Sindromul adreno-genital

Prof.dr.I.Gh. Totoianu

Axul corticotrop normal

Hipotalamus CRH

ADH

Hipofiza corticotr.

Feed-back-ul negativ este realizat doar de cortizol Aldosteronul este stimulat si de sist. renina-angiotensina

ACTH

Csr Cortizol Androgeni Aldosteron Tesuturi

Definiie
Sindromul suprarenogenital (SSRG) se datoreaz excesului de androgeni corticosuprarenalieni ca urmare a deficitului enzimtic de - 21 hidroxilaz - 11 hidroxilaz - 3 beta-dehidrogenaz SSRG se asociaz cu hiperplazia congenital a suprarenalelor, datorat defrenrii ACTHului prin deficit de cortizol

COLESTEROL

Steroidogeneza n corticosuprarenale
17-hidroxi pregnenolon Dehidroepiandrosteron

Pregnenolon
3-betahidrixi
dehidrogenaza

Progesteron 21-hidroxilaza 11-deoxicorti costeron

17-hidroxi progesteron

Androstendion

11-deoxicortizol

TESTOSTERON

11-beta hidroxilaza
Corticosteron CORTIZOL

ALDOSTERON

Fiziopatologie I
ACTH Colesterol Colesterol

ACTH

PREGNENOLON

PREGNENOLON

Aldosteron Cortizol Androgeni

Aldosteron Cortizol ANDROGENI

Csr hiperplaziate

Normal

Csr normale

SSRG

Scderea cortizolului prin feed-back negativ, stimuleaz trofic csr producnd hiperplazie.
Implicit se stimuleaz etapele biosintezei steroizilor n amonte de defectul enzimatic cu devierea precursorilor spre androgeni.

Fiziopatologie II
Excsul de androgeni
-La ftul de sex feminin produce virilizarea organelor genitale externe n grade variabile cu pseudohermafroditism feminin

Deficitul de cortizol
-Tulburri metabolice (hipoglicemei)

Defic. de aldosteron
-Sindrom de pierdere de sare -Hiponatremie, hiperpotasemie, acidoz

Excesul de mineraloc.
-Hipertensiune arterial -Hipopotasemie, alcaloz

- La ftul de sex
masculin produce macrogenitosomie

Tablou clinic
Moment Intrauterin La natere Sexul feminin
Ambiguitatea organelor genitale externe Pseudohermafroditism feminin Hipertrofie clitoridian Scrot gol , penis

Sexul masculin
Difereniere sexual normal Hiperpigmentarea organelor genitale Macrogenitosomie

Prepubertar

Pseudopubertate precoce heterosexual Cretere accelerat urmat de nanism sexual, HTA, s.de pierdere de sare Amenoree primar Organe genitale nedezvoltate, hipomastie Sindrom de virilizare

Pseudopubertate precoce izosexual (penis mare, testicule mici) Accelerarea creterii Pubertate precoce izosexual Testiculi mici

Pubertate
Adult

Sindrom de virilizare Sindrom de defeminizare

Hiperandrogenizare

Stadiile intresexualitii (dup Prader)

Forme clinice
S-au descris, innd cont de enzima afectat i de gravitatea defectului, 6 forme (Tipul I-VI) Cea mai frecvent form este Tipul I (s.Debr-Fibiger), 90% dintre deficitele enzimatice

Tipul II, 7% i Tipul IV (s. Bongiovani) < 2%

Tipul I (sindromul Debr-Fibiger)

Deficit de 21-hidroxilaz Forma clasic, se manifest de la natere prin: -virilizare (androgeni crescui) -pierdere de sare (mineralocorticoizi sczui) -hipoglicemie, hipotensiune arterial (glucocorticoizi sczui) -frecven: 1 caz la 14.000 de nscui vii Forma non-clasic, debuteaz tardiv, la pubertate sau adolescen; este mai atenuat (la fete: avans statural, acnee, seboree, hirsutism, amenoree primar) -frecven: 1 caz la 1000 de persoane

Diagnosticul formei non-clasice a drficitului de 21-hidroxilaz

Momentul determinrii
n faza folicular a ciclului menstrual 17 hidroxiprogesteronul [17(OH)P]este produs i de corpul galben, astfel pot apare rezultate fals pozitivedac dozarea se face n faza luteal a ciclului menstrual. Recoltarea se face la ora 9 dimineaa pentru c 17(OH)P are variaii diurne similare ACTH-ului Valori normale < 2 nmol/L

Testul de stimulare cu ACTH

Determinarea bazal a 17(OH)P i la 60 de minute dup 250mcg de ACTH i.m. n deficitul non-clasic se constat o cretere exagerat. Dac la 60 min. valoarea > 45 nmol/l = deficit de 21-hidroxilaz cu debut tardiv. Valori ntre 30 i 45 nmol/l sugereaz heterozigot. Pentru transformri: ng/dl, nmol/Lx 33,1 = ng/dl.

Monitorizarea tratamentului
Meninerea valorii 17(OH)P uor crescut (2x fa de normal (<20nmol/L ntre 8 i 10 dimineaa n faza folicular)
Normalizarea 17(OH)P necesit doze suprafiziologice de glucocorticoizi, care sunt urmate de efecte secundare n sarcin se dozeaz androstendionul pentru c 17(OH)P n mod normal esre crescut

Deficit de 21 hidroxilaz

Nou nscut (Cariotip 46 XX)

Deficit de 21 hidroxilaz

Nou nscut de (Cariotip 46 XX)

Deficit de 21 hidroxilaz

R.M.,10 ani (Cariotip 46 XX) Pseodopubertate precoce heteroxexual

Deficit de 21 hidroxilaz

V.A., 32 ani (cariotip 46 XX)

Deficit de 21 hidroxilaz

T.M., 30 de ani

Deficit de 21 dehidroxilaz

Sindrom de virilizare asociat cu sindrom de defeminizare.

Deficit de 21 hidroxilaz

Organele genitale externe la un nou nscut de sex masculin

Sindrom adrenogenital

V.F., 4 ani (macrogenitosomie)

Hiperplazie csr congenital

Hiperplazie csr congenital fr pierdere de sare, prezentndu-se ca o pseudopubertate precoce n copilrie.

Tipul II
Deficit de 11-hidroxilaz Se manifest prin: -virilizare (androgeni crescui) -hipoglicemie (glucocorticoizi sczui) -hipertensiune arterial (DOC crescut)

Tipul IV (sindromul Bongiovani)

Deficit de 3-beta hidroxidehidrogenaz Inciden: 1 la 100.000 de nscui vii Se manifest prin: - pierdere de sare - hipoglicemie, hipotensiune arterial - la fetie: virilizare -l a biei: pseudohermafroditism (exist i deficit de producie de testosteron)

Deficit de 3-beta hidroxisteroid dehidrogenaz

Cariotip 46 XX (Virilizare)

Cariotip 46 XY (Pseudohermafroditism, deoarece se asocoaz cu deficit de testosteron)

Diagnostic de laborator
Produii situaii n aval de deficit sunt sczui Produii situai n amonte de deficit sunt crescui(17-OHprogesteron n snge, complexul pregnandiol/pregnantriol n urin) Androgenii corticosuprarenalieni sunt crescui (DHEA, androstendionul n snge, 17cs urinari) Testul de stimulare cu ACTH, crete nivelul produilor n amonte de deficit

Proba de inhibiie cu DXM normalizeaz tabloul biologic

Complicaiile SSRG
Nanismul sexual Pseudopubertatea precoce

Sindromul de virilizare la sexul feminin (hipertrofie clitoridian, hirsutism, ngroarea vocii, acnee, seboree, ovare polichistice, amenoree, infertilitate)
n caz de supradozare cu DXM: osteoporoz

Tratament medicamentos
Glucocorticoizi pentru a compensa deficitul acestora i pentru inhibarea secreiei de ACTH (hidrocortizon sau cortizon n copilrie; DXM 0,5 mg/zi la adult) Mineralocorticoizi (9-alfa fluoro-hidrocortizon) Antiandrogeni (cyproteron acetat) cnd supresia cu glucocorticoizi este insuficient

Agoniti ai GnRH (triptorelin) pentru a prevenii pubertatea precoce i nanismul sexual

Tratament chirurgical

Feti de 16 ani cu defect de 21 hidroxilaz, nainte i dup tratamentul chirurgical corector al organelor genitale.

Monitorizare
Substituie steroidian Sfat genetic Supravegherea greutii, TA, metabolismului lipidic Chirurgie vaginal Prevenirea SOP i a fertilitii Suport psihosocial