HIPERPLAZIA

ADRENAL
CONGENITAL
Dr. Corina Lichiardopol
1

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

Definiie: grup de afeciuni ereditare (transmisie AR)

datorate mutaiilor genelor ce codific enzime implicate
n steroidogeneza adrenal

Fiziopatologie
- scderea secreiei de cortizol, cu reducerea feedbackului negativ determin creterea ACTH cu diverse
alterri n biosinteza androgenilor i
mineralcorticoizilor, n funcie de defect i hiperplazie
adrenal
- n deficitul de 21hidroxilaz i 11hidroxilaz este
afectat doar steroidogeneza adrenal
- deficitul de 3HSD i 17hidroxilaz afecteaz i
steroidogeneza gonadic
2

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Forme de CAH

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Hiperplazia adrenal congenital

Deficitul POR (P450 oxidoreductaz)

- recent descris (2004), probabil a doua
cauz a CAH ca frecven
- POR furnizeaz electroni de la NADPH
enzimelor CYP17, CYP 21, CYP19,
CYP51 (lanosterol demetilaza ce
convertete lanosterolul n ergosterol)
- malformaii osoase, virilizare
neprogresiv la fetie, subvirilizare la
biei

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Prevalena CAH
- CAH forme clasice 1: 13000-15000 nou nscui vii
- deficitul nonclasic CYP21 1: 100 n populaia din New York, 1: 27 la evreii
Ashkenazi, 1: 40 la hispanici, 1: 50 la slavi, 1: 300 la italoamericani
- purttori de mutaii CYP21 1: 60 n populaia general, 1: 10 n Europa Central,
1: 3 la evreii Ashkenazi, 1:4 la hispanici,
1: 5 la slavi, 1: 10 la italieni
- 90% din cazuri deficit CYP21
- 5-8% din cazuri deficit CYP11
- 1: 100000 n populaia general
- 1: 5000 la evreii marocani
6

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Clasificarea CAH
- forme clasice (deficit sever)
- forme nonclasice (deficit uor)

Clasificarea clinic a CAH

- cu virilizare la ambele sexe: deficit CYP21, CYP11
- cu virilizare la sexul feminin: neprogresiv deficit POR,
deficit HSD3B2
- cu subvirilizare la sexul masculin deficit

CAH 46,XX

HSD3B2, CYP17, POR i StAR

- cu pierdere de sare deficit CYP21 clasic,
HSD3B2, StAR
- cu hipertensiune deficit CYP11, CYP17

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Tabloul clinic al CAH ambiguitatea genital

Diferenierea OGE sptmna 8-12

- T secretat de testiculul fetal se transform n pielea genital n DHT sub aciunea
5 reductazei
- DHT induce creterea tuberculului genital i fuziunea plicilor urogenitale i
labioscrotale
- peste 12 sptmni expunerea
la DHT induce doar creterea
tuberculului genital (fereastra
androgenic)

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Diferenierea suprarenalei sptmna 7

- sptmna 8 secret cortizol apoi
- secret DHEAS (expresie sczut a 3HSD tip II n SR fetal
DHEAS este oxidat de ficatul fetal n 16OH DHEAS care este convertit de
placent n estriol, sub aciunea aromatazei, iar DHEA n estradiol

Steroidogeneza fetal

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

Ambiguitatea genital
Ftul de sex feminin exces de androgeni
Spt 8-12
(deficit CYP21 i CYP11, deficit POR)

Ftul de sex masculin deficit de T

OGI sunt normale

Resturi adrenale la nivel testicular

dr. Corina Lichiardopol

ambiguitate genital (OGE)

(cresc sub stimularea ACTH)

Clasificarea Prader a ambiguitii genitale

10
Testicular adrenal rest US, MRI

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Tabloul clinic al CAH - forme nonclasice cu debut n perioada copilriei

(fr ambiguitate genital)

Pubertate precoce izosexual la

biei i heterosexual la fetie
n deficitul nonclasic CYP21,
CYP11 (n deficitul 3HSD
pubertate precoce la fetie i
tardiv la biei)

Apariia pilozitii puboaxilare

Creterea penisului (clitorisului)

Acnee

Cretere statural accelerat (maturare osoas rapid) cu nchiderea precoce a

cartilajelor de cretere i statur final mic (sub 9cm fa de target height)

Cnd VO atinge 12 ani maturarea gonadostatului (pubertate precoce adevrat)
11
Absena maturrii pubertare n deficit CYP17, StAR

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Tabloul clinic al CAH - forme nonclasice cu debut postpubertar

Femei hirsutism, acnee, anovulaie cronic, cicluri menstruale neregulate, ovare

polichistice, reducerea fertilitii

Brbai hirsutism, uneori

oligospermie cu reducerea fertilitii

asimptomatic

12

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Tabloul clinic al CAH - pierderea de sare

Apare datorit deficitului de aldosteron
(deficit clasic CYP21, HSD3B2, StAR)
Clinic: scderea n greutate, apetit capricios,
vrsturi, deshidratare, hipotensiune,
hiponatremie, hipoglicemie, acidoz
metabolic hiperkaliemic
La 1-4 sptmni de via apare criza adrenal

US hiperplazia adrenal, nou nscut

US OGI feminine

(azotemie, colaps, oc, exitus)

Nou nscuii de sex masculin cu deficit
CYP21 risc crescut de criz adrenal pentru
c nu sunt diagnosticai dect prin screening
neonatal cu dozarea 17 OHP

13

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul de 21 hidroxilaz (CYP21)

Forma cea mai frecvent de CAH; forme

clasice cu i fr pierdere de sare, NC

Din cauza deficitului CYP21 scade

sinteza cortizolului i se acumuleaz
17hidroxiprogesteronul (17 OHP) care
este convertit n androgeni; creterea
ACTH amplific defectul

Deficitul de aldosteron apare

numai n forme clasic cu
pierdere de sare

Ambiguitate genital la fetie

doar n formele clasice

14

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul de 21 hidroxilaz (CYP21)

Este diagnosticat prin dozarea 17OHP
- n lichidul amniotic (12-14 sptmni)
- screeningul neonatal
- dup stimularea cu ACTH
250g i.v. la 60 minute
- dozarea 21deoxicortizolului
4 androstendionului
Diagnostic molecular
- corelaie genotip- fenotip
- n vilozitile coriale (spt 9-11)
- n snge

Screening n CAH15

ADN fetal n sngele matern stabilete sexul ftului

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul de 11 hidroxilaz (CYP11)

Se manifest prin virilizare i hipertensiune cu renin sczut

Hipertensiunea se datoreaz acumulrii dezoxicorticosteronului (DOC) precursor al
aldosteronului, cu activitate mineralcorticoid
- este diagnosticat deobicei n copilrie sau adolescen
- lipsete n unele cazuri
- n unele cazuri este sever
complicaii (accidente vasculare, cardiomiopatie,
ocluzie a venei retiniene, cecitate)
- hipokaliemie, hipernatremie, renin

Deficit CYP11 OGE la sexul feminin

16

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul de 11 hidroxilaz (CYP11)

Diagnosticat prin dozarea 11deoxicortizolului i DOC dup stimulare cu ACTH
Diagnostic molecular

17

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul de 17 hidroxilaz (CYP17)

Determin deficit de cortizol i steroizi gonadici
Hipertensiune prin exces mineralcorticoid (n principal DOC)
La natere bieii prezint subvirilizare i fetele sunt normale
Diagnosticul se face deobicei la pubertate, cnd pacienii se prezint cu
hipertensiune, hipokaliemie, alcaloz metabolic, hipogonadism hipergonadotrop
(FSH i LH crescut) cu amenoree primar la fete
Diagnostic molecular
US hiperplazie adrenal

18

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul de 3 hidroxisteroiddehidrogenaz tip II (3HSD tip II)

3HSD tip II se exprim n suprarenale i gonade
3HSD tip I piele i esuturi periferice
Ambele enzime convertesc steroizii 5 n 4
Deficitul determin scderea cotizolului, pierdere de sare, virilizare OGE la sexul
feminin (prin conversia periferic a precursorilor 5 , precum DHEA n steroizi 4)
i apoi n testosteron; subvirilizare la sexul masculin
Diagnosticul se bazeaz pe creterea raportului dintre steroizii 5 i4 n plasm
sau urin, bazal i dup stimulare cu ACTH, hCG
Dg. molecular

19

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Deficitul StAR (CAH lipoid)

StAR transport colesterolul de pe faa extern pe faa
intern a mitocondriei
Deficit al tuturor hormonilor adrenali i gonadici
Deobicei 2/3 mor n copilrie n urma crizei adrenale
Bieii prezint ambiguitate genital OGE feminine
Hiperplazia suprarenalelor este masiv, lipoid
S-au descris rare cazuri nonclasice cu deficit doar de GC
Foarte rar mutaii CYP11A1 (P450 scc) cu tablou similar

20

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Tratamentul CAH
Tratamentul prenatal n deficitul CYP21
Administrarea DXM 20g/kgcorp la mam de la 6 sptmni previne virilizarea
OGE la ftul de sex feminin afectat
Tratamentul se ntrerupe dac ADN fetal i analiza genetic a vilozitilor coriale
arat c ftul este de sex masculin sau feminin neafectat
Recent s-a stabilit acelai protocol de tratament prenatal i n deficitul CYP11

21

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

dr. Corina Lichiardopol

Tratamentul CAH

Glucocorticoizii corectez deficitul cortizolic i scad ACTH (nivel int al 17 OHP

sub 10ng/ml)
- La copil hidrocortizon 10-15mg/m2/zi n 3 doze (efect mai slab asupra
maturrii osoase)
- dup ncheierea creterii - DXM 0,25-0,5mg/ seara
- Prednison 5mg/zi seara + 2,5 dimineaa
- - se cresc dozele de GC de 2-3 ori n caz de stress

n formele nonclasice la femei contraceptive orale

La pacienii cu pierdere de sare substituie mineralcorticoid

Astonin 0,1mg (se monitorizeaz renina)

Plastia OGE la pacienii cu ambiguitate genital

Suprarenalectomie bilateral la cazurile necontrolate terapeutic

22

HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL

Thank
you

dr. Corina Lichiardopol

23