuntare in diferite zone ale corpului, cu caracter de
atetoza si choree.

- crize convulsive

- tulburare de coordonare

- miscari anormale ale globilor oculari -> pot sa-si limiteza miscarea de verticalitate in sus (nu poate sa
se uite in sus), pot avea sacade (miscarea de urmarire)

- disartrie

-disfagie

- polineuropatie

Ca sa retinem trebuie ca exista 3 grupe majore de simptome:

- forma parkinsoniana (bradikinetici, rigizi, instabilitate posturala, tremor de repauz) cu debut

precoce

- forma pseudo-sclerotica (predomina tremorul postural violent)

- forma choreica

- forma distonica (diferite posturi si contractii involuntare)

La toate astea se asociaza manifestarile psihiatrice:

- tulb de afect: depresie, manie

- tulb de comportament: schizofrenic

- tulb cognitive: desinhibati, agresivi, violenti verbal si fizic

Depunerea la nivelul OCHIULUI, ls nivelul corneei, membranei Descement si formeaza la periferie un

inel maro-verzui care poate sa fie observabil cu ochiul liber sau doar la examenul oftalmologic. Se
numeste inelul Kyser - Fleischer.

90% dintre pacientii cu boala simptomatica (fie hepatica fie neurologica) au inelul K-F. 99% dintre
pacientii cu manifestari neurologice au si inelul. 1-2% dintre pacientii neurologici pot sa nu aibe inelul,
dar noi nu excludem dg de Wilson!
Iar daca avem inelul nu este obligatoriu sa fie boala Wilson! Poate fii un sindrom colestatic!

Cuprul se mai poate depune si la nivelul cristalinului determinand o forma de cataracte “in forma de
floarea soarelui”. se poate depune si la nivelul nervului optic si determina neuropatie optica.

In afara de ficat, SNC si periferic, ochi, se mai depune la nivelul scheletului afectand coloana si
articulatiile mari. Asa se determina condromalacie, osteocondrita etc.

Se poate depune la nivel renal si determina hematurie, urolitiaza si sdr Fanconi (trb sa-l stim de la
nefro! Deficit de acidifierea urinei cu fosfaturie, calciurie).

Deci cuprul se depune:

- Ficat

- SNC si periferic

- ochi

- schelet

- rinichi

- cardiac - hipertrofie miocardica

- piele si unghi

- modificari hematologice -> hemoliza cu anemie hemolitica

DIAGNOSTIC

Se pune pe suspiciunea clinica

+ dozare serica de celuloplasmina -> pt a pune dg, ea trebuie sa fie <20 mg/dl (N= 20-40 mg/dl). e
proteina de faza acuta deci poate sa creasca si in inflamatie, in abuz cu estrogeni sau sarcina si de
asemenea poate sa scada in sdr de malabsorbitie sau sdr nefrotic. Deci atentie!

+ dozare cupru urinar -> pe urina de 24 h. valori> 100 mcg/24h

+ examen oftalmologic pentru identificarea inelulul K-F

+ testare hepatica si ecografie abdominala

+ verificam dac are si alte determinari gen cardiace (EKG sau eco)

+ teste imagistice -> caracteristic sunt depozitele de cupru la nivelul ggl bazali pe RMN cerebral, cu
hiposemnal. Se mai vede si reactia gliala ca urmare a distructiei neuronale = aspect de “urs panda”.
Daca diagnosticul este dubios: exmplu are manifestarii neurologice dar fara inel K-F. Nu suntem siguri
ca e Wilson atunci facem biopsie hepatica si urmarim cat cupru se afla pe gramul de tesut uscat.
Trebuie sa avem > 250mcg/g de tesut hepatic pentru Wilson.

TRATAMENT

- informatie si educatie

- reducerea a aportului de cupru (NU ciocolata, fructe de mare, apa cu cupru etc)

- tratament ce favorizeaza excretia cuprului prin urina - terapie cu chelatori de cupru- PENICILLAMINA
(de prima linie dar e foarte toxica: agraveaza tabloul neurologic, reactie de lupus- like cu rash sau
modificari hematologice, sdr miastenic cu o oboseala musculara ) si TRIENTIN ( e mai bine tolerat dar
eficienta mai scazuta. Se poate administra cu acetat de zinc care stimuleaza sinteza de metalotionine
asa hepatocitul mai leaga ceva din excesul de cupru si il elimina pe cale biliara). E bine sa monitorizam
urina pe 24 h asa vedem eficienta terapiei. Se asociaza si PIRIDOXINA.

- tetrahidomilbdatul - doar in studiu, nu se foloseste in Europa

- singurul tratament curativ este transplantul hepatic cu indicatii foarte clare: doar in hepatita acuta
fulminanta. Nu se face daca pacientul are manifestarii psihiatrice majore.

Dupa tratament -> prognostic bun. Altfel = deces