Vasculopatia Gastrica Portala Hipertensiva Last

Vasculopatia gastric portal hipertensiv
CUPRINS
Cuvnt nainte I. Citohistofiziologia peretelui gastric -Organizarea peretelui gastric -Activitatea secretorie gastric -Mecanisme de protecie ale mucoase gastrice II. Sistemul port hepatic III. Vasculopatia gastric portal hipertensiv (GPH) -Sindromul de ectazie gastric antral -Factori implicai n patogeneza GPH i n regenerarea mucoasei gastrice
INTRODUCERE
Hemoragia digestiv superioar (HDS) reprezint una dintre cauzele majore de mortalitate la pacienii cu hipertensiune portal (HTP); ciroza hepatic (CH) este responsabil de peste 90 % din spectrul etiologic al HTP n Europa i America de Nord. n CH, mortalitatea prin EDS este inferioar celei prin insuficien hepatic, similar celei prin carcinom hepatocelular, reprezentnd 13 - 19 % din mortalitatea global (97). Efracia variceal este responsabil de aproximativ 70 % din HDS (10),leziunile mucoasei gastro-duodenale reprezentnd a doua cauz frecvent de sngerare la aceti pacieni (57, 130).
1
Leziunile mucoasei gastrice la pacienii cu HTP au fost iniial descrise ca "leziuni gastrice acute ", "gastrit hemoragic", "gastrit eroziv" sau "eroziuni gastrice acute" (Teres i colab., 1977, 59). McCormack et al (1985)(79) au introdus termenul de "gastropatie congestiv" pentru aceste modificri, nlocuindu-l pe acela de "gastrit"; dei n termeni nosologici cele dou entiti sunt bine conturate, uneori estimarea leziunilor este dificil datorit potenialei interferene ("overlap") gastrit/gastropatie. Termenii eponimi "gastropatie congestiv" i "portal hipertensiv" (GPH) reflect complexitatea i controversele patogenice (Coy i Blay, 1995 ). GPH, entitatea cea mai amplu studiat i cea mai bine definit, este inclus n spectrul nosologic al "vasculopatiei intestinale portal-hipertensive", alturi de duodenopatia, enteropatia i colopatia portal hipertensiv (158). Potenial asociat oricreia dintre entitile sindromului de HTP, GPH este prezent n special la pacienii cu ciroz hepatic (Misna i colab., 1988,1990). Importana GPH const n implicarea sa n etiologia HDS sub forma att a sngerrilor macroscopice (hematemez i/sau melen), n proporie de 0,8 pn la 30 % (Gastout i colab., 1993), ct i a sngerrilor cronice subclinice, raportate n proporie de 7 pn la 83 % (23). Dei actualmente GPH este o entitate riguros definit n termeni endobioptici, istoricul natural i corelaiile clinicopatologice ntre GPH i gradul HTP sau gravitatea cirozei hepatice reprezint o problem nc disputat i cu multe
2
aspecte mai puin precizate, mai ales la nivelul local al structurii gastrice. n acest sens, lucrarea de fa i propune s cerceteze modificrile structurale, ulatrastructurale i metabolice ale mucoasei stomacului n vasculopatia gastric portal hipertensiv secundar cirozei hepatice. Pentru o mai bun corelare i interpretare ale patologiei structurale, studiul cuprinde, n plus, date clinice i statistice.
I.
STRUCTURA SI FIZIOLOGIA PERETELUI GASTRIC
Stomacul este segmentul tubului digestiv plasat ntre esofag i intestinul subire, comunicnd cu primul prin orificiul cardia i cu cel de al doilea prin orificiul piloric. Stomacul este un organ mixt endocrino-exocrin, specializat n digestia alimentelor i secreia hormonilor. Este un segment dilatat al tractului digestiv al crui funcie este s continue digestia carbohidrailor nceput la nivelul cavitii bucale, s adauge un fluid acid la mncarea ingerat, s o transforme prin activitatea muscular ntr-o mas vscoas (chim) i s ncurajeze digestia iniial a proteinelor cu ajutorul enzimei pepsin. De asemenea, el produce o lipaz gastric ce diger trigliceridele cu ajutorul lipazei linguale (57). Din punct de vedere anatomic, stomacului i se descriu patru regiuni: regiunea cardial, regiunea fundului (fornixului) gastric, care include poriunea dilatat a stomacului, corpul pe
3
care se evideniaz mica i marea curbur i regiunea piloric. ntruct corpul i fundul stomacului sunt structuri identice microscopic, numai trei regiuni histologice organizate distinct sunt recunoscute : cardia, fornixul i antrul piloric Organizarea general a peretelui gastric Peretele gastric nu face excepie de la organizarea structural general a tubului digestiv, prezentnd tunicile specifice acestuia : mucoasa, submucoasa, musculara i adventicea. Din studiul microstructurii tunicilor se evideniaz rolul stomacului c fiind un organ muscular, distensibil, tapetat de epiteliu secretor. Mucoasa gastric Se prezint ca un strat gros, cu suprafaa majoritar neted, de culoare roiatic (pe viu) i de culoare roz n regiunea piloric. Pe stomacul n contracie mucoasa prezint falduri (pliuri), dintre care majoritatea sunt longitudinale; acestea sunt mai proeminente n regiunea piloric i de-a lungul marii curburi. Corionul mucoasei este reprezentat prin glandele gastrice coninute ntr-un schelet de esut conjunctiv reticular, bogat reprezentat celular prin fibroblati, histiocite, eozinofile ,mastocite i un numr mare de limfocite. Mucoaasa gastric este format din: epiteliu de acoperire, lamina propria i muscularis mucosae. Epiteliul mucoasei gastrice
4
Microscopic se observ criptele gastrice (foveolae) de form poligonal, msurnd 0,2 mm n diametru. La baza fiecrei cripte gastrice ajung canalele de excreie ale glandelor gastrice cu partea secretorie n lamina propria, putnd ajunge pn la nivelul muscularei mucoase.
Fig. 1. Imagine la microscopul optic a structurii peretelui gastric x 180. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
ntreg lumenul gastric, inclusiv la nivelul criptelor, este acoperit de epiteliul columnar simplu, secretor de mucus, fiind
5
compus dintr-un strat continuu de celule mucoase. Tranziia ntre epiteliul mucoasei esofagiene i eel al mucoasei gastrice se realizeaz brusc la nivelul regiunii cardia. Glandele gastrice n general de structur tubular, glandele gastrice variaz ns sub aspectul formei i compoziiei celulare n raport cu diferitele pri ale stomacului. Glandele sunt dispuse vertical, msurnd 0,3 - 1,5 mm, fiind n numr de 15.000.000. Pot fi mprite dup urmtoarele regiuni (Winchester, 1963): cardiale, principale (ale corpului i fundului gastric), pilorice. Glandele cardiale Sunt restrnse ntr-o mic regiune n vecintatea orificiului cardia, pe o suprafa cuprins ntre 5-40 mmp. Pot fi tubulare, simple sau ramificate, coninnd n principal celule secretoare de mucus. Glandele corpului i fundului gastric Confluena glandelor cu baza criptelor gastrice este denumit istmul glandei. n pereii glandei distingem 5 tipuri diferite de celule : celule zymogene, parietale, celule mucoase ale gtului glandei, celule stem i enteroendocrine. 1 .Celulele zymogene reprezint sursa principal de pepsin i renin. Sunt situate de regul bazal, fiind de form cuboidal cu nuclei rotunjii. Celulele conin vezicule secretorii, avnd caracter puternic bazofil datorat prezenei din abunden a ribozomilor. n citoplasma celulelor se disting dou zone : cea
6
supranuclear de aspect vacuolar i o zon para i subnuclear, de aspect striat. Supranuclear se dispun granulele de secreie, prezente din abunden preprandial, rare i mai mici postprandial. Mitocondriile, dei reduse ca numr sunt dispuse n regiunea bazal celular i prezint o abunden de criste cu un bogat coninut enzimatic. Aspectul mitocondriilor este legat de activitatea secretorie celular, fiind mai mari i mai numeroase cnd celula elimin coninutul secretor i reduse c numr i dimensiuni pe msur ce se elaboreaz produii de secreie.
Fig. 2. Jonciunea esofago-gastric. Imagine la microscopul optic. SE = epiteliu stratificat scuamos al esofagului; CE = epiteliu simplu cilindric al stomacului; LP = lamina propria; GP = cripte gastrice; SC = celule mucoase de suprafa; MM = muscularis mucosae. Col. H.E. x 132. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 3. Glande cardiale. Col. H.E. x 132. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Organitul cel mai bine reprezentat n celula principal este RER, fiind mai abundent dect n orice alt celul din mucoasa gastric. Poriunea bazal a celulei este ocupat de organite celulare : RER sub form de cisterne i elemente tubulare, ceea ce confer celulei caracter de bazofilie. Complexul Golgi, cu dispoziie supranuclear cu vezicule ce au
9
n coninut produsul de secreie, zimogenul. Veziculele mature, dense la microscopia electronic de flux, sunt dispuse la apexul celulei de unde sunt eliminate. Cele aflate ntr-un stadiu timpuriu de dezvoltare sunt plasate juxtanuclear i apar mai puin dense la microscopia electronic de flux. Nucleul este dispus bazal, iar pe faa extern a nveliului muclear prezint numeroi ribozomi. La microscopul electronic, prezint apical microvili acoperii de spiculi.
10
Fig. 4. Stomac,regiune fundic. Imagine la microscopul optic.GP = cripte gastrice; SC = celule mucoase; FG = glande fundice; PC = celule parietale; CC = celule principale; LP = lamina propria; BV = vase sangvine; MM = muscularis mucosae. Col. H.E. x 132. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
11
2. Celulele parietale (oxintice) reprezint o surs att de acid clorhidric, ct i de factor intrinsec Castle. Sunt celule mari, ovoidale, avnd caracter puternic acidofil, cu nucleii plasai central. Sunt, n general, poziionate n regiunile apicale ale glandei, ajungnd pn la istm, unde se intercaleaz printre celulele mucoase. Ultrastructura celulelor parietale este strns legat de capacitatea lor de a sintetiza i secreta acid clorhidric. Membrana plasmatic din zona luminal este puternic nvaginat i prezint numeroi microvili la nivelul reelei de canaliculi pe care i formeaz. n citoplasma care vine n contact cu membrana apical se gsete un sistem de tubuli membranoi (sistemul tubulo-vezicular) direcionai spre suprafaa canalicular. La acest nivel, ei se intercaleaz cu numeroase mitocondrii. Membranele care delimiteaz microvilii prezint o concentraie mare de canale protonice H+K-ATP-aze. Citoplasma conine numeroi ribozomi liberi sau ataai de elementele cisternale ale reticulului endoplasmic. n citoplasm mai exist mici incluziuni lipidice, de glicogen, corpi multiveziculari (lizozomi) i reticul endoplasmic neted. Granulele mai mari (40 nm) se identific asemenea unor depozite de glicogen granular colorabile cu plumb n alte tipuri de celule. Complexul Golgi prezint o configuraie care const n aranjarea paralel a ctorva profile elongate n asociere cu elementele veziculare. Acesta nu este localizat perinuclear, ci n diferite pri ale citoplasmei celulei. Nucleul este poziionat central, de form sferic, bogat n eucromatin. n unele cazuri se pot ntlni celule bi- sau polinucleate (43).
12
3. Celulele mucoase ale gtului glandei sunt dispuse solitar sau grupate, de form cilindric, situate pe membrana bazal, fiind n principal secretoare de mucus. La microscopul optic, aceste celule prezint o citoplasm palid cu aspect vacuolar i un nucleu turtit, dispus bazal, polul apical coninnd numeroase vezicule de secreie. Mitocondriile sunt localizate perinuclear, n numr redus i avnd form uor rotunjit. Aparatul Golgi este situat supranuclear, aflat n legtur cu veziculele de secreie. Granulele de mucus au form i densitate diferite la microscopia electronic de flux, n funcie de gradul lor de maturare. Granulele tinere, situate n vecintatea nucleului, sunt mici, sferice, puin dense la microscopia electronic de flux i bine delimitate de membrane; granulele situate la nivelul polului apical sunt mature, turtite, orientate perpendicular pe membrana apical, incomplet delimitate i dense la microscopia electronic de flux. Dup o prealabil maturare n citoplasm sunt eliminate prin exocitoz. Produsul lor de secreie este diferit din punct de vedere histochimic de cel al celulelor mucoase superficiale, ambele avnd, ns, PAS pozitiv. 4. Celulele Stem sunt celule relativ nedifereniate, din ele rezultnd toate celelalte tipuri celulare ale glandelor gastrice. Numrul lor este relativ mic, fiind situate n istmul glandelor i la baza criptelor gastrice. Din punct de vedere ultrastructural, ele prezint aspectul tipic de celul stem, avnd nucleul situat central, cu nucleol proeminent, ribozomi numeroi, dispersai n toat masa citoplasmatic i reticul endoplasmic rugos abundent, acesta din urm imprimnd citoplasmei un caracter puternic bazofil. Aceste celule au o rat crescut a mitozei, celulele fiice
13
putnd migra fie n sens apical spre a nlocui celulele mucoase superficiale, fie bazal pentru a le nlocui pe cele ale gtului glandei, zymogene, parietale i, posibil, pe cele enteroendocrine.
Fig. 5. Stomac, regiune fundica.Imagine la microscopul optic.LMumen glandular; CC = celule principale; PC = celule
14
parietale; CT = esut conjunctly. Col. H.E. x 540 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 6. Stomac, regiune fundica. Imagine la microscopul optic. Criptele gastrice cu istmul glandelor gas - trice apar cptuite de celule mucoase PAS po - zitive x 540 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Toate aceste tipuri celulare au o durat de via limitat, n special cele secretoare de mucus, i trebuiesc continuu nlocuite. Turnover-ul celulelor mucoase de suprafa este de aproximativ 3 zile, iar pentru cele ale gtului glandei, de aproximativ 7 zile. Celelalte tipuri au, se pare, o durat de via mai mare (Chen,Leblond, 1965). 5. Celulele enteroendocrine sunt predominante n regiunea corpului i fundului stomacului, dei pot aprea i n celelalte regiuni. Se gsesc n principal n regiunile profunde ale glandelor, printre celulele zymogene. Sunt celule de tip columnar, cu nuclei neregulai, nconjurai de reticul endoplasmic rugos. Din punct de vedere ultrastructural, pe suprafaa luminal se poate observa o reea discret de microvili, polul bazal intrnd n contact cu lamina propria, la acest nivel gsindu-se vezicule largi de secreie (0,3 micrometri) ai cror produi au fost sintetizai de ctre reticulul endoplasmic rugos i de ctre aparatul Golgi intranuclear. Aceste celule secret
15
compui aminici biogeni i polipeptide eseniale n controlul motilitii gastrice i n procesele de secreie glandular. Ele sunt reprezentate de: celule G secretoare de gastrin, celulele D secretoare de somatostatin i celule EC - celule argentafine, care secret serotonin. Acestea constituie o parte funcional a sistemului enteroendocrin al tractului digestiv (43 ). Glandele pilorice Sunt predominant formate din celule secretoare de mucus, celulele peptice fiind prezente n numr restrns, iar celulele zymogene lipsind n totalitate. Sunt prezente, ns, numeroase colonii de celule neuroendocrine, n special celule Gsecretoare de gastrin. n ciuda faptului c celulele parietale sunt puine n glandele pilorice, ele sunt permanent prezente la ft i n perioada neonatal. Lamina propria ocup spaiul dintre glandele gastrice, constituind o reea conjunctiv care conine esut limfoid ce se grupeaz n mase denumite foliculi limfatici gastrici. De asemenea, la acest nivel se remarc existena unui plex vascular periglandular, cu rol att n meninerea compoziiei mucusului ct i n funcionarea celulelor secretorii ale glandelor gastrice. Muscularis mucosae se prezint c un strat fin de esut muscular neted situat n vecintatea stratului glandular. Fibrele musculare sunt orientate n dou direcii i anume: straturile extern i intern - circular, iar stratul mijlociu - longitudinal. Stratul intern, aflat la baza glandelor gastrice, va interveni prin procese contractile la golirea coninutului acestora.
16
Fig.7.Stomac, regiunea piloric. Ep=epiteliu de suprafa i a criptelor; PG=glande pilorice; LP=lamina propria; BV=vase sangvine; CT=esut conjunctiv; MM=muscularis mucosae (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
17
Fig. 8. Stomac ,regiunea piloric. Imagine la microscopul optic.EP=epiteliul criptelor gastrice; PG =glande gastrice; N=nuclei; LP=propria; BV=vase sangvine. Co. H.E. x 370 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
18
Submucoasa este de natur conjunctiv, n care predomin fibrele de colagen i de elastin, i conine vase sangvine, ganglioni i fibre nervoase care intr n alctuirea plexului submucos Meissner. Muscularis externa Acest strat muscular vine n contact cu tunica seroas prin intermediul esutului conjunctiv subseros. esutul muscular neted este dispus n trei straturi, direcia fibrelor fiind, dinspre interior spre exterior, urmtoarea: oblic, circular i longitudinal. La nivelul regiunii pilorice, stratul mijociu este puternic ngroat, formnd sfincterul piloric. n esutul conjunctiv care separ straturile de fibrele musculare orientate circular i longitudinal se gsesc microganglioni nervoi i fibre aparinnd plexului mienteric Auerbach. Adventicea Tunica seroas sau adventicea este format de peritoneul visceral. Aceasta acoper ntreaga suprafa gastric cu excepia unor zone cum ar fi poriunea posteroinferioar a oficiului cardia, unde stomacul vine n contact cu diafragmul sau la nivelul curburilor gastrice pe care se inser marele i respectiv micul epiploon.
19
Fig. 9. Stomac, ptur muscular; ntre stratul muscular circular i longitudinal se afl plexul nervos Auerbach. Col.Trichrom Mason x 540. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Jonciunile dintre celula oxintic i celelalte tipuri de celule n anul 1963, Farquar i Palade au publicat un studiu asupra structurii i complexelor joncionale ale diferitelor epitelii, incluznd i mucoasa gastric. Aceti autori au propus o terminologie descriptiv, comparativ cu studiile efectuate anterior asupra celulei oxintice. Astfel, se poate afla c spaiile dintre desmozomi i dintre membrane la nivelul zonei adherens sunt cu aproximativ 15 nm mai mici dect cele menionate n
20
studiile anterioare. Desmozomii (macula adherens) sunt n continuarea complexelor joncionale din zona apical, fcnd legtura dintre celulele adiacente i celulele bazale. Desmozomii constau din dou structuri paralele, aflate la o distan de 25 nm i conin un material intracelular dens la microscopia electronic de flux, de natur proteic, bogat n glucide i Ca2+. n citoplasma adiacent fiecrei structuri membranare se afl o plac laminar dens asociat cu fibrele citoplasmatice. Zonula adherens (jonciunea intermediar). Elementele intermediare ale complexului constau din dou membrane dispuse paralel, aflate la o distan de 17 nm. Substana intercelular arat mai puine structuri dense la microscopia electronic de flux dect desmozomii. Fiecare membran celular din dreptul zonei adherens are stratul intern mai dens dect cel extern. Farquar i Palade au artat c aceste elemente formeaz o band care nconjoar fiecare celul. Zona occludens este cea mai apical component a complexului joncional, fiind format din dou membrane aparinnd a dou celule adiacente. Corelaii ntre ultrastructura celulelor parietale gastrice i activitatea funcional a stomacului Willeain Prout, n 1824, precizeaz pentru prima dat c aciditatea gastric este dat de HCl, manifestnd un interes deosebit pentru mecanismele implicate n secreia i formarea acidului. Celula parietal secret ionii de H+ i majoritatea ionilor de CI- din sucul gastric.
21
Celula prezint, din punct de vedere ultrastructural, canaliculi intracelulari specifici, care pot fi colabai sau destini.Pereii canaliculilor sunt formai de invaginari ale membranei plasmatice celulare i se deschid la nivelul lumenului glandular. Membrana celular a canaliculelor prezint nspre lumenul glandei microvili care determin variaii de form i aranjamente ale acestora. n timpul activitii secretorii minime, cnd HCl este produs n cantiti mici, profilele microvilare de suprafa sunt rare i distribute inegal (134). n condiiile secreiei gastrice acide, induse de administrarea histaminei, insulinei sau de stimularea electric a nervilor vagi, distribuia i volumul componentelor secretorii i structurale se schimb. O concentraie mai mare de elemente ale REN de suprafa se gsete adiacent pereilor canaliculilor intracelulari, dar n grade variabile de la o celul parietal la alta. Schimbrile n structura mitocondrial la celula parietal n timpul secreiei de acid apar mai puin evidente dect alterrile n canaliculi sau n componentele vaziculare ale celulei. Ele manifest o scdere a densitii matricei mitocondriale, cu criste rare, uneori absente. n cazul secreiei gastrice, concentraia ionilor de K+ din sucul gastric este semnificativ crescut fa de concentraia plasmatic de K+, fiind dependent de principala pomp de H+, ATP-aza H+-K+. Pompa de H+ este localizat n membrana tubulo-vezicular intracelular, care prezint o permeabilitate sczut pentru ionii de K+, limitnd activitatea ATP-azei H+-K+ n celule aflate n stare de inactivitate.
22
n timpul stimulrii, tubulo-vaziculele din celula cu ncarctura lor de ATP-az H+-K+ migreaz spre membrana apical ( Okamato i Forte, 2001 ). Cile conductoare apicale pentru K+ i CI - sunt colocalizate cu ATP-aza H+-K+ n celulele stimulate ( Wolosite i Forte, 1985 ). Canalul C ic - 2C1- a fost recent descoperit a fi calea de ieire a CI-, n secreia de HC1 (Sherry, 2001). O cale paralel de ieire pentru K+ ngduie reciclarea de K+ apical, prin urmare energizarea pompei principale de H+. Cnd sunt stimulate s produc HC1, tubulo-veziculele fuzioneaz cu membrana celular i formeaz microvili, mrind astfel suprafaa membranei celulare de aproximativ 5 ori. Acest proces este acompaniat de polimerizarea actinei, suportul structural al microvililor. Celulele oxintice secret HC1 0,16 moli/1, KC1 0,07 moli/l, urme de ali electrolii i factorul gastric intrinsec. Producia celulei oxintice este reprezentat n principal de H+, care rezult din disocierea H2C03 produs de aciunea anhidrazei carbonice, o enzim care se gsete din abunden n aceast celul. Odat produs, H2C03 disociaz n citoplasm n H+ i HC03-. Prezena mitocondriilor din abunden n celula parietal indic faptul c procesele lor metabolice sunt mari consumatoare de energie.
23
Modelul celular simplificat al secreiei acide gastrice n celula parietal-pomp primar de H+ folosete ATP pentru a secreta H+ la schimb cu K+ (44) n afeciunile gastrice, numrul celulelor patrietale este corelat cu capacitatea de producie a acidului n stomac. n cazul gastritelor atrofice, att celulele parietale ct i celulele principale sunt mult mai puin numeroase, constatndu-se o scdere a concentraiei de acid i a activitii pepsinice a sucului gastric. La om, celulele oxintice formeaz sediul de producie al factorului intrinsec, o glicoprotein care se leag avid de vitamina B12. Prezena factorului intrinsec este necesar n procesul de digestie al vitaminei B12, cu care formeaz un complex n lumenul stomacului. Acest complex este absorbit ulterior prin pinocitoz de ctre celulele ileonului. Se explic, astfel, de ce lipsa factorului intrinsec duce la avitaminoz B12, care produce o dereglare deficitar n mecanismul de formare al celulelor seriei roii,
24
cunoscut sub numele de anemie pernicioas, cauzat de gastrita atrofic. ntr-un anumit procent din cazuri, anemia pernicioas pare a fi o boal imun, din moment ce anticorpii mpotriva proteinelor celulei parietale sunt des detectai n sngele pacienilor cu aceast boal.
Fig. 10. Stomac - celule mucoase de suprafaa - M. E X 5.500. Se observ celule mucoase de-a lungul unei cripte gastrice. Citoplasma apical a acestor celule columnare este umplut cu picturi electronodense de mucus. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
25
Fig. 11. X 11.000 Stomac - celul principals Incluziuni mai electronodense, care conin produs secretat se observ ntr-o gland gastric. Granulele sunt concentrate ctre lumenul glandei. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
26
Fig. 12. Stomac - celule enteroendocrine - M.E X 10.500 . O celul enteroendocrin aezat pe membrana bazal este nconjurat de celule pepsinogene. Se observ granulele fine care se acumuleaz spre poriunea bazal a celulei enteroendocrine. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
27
Fig. 13. Stomac - M.E X 11.000. Celule mucoase ale gtului glandei i celule parietale cu canaliculi prevzui cu numeroi microvili i frecvente mitocondrii. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
ACTIVITATEA SECRETORIE GASTRIC

28
Aciditatea gastric faciliteaz digestia proteinelor i absorbia fierului, Ca, vitaminei B12, protejnd, de asemenea, mpotriva creterii (dezvoltrii) bacteriilor, a infeciilor enterice, contribuind, astfel, la prevenirea bolilor. Atunci cnd mecanismele homeostaziei sunt perturbate, att volumul ct i concentraia acid pot afecta mecanismele de aprare ale mucoasei, conducnd la ulcer duodenal, gastric i la boal de reflux. Descoperiri recente contribuie la nelegerea reglrii secreiei gastrice acide la nivel central, periferic i intracelular. Vagul conine fibre aferente care transmit informaia senzorial de la stomac la nucleul tractului solitar. De la acest nivel, impulsurile se transmit pn la neuronii vagali efereni cu origine n doi nuclei cerebrali: nucleul ambiguu i nucleul dorsal al vagului. Nu n ultimul rnd, secreia acid este stimulat i de hormonul eliberator al tireotropinei, secretat la nivel central. Principalii stimulatori periferici ai secreiei acide sunt hormonul gastrin i o amin paracrin: histamina. Gastrina stimuleaz secreia acid att direct ct i indirect prin eliberarea histaminei depozitate la baz celulelor enterocromafin-like. Gastrina exercit, de asemenea, efecte trofice asupra diferitelor esuturi,incluznd mucoasa gastric i intestinal. Principalul inhibitor al secreiei acide este somatostatina. Somatostatina, acionnd prin receptorii TE2, exercit o influen paracrin inhibitoare asupra secreiei gastrice a histaminei i asupra secreiei acide. Peptidul de eliberare al calcitoninei, adrenomodulina, amilina, peptidul natriuretic atrial
29
i polipeptidul activator al adenilat-ciclazei pituitare - toate stimuleaz secreia de somatostatin i inhib secreia acid. H+-K+-ATP-aza, pompa de protoni a celulei parietale, este stocat n interiorul citoplasmatic al tuboveziculelor n timpul perioadei de repaus. n timpul stimulrii, pompa este transportat ctre membrana canalicular (apical) printr-un mecanism puin elucidat, probabil prin implicarea unor proteine solubile. Inhibitorul pompei de protoni - pantoprazolul - este unic n legarea cisteinei 822, localizndu-se n interiorul membranei n zona subunitii . Dificultatea pe care o au agenii reductori, cum ar fi glutationul, n a ajunge la cisteina 822, poate fi responsabil de prelungirea timpului de njumtire pentru reluarea activitii acidului cu pantoprazol. Hipergastrinemia indus de inhibitorii pompei de protoni mrete (poteneaz) activitatea ciclooxigenazei 2 i mai departe a prosaglandinelor din interiorul celulelor parietale, prin mecanism de feedback, reuind s protejeze stomacul mpotriva leziunilor produse de aciditate. n ultimii ani au fost realizate progrese importante n nelegerea reglrii secreiei gastrice acide, ceea ce a condus la prevenirea i tratarea bolilor produse de aciditate. Secreia acid gastric trebuie s fie precis controlat la diferite nivele, pentru a preveni bolile cauzate de hiperclorhidrie. n acest sens, mecanismele trebuie s fie centrale, periferice, hormonale, paracrine i intracelulare pentru a ntreine secreia acid n timpul mesei i a o ntrerupe n perioadele interdigestive. Principalul ingredient al sucului gastric este acidul clorhidric. Aciditatea gastric faciliteaz digestia proteinelor,
30
precum i absorbia fierului, calciului i vitaminei B12. De asemenea, are un rol protector mpotriva mulirii bacteriilor i a agenilor patogeni din hran (salmonella, holer). Un studiu recent sugereaz c acidul poate fi un protector mpotriva bolilor cauzate de prioni - mici ageni patogeni infecioi care conin proteine dar sunt sraci n acid nucleic. Cinci boli cauzate de prioni sunt recunoscute: Kuru, Creutzfeld-Jakob, varianta bolii Creutzfeld-Jakob, Gerstman-Straussler-Scheinker-Sinchom i insomnia fatal familial. Cea mai bun metod de evaluare a hiper/aclorhidriei n organismul uman este testul secreiei gastrice prin plasarea unei sonde naszogastrice n stomac, care va colecta secreia bazal timp de 15 minute, urmat de injectarea de pentagastrin, dup care se colecteaz din nou timp de 15 minute. Hipo/aclorhidria poate fi definit atunci cnd producia maxim de acid este mai mic de 6,9 mmol/h la brbai i mai mic de 5 mmol/h la femei. Cu toat acurateea, aceast metod este complex i consumatoare de timp. O alt metod este folosirea de Rou de Congo, un colorant pH-senzitiv, care-i schimb culoarea de la rou la albastru-negru n prezena aciditii. Testul realizat pe un numr de 106 subieci, prin aplicarea endoscopic de Rou de Congo, combinat cu injectarea intravenoas de pentagastrin, demonstreaz 100 % sensibilitate, 96 % specificitate i 98 % acuratee, comparative cu testul acid secretoriu gastric, folosit pentru diagnosticul hipo/aclorhidriei. Mecanismele centrale
31
Nervul vag conine fibre aferente care transmit informaia senzorial de la stomac la trunchiul cerebral i fibre eferente care formeaz sistemul limbic motor al refluxului vagovagal. La obolan, vagul conine aproximativ 16.000 de fibre aferente i circa 6.000 de fibre eferente. Mecanismele senzoriale particip nu numai la coordonarea secreiei, ci i a absorbiei, motilitii, aprrii tisulare i a perfuziei vasculare. Majoritatea fibrelor vagale aferente se proiecteaz iniial pe interneuronii subnucleilor selectivi nucleului din tractul solitar. Impulsul pornit din nucleul tractului solitar este condus prin neuronii vagali efereni, cu originea n cei doi nuclei din trunchiul cerebral - nucleul ambiguu i nucleul dorsal motor al vagului. Eferena vagal demonstreaz un gradient descresctor al inervaiei astfel c influena vagal este maxim n stomac i duodenul proximal i descrete n intestinul mijlociu (jejun) i intestinal distal (ileon). Faza cefalic a secreiei acide este indus de impulsuri senzoriale determinate de: vz, miros, gust i nghiirea hranei. Este abolit prin vagotomie i poate contribui n proporie mai mare de 50% din totalul rspunsului acid, la digestia hranei. Studii recente demonstreaz c hormonul eliberator de tirotropin, descrcat de neuronii din nuclei rafeului (palidus,obscurus i regiunea parapiramidal) poate participa la secreia acid, deoarece fibrele acestor neuroni prsesc mduva n regiunea caudal i particip la inervaia complexului vagal dorsal. Mecanisme periferice. Stimuleni
32
Gastrina, produs de celulele G antrale, este principalul hormon stimulant al secreiei acide, n timpul ingestiei hranei. Gastrina regleaz, de asemenea, creterea normal a esuturilor dar i a cancerelor gastrointestinale. Gastrina i colecistokinina (CCK) au o terminaie identic- carboxilic pentapeptidic (Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2). Dou importante clase de receptori gastrin/CCK su fost descrii: CCK1 i CCK2. CCK1 sunt receptori specifici pentru CCK n timp ce CCK 2 recunosc cu mare afinitate att CCK, ct i gastrina. Probele acumulate susin prezena unui subtip adiional de receptor primar implicat n reglarea creterii aciditii. De exemplu, Singh i colab. au descris, n 2003, un receptor nonCCK1/CCK2 n celulele epiteliale ale intestinului gros care leag gastrina-17 i gastrina extins de glicin. S-a descris, de asemenea, un receptor CCK1/CCK2 pe astrocitoame care leag heptapeptidele carboxi terminate ale gastrinei (125 I-gastrin-7), fiind implicat n inhibiia migraiei celulare (Pannequin i colab., 2002). Gastrina, acionnd prin receptorii CCK2 stimuleaz celula parietal direct i, mult mai important, indirect, prin eliberarea histaminei din celulele enterocromafin-like. Histamina eliberat induce secreia acid prin activarea receptorilor H2 ai celulei parietale. Aciunea gastrinei este mediat prin creterea intracelular a calciului, n timp ce cea a histaminei este mediat prin creterea att a calciului, ct i a adenozin-monofosfatului ciclic. Deficiena de gastrin la oarecele de laborator scade secreia, iar agonitii o stimuleaz. Surprinztor, reducerea secreiei acide observat in vivo nu pare
33
a fi cauzat de un efect funcional n celulele parietale, deoarece celulele parietale izolate de la un oricel mutant rspund normal att la agoniti (ex. gastrin, histamin, acetilcolin) ai semnalului de Ca2+ ct i la agoniti ai secreiei acide. Mai mult dect att, repaosul i histamina stimuleaz i creterea concentraiilor de calciu n deficiena de gastrin a oarecelui, sugernd faptul c traseele de semnalare pot fi reglate pentru a compensa pierderea de gastrin. Motivul precis pentru diferenele secreiei acide n vivo observate n deficiena de gastrin a oarecelui este necunoscut, dar poate fi explicat prin schimbarea mediului celulei parietale. De asemenea, a fost observat o scdere a coninutului de histamin n deficiena de gastrin la oarecele studiat. Pe lng stimularea secreiei acide, gastrina exercit efecte trofice asupra diferitelor esuturi incluznd mucoasa oxintic gastric. Receptorii CCK2 au fost localizai n zona progenitoare, care conine celule stem de la care pleac trei linii principale precursoare: prepit, pregat i celule preparietale. Celulele prepit se difereniaz n celule pit ale criptelor gastrice productoare de mucus, n celule pregat mucoase i n celule zimogene care sintetizeaz pepsinogen, iar celulele preparietale se difereniaz n celule parietale productoare de acid. Gastrina stimuleaz migrarea acestor celule epiteliale gastrice direct i indirect, prin multiple ci, una dintre acestea fiind eliberarea factorului de cretere a fibroblatilor, activarea receptorului factorului de cretere epidermal i activarea caii protein-kinazei nitrogen activat.
34
Clorhidratul proliferator peroxizomal induce hipergastrinemie i, secundar, hiperplazia celulelor enterocromafinie-like la obolani prin activarea receptorilor izoformi ai peroxizomului proliferator. Forma izoform este prezent n unele celule G, iar receptorii activai de factorii peroxizomali sunt receptori nucleari care se leag cu AND. H i s t a m i n a . La nivelul stomacului, histamina este stocat, n principal, n celulele enterocromafin-like ce se gsesc n jumtatea bazal a glandei oxintice. Histamina este format prin decarboxilarea histidinei cu ajutorul histidin-decarboxilazei (HDC). Gena promotoare a HDC a fost clonat i conine patru secvene consensuale GATA. Folosind tehnologia de reportare a genelor ntr-o linie celular epitelial gastric a fost demonstrat c factorii de transcripie din GATA regleaz negativ expresia genei HDC.Pe de alt parte, gastrina, aspirina, indometacinul, dexometazona, lipozaharidele,interleukina 1 i factorul de necroz tumoral stimuleaz activitatea HDC.Agenii secretori stimuleaz, de asemenea, activitatea HDC, probabil ca o consecin a hipoclorhidriei induse de secreia de gastrin. La animale, hipergastrinemia cronic (indus prin medicaie antisecretorie sau proceduri chirurgicale fundectomie parial) sau infuziile de gastrin pot determina proliferarea celulelor enterocromafin-like, conducnd la tumori gastrice carcinoide. Un studiu efectuat pe 106 pacieni cu gastrinom sporadic (Tommeras i colab., 2002) (serum gastric: medie 1883 pg/ml; medie 412 pg/ml), urmrii 15 - 20 de ani arat c 99% dezvolt o hiperplazie a celulelor enterocromafine, 7% dezvolt displazie
35
i nici unul nu dezvolt tumori carcinoide. Aceste date contrasteaz cu cele ale pacienilor cu gastrinom cu celule endocrine neoplazice de tip 1 n care carcinoidele gastrice au rat de 13 pn la 43%. Receptorii histaminici au fost clasificai n patru mari subclase: H1, H2, H3 i, mai recent, H4.Histamina eliberat din celulele enterocromafin-like stimuleaz secreia acid primar prin interaciunea cu receptorul H2 al celulei parietale. Agonitii H3 stimuleaz secreia acid n vitro i inhib secreia acid n vivo. Rolul receptorilor H4, dac au o implicare n reglarea secreiei acide este dificil de analizat, deoarece acest subtip de receptor interacioneaz, de asemenea, cu muli ligani de receptor H3. N--methyl histamina, un metabolit al histaminei, poate fi produs n cantiti mari de mucoasa infectat cu Helicobacter Pylori. Considerat n trecut ca un agonist H3, studii recente sugereaz c N--metil histamina acioneaz c un agonist H2. n infeciile cu H. Pylori nu s-a observat un rol precis n perturbarea secreiei endocrine i exocrine (Jaioth i colab., 2002). Inhibitori Somatostatina Aciunea somatostatinei este mediat prin 5 subtipuri de receptori protein-cuplai, denumii SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 i SSTR5. Gena responsabil de SSTR2 genereaz dou variante asemntoare: SSTR2A i SSTR2B, diferite doar prin dimensiunile moleculare. n stomac,
36
somatostatina este prezent n celulele D, inhibnd secreia acid prin aciunea direct asupra celulei parietale i, indirect, prin inhibarea secreiei de histamine din celulele enterocromafinelike i a gastrinei secretate de celulele G. Nocipeptina/orphoina FQ, o heptadecapeptid recent izolat de la porcine i din creierul de obolan, inhib secreia de somatostatin la stomacul de obolan perfuzat (Lippl i colab., 2002). La concentraii mici, efectul este mediat prin receptorii nocipeptivi, n timp ce, la concentraii crescute, efectul este mediat, n parte, prin receptorii opiacei. Peptidul nrudit genetic cu calcitonina (CGRP) aparine familiei unor neuropeptide nrudite, care include calcitonina, adrenomodulina i amilina. n stomac, CGRP este prezent n neuronii senzoriali extrinseci; CRLR i RAMP1 mRNA imunoreactivi sunt prezeni n celula oxintic i n glandele pilorice. Prin tehnici de hibridizare n situ i imunohistochimie, s-a demonstrat c unele dintre celule conin CRLR i RAMP 1 caracteristice celulelor D, deintoare de somatostatin. Adrenomodulina este prezent n celulele enterocromafin-like i se presupune c ar avea un rol protector si regenerativ al mucoasei gastrice. In vitro, la stomacul de obolan i oarece, adrenomodulina acioneaz prin neuronii intramurali, stimulnd somatostatina i, astfel, inhibnd histamina i secreia acut ( 48). Amilina este localizat, mpreun cu somatostatina, n celulele endocrine fundice gastice. La stomacul de obolani i oareci, amylina eliberat din celulele D, care conin i
37
somatostatin, interacioneaz cu receptorii specifici amylinici pentru a mri secreia de somatostatin printr-o cale autocrin, conducnd la inhibiia histaminei i a secreiei acide ( Vuyyura i colab., 1997). Polipeptidul activator al adenilat-ciclazei pituitare (PACAP). Dup Lip Chang i Coy, (1997), PACAP face parte din familia polipeptidelor reglatoare i este un peptid vasoactiv intestinal, care i exercit aciunea prin cel puin 3 receptori distinci: PAC 1, care leag PACAP preferenial, VPAC-2, care leag PACAP i peptidul vasoactiv intestinal cu aceeai afinitate. PACAP este prezent n nervii mucoasei gastrice, fiind capabil de a elibera histamine din celulele D. Efectul net al PACAP asupra secreiei acide depinde, probabil, de relativa contribuie la eliberarea histaminei i somatostatinei. Folosind un agonist nicotinic (1,1-dimetil-4-fenilpiperazin ) pentru a activa neuronii antrali intramurali, a fost demonstrat, pentru prima oar, rolul PACAP n stomacul de obolan. Folosind un receptor specific agonist PAC-1, PACAPul endogen a artat o stimulare a peptidului natriuretic atrial (ANP) eliberat, probabil, din celulele enterocromafine antrale. Polipeptidul natriuretric atrial (ANP). Iniial identificat n miocitele cardiace atriale, a fost recent demonstrat n celulele entero-cromafine din antrul i fundul stomacului histochimic i prin hibridizare n situ colorimetrica. ANP se leag preferenial la dou subtipuri de receptori natriuretici peptidici (NPRs): NPR-A (cunoscut i ca guanil ciclaza-A sau NPR-1) i NPR-C (cunoscut ca NPR-3). n segmentele superfuzate ale stomacului de obolan i om, ANP endogen
38
acioneaz prin receptorul NPR-A, stimulnd secreia de somatostatina att din antru ct i din regiunea fundica. Stimularea secreiei de somatostatina este cuplat cu inhibarea secreiei de gastrin n antrum i inhibarea secreiei de histamin n fundus (Schubert, 1999). Ageni anestezici. Dup Duman (1999) (27), pentobarbitalul perfuzat n vascularizaia stomacului inhib gastrina, stimulnd histamina i secreia acid. Uretanul, pe de alt parte, inhib uor gastrina, stimulnd secreia de histamine i nu are efect semnificativ asupra secreiei acide. Mecanisme intracelulare H+/K+-ATP-aza este pompa de protoni responsabil, n mare msur, pentru secreia acid gastric. Subunitatea responsabil pentru schimbul ionilor de H+ pentru K+ catalizat de ATP are zece segmente transmembranare. Subunitatea este o glicoprotein cu cea mai mare parte a moleculei situat n spaial extracelular. Aceast conine oligozaharide, ase reziduuri de cistein care se afl sub form a trei puni disulfide oxidate i o protein intrinsec pliant, acestea toate fiind eseniale pentru stabilitatea structural i funcional a H+/K+ATP-azei. n repaos H+/K+-ATP-aza este stocat n tubulo-vezicule citoplasmatice. n stimulare, tubulo-veziculele coninnd H+/K+ATP-az fuzioneaz cu membrana apical (canalicular) i devin active. Cnd stimulul lipsete, pompele sunt reciclate napoi n compartimentul citoplasmatic. Mecanismele precise implicate n inactivarea ATP-azei nu sunt cunoscute, dar este de
39
presupus c ar fi implicat un factor N-etil-maleimid sensibil, care se ataeaz de un receptor proteic. Unul din factorii particulari sensibili la N-etil-maleimid ataat de proteina receptor cum ar fi proteina 2 de membran asociat veziculelor s-a artat a fi asociat i cu membranele tubuloveziculare i colocalizat cu H+/K+-ATP-az, att n stare de repaos, ct i dup stimulare. Inhibitorii pompei de protoni sunt precursori ai medicamentelor care mimeaz rearanjarea interioar a canaliculelor secretorii printr-o reacie chimic acid catalizatoare, permind astfel inhibarea H+/K+-ATP-azei, aceasta legndu-se la reziduurile de cistein din interiorul subunitii . n timp ce toi inhibitorii pompei de protoni se leag la Cys 813, omeprazolul este capabil de asemenea, s se lege la Cys 892, lanzoprazolul la Cys 321 i pantoprazolul la Cys 822 n cea mai profund zon a domeniului de membran. n cazul stomacului uman, secreia acid i revine dup lanzoprazol la 13,5 h, dup omeprazol i rabeprazol la aproximativ 27,5 h, iar dup pantoprazol la 46 h. La obolan, inhibarea H+/K+-ATP-azei indus de omeprazol, rabeprazol i lanzoprazol, dar nu de ctre pantoprazol poate fi inversat, n vitro, de ctre glutation. Cercetrile lui Hirst (1999) sugereaz c diferenele n refacerea aciditii ntre pantoprazol i ceilali inhibitori de pomp protonic pot fi datorate fie dificultii agenilor reductori de a ajunge la cistein 822, fie unei durate mai lungi n revenirea aciditii, observat la pantoprazol.
40
Cyclooxygenaza ( COX). Formele isoforme de COX sunt COX-1 i COX-2 i intervin n etap cheie a reaciei care conduce la o generaie de prostaglandine. n stomac, prostaglandinele mresc aprarea mucoasei i inhib secreia acid. COX-1 pare a fi implicat n procesele de aprare "de zi cu zi" a mucoasei gaastrice. COX-2 este indus rapid n procesul inflamator i factorii de cretere. Celulele parietale exprim COX-1 i COX-2. COX-2 mediaz producia de prostaglandine, astfel celulele parietale pot reprezenta o cale citoprotectoare a stomacului mpotriva leziunilor produse de acid i pepsin, un feed-back n atenuarea secreiei acide sau amndou. Lanzoprazolul-inhibitor al pompei de protoni depinznd de creterea exprimrii COX-2 (dar nu a COX-1), mrete creterea nivelului gastrinei serice, a prostaglandinei E2 din mucoas i reduce leziunile gastrice cauzate de etanol la obolani. Efectul lanzoprazolului asupra secreiei de COX-2 a fost mediat prin creterea secreiei de gastrin deoarece exist posibilitatea de a fi stopat prin calea unui receptor antagonist selectiv al gastrinei. APRAREA MUCOASEI GASTRODUODENALE Mucoasa gastroduodenal este un model de sistem de aprare cu cteva nivele sructurale i strategii biologice care sunt strns interconectate ntre ele cu scopul de a face fa ingredienilor periculoi din alimentele ingerate i potenialului distructiv al acidului gastric i al pepsinei. Cercetrile clinice i experimentale efectuate de ctre Allen i Hemstrom (1993) au adus un plus de nelegere a fiecrui component al multiplelor
41
mecanisme de protecie a mucoasei gastroduodenale. n primul rnd, mucoasa gastroduodenal este protejat de bariera gelului de mucus, de bariera celulelor epiteliale i de bariera imunologic. Proprietile acestor bariere sunt meninute printro producie adecvat de mucus, bicarbonat, precum i prin adaptarea microcirculaiei i a activitii motorii la activitile mucoasei. Aceste mecanisme reglatorii sunt activate de neuroni nociceptivi i de sistemul imun al mucoasei, care nclude celulele epiteliale secretoare de chemokine. Un alt sistem de aprare const n repararea rapid a mucoasei afectate, sub controlul ctorva factori de cretere. Progresul n nelegerea acestei reele a mecanismelor de aprare ale mucoasei, nu numai c va mbunti actuala terapie a inflamaiei i ulcerarilor, dar totodat va furniza noi indicii pentru menagementul tulburrilor funcionale din regiunea gastroduodenal. Mucoasa gastroduodenal ca model de sistem de protecie Ulcerul peptic a fost mult timp considerat ca fiind o consecin a imbalanei ntre influenele nocive i mecanismele de aprare ale mucoasei gastroduodenale. Reeaua mecanismelor de aprare ale mucoasei gastroduodenale const att n caracteristici structurale, ct i n mecanisme fiziologice care fac ca mucoasa s poat rezista rapid atacurilor din partea factorilor agresivi, ct i n procese care faciliteaz aprarea rapid a mucoasei afectate. Ambele componente sunt sub controlul unor
42
sisteme de alarm care activeaz i coordoneaz rspunsurile oportune de aprare. n abordarea acestui concept se pot sublinia acele progrese care, n ultima vreme, au dus mai departe nelegerea mecanismului unic homeostatic al mucoasei gastroduodenale. Mecanismele secretorii ale acidului gastric, afeciunile gastroduodenale induse de Helicobacter Pylori i toxicitatea gastroduodenal a antiinflamatoarelor nonsteroidiene sunt ali factori implicai n procesul ulcerogen, deoarece scad aprarea gastric.
Particularitile structurale ale aprrii imediate gastroduodenale Mucoasa gastroduodenal este acoperit de un strat continuu de gel din mucus care servete ca o barier de difuziune pentru ionii H+ i ali compui chimici i oprete accesul macromoleculelor, inclusiv a toxinelor bacteriene spre celulele epiteliale. Peptidele secretate de celulele epiteliale (cunoscute i sub denumirera de peptide "trifoi" - trefoil peptides -) se pare c au un rol n stabilizarea vscozitii barierei de mucus. Att difuziunea ionilor de H+ luminali prin stratul de mucus,ct i secreia ionilor de H+ din glandele gastrice amenin integritatea mucoasei, mai ales n condiii de ischemie. Natura gelului de mucus este determinat de structura chimic a componenilor si, mucinele, care sunt proteine bogat glicolizate ale familiei MUC. Celulele mucoase gastrice umane
43
exprim pe suprafaa lor un spectru specific de mucine pentru stomac, acestea fiind MUC-1, MUC5AC i MUC-6. Deoarece mucusul colectat de la pacienii cu ulcer peptic este mult mai degradat dect cel de control, se pare c este acceptat c unele dintre oligoglicozidele acidului oleanoic apr mucoasa gastric de agresiunea la etanol i indometacin, prin intrirea stratului de gel format din mucus. Studiile ncepute de Lichtemberger (1999) au artat c fosfolipidele active de suprafa confer proprieti hidrofobice protective gelului de mucus, fcndu-1 astfel impermeabil pentru acidul luminal. Antiinflamatoarele nestoridiene exercit o parte a efectului lor nociv asupra mucoasei gastrointestinale prin scderea proprietilor hidrofobe ale fosfolipidelor de suprafaa. Aceste efecte ar putea rezulta din srcirea mucusului n fosfatidilcolin, deoarece asocierea aspirinei cu fosfatidilcolina poate reduce efectul acidului acetil-salicilic asupra mucoasei gastrice. Bariera celulelor epiteliale. Sub stratul de mucus, epiteliul formeaz o a dou barier a crei caracteristici sunt determinate de biologia celulelor epiteliale i de ansamblul legturilor strnse intercelulare. Una dintre proprietile barierei epiteliale este legat de reglarea pH-ului intracelular, care la nivelul duodenului este controlat de ctre schimburile Na+/K+ i de ctre cotransportul Na+/HC03-. O alt proprietate important a celulelor epiteliale const n capacitatea lor de a secreta chemokine atunci cnd sunt ameninate de atacuri microbiene. Mai mult, expunerea prelungit la aspirin induce formarea proteinei de oc 72 n celulele epiteliale mucoase, ceea ce
44
presupune c ar contribui la adaptarea mucoasei la AINS (antiinflamatoare nesteroidiene). Mecanisme fiziologice ale aprrii imediate gastroduodenale Bariera mucoasei gastroduodenale este reprezentat de elemente structurale constituite din nveliul de mucus, de epiteliul celular i de mecanisme fiziologice eseniale care menin proprietile ei protective. Producia i secreia de mucus sunt stimulate de prostaglandine (PG) E-2, ale cror aciuni la nivelul mucoasei duodenale sunt mediate de receptorii de PG din subtipul EP-4 (145). Factorul de cretere epidermal (EGF), de asemenea, joac un rol fiziologic n creterea sintezei de mucus la nivelul celulelor mucoasei gastrice umane i la oarece (72). De interes terapeutic este faptul c Lanzoprazolul, n plus fa de efectul de inhibare a pompei de protoni din celulele parietale, poate ntri stratul de mucus gastric printr-un mecanism similar cu al prostaglandinelor, iar clasitromicina folosit pentru eradicarea Helicobacter Pylori crete volumul de mucus gastric (Gutierrez - Cabano, 1999). Reglarea secreiei de bicarbonat Secreia de bicarbonat n stratul de mucus este important pentru neutralizarea ionilor H+ care provin dinspre lumen. Secreia de HC03- este stimulat de activitatea luminala i este controlat de ctre prostaglandine. Abilitatea PG E2 de a stimula secreia de bicarbonat la nivelul mucoasei gastrice este mediat de receptorii EP 1, n timp ce la nivelul mucoasei
45
duodenale de ctre receptorii EPS (Takenki,1999). Prostaglandinele mediaz, de asemenea, aciunea oxidului nitric (NO) de stimulare a secreiei de HC03 n duodenul broatei de laborator (33). Ali factori reglatori care stimuleaz secreia de HC03- la oareci include acidul gama-aminobutiric i endotelina l, care acioneaz prin receptorii endoteliali Eta (Takenki, 1999).
Reglarea microcirculaiei la nivelul mucoasei Mecanismele de aprare i reparare depind de un flux suficient de snge. Ischemia n schimb, compromite capacitile protective ale mucoasei gastroduodenale i poate conduce la translocare bacterian i boli sistemice (Saftsten, 1999). Retrodifuziunea acidului gastric dup distrugerea discontinuitii punctiforme a barierei mucoasei gastroduodenale este urmat de o cretere imediat a fluxului sanguin la nivelul mucoasei, ceea ce ajut la eliminarea ionilor H+ (Akiba i Nishiwaki, 1999). Creterea indus de ctre aciditate a fluxului sanguin la nivelul mucoasei are loc n paralel cu o scdere a pH-ului intracelular n epiteliu, ceea ce sugereaz c nsi celulele epiteliale genereaz un semnal pentru vasodilataie la nivelul mucoasei, ca rspuns la creterea aciditii luminale. Acest semnal ar putea consta n expulzarea ionilor de H+ printr-un transportor Na+/H+ la nivelul membranei bazo-laterale. n schimb, aciditatea interstiial stimuleaz terminaiile nervoase sensibile la aciditate, care elibereaz o protein generat de calcitonin (CGRP), ceea ce duce la
46
formarea de NO, astfel nct se genereaz arteriolodilatarea la nivelul submucoasei, controlndu-se astfel fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Leziunile la nivelul mucoasei gastroduodenale sunt de multe ori asociate cu o perturbare a microcirculaiei la nivelul ei. Leziunile produse de etanol, de exemplu, implic o degranulare a celulelor mastocitare, care elibereaz o gam de mediatori care au o varietate de efecte adverse (165). Degranularea mastocitelor i eliberarea de factor activator plachetar (PAF) este, de asemenea, responsabil pentru efectul Helicobacter pylori de reducere a fluxului sangvin la nivelul mucoasei (47). Proteazele eliberate de mastocite prin substana P inhib creterea fluxului sangvin declanat de aciditate, datorit capacitii lor de a degrada peptide generate de calcitonin (CGRP), care are un efect vasodilatator. Modificrile microcirculatorii care acompaniaz leziunile mucoasei pot, n plus, s fie n legtur cu un imbalans n mesagerii endoteliali cum ar fi endotelina 1, NO i prostaciclina (PGI 2) (62). Spre exemplu, eliberarea mesagerului vasoconstrictor endotelin l este stimulat de ctre lipopolizaharidele H.Pylori la nivelul mucoasei gastrice sau de ctre indometacin, iar pe de alt parte, un antagonist la nivelul receptorilor micti endoteliali ETa/ETb protejeaz mpotriva ulceratiilor produse de ctre aspirina (Dugan, 2000) i readuce amplitudinea gastropatiilor congestive ntlnite n hipertensiunea portala (80). Relevana fiziopatologic a efectului vasoconstrictor al angiotensinei II (46) i a ocreotidului, analog al somatostatinei,
47
nu a fost complet explorat n reglarea microcirculaiei gastroduodenale. Disfuncionalitile la nivelul mesagerului NO, se pare, c pot contribui la o scdere a fluxului sangvin la nivelul mucoasei de oarece cauzat de stresul indus de imersie i de diabetul la streptozotocin. Oricum n timp ce producia de NO de ctre NO-sintetaza constitutiv este benefic, producia exagerat de NO prin stimulatorii de NO-sintetaz agraveaz modificrile vasculare la nivelul mucoasei oarecilor cu stress de imersie, endotoxemie i diabet. Mediatorul endotelial PGI 2 este eliberat n timpul stresului determinat de imersie i contrabalanseaz vasoconstrictia indus de stres, crete permeabilitatea vascular i migrarea leucocitelor. PGE 2 dilat att arteriolele ct i venulele n submucoasa gastric prin aciune la nivelul receptorilor PGE 2, n timp ce vasoconstrictia la nivelul venulelor este mediat de receptorii pentru EP 3. Alte direcii de cercetare au artat c diazoxidul i cromakalimul - doi antagoniti ai canalelor de K+, ATP sensibile - contraatac leziunile produse de indometacin prin scoaterea infiltrrii de neutrofile. Descoperirea c peptina crete fluxul sangvin mucosal ntr-o manier diferit de calea NO i previne vasoconstricia indus de AINS ar putea implica faptul c acest reglator are un rol in reglarea homeostaziei mucoasei in timpul digestiei. Reglarea motilitii gastroduodenale Mecanismele de aprare gastroduodenale sunt asistate de o adaptare corespunztoare a activitii motorii, notabile sunt
48
vrsturile si inhibiia de scurt durat a motilitii propulsive (ileusul fiziologic), care sunt guvernate de mecanisme de control multiple, incluznd sistemele nervoase autonom si enteric. O astfel de modificare protectiv a funciei motorii este mediat de mesageri endocrini care includ secretina si colecistokinina (CCK), precum i de reflexe nervoase care implic nervul vag. Motilitatea zonei antrale si golirea gastric la oameni sunt inhibate de NO endogen, ceea ce ar putea reflecta o aciune protectiv a NO eliberat de neuronii motori inhibitori. O aciune relaxant este, de asemenea, atribuit anumitor prostaglandine PGs, iar prin inhibiia ciclooxigenazei (COX) isoforma COX-1 crete motilitatea gastric. Receptorii nociceptivi ca sistem de raspuns imediat al aprrii gastroduodenale O aprare eficient gastroduodenal necesit ca mecanismele protective s poat fi rapid activate in faa oricrei agresiuni. Neuronii reprezint calea de comunicare cea mai rapid, iar un grup extrinsec de neuroni efereni provenii din ganglionii dorsali joac un rol n mecanismele de aprare. Fiind sensibili la chimicale nocive, aceti neuroni monitorizeaz injuriile asupra mucoasei gastroduodenale i semnalizeaz pentru iniierea msurilor de aprare prin eliberarea de neurotransmitori din terminaiile periferice. Cel mai important mesager este CGRP prin receptori pentru CGRP 1 i NO, n timp ce glutamatul nu pare s participe. Fibrele nervoase care conin CGRP sunt, de asemenea, prezente n mucoasa gastric uman, unde densitatea lor crete n jurul zonelor de ulceraie.
49
Prin intermediul transmitorilor lor, neuronii afereni chemosenzitivi cresc fluxul mucosal sangvin, secreia de mucus i bicarbonat, scad motilitatea i secreia de acid, crend astfel condiii pentru protejarea mucoasei. Implicarea neuronilor senzitivi n aprarea mucoasei gastro-duodenale a fost descoperit cu ajutorul capsaicinei, care acioneaz specific la nivelul neuronilor afereni care exprim receptori vanilici de tip 1 (VR 1). Aceti receptori sunt activai nu numai de gruparea vanilil cum ar fi cazul capsaicinei sau resiniferatoxinei, dar i de ionii H+, cldur i de anandamidele derivate din nucleul arahidonil. Receptorul VR 1 este astfel un sensor care integreaz stimuli variai ntr-un semnal neuronal. De importan particular este rolul pe care receptorii VR 1 l joac n reglarea fluxului sangvin mucosal n cazurile de rspuns la retrodifuziunea H+. Utiliznd un antagonist VR 1 asemenea capsazepinei, Akiba a descoperit, n anul 1999, c agresiunea aciditii asupra mucoasei duodenale la oareci crete fluxul sangvin mucosal prin stimularea receptorilor VR 1 ai neuronilor senzitivi, ceea ce duce la eliberarea de CGRP i formarea de NO, n timp ce produii de ciclooxigenaz nu sunt implicai. Ali factori intraluminali ce fac neuronii afereni s creasc fluxul sangvin la nivelul mucoasei gastroduodenale includ CCK care acioneaz la nivelul receptorilor CCKa, secretina i leptina. Dei secreia gastric este sub un control feed-back inhibitor prin eliberarea de CGRP sub aciunea aciditii luminale din terminatiile nervoase sensitive, secreia acid poate fi, de asemenea, crescut prin reflexe nervoase n care neuronii
50
afereni capsaicinsensibili rspund la distensia gastric sau la histamina eliberat de mastocite. Sistemul neuronal de alarm al stomacului poate fi declanat nu numai de stimuli periferici, dar i de la nivel central prin sistemul vagal. Aste se ntmpl n cazul injeciilor intracisternale de hormon eliberator de tireotropin (TRH). n plus, fa de stimularea rspunsului protector la injuriile acute, neuronii afereni capsacin senzitivi faciliteaz, de asmenea, repararea mucoasei afectate, iar funcionarea inadecvat a acestui sistem neuronal de alarm este presupus a micora rezistena esutului n faa factorilor de agresiune. Rolul receptorilor VR 1 i a neuronilor senzitivi n aprarea gastroduodenal este mai departe subliniat de observaia c aciunea protectoare a mai multor medicamente este legat de stimularea neuronilor capsaicin-sensibili afereni. Acest lucru este valabil pentru lafutidin, un antagonist al receptorilor de histamine H2, care are efect protector asupra mucoasei gastroduodenale i stimuleaz refacerea ei n cazul leziunilor experimentale prin intermediul stimulrii neuronilor capsaicin-senzibili i formarea de NO. Din cauza substratului de tip vanilyl (vanilyl-like), inhibitorul de ciclooxigenaza, amitolmetil-guacil, se pare c stimuleaz receptorii VR 1 ai neuronilor senzitivi, astfel scznd secreia acid, crescnd secreia de bicarbonat i prevenind leziunile induse de ctre indometacin. De vreme ce aceste aciuni sunt blocate de ctre capsazepina i un antagonist al receptorilor pentru GRP1, se pare c aciunea neuronal-stimulativ a amitolmetin-guacilului asupra neuronilor senzitivi contrabalanseaz influena nociv a
51
inhibitorilor de ciclooxigenaza. Un alt exemplu este triterpen saponina, momordin Ic, a cror abilitate de a inhiba golirea gastric la oareci depinde, n mare parte, de mecanisme nervoase sensitive. Supravegherea integritii mucoasei gastrointestinale de ctre sistemul imunitar Integritatea mucoasei gastrointestinale este supravegheat de ctre esutul limfoid asociat mucoasei (limfocite, PNM, macrofage, eozinofile, mastocite) care, sprijinit de celule mucoase specializate cum ar fi celulele prezentatoare de antigen M i celulele Paneth care secret peptide antibiotice. Important este faptul c nsi celulele epiteliului mucoasei au capacitatea de a rspunde atacurilor microbiene sau de alt natur, prin eliberarea de citokine care atrag celulele imune la locul agresiunii. Cercetrile n patogenitatea H. Pylori au avansat mult n nelegerea barierei imune a mucoasei i la modul n care contribuie la leziuni att factorii bacterieni ct i cei ai gazdei. Oricnd exist o leziune, o infecie sau alergie la nivelul tractului gastrointestinal, sistemul imun local va declana un rspuns inflamator. Acest rspuns inflamator i influena sa distructiv asupra esuturilor sunt guvernate de o gam de citokine. Spre exemplu, atacul H. Pylori asupra celulelor epiteliale duce la activarea factorului NF-kB i, ca urmare, la producerea i secreia de citokine. Printre ele, IL-8 este o molecul cheie pentru recrutarea PNM i iniializarea gastritelor. Odat ce sunt atrase i activate celulele imune, o varietate de
52
citokine proinflamatorii, ca IL-l, IL-6, IL-8 i IL-12, dar i de citokine antiinflamatorii ca IL-10, intr n joc (64). Exprimarea IL-4, care inhib secreia de IL-l, IL-6 i TNF- din microfage este redus de expunerea mucoasei gastrice de oarece la lipopolizaharidele H. Pylori. Dup Crabtree (1998)(22) IL-l fiind prototipul unei citokine proinflamatorii, controleaz o varietate de gene implicate n reacia inflamatorie i n distrucia tisular . Spre exemplu, IL-l blocheaz aciunea celulelor enterocromafin-like i determin apoptoz prin inducerea NF, kB, NOS i a proteinei proapoptotice Bax. Apoptoza produs de IL-l este suprimat de factorul bazic de cretere a fibroblatilor ( FGF ), care induce proteina antiapoptotica Bcl-2. Procese similare favorizeaz apoptoza i n infeciile gastrice cu H. Pylori. n plus, EL-1 scade proliferarea celulelor epiteliale gastrice, un efect care implic tirozin kinaza, protein kinaza C multe protein kinaze mitogen-activate. Abilitatea IL-l i a TNF- de a induce IL-8 n celulele gastrice epiteliale perpetueaz inflamaia prin rentrirea interaciunii dintre celulele epiteliale i cele imune. Aceste efecte a IL-l i a TNF- sunt inhibate de antiulcerosul pola prezinc, ce prin capacitatea de a scdea rspunsul inflamator al celulelor epiteliale contureaz un nou tip de mecanism de aciune. Sinteza de citokine, infiltrarea PNM i inflamaia sunt, de asemenea, declanate de injuriile chimice asupra mucoasei. Astfel, IL-l este indus de leziunile provocate de acidul acetic i se gsete n monocite, macrofage i fibroblatii de la baza leziunilor ulcerative. Aspirina i alte AINS cresc producerea de IL-l i TNF- n macrofage, aceste citokine stimuleaz
53
caspazele 1 i 3 n celulele epiteliale i endoteliale ale mucoasei gastrice la oarece, ducnd astfel la apoptoz i leziuni consecutive (22). Dup Baatar (1999), NO contrabalanseaz stimularea caspazelor induse de ctre citokine, o aciune care se pare c submineaz sigurana gastrointestinal crescut a AINS eliberatoare de NO. Antiulceroasele de tipul sulfglicozidelor i a sucrtului arat un mecanism similar de aciune n comparaie cu efectele antiinflamatorii i antiapoptotice ale indometacinului i ale lipopolizaharidelor caracteristice H. Pylori n stomacul de oarece. Aceste medicamente supreseaza creterea sintezei de endotelina-1 ai TNF, activitatea capsazei 3 i a exprimrii sintezei induse de NO, dar cresc exprimarea sintezei de NO constitutive. Ali factori imuni relevani includ cteva proteine induse de ctre citokine i care au efect PNM chemotactic, una dintre ele fiind asociat cu ntrzierea vindecrii dat de ctre indometacin n cazul ulceraiilor produse de acidul acetic. Partea apical a celulelor epiteliale gastrice umane exprim factorul accelerator de descompunere (CD 55) o protein complementar de reglare care protejeaz esutul de activare autolog a complementului. Un rol n homeostazia mucoasei poate fi invocat din observaia c exprimarea CD 55 este crescut n gastritele la om i leziunile ischemice de reperfuzie la oarece (110). Aprarea gastroduodenal vindecarea rapid
54
final:
restituia
Dac toate mecanismele imediate de rspuns sunt depite i leziunea devine manifest, aprarea final const n repararea rnilor. Iniial, continuitatea epiteliului de suprafaa este restabilit printr-un proces de regenerare care implic alungirea i migrarea lateral a celulelor mucoasei de suprafaa deasupra unei membrane bazale intacte. Eforturile de refacere ale epiteliului urmeaz inerent dup leziunile produse de inflamaie i sunt guvenate de peptidele speciale secretate de celulele epiteliale, citokine i factori de cretere. Reconstrucia final a mucoasei necesit nlocuirea proliferativ a esutului afectat, angiogeneza, remodelarea arhitecturii normale a mucoasei i redobndirea funcionalitii sale fiziologice. Muli dintre factorii importani de recuperare a mucoasei afectate suport modificri n exprimarea lor n timpul procesului de vindecare, aa cum se ntmpl pentru sintezele de NO induse i constitutive. nainte de nceperea procesului, sinteza indus de NO cu efect proinflamator este stimulat printr-un proces dependent de IL-l n cazul leziunilor produse de acid acetic la nivelul mucoasei la oarece, ca i n celulele epiteliale, endoteliale i ale laminei propria din mucoas gastric uman infectat cu H.Pylori (McCarty, 1999). Dup acelai autor, n timpul progresiunii procesului de vindecare a leziunilor experimentale, activitatea NOS-ului scade, n timp ce activitatea iniial supresata a NOS-ului constitutiv (cu aciunea sa inflamatorie) ncepe s creasc. n concordan, producia n exces de NO la oarecii cu hipertensiune portal poate contribui la inhibiia proliferrii epiteliului gastric, n timp ce stimularea controlat a sintezei de NO de ctre NOS-constitutiv este un
55
mecanism n care heparina i protamin sulfatul promoveaz angiogeneza i vindecarea leziunilor n ulcerul produs de acidul acetic. n schimb, ntrzierea reparrii leziunilor ulceroase n cazul fumatului este, n parte, atribuit scderii activitii NOSului constitutiv (McCarty, 1999). Descoperirea COX-2, care este indus de inflamaie i leziuni tisulare i corelarea toxicitii gastrointestinale a AINS cu efectul de inhibiie a COX-1 au dus la dezvoltarea de AINS cu proprieti COX-2 selective, ceea ce a dus la creterea tolerabilitii gastrice a acestor AINS (161). Exist, oricum, ntrebri dac COX-2 este doar o entitate patologic sau dac are i un rol fiziologic. Gastritele produse de H.Pylori sunt asociate cu o inducere a enzimei COX-2 n celulele fibroblastice epiteliale parietale i mononucleare ale mucoasei. n stomacul de oarece, COX-2 este stimulat de IL-l dependent n ulcerele produse de acidul acetic i de ischemia de reperfuzie, n timp ce activitatea COX-1 rmne practice neschimbat. Observaia c in vitro inhibitorii de COX-2 scad angiogeneza la nivelul epiteliului gastric uman i agraveaz leziunile din ulcerul de reperfuzie la oarece, ntresc ideea c COX-2 joac un rol n vindecarea ulcerului (76). Toate etapele regenerrii mucoasei se afl sub controlul factorilor de cretere. Vindecarea unei leziuni n straturi monostrat cultivate ale mucoasei oxintice canine este stimulat de FGF, EGF, TGF (tissue growth factor), de factorul de cretere similar insulinei, de peptidele specializate ale celulelor
56
epiteliale i de IL-l, ultima acionnd ntr-o manier asemntoare cu TGF (30). Receptorii EGF, care sunt activai de EGF i TGF apar n celulele epiteliale ale mucoasei de oarece i regleaz nu numai migrarea celulelor epiteliale ci i proliferarea mucoasei. TGF joac acest rol, n special, n condiii normale i dup leziunile acute, n timp ce EGF intr n rol, mai ales, n timpul vindecrii ulceratiilor. Citokine c IL-1 contribuie la stimularea iniial a EGF, TGF, TGF i al factorului de cretere hepatocitar n stomacul de oarece cu ulcer produs de acid acetic (72). n timpul procesului de vindecare, un nou strat de celule epiteliale secretoare de EGF i ali factori de cretere se dezvolt, iar majoritatea celulelor de la marginea ulceraiei exprim n exces receptori pentru EGF. Interferenele cu EGF duc la ntrzierea reparaiei, ceea ce poate explica de ce fumatul prejudiciaz vindecarea ulcerelor experimentale prin scderea nivelului de EGF. n schimb, efectul heparinei de accelerare a vindecrii poate fi n parte produs prin creterea nivelului de producere a EGF i FGF. n timp ce EGF i FGF faciliteaz predominant refacerea epiteliului, FGF i factorul de cretere endothelial (VEGF) promoveaz restauraia laminei propria a esutului conjunctiv i a microvascularizatiei (30). Angiogeneza ncepe n mucoas din zonele de margine ale leziunilor ischemice produse de etanol i este asociat cu o cretere a VEGF i ARNm.
57
Dup Beinbornn (1994), un rol al VEGF endogen n angiogenez a fost demonstrat prin abilitatea VEGF-inhibitorilor de a bloca formarea de noi microvase. Ali factori de cretere cum ar fi peptidele trifoice, factorul de cretere insulin-like, factorul de cretere hepatocitar i factorul de cretere cheratocitar au fost, de asemenea, implicate n regenerarea mucoasei gastrointestinale dup leziuni. n plus, noi peptide se altur listei factorilor de cretere, respectiv al adrenomedulinei i posibil a leptinei. Adrenomedulina a demonstrat efecte vasodilatatorii, de stimulare a creterii i angiogenetice i a fost precizat ca facilitant a refacerii mucoasei gastrice la oarece, n vitro. Necroza etanol-indus la nivel gastric conduce la o stimulare a sintezei de adrenomedulina i de receptori ai si la nivelul marginilor ulceraiei, n timp ce exprimarea de peptide n mucoas gastric la oarecii cu hipertensiune portala o scade (160).
58
II.
SISTEMUL PORT HEPATIC
Sistemul portal venos ncepe i se termin n capilare (59), mai exact ntre capilarele intestinului i sinusoidele hepatice (114). Sistemul port deriv din venele care dreneaz sngele din poriunea abdominal a tubului digestive, cu excepia poriunii inferioare a canalului anal. De asemenea, mai colecteaz i sngele de la nivelul splinei, pancreasului i colecistului. Vena port se formeaz n dreptul vertebrei L2 retropancreatic, prin confluena venei mezenterice superioare (VMS) cu vena mezenteric inferioar (VMI) i cu vena splenic (VS). Tributare mai sunt venei porte i vena gastric stng, vena piloric i venele paraombilicale. Lung de 4,8 - 8 cm i groas de 1,2 cm, vena port ptrunde n ficat, ncepe s se dicotomizeze i se termin n sistemul capilar venos (sinusoidal) intralobular hepatic. Din capilarele sinusoidale sngele venos i arterial trece n vena centrolobular, apoi n vena sublobular, n continuare n vena suprahepatica i, n final, se vars n vena cav inferioar. Peretele capilarelor sinusoidale este format dintr-un singur rnd de celule, dar de diferite tipuri: 1) celulele endoteliale, fenestrate (cu orificii de 100 nm diametru), cele mai numeroase;
59
2) celulele Kupffer. cu rol de macrofag local, dar i cu activitate de sintez a unor proteine plasmatice; 3) celulele Ito. depozitante de lipide, denumite i celule stelate, situate n spaiul Disse. Ele pot acumula n picturile lipidice din citoplasm vitamina A, administrat exogen (57). Sinusoidele sunt neregulat dilatate, stratul endotelial este discontinuu, nu au lamina bazala i nici diafragme peste fenestrele citoplasmatice. Capilarele sunt separate de cordoanele hepatocitare prin spaiul Disse, care conine rare fibre de reticulin i microvilii hepatocitelor i care permit schimburi active bidirecionale ntre snge i celulele hepatice. Hipertensiunea portal reprezint o cretere a presiunii hidrostatice n vena port i tributarele ei. Patogenia hipertensiunii portale trebuie analizat innd cont de datele fiziologice normale ale circulaiei portale. Presiunea portala (P) este determinat de fluxul venos portal (Q) i de rezistena vascular la acest flux (R), conform ecuaiei P= QxR. Fluxul sngelui hepatic normal este de 1,5 1/min, vena port acoperind 4/5 din acesta. Presiunea venei porte este de 5-8 mm Hg, iar cea a venelor hepatice, inclusiv a venei cave inferioare este de 1-2 mm Hg. Gradientul de presiune n sistemul nervos portal i cel venos hepatic este de aproximativ 4 mm Hg (153; 71). n microcirculaia hepatic raportul rezistenei pre/post sinusoidal este de aproximativ 49,1 n mare contrast cu cel din muchiul scheletal, n care acest raport este 4,1 (39). Aceast situaie hepatic este necesar i poate fi privit c fiind un
60
mecanism de protecie la nivelul ficatului, dac lum n considerare faptul c endoteliul sinusoidelor este discontinuu i ar favoriza exudarea proteinelor plasmatice. De asemenea, ca un aspect particular n microcirculaia hepatic este interrelaia dintre artera hepatic i fluxul sngelui venos; o scdere a acestuia din urm sau o scdere a presiunii sinusoidale, determin, reflex, o cretere a fluxului arterial hepatic, meninndu-se astfel perfuzia lobulului, rspuns generat de aciunea vasodilatatoare a adenozinei. n sens invers, o cretere a presiunii n sinusoide descrete fluxul arterial hepatic (68). Hipertensiunea portal este considerat ca stabilit atunci cnd presiunea venoas "liber", exprimat prin cateterizare, este mai mare de 6 mm Hg; sau alternativ printr-o presiune a pulpei splenice mai mare de 15 mm Hg sau o presiune venoas portal direct mai mare de 21 mm Hg. Locurile posibile de rezisten crescut a fluxului portal pot fi separate sau n combinaii: presinusoidale extrahepatice sau intrahepatice, sinusoidale sau postsinusoidale. Rar, hipertensiunea portal poate apare c rezultat al unei comunicri intre artera splahnic i sistemul venos portal sau ntre artera hepatic i vena port. Deci, hipertensiunea portala poate apare prin creterea rezistenei la flux n sistemul venos portal, prin creterea fluxului sangvin n vena port. Evenimentul iniial n patofiziologia hipertensiunii portale este creterea rezistenei vasculare la fluxul portal, cauzat la nceput de modificri structurale de fibroz i de noduli regenerativi, care comprim venulele centrale. La aceast
61
se adug, ca parte a creterii rezistenei vasculare, edemaierea hepatocitelor i capilarizarea sinusoidelor hepatice prin pierderea fenestraiilor endoteliale i a formrii de colagen n spaiile Disse (132; 99). Creterea fluxului sangvin n vena port apare ntr-un stadiu mai avansat a hipertensiunii portale i contribuie la meninerea agravarea ei. Dei modificrile structurale sunt cele mai importante n apariia rezistenei vasculare intrahepatice, s-a dovedit c i ali factori contribuie semnificativ la aceasta. Unii ageni farmacologici pot reduce rezistena vascular intrahepatic cu 20-30% (13; 118), cum ar fi unele substane vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, verapamilul, taliclomida (74). Dintre substanele vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, cea mai mare atenie a fost acordata oxidului nitric (NO), generat de cel puin trei izoenzime, respectiv NO sintezele de tip 1, tip 2 sau de tip 3 (Vallance i Moncada, 1991), ultimele dou fiind cele mai responsabile i determinante ale sindromului circulaiei hiperdinamice (105). Printre substanele vasodilatatoare implicate n iniierea hipertensiunii portale mai sunt incriminate i monoxidul de carbon, adrenomedulina, srurile biliare, glucagonul, eicosanoidele s.a. Cel mai interesant i cel mai studiat agent vasoconstrictor cu rol n reglarea hipertensiunii portale este endotelina, n special endotelina 1 ( ET 1 ), care apare crescut la pacienii cu hipertensiune portala (120; 2) Au fost identificate dou tipuri de receptori pentru endotelina: ET-A i ET-B. Rspunsul mediat de ET-A este de vasoconstricie. Ea determin
62
vasoconstrictia fibrelor musculare netede,n timp ce ET-B, prin legarea endotelinei de celulele endoteliale elibereaz oxid nitric (NO) i relaxeaz muchii netezi. Producerea de endotelina este favorizat de o varietate de stimuli - unii dintre ei relevani pentru hipertensiunea portala cum ar fi hipoxia, endotoxin,citokine ca TGF i stresul (117). Endotelina acioneaz diferit asupra vasculaturii hepatice, intrasinusoidal asupra celulelor stelate hepatice, mediat de receptorii ET-A sau asupra venulelor portale prin receptorii ET-B. n consecin logic, s-a investigat efectul unor antagoniti ai endotelinei n hipertensiunea portala (142). Studii experimentale (21) au artat c, ntr-adevr, inhibarea receptorilor ET-A amelioreaz hipertensiunea portal, demonstrnd efectele antifibrotice a blocadei cronice ET-A n ductele biliare ligaturate, la animale. Printre ali poteniali factori importani ai sistemelor vasoconstrictoare trebuie reinut si angiotensina II care, prin receptorii ET-A interacioneaz cu NO, care este astfel activat n ciroz (19; 89). S-a artat recent c angiotensina II afecteaz direct celulele stelate hepatice (11). Un alt peptid vasoconstrictor i anume urotensina II este propus s fie cercetat, fiind considerat a interveni n hipertensiunea portala (Ames i colab., 1998). Un posibil mediator al rezistenei sinusoidale, considerat de mare important i principal responsabil al fibrogenezei hepatice este reprezentat de ctre celulele stelate. Celulele stelate reprezint 5-8% din celulele ficatului uman i 13% din
63
volumul celulelor sinusoidale (123). Ele sunt localizate n spaiile Disse, sub bariera endotelial. Corpul celular emite prelungiri primare citoplasmatice lungi, paralele cu sinusoidele, din care prelungiri se desprind ramuri secundare care ptrund printre hepatocite. Unele celule stelate conin neuropeptide, cum ar fi substan P, neuropeptidele Y, somatostatina i peptidele legate de genele calcitoninei (143). n ficatul normal, celulele stelate depoziteaz vitamin A, sintetizeaz componente ale matricei extracelulare (glicozaminoglicani, proteoglicani), metaloproteinaze, citokine, factori de cretere (37) i joac un rol important n refacerea fluxului sangvin intrahepatic. n leziunea acut sau cronic a ficatului celulele stelate se difereniaza n celule de tip miofibroblastic, prolifereaz, devin foarte active fibrilogenetic n producerea de matrice extracelular i au ca rezultat, ntr-o prima faz, fibroza ficatului, iar n final ciroz hepatic. Activarea i proliferarea celulelor stelate sunt determinate de citokine i de mai muli factori de cretere, dintre care cei mai importani par a fi factorul de cretere i factorul plachetar de cretere. n ultima vreme se efectueaz studii ample asupra aparatului contractil al celulelor stelate activate i a agenilor care determin contracia sau relaxarea lor. Muli dintre aceti ageni au i fost identificai i multe dintre cile care asigur contracia i relansarea deja descris n muchiul neted, dar nu au fost demonstrate ca fiind existente n totalitate n celulele stelate. n mecanismele contraciei, prezente i n celulele stelate, sunt implicai mai muli factori:
64
- fosfoinozitidaza C. denumit adesea fosfolipaza C, care prin produii de hidroliz genereaz doi mesageri secundari importani, respectiv calciul i proteinkinaza C. Calciul este crescut n celulele stelate prin hidroliza inozitol lipideior, sugernd astfel rolul lor n contracia acestor celule (Ramadari, 1991), aciune asociat cu reglarea voltajului de tip L care opereaz canalele de calciu i care mediaz influxul de Ca2+ i contracia indus de KCL (12). Se dovedete astfel c ionul de calciu are rol n medierea forei contractile generat de celulele stelate ntr-un mod asemenator cu cel din muchiul neted. Diacilglicerolul care rezult din aciunea hidriolitica a fosfolipazei C activeaz proteinkinaza C, care dezvolt i susine contracia muchiului neted, dar rolul ei n efectul contractil al celulelor stelate a fost puin investigat, deci implicarea ar putea fi demonstrat de observaia c inhibarea enzimei previne rspunsul celulelor stelate la ET-1 (Kawado i colab., 1993).
Mecanismele contraciei celulelor stelate a) Fosfolipaza D, activat de stimularea proteinkinazei C va fi al doilea mesager al acidului fosfatidic, producnd o reorganizare a citoscheletului cu rol reglator al contraciei. n
65
aceast activitate fosfolipaza D acioneaz mpreun cu actina F i cu alte trei proteine: vinculin, talina i actinina. Aceste date sugereaz c investigarea lor n contracia celulelor stelate hepatice promit noi i fructuoase arii de cercetare n viitor (123). b) Fosfatidilinozitol-3-kinaza mediaz ansamblarea actinei, dar rolul enzimei n contracia celulelor stelate este necunoscut n prezent. c) Rho face parte din familia Ras. Unii efectori de Rho i cei mai bine caracterizai au fost Rho-kinazele (serin/treonina kinazele), care fosforileaz filamentele intermediare c vimentina i particip la inducia fibrelor de stres i la contracia celular. n celulele stelate, Rho-kinazele stimuleaz activarea miozinei, sugernd rolul n generarea forei contractile (Yanase i colab., 2000). d) Endotelina-1 (ET-1 vasopresin i acidul lizofosfatidic sunt trei proteine care au fost gsite c provoac, prin fosforilare, contracia-relaxarea celulelor hepatice, dar datele cunoscute sunt nc foarte puine n acest sens. e) Lanul de miozin uoar fosforilat n conexiune cu Rho-kinazele este discutat pentru intervenia lui n procesul de contracie al celulelor stelate hepatice (4). Mecanismele relaxrii celulelor stelate Fa de cele cunoscute privind mecanismele contraciei celulelor stelate, cile care regleaz relaxarea lor sunt puin tiute, dei acestea ar avea majore implicaii clinice.
66
a) Adenozinmonofosfatul ciclic, n concentraie crescut reduce contracia celulelor stelate prin activarea kinazei G i prin redu-cerea influxului de calciu (122). b) Miozin kinaza formeaz fibrele de stres i adeziunile lor focale; inhibiia ei duce la dispariia acestor aspecte n celulele stelate activate. Substanele vasoactive pot influena contractilitatea celulelor stelate i au fost mult studiate n ultima vreme. Cel mai important ca efect i cel mai studiat este agentul vasoconstrictor - endotelina 1 - care acioneaz prin forme de receptori; mai discutate sunt ET-A i ET-B (cu dou izoforme ET-B1 i ETB2). Receptorii ET-A i ET-B sunt prezeni pe celulele stelate i pe hepatocite, n timp ce receptorii ET-B sunt prezeni pe endoteliul sinusoidal i pe celulele Kupffer (56). S-a demonstrat la pacienii cu ciroz c exist o direct relaie ntre abunden receptorului ET l ARNm i gradul hipertensiunii portale. O blocare a receptorilor ET prin antagoniti ai receptorilor ET-A i ET-B scade hipertensiunea portal, fapt artat pe unele modele de ciroz experimental. Pe lng endotelin, un alt factor, respectiv oxidul nitric (NO), este la fel de important i studiat. Pe lng acetia mai sunt implicate n contracia/relaxarea celulelor stelate i ali ageni ca: adrenomedulina (vasodilatatoare), care are receptori funcionali pe celulele stelate (Gorbin i colab., 2001). Somatostatina inhib secreia de glucagon (vasodilatator), cu efect asupra fluxului portal i care, c rspuns
67
la activarea receptorilor specifici determin inhibarea parial a ET-1, care induce contracia celulelor stelate. Eicosanoidele , dei cu diferite efecte asupra fluxului portal, nc nu li s-a precizat rolul n hipertensiunea portal. Unele prostaglandine (PGI2 i PGE2) produc relaxarea celulelor stelate, altele ( tromboxanul, PGF2 ) induc contracia lor (61), iar leucotriena D4, cuplat cu creterea de Ca2+ determin contracia. Hormonul antidiuretic (vasopresin) vasoconstrictor, este folosit cu succes n tratamentul hemoragiilor variceale acute; rombina, la fel c vasopresina, mpreun cu calciul aflat n concentratrie crescut provoac contracia n celulele stelate activate; angiotensina II crete rezistena vascular intrahepatic i hipertensiunea portal n ciroz, determin proliferarea i contracia celulelor stelate (11 ); substana P crete la ciroticii decompensai, dar implicaia ei nu este nc elucidat. Substanele vasoactive produc contracia celulelor stelate active, contracie care a fost direct cuantificat. Astfel, o singur celul stelat se contract cu o for de 0,69 dini sau 14.000 dini/cmp, care este mai mare dect presiunea sinusoidal la cirotici, indicnd astfel c celulele stelate pot determina constricia sinusoidelor i astfel s contribuie la creterea rezistenei sinusoidale (152). Patogenia molecular a hipertensiunii portale aflat n faz avansat de cunoatere impune, dup Reichen i colab. (1988) (121) cteva concluzii i criterii de diagnostic i tratament:
68
- sindromul circulaiei hiperdinamice este factorul major n iniierea i meninerea hipertensiunii portale; - n afar de NO, ali ageni ca adrenomedulina i acizii biliari sunt, probabil, vasodilatatori implicai n meninerea circulaiei hiperdinamice; - paradoxul aparent al vasoconstrictorilor crescui este atenuat de hiporeglarea receptorilor lor i pot fi considerai c ncearc o corectare a tulburrilor circulatorii. nelegerea alterarilor care duc la circulaia hiperdinamica realizeaz o baz patofiziologica pentru tratamentul farmacologic al hipertensiunii portale. Se poate spune clar c fibroz rmne principal cauza a creterii rezistenei vasculare n bolile hepatice. Deoarece celulele stelate hepatice au un rol important n dezvoltarea fibrozei hepatice, cele mai multe eforturi s-au fcut n a gsi medicamentele care s stopeze acest proces celular. Multe dintre aceste medicamente urmresc scderea fluxului sangvin portal, prin diminuarea contractilitii celulelor stelate, inducerea relaxrii lor i stimularea aciunii antifibrotice. Cu toate acestea, dei studii experimentale arat ca fibroz hepatic este parial reversibil, rezoluia complet a cirozei, cu restabilirea histofiziologica hepatocitara nu este nc posibil. n acest sens, studii experimentale pe animale de laborator au fost efectuate prin administrarea oral de receptor de antagonist de ET-A i prin ligaturarea ductului biliar, cu rezultate de ameliorare a tensiunii portale i a fibrozei. Dar pn n prezent, pentru antagonistii ET-A i pentru enzimele
69
inhibitoare de convertire a endotelinei, nu sunt nc date semnificative n vivo. Rezultatele optimiste obinute in vitro pentru implicaia NO n ciroz nu sunt nc confirmate i in vivo. ( 168 ). Se aplic, cu rezultate mulumitoare, unele medicamente cum ar fi: - propanololul - cel mai folosit profilactic pentru hemoragia variceala, prin blocarea simultan a receptorilor 1adrenergici, cu scderea debitului cardiac i a 2-receptorilor din teritoriul splahnic, determinnd vasoconstrictia, cu scderea perfuziei portale (120). Cu eficient n scleroterapia variceala a fost propus i polidocanolul la pacienii cu risc crescut de sngerare; - somatostatina i analogul su ocreotidul reduce presiunea portala printr-un efect imediat splahnic vasoconstrictor, cum sunt glucagonul, VIP, substan P (Forb i colab., 1998). Are i aciune antifibrotica i efect de relaxare asupra celulelor stelate, la nivelul crora scade i procesul fibrilogenetic de sintez a colagenului I i II; - vasopresina (hormonal antidiuretic) are eficacitate ntre 29% i 74% (68). Vasopresina scade presiunea venoas portal datorit efectului vasoconstrictor asupra arterelor splahnice, acionnd asupra receptorilor V1 de la nivelul musculaturii netede vasculare i a receptorilor V2 localizai la nivelul celulelor epiteliale ale tubilor colectori din rinichi, precum i prin posibile efecte precoagulante (39);
70
- Y-27632, inhibitor al Rho kinazei scade contracia, proliferarea i migrarea celulelor stelate, reduce constricia venei porte indus de E -1 sczut (Iwamoto i colab., 2000). - Losartan, un receptor antagonist specific pentru AT-1, blocheaz efectele angiotensinei II asupra contraciei i proliferrii celulelor stelate, descrete semnificativ hipertensiunea portala la bolnavii cu ciroz hepatic (133) i mai are i o aciune antifibrotic. n afar de tratamentul farmacologic, care se adreseaz posibilelor cauze care stau la apariia hipertensiunii portale, celelalte terapii se adreseaz n special hemoragiilor variceale (esofagiene, gastrice, colecistice) sau de la alte nivele "ectopice" digestive (duodenale, jejuno-ileale, colonice, rectale i anorectale) sau n alte organe (vaginale, vezicale, intraperitoneale).
71
Gastropatia portal-hipertensiv
Numit i gastropatie digestiv, gastropatia portalhipertensiv prezint modificri histologice ale mucoasei i submucoasei gastrice la pacienii cu hipertensiune portal. Modificrile endoscopice se prezint sub 2 forme : zona blnd, cu trei aspecte caracteristice: 1) rash scarlatiniform al mucoasei; 2) edem superficial, dnd aspect dungat suprafeei gastrice i, 3) aspect mozaicat sau de piele de arpe; zona sever cu dou aspecte caracteristice, care sunt: 1) spoturi roii, cu aspect mozaicat al mucoasei, asemenea varicelor esofagiene i, 2) hemoragie gastric difuz. Leziunile caracteristice ale gastropatiei portalhipertensive apar la diferite nivele gastrice (fornix, cap gastric, antru sau pangastric), fornixul fiind ns cel mai greu afectat (141). Studii morfometrice, electronooptice au permis diferenierea dintre dilataia i ectazia vascular n gastropatia portal-hipertensiva; prima reprezint o expansiune a lumenului vascular, poate fi nespecific, artefactoriala, n timp ce ectazia este prezena cu modificri structurale ale peretelui vascular, care conduc la o mai puternic mrire a lumenului fa de cel al dilataiei.
72
Diametrul lumenului vascular n ectazie poate crete pn la o valoare echivalent cu cea a criptelor gastrice i poate fi cu sau fr extravazare de hematii. Lumenul capilarelor din mucoas gastric cu hipertensiune portal este ngustat datorit hipertrofiei celulelor endoteliale, iar venele au lumenul crescut fa de normal. Riscul de sngerare al bolii gastrice nu se coreleaz cu hipertensiunea portal i nici cu severitatea bolii hepatice , iar incidena exact a hemoragiei nu se cunoate precis, dup unii apreciat ca fiind de 30 % la pacienii cu hipertensiune portal. Au fost descrise dou aspecte ale bolii hemoragice: unul acut, cu hematemez sau/i melen, cu sau fr modificri hemodinamice, altul cronic, mai frecvent, fr episod hemoragic/hemoragipar evident, avnd drept criteriu orice scdere de peste 2 g hemoglobin/dl fa de valoarea normal. Frecvena sngerrilor cronice este de 35% n formele blnde ale gastropatiei hipertensive portale, i de 90% n cele severe Dup Viggiano i Gostout (1992) (158), prezena gastropatiei hipertensive portale nu merge n paralel cu severitatea hipertensiunii portale (evaluat prin gradingul varicelor esofagiene) i nici cu severitatea bolii hepatice (evaluat prin scorul Child-Pugh); boala apare mai frecvent la bolnavii cu ciroz, iar severitatea ei crete dup scleroterapia endoscopic a vericelor esofagiene. n ncheiere se poate reine faptul c nivelul de cunoatere i nelegere a bazelor moleculare ale hipertensiunii
73
portale este cheia dezvoltrii de noi scheme de tratament n sindromul circulaiei hiperdinamice, descris de Kowalski i Abelman n 1953 (65), i precizat mai recent de ctre Abelman, n l992 (1). Cunoaterea patofiziologiei hipertensiunii portale a evoluat, astfel, de la simplele concepte ale obstruciei venelor portale i de la modificrile arhitecturale ale ficatului, la nelegerea strii hemodinamice prin componentele neurale, celulare, umorale i moleculare care acioneaz prin procese endocrine, paracrine i autocrine. Toi aceti ageni influeneaz i provoac un rspuns hemodinamic n circulaia portala, colateral i sistemic.
74
III.
Diagnostic, inciden i importan clinic Diagnosticarea GPH se realizeaz endoscopic. "The New Italian Endoscopic Club" a fcut o clasificare asupra severitii GPH, ce ia n calcul prezena a patru tipuri de leziuni (Carpinelli, 1997): modelul MOZAIC; leziuni roii punctiforme; pete roii sub aspect de boabe de cirea; pete brun-negricioase. n formele uoare de GPH, mucoasa gastric se prezint, de obicei, "edematoas", roiatic, mozaicat, sub aspectul de "piele de arpe". Formele grave implic prezena pe mucoasa gastric a petelor roii, asemanatoare boabelor de cirea, cu o friabilitate ridicat, putnd adesea sngera n timpul interveniei endoscopice. n GPH, anomaliile mucoasei gatrice sunt localizate, n majoritatea cazurilor, specific n regiunea corpului i fundului gastric, dar schimbri similare "GPH-LIKE" au fost descrise i n alte regiuni ale tractului gastrointestinal, precum rectul, colonul i intestinul subire. ntr-un studiu realizat de Gupta (1996), 61% din cei 230 de pacieni afectati de ciroz hepatic ce prezint varice esofagiene erau suferinzi de GPH, iar 14% au fost diagnosticai
75
cu duodenopatie portal hipertensiv. n urma acestui studiu s-a constatat o asociere semnificativ ntre GPH i varicele gastroesofagiene. GPH are o incinden de 65% ntre pacienii cirotici portal hipertensivi. Dup Pique (1996) (113), aproximativ 6590% dintre acetia sufer de forme uoare de GPH, 10-15% prezentnd forme severe i probabilitatea de apariie a GPH, care este considerat a fi dependent de etiologia hipertensiunii portale i a severitii bolii hepatice. Totui, boala poate aprea i la pacienii care nu sufer de ciroz.Sarin i colab.(1997) (127), ntr-un studiu realizat pe 105 pacieni, au constatat c 35 dintre acetia erau cirotici, 25 prezenau fibroz portal necirotic, 46 obstrucie portal extrahepatic, iar 2 au fost diagnosticai cu sindromul BUDDCHIARI. Din cei 30% la care s-a instalat GPH, dup o perioad de 3 luni de tratament a varicelor esofagiene, 55% erau cirotici iar 15% aveau fie obstrucie portal extrahepatic, fie fibroza portal necirotic. ntr-un studiu mai larg, pacienii au fost urmrii pe o perioad de 2 ani, constatndu-se o incinden de 56% a GPH. Boala a fost prezent la 61% dintre subiecii cirotici, la 54% dintre cei cu fibroz portal necirotic i la 20% dintre cei cu obstrucie extrahepatic a venei porte. O incinden semnificativ a GPH a fost gsit la pacienii aflai n ateptarea transplantului hepatic. ntr-un studiu realizat de Zaplan i colab. (1999), 120 de pacieni au fost cercetai endoscopic, naintea transplantului hepatic. Toi pacienii erau cirotici, avnd 34% CHILD A, 49% CHILD B, 17% CHILD C. S-a constatat c 73% dintre pacieni prezentau varice esofagiene, 62% GPH (sever n 23% din cazuri), iar 16% varice gastrice. Urata i colab. (1998) au gsit o incinden crescut a GPH la pacienii crora li s-a practicat terapia de tip
76
TIPS (sunt transjugular intrahepatic portosistemic), pentru hemoragiile asociate hipertensiunii portale. n acest studiu 83% din pacieni au fost diagnosticai cu GPH naintea acestei proceduri. n general, pacienii care dezvolt GPH sufer de afeciuni hepatice severe, putndu-se considera GPH ca fiind un marker al unor afeciuni hepatice mai severe la pacienii cirotici. S-a sugerat, de asemenea, ca GPH este un precursor al varicelor hemoragice. ntr-un studiu realizat de Zoli i colab. (1996) pe 34 de pacieni cirotici s-au examinat dimensiunile varicelor esofagiene. Prezena varicelor gastrice i a GPH au fost singurii predictori independeni ai varicelor hemoragice. Prin urmare, GPH nu este numai un semn al afeciunii severe a ficatului, dar poate conduce la pierderi semnificative de snge. n ciuda faptului c pacienii cu GPH pot prezena melen, cel mai adesea sufer de anemie cronic (40; Zoli, 1996). Factori implicai n evoluia GPH Ca urmare a practicrii intense a scleroterapiei i a bandrii n anii '80 - '90, s-a ajuns la efectuarea unor studii care au raportat o strns legatur ntre tratamentul endoscopic al varicelor esofagiene i evoluia GPH. ntr-un studiu realizat de Sarin i colab. (1997) (127), pe o perioada de 52 de luni, GPH sa agravat dramatic dup scleroterapie. n acest studiu, 10,5% din pacienii cirotici prezenau GPH naintea efecturii scleroterapiei, iar 55% au dezvoltat diagnostic cu GPH dup scleroterapie. n plus, prezena GPH a fost asociat cu o accentuare a afeciunii hepatice. Totui, nu s-a semnalat o corelaie ntre GPH i creterea presiunii n varice. Numeroase alte studii au susinut, de asemenea, asocierea scleroterapiei cu agravarea GPH. Printr-un studiu condus de Gupta i colab. (1996) s-a constatat o accentuare
77
remarcabil a GPH n decursul a 2 ani dup scleroterapie. Dintre aceti pacieni 39% au fost diagnosticai cu GPH naintea scleroterapiei, n comparaie cu 79% dup aceasta operaiune. Ulterior s-a pus problema ligaturrii varicelor ca variant, pentru a nu agrava GPH. ntr-un studiu, Jain (1997), care i-a pus aceast problem, 88 de pacieni cu hemoragie variceal au fost supui fie scleroterapiei, fie ligaturrii variceale. Ligaturarea a avut ca rezultte micorarea hemoragiilor i reducerea complicaiilor. n ciuda acestui fapt, sa constatat c, pe termen lung, recurena variceal i severitatea GPH au fost puternic crescute n cazul grupului de pacieni care au suferit ligaturarea varicelor n comparaie cu cel n care subiecii au parcurs scleroterapia. Nu a fost semnalat nicio diferen n rata de supravieuire n cele dou cazuri. Interesant este, ns, faptul c un alt studiu a avut rezultte total opuse celui de mai sus. Acest studiu s-a realizat pe 95 de pacieni, tratai de asemenea fie prin scleroterapie, fie prin ligaturarea varicelor, cu rezultte similare n stoparea hemoragiilor. Complicaiile datorate reapariiilor hemoragiilor au fost ns mai sczute n cazul pacienilor "ligaturai". Concluzia studiului a fost c, pe termen lung, recurena variceala a fost mai crescut n cazul pacienilor "ligaturai", iar GPH a fost de 10 ori mai pronunat n cazul pacienilor care au folosit scleroterapie. ntr-un alt studiu realizat de Hou i colab. (1995) (50), probabilitatea modificrii severitii GPH nu a fost corelat cu metoda de stopare a hemoragiilor. Se pare, prin urmare, c intensificarea GPH dup ligaturarea variceal poate fi doar o consecin a creterii severitii bolii hepatice de-a lungul timpului. La ora actual nu se poate spune cu precizie ca obliterarea varicelor contribuie semnificativ la creterea riscului de a dezvolta GPH; de
78
asemenea, nu s-a ajuns la o concluzie cu privire la riscul prezent n cele dou tipuri de intervenie asupra varicelor. ISTORIC Acest aspect a fost cercetat prin 2 studii de mare anvergur de ctre Carpinelii i Sarin (2000) (128). n primul studiu (Italia), 315 pacieni cirotici au fost examinai endoscopic la fiecare 6 luni n decursul a 3 ani; GPH a fost semnalat n 80% din cazuri, corelat fiind cu durata bolii hepatice, cu prezena i dimensiunile varicelor esofagiene i cu interveniile scleroterapeutice. Autorii au demonstrat n final c : la 23% s-a constatat o agravare a GPH, 23% au prezenat ameliorari, 25% au prezenat fluctuaii ale bolii, iar la 29% GPH s-a stabilizat. Un studiu realizat n India a comparat istoria natural a GPH la pacienii diagnosticai "de novo" cu cea a pacienilor diagnosticai dup scleroterapie. Din 967 de pacieni care s-au prezenat cu sngerri variceale, GPH (sau GAVE) au fost depistate numai la 88 pacieni (91% din cazuri). Rezulttele la 22 de pacieni care prezenau GPH nainte de scleroterapie au fost comparate cu cele ale pacienilor care au dezvoltat boala dup intervenie. Pacienii GPH "pre-existenti" au fost predispui mai mult procesului bolii (18% vs 9,4%) i hemoragiilor (32% vs 4,7%). Prin urmare, dac GPH a aparut dup scleroterapie a fost mai puin sever i tranzitorie (nepersistnd la 44% din pacieni). Fiziopatologie Este unanim recunoscut i demonstrat faptul c, n instalarea GPH, exist o susceptibilitate crescut de deteriorare a mucoasei gastrice (111; 18).Rolul prostaglandinelor n evoluia GPH este nca discutat de specialiti. Studiile pe subieci umani au reliefat niveluri crescute, sczute sau neschimbate ale
79
prostaglandinelor n mucoasa gastric (6; Weyler , 1991; 18), n timp ce cele efectuate pe animale de laborator redau nivele sczute ale prostaglandinelor n GPH. n general, reducerea nivelului de prostaglandine de ctre inhibitori specifici poteneaz deteriorarea mucoasei gastrice la om i la animale de laborator (18). A fost, de asemenea, studiat fluxul sangvin gastric n GPH. n ambele modele de GPH, fluxul sangvin s-a descoperit a fi sczut dup unele studii (57; Ioshikawa i colab., 1998; Gupta i colab., 1999). Totui, se poate constata o modificare a distribuiei sangvine. S-a sugerat c distribuia sangvin ar fi mai sczut n cazul mucoasei gastrice i mai crescut n cazul celorlalte straturi ale peretelui gastric. n plus, a fost artat i urmatorul aspect: exist o mobilitate n creterea fluxului sangvin destinat mucoasei gastrice, n urma unei erodri a acesteia, cauzat de diveri factori nocivi (18). S-a constat c, n cazul GPH, exist o descretere semnificativ a stratului de mucus, esenial n aprarea gastric. De asemenea, au fost gsite valori crescute ale gastrinei serice, observandu-se i o micorare a masei celulelor parietale (Dilawari, 1997). Se pare c Helicobacter Pylori nu este implicat n patogeneza GPH. Studii recente au artat c prezena i severitatea GPH sunt independente de prezena Helicobacter Pylori (17; 16; Dai i Wu, 1999). Producerea n exces a monoxidului de azot este o cauz de asemenea implicat n apariia GPH, acesta fiind un vasodilatator puternic - niveluri crescute de NO nregistrandu-se la bolnavii cirotici. NO este generat de aciunea enzimei NO sintetaz asupra argininei, cu producie de citrulin. Dou tipuri de NO sintetaze sunt prezente: (1) o sintetaz constitutiv, calciu- calmodulin dependent, localizat n principal n celule neuronale (NOS I, NOS neuronal, nNOS) i endoteliale (NOS
80
III, NOS endoteliale, ecNOS) i responsabil de producerea bazal de NO; (2) o sintetaz calciu-calmodulin inductibil, independent (NOS II, Inos; 142). NO-sintetaza inductibil este produs de macrofage i alte celule atunci cnd sunt stimulate de factori precum citokine, lipopolizaharide (endotoxine), IFN- i TNF-. De asemenea, activitatea constitutiv a NO-sintetazei poate fi modulat de hipoxie, citokine, ntindere i factori care cresc Ca2+ citosolic. NO are un foarte scurt timp de njumtire (20 - 30 s), difuzeaz liber prin membrana celular i activeaz guanilat ciclaza cu producere de cGMP i ulterior relaxeaz celulele musculare netede. O serie de studii care se ocup cu relaiile dintre NO i hipertensiunea portal au fost publicate. Civa autori au emis ipoteza c relaxarea celulelor musculare netede indus de NO ar putea fi un mecanism important, dei nu suficient, pentru a compensa creterea rezistenei intrahepatice. Administrarea de N-metil-L-arginin, un inhibitor de NO sintetaz, la obolani cu ciroz indus prin CCl4 a determinat o reducere semnificativ a fluxului portal, ca urmare a creterii rezistenei vasculare splahnice. n ciuda reducerii fluxului portal, presiunea portal nu s-a modificat din cauza creterii rezistenei portale (PIZCUETA et al 1992.). Deoarece procentul de unturi portosistemice este redus la acest model de hipertensiune portal, creterea rezistenei portale ar putea fi atribuit unei creteri a rezistenei intrahepatice. Astfel pare fondat atribuirea unui rol oxidului nitric n reglarea rezistenei intrahepatice n ciroz. Cu toate acestea, mai multe studii recente au artat c n ficatul cirotic exist o scdere a produciei de NO, din cauza unei activiti sczute a NO sintetazei endoteliale (SHAH et al 1997;. ROCKEY i CHUNG 1998; SARELA et al 1999). Celulele endoteliale sinusoidale sunt o surs important de ecNOS n
81
ficat (ROCKEY i CHUNG 1998), i chiar dac nu a variat nici abundena mARN de ecNOS, nici nivelul de proteine la obolani cirotici, activitatea NOS i producia de nitrit i de GMPc au fost semnificativ reduse n celulele sinusoidale de la animalele cu ciroz comparativ cu lotul control (ROCKEY i CHUNG 1998). Aceast constatare poate fi explicat printr-o modificare posttranslaional a enzimei: ecNOS acetilat cu acid miristic i palmitic, iar aceasta din urm pare s fie necesar pentru direcionarea enzimei ctre caveole (ROCKEY i CHUNG 1998). ntr-adevr, legarea Ca2+-Calmodulin la NOS endotelial implic perturbarea asociaiei dintre ecNOS cu proteina caveolin sechelar i translocarea ulterioar a enzimei de la caveolele plasmalemale (FERON 1999). Legarea caveolinei i calmodulinei este mutual i exclusiv (MICHEL i FERON 1997). Numai ecNOS, i nu iNOS, care leag calmodulina cu aviditate, pare s fie reglementat prin interaciuni cu caveolina sau este direcionat ctre caveole (MICHEL i Feron 1997). Prin urmare, pare s fie confirmat ipoteza unei disfunciei endoteliale care ar putea fi prezente n microcirculaia ficatului cirotic (GUPTA et al. 1998). Un echilibru alterat ntre efecte vasoconstrictoare i vasodilatatoare ale compuilor, cum ar fi ET i NO ar putea fi esenial n patogeneza creterii rezistenei intrahepatice n ciroz (ROCKEY i CHUNG 1998). Utilitatea nitroderivailor pentru terapia hipertensiunii portale a fost susinut de aceste constatri. Evaluarea efectului pe termen lung a izosorbid-5-mononitrat la pacienii cirotici care nu au rspuns la tratament cu nndolol a artat c acest drog provoac o scdere a presiunii portale din cauza scderii rezistenei portale (MERKEL et al 1997). Aciunea
82
nitroderivailor s-ar putea datora NO produs prin metabolizarea medicamentelor, care ar nlocui lipsa de NO endogen sinusoidal. CO este generat n ficat ca un produs al aciunii hemoxigenazei pe hemoglobin. Administrarea de zincprotoporfirina IX, un inhibitor de hem-oxigenaz i, prin urmare, de generare a CO, provoac, la ficatul de obolat izolat i vascularizat, o cretere de 30% a rezistenei intrahepatice. Astfel, CO pare a fi un modulator endogen de perfuzie hepatic, i aciunea sa de relaxare implic celule Ito (SUEMATSU et al 1995.). Hem-oxigenaza este format din dou izoenzime distincte, HO-1 (inductibil) i HO-2 (constitutiv). n ficat, HO-1 este situat n celulele Kupffer, n timp ce HO-2 este localizat n hepatocite. CO, precum NO, este un activator al guanilat ciclazei i a fost demonstrat c dilat sinusoidele prin relaxarea celulelor hepatice stelate (SUEMATSU et al 1995; Goda et al 1998). Astfel poate fi emis ipoteza c NO i CO acioneaz sinergic pentru a menine permeabilitatea sinusoidelor n prezena de up-regulation de constrictori sinusoidali, cum ar fi ET (CLEMENS 1998). n ciroz, scderea activitii de NOS prin down-regulation, fr up-regulation ale altor dilatatoare, cum ar fi CO, ar duce la creterea rezistenei sinusoidale (CLEMENS 1998). O cretere a expresiei genei HO1 a fost recent raportat n celulele hepatice la obolani cu hipertensiune portal (FERNANDEZ i BONKOVSKY 1999). TNF- este de asemenea implicat n patogeneza hipertensiunii portale i a GPH (Perez-Paramo, 1999). Acest compus prezint numeroase aciuni proinflamatorii, fiind des asociat cu deteriorarea mucoasei gastro-intestinale. Niveluri crescute de TNF- au fost nregistrate la subiecii cu GPH. Rolul pe care TNF- l joaca n circulatia hiperdinamic este, se pare, reglarea secreiilor de NO i de prostaciclin.
83
Prostaciclina (PGI 2 ) este un vasodilatator endogen produs de celulele vasculare endoteliale. Dou ciclo-oxigenaze, una constitutiv (COX-1), alta inductibil (COX-2) (Garcia-Pagan et all, 1995), particip la biosinteza sa. Producia de PGI 2 este crescut la pacienii cu ciroz hepatic (HAMILTON et al 1982), iar inhibarea produciei de PGI 2 de ctre indometacin mbuntete circulaia hiperdinamic i scade presiunea portal (BRUIX et al 1985;. FERNANDEZ et al 1996.). Recent, s-a demonstrat c la obolani, hipertensiunea portal este asociat cu o expresie mrit de COX-1 n cadrul vascularizaiei mezenterice, ceea ce duce la creterea concentraiilor de PGI 2 (50). Inhibarea produciei de PGI 2 prin indometacin a determinat reducerea fluxului splahnic de snge n hipertensiunea portal, dar nu i la obolani de control (50). n experimentele realizate pe cobai, model GPH experimental, administrarea de anticorpi anti-TNF- au produs scderea sintezei de NO i normalizarea fluxului sangvin (Kaviani i colab., 1997). Thalidomida este un inhibitor specific pentru TNF-, care a avut de asemenea rezultte n scderea nivelului de sinteza a NO, reducnd la obolanul de laborator att presiunea portal ct i severitatea circulaiei hiperdinamice. n ciuda acestora, efecte asupra GPH nu au fost sesizate (Olchowski, 1996). n GPH a fost descris i alterarea activitilor factorilor de cretere. Wang i colab. (1999) (167), experimentnd pe animale de laborator , au remarcat c n zonele cu ulceraii spontane ale mucoasei exist creteri semnificative ale TGF- (factorul transformator de cretere) i ale EGF (factorul de cretere epidermal) (160). n studii realizate pe biopsii de mucoas gastroduodenal ale bolnavilor de GPH nu s-a constatat o modificare a -TGF, nregistrandu-se n schimb o
84
scdere a cantitii de EGF n mucoasa duodenal (125). Aceast reducere a secreiei de EGF poate fi considerat a fi un factor de risc n apariia ulcerelor duodenale la bolnavii cu gastropatie portal hipertensiv. Din datele prezenate anterior rezult c n GPH exist modificari importante ale unor mediatori inflamatori. Cele mai certe date sunt modificrile sintezelor de NO, TNF- i a sensibilitii aciunilor inhibitorii ale prostaglandinelor. Exist, de asemenea, dup cum s-a vazut, modificari ale fluxului gastric sangvin, efectele acestor fiind amplu studiate de ctre specialist.
Tratamentul GPH De-a lungul timpului s-au realizat studii legate de tratamentul medicamentos. Este evident ca blocanii de H2 i substanele de tip sucrt sunt insuficiente n tratamentul GPH. Acest aspect poate fi explicat prin faptul c un numr important de bolnavi cu GPH prezint activitate secretorie sczuta de acid clorhidric (Trevino i colab.,1996) Cea mai important clas de produse farmaceutice n tratamentul GPH o reprezint blocantele. S-a artat, prin dou studii restrnse, c, prin utilizarea propanolului ca -blocant, se asist la o diminuare a hipertensiunii portale i a fluxului gastric sangvin (Shigemori i colab., 1994). ntr-un studiu mai extins, realizat de Perez-Ayuso i colab.(1996) (111) s-a artat c utilizarea propanolului produce diminuarea hemoragiilor recurente n GPH. Somatostatina impreuna cu analogul ei ectreotida sunt, se pare, de asemenea utile n tratamentul gastropatiei portalhipertensive. Trei studii au demonstrat clar c somatostatina
85
reduce semnificativ perfuzia sangvin gastric (Li i colab., 1996). Recent, Kouroumalis i colab. (1999) au constatat ca somatostatina prezint o efciena sporit n tratamentul hemoragiilor associate GPH. n acest studiu, la 26 de pacieni li s-a administrat somatostatin, sngerarea fiind stopat n toate cazurile (95). Vasopresina i glypresina sunt recunoscute ca reductori ai fluxului gastric sangvin, avnd, ns, ca inconvenient scderea gradului de oxigenare a mucoasei gastrice (53). Studii pe animale de laborator (102) au artat c estrogenul i progesteronul au efect n diminuarea hipertensiunii portale i a perfuziei gastrice sangvine. Tarantino i colab. (2009) au luat n considerare faptul c hipertensiunea portal poate duce, n ciroza hepatic, la formarea venelor colaterale portosistemice responsabile de dezvoltarea encefalopatiei portosistemice i c concentraia de amoniu din snge poate constitui un factor de detectare al acesteia i de predicie a severitii cirozei i a gradului de dezvoltare a varicelor esofagiene. Autorii au observat c amoniul n concentratii crescute n snge arat prezena de colaterale i varice esofagiene i propune folosirea screening-ului endoscopic la populaia cu acest risc i o supraveghere mai mare medical pentru apariia de ascit sau encefalopatie portal-sistemic. De asemenea, pentru evaluare ei recomand examene paralele de stabilire a splenomegaliei, hipersplenismului (trombocitopenia) i a severitii cirozei.
86
unturile porto-cave au fost utilizate ca variante chirurgicale n tratamentul hemoragiilor associate GPH. Un studiu prin care s-a urmrit evoluia post-operatorie a 12 pacieni pe o perioad de 6 ani, a artat c, n majoritatea cazurilor, s-a asistat la o diminuare a GPH. Sarin i colab. (1998) (126) au raportat c din 8 pacieni cu unt spleno-renal, nici unul nu a prezentat, post-operator, perioade hemoragice la nivelul mucoasei gastrice. TIPS reprezint, de asemenea, o alternativa ghirurgical pentru bolnavii de GPH. Sezai i colab. (1998) constat ca aspectele endoscopice ale GPH sunt semnificativ diminuate dup practicarea TIPS. ntr-un studiu similar s-a artat ca peste 90% din pacienii la care s-a recurs la TIPS, au prezenat ameliorari ale GPH. n cazurile agravante de GPH, cu hemoragii severe, s-a recurs la esofagoectomie i gastroectomie. Transplantul hepatic reprezint ns cea mai sigura modalitate de a trata GPH, prin scderea direct a presiunii portale.
SINDROMUL DE ECTAZIE GASTRIC ANTRAL(GAVE) Sindromul GAVE (gastric antral vascular ectazia) a fost descris pentru prima data de Ridel i colab. (1953), dar caracterizat mai recent, n 1984 de ctre Jabbori i colab., fiind
87
definit prin apariia petelor i/sau punctelor de culoare roie, ntr-un aranjament linear sau difuz n zona gastric antral. Din cauza aspectului endoscopic specific, sindromul a fost denumit "stomac cu aspect de pepene rou". Aproximativ 30% din pacienii cu sindromul GAVE sunt cirotici. Sindromul GAVE se deosebete de GPH prin faptul c intereseaz mai mult zona antral a stomacului, trasaturile specifice ale acestui sindrom, ca ectazia i dilatarea gastric, trombozele i hialinozele putnd fi recunoscute pe biopsia de mucoas. Istoria natural a bolii nu a fost pe deplin studiat, dar exist diferene sistematice ntre pacienii cirotici i necirotici. Tiparul clasic de pacient necirotic cu sindromul GAVE este femeia de vrst mijlocie care prezint o boala autoimuna (40). ntr-un studiu realizat pe 45 de pacieni diagnosticai cu sindrom GAVE, 71% erau femei cu vrsta medie de 70 ani,din care 62% erau dependente de transfuzie (Vaggiano,1992). 62% din cazuri prezentau boli autoimmune ale tesutului conjunctiv, 20% sclerodactilie i 100% gastrit atrofic. Hipergastrinemia era prezent n 76% din cazuri. Sindromul GAVE a fost asociat cu sclerodermia i alte boli autoimune, transplant de maduv osoas i insuficien renal cronic (40; Hermann i colab., 1997). Pacienilor necirotici le este caracteristic, n general, relieful liniar "pepenele rou", pe cand celor necirotici, aranjamentul difuz al petelor. n general, pacienii diagnosticai cu GAVE sufer pierderi semnificative de snge, majoritatea ajungnd dependeni de transfuzie, aspect care nu priveste GPH.
88
Patogeneza Ca i n cazul GPH, etiologia sindromului GAVE ramane incert. Patologia leziunilor vasculare prezente n sindromul GAVE sugereaz c acestea sunt mai degrab ectazii dobndite i nu anomalii congenitale. Unii autori au inclus stresul mecanic ca posibil cauz etiologic (55). Hiperplazia fibromuscular subliniaz rolul stresului mecanic. Ca i n cazul GPH, au fost nregistrate niveluri crescute serice n sindromul GAVE, fapt neconfirmat de unele studii (106). Ali autori sunt de prere c substanele vasoactive ar putea juca un rol important n etiologia sindromului ectaziei vasculare . Se presupune c masele de celule neuro-endocrine localizate la nivelul vaselor peretilor gastrici, prin eliberarea n abunden de 5-hidroxitriptamina (peptid intestinal vasoactiv) ar putea contribui la facilitarea hemoragiilor gastrice. Etiologia sindromului GAVE la pacienii cirotici ar putea fi parial explicat de untarea porto-cav i de alterarea metabolismului hepatic al substanelor vasoactive.
Hipertensiunea portal - Sindromul GAVE vs GPH Chiar dac 70% din pacienii cu sindromul GAVE nu sunt bolnavi de ciroz, se pot crea confuzii n diferenierea sindromului GAVE de GPH n cazul pacienilor cirotici si/sau portal hipertensivi. n general, pacienii cu GAVE prezint pete roii difuze sau lineare n regiunea antral, pe cand GPH se
89
manifest preponderant n zona corpului i fundului stomacului. Un studiu realizat de Payen i colab. n 1995 a demonstrat clar c sindromul GAVE i formele severe ale GPH sunt doua entitai distincte n prezena cirozei hepatice. De regula, pacienii diagnosticai GAVE prezint afeciuni hepatice severe (ncadrabile n sindromul CHILD-PUGH), pierderi mai mari de snge i niveluri mai sczute ale gastrinei serice. La biopsie se detecteaza microtromboze la pacienii cu GAVE, acestea nefiind prezente la pacienii cu GPH. Diferenierea sindromului GAVE de GPH este esenial din punct de vedere al administrarii tratamentului pentru cele doua entiti. Un studiu realizat de Spahr i colab n 1999 pe pacieni cirotici cu sindromul GAVE, nereceptivi la medicamentatia blocant, a demonstrat utilitatea tratrii a astfel de pacieni cercetai: 7 au avut hemoragii recurente, chiar dac gradientul portal era sub 12 mmHg, la 4 dintre ei recurgndu-se la gastroectomie fr hemoragii ulterioare, 2 ns decedand la o luna dup operaie. Aceste rezultte au fost confirmate ulterior ntr-un studiu mai larg realizat de Kamath i colab. n anul 2000 (58). Acetia au realizat TIPS n cazul a 40 de pacieni cu GPH i 14 pacieni cu sindromul GAVE. n 75% din cazurile severe de GPH i 89% din cazurile uoare s-a constatat ameliorarea aspectului endoscopic al mucoasei i scderea necesitatilor de transfuzie. Aceste rezultate s-au regsit numai n proporie mic la pacienii diagnosticai cu sindromul GAVE dup TIPS (58). Sindromul GAVE poate fi difereniat de GPH prin localizarea primului n regiunea antral a stomacului, spre deosebire de al doilea, prezent n fundul gastric, dar i prin alte
90
simptome histopatologice obinute endoscopic i pe material bioptic, precum ectazia, dilataii, trombi, proliferare celular i fibrinohialinoz (106). Diferena trebuie fcut ntre pacienii cu i fr ciroz. Pacienii non-cirotici cu GAVE sunt, de obicei, persoane de sex feminin, n jur de 70 de ani, cu boli autoimune (Quintero i colab. 1987). La aceste paciente, sindromul GAVE era asociat cu alte boli precum sclerodermia sau alte boli autoimune, insuficiena renal. Identificarea GAVE n contextul cirozei hepatice este foarte important. n cazul pacientului cirotic, apariia petelor roii din zona antral poate prezenta un sindrom GAVE. Diagnosticul diferenial GPH/GAVE se realizeaza prin recoltarea unei biopsii a mucoasei,fiind cunoscute trsturile histologice diferite ale celor doua entiti. Totui, un diagnostic bioptic negativ nu exclude GAVE, n unele cazuri. Etiologia sindromului GAVE ca i a sindromului GPH este nc incomplet elucidat. Ruhl i colab. (1994) susin patologia vascular n GAVE (ectazia) mai degrab dect anomaliile congenitale, n timp ce Jablau i colab. (1984) sugereaz drept cauz stresul mecanic, bazndu-se pe aspectul similar cu cel observat n traumele mucoasei gastrice. n cazul pacienilor cu ciroz, apariia GAVE ar putea fi explicat n parte prin motilitatea antral anormal, prezena la aceti bolnavi (Gastout i colab. 1992). n general, pacienii cu sindromul GAVE prezint boli hepatice severe (prin scorul Child-Pugh), pierderi mari de snge,
91
nivel sczut al gastrinei serice i au avut frecvent: scleroterapie, trombi microvasculari i fibrinohialinoz. Este important diferenierea clar a GAVE de GPH n ficatul cu ciroz, pentru conduita terapeutic aplicat.
Terapia sindromului GAVE Au fost utilizate o serie de tratamente n scopul ameliorarii sindromului GAVE. S-a constatat c metodele laser de coagulare sunt eficiente n imbunatatirea statusului leziunilor, scazand fluxul sangvin local. Acest tip de tratament nu este recomandat ns pacienilor cu sindromul GAVE difuz (Lingelfenser i colab., 1993).n unele cazuri s-a constatat ncetinirea hemoragiilor induse de estrogeni i progesteron, aceti hormoni avnd ns o eficacitate redus n eradicarea leziunilor produse de sindromul GAVE. Un alt component terapeutic util s-a artat a fi acidul tranexamic. Acest agent utilizat initial pentru hemoragiile superioare esofagiene va reduce cu succes hemoragiile n 40% din cazuri, reducand nevoia unei interventii chirurgicale n 30 40% din cazuri. McCormick i colab., n 1998, au nregistrat un pacient cirotic cu sindrom GAVE dependent de transfuzie, la care tratamentul cu propanolol s-a artat eficient. dup administrarea de acid tranexamic, pacientul nu a necesitat transfuzii pe o perioada de 30 de zile, n ciuda interveniilor endoscopice care s-au realizat n acest interval. De remarcat este, ns, faptul c
92
administrarea acidului tranexamic nu este lipsit de riscuri: uneori pot aprea episoade ischemice sau embolii pulmonare. Tratamentul chirurgical prin rezecie antral se poate arta util n eradicarea sindromului GAVE, intervenie nesigur, totui, la pacienii cirotici portal-hipertensivi, care au un rise de mortalitate ridicat (Hermann i colab., 1996). Studii restrnse (83) au artat eficacitatea injeciilor cu ocreotid n ameliorarea hemoragiilor. Concluzii GPH apare, de obicei, n contextul cirozei hepatice, a hipertensiunii portale, putnd, de asemenea, complica hipertensiunea portal la pacienii necirotici. n general, incindena GPH se asociaz cu apariia varicelor gastrice i esofagiene. n plus, asocierea varicelor esofagiene cu GPH poate fi un indicator destul de sigur al viitoarelor hemoragii. Etiologia gastropatiei portale este nc neelucidat, dar este tiut faptul c boala se poate agrava ca rspuns la unele intervenii endoscopice asupra varicelor. Terapia cea mai eficient n GPH este scderea direct a presiunii portale prin administrarea de -blocante i unturile porto- cave. Sindromul GAVE apare, de obicei, la pacienii necirotici, fiind tratat endoscopic i chirurgical. n contextul unei ciroze hepatice pre-existente, elementul esenial este diferenierea sindromului GAVE de GPH, deoarece tratamentele de reducere a hipertensiunii portale n GPH nu sunt valabile n sindromul GAVE.
93
FACTORI IMPLICAI n PATOGENEZA GPH i n REGENERAREA MUCOASEI GASTRICE Majoritatea factorilor pro-inflamatorii i exercit aciunea prin intermediul cilor NF-kB dependente. Dup Alberts (2004) (3), proteinele de tip NF-kB sunt proteine reglatoare ale unor gene latente aflate la baza majoritii proceselor inflamatorii. Acest tip de rspuns ia nastere ca reacie la inflamaie sau infecie, conferind astfel protecie tisular. Sintetizate, ns, n cantiti excesive, rspunsurile inflamatorii pot cauza deteriorri tisulare masive i uneori procese dureroase. Factorul de necroz tumoral (TNF-) i interleukina 1, cytokine importante, sunt specializate n inducerea rspunsului imun. Sunt sintetizate n celulele native ale sistemului imun, ca de exemplu n macrofage, ca rspuns la inflamaia tisular. Aceste citokine proinflamatorii sunt direcionate specific ctre receptorii membranari activatori ai proteinelor NF-kB, acestea din urma fiind aflate n stare inactiv n citosol. Odat activate, NF-kB vor codifica transcrierea a cel puin 60 de gene care particip la rspunsul inflamator. n ciuda faptului c receptorii pentru TNF i IL-1 sunt diferii din punct de vedere structural, ei acioneaza ntr-o manier similar. Au fost descoperite 5 tipuri de proteine NF-kB la mamifere (Rel-A, Rel-B, c-Rel, NF-kB 1, NF-kB2), formnd o varietate de homo/hetero dimeri, fiecare dintre acestea fiind implicate n transcrierea unui anumit tip de gene. Proteinele NFkB sunt meninute n stare inactiv la nivelul citosolului de ctre
94
factori proteici inhibitori, cunoscui sub numele de IkB. Acetia sunt legai de dimerii NF-kB prin legturi chimice puternice. Semnalele declanate de TNF- sau de IL-1 induc o cascad de reacii enzimatice care au ca rezultat fosforilarea i, n final, degradarea complexelor IkB. Fosforilarea complexului IkB este catalizat de o enzim specific, o serotonin/treonin kinaz, denumit IkB-kinaz. De menionat este faptul c TNF- nu declaneaz numai cascada proteinelor de tip NF-kB, ea activnd, de asemenea, cascada MAP-kinazelor (mitogen activated protein-kinaze). Cascada MAP-kinazelor Inducerea MAP-kinazelor (cunoscute i sub numele de ERK-2) este rezultatul unei reacii de fosforilare n cascad a complexelor serin/treonin, activate n prealabil de proteine specifice care codific gene implicate n maturarea i diferenierea tisular (RAS), (Downward, 1998). Odat activate, MAP-kinazele vor iniia o nou cascad de reacii de fosforilare a unor proteine codificatoare i a altor protein-kinaze. Se va ajunge, n final, la activarea unor "gene cu rspuns prompt", denumite astfel deoarece acestea intr n activitate la numai cateva minute dup activarea receptorilor membranari. Acest tip de gene este direct implicat n procesele de regenerare tisular prin efectul inductor al maturarii i diferentierii celulare. Mitogen activated protein-kinazele joac, astfel, roluri de pivot n cascada fosforilrii iniiate de semnale externe determinate de factori implicai n creterea i diferenierea
95
celular, printre care: TNF-, factorii de cretere 15 i 16 i citokinele 16 i 17. Au fost identificate n cazul celulelor mamiferelor mai multe familii din MAP-kinaze: ERK- 1,2,5; kinazele c-jun Nactivate; JNK, SAPK i P-38 MAPK. Dup cum s-a vazut n paragrafele precedente, reacia n lan a acestor enzime converge spre activarea unor gene (cu rspuns prompt) implicate n procesele de regenerare a esuturilor afectate (3). Aliaga i colab. au artat n 1998, in vitro, c activitatea MAP-kinazelor este strns corelat cu progresia i proliferarea celulelor mucoaselor intestinale. n 1998, Ohta i colab. au demonstrat c activarea lanului de MAP-kinaze este o component important n regenerarea mucoaselor cu ulcer indus experimental, inhibarea acestora determinnd intarzieri pronunate i impedimente n vindecarea mucoasei. Mitogen activated protein-kinaze-fosfataze (MKP-1) este o enzim implicat att n defosforilarea fosfotirozinei, ct i a reziduurilor fosfoserinici/treoninici. MKP-1 este implicat n inhibarea activitilor MAP-kinazei i a JNK/SAPK (Sun H., Charles CH, 1999). MKP-1 are rolul de a menine echilibrul ntre activarea/dezactivarea (fosforilarea/defosforilarea) MAPkinazelor. ncetinirea procesului de regenerare a mucoasei gastrice n gastropatia portal hipertensiv cauzat de activitatea redus a MAP- kinazei. n contextul GPH, mucoasa gastric este supus unui rise mare de ulceraie, vindecarea acestuia fiind, de cele mai multe ori,
96
pronunat ncetinit. Celulele epiteliale ale mucoasei gastrice sunt expuse continuu unui grup de stimuli care activeaz ciclul MAP-kinazei i induce MKP-1. Dintre acetia, cei mai importani sunt TNF- i stresul oxidativ. Dupa cum s-a vazut n capitolul precedent, Sun i Charles au artat n 1999 c MAP-kinaza joaca un rol de pivot n cascada reaciilor intracelulare care guverneaz procesele de regenerare tisular. Mai recent, aceti autori (2000) i-au propus s cerceteze dac hipertensiunea portal altereaz calea de semnalizare celulara via MAP-kinaza (ERK2 n mucoasa gastric). Experimentele s-au realizat pe doua grupuri de obolani de laborator, unul cu subieci sanatoi, iar cellat cu hipertensiune portal i gastropatie portal hipertensiv, indus chirurgical. Pe aceste doua grupuri s-au efectuat studii asupra activitii enzimatice a MAP-kinazei i a MKP-1 (enzima inhibitoare a MAP-kinazei), la nivelul mucoasei gastrice dup o administrare de etanol pentru inducerea ulceraiei. Studiul a demonstrat c activitatea MKP-1 este stimulat la nivelul mucoasei gastrice afectate de GPH, avnd o cretere pronunat dup inducerea experimental a ulceraiilor. De asemenea (n mod firesc), activitatea ERK-2 a fost nregistrat a fi semnificativ sczuta pre-, dar, mai ales, post-ulceraie. Din studiul comparativ al cineticilor enzimatice ale ERK-2 i MKP1, dup administrarea de etanol, se constat ca activitatea sczut a ERK-2 este rezultatul supractivitii enzimei reglatoare MKP-1 nainte i, mai pronunat, dup administrarea de alcool.
97
Aceste teste au fost realizate i pe culturi de celule intestinale, concluziile fiind asemanatoare; mai mult, s-a ajuns la concluzia ca hiperactivitatea enzimatic pre-existenta (nainte de ulceraie) a MKP-1 este suficient pentru scderea ciclului exprimrii MAP-kinazei. Totui, dei activitatea MKP-1 este, se pare, una din cauzele principale ale ncetinirii regenerrii mucoasei gastrice, prin aciunea inhibitorie a ciclului MAP-kinazei, ali factori precursori ai ERK-2 ar putea fi implicai. Atenuarea activitii ERK-2 ar putea fi afectat n mai multe etape ale cascadei ciclului: inhibarea tirozin-kinazelor, a complexului proteinelor RAS sau MAPK de ctre fosfataze proteice. Aceste aspecte ar putea constitui un set de repere n nelegerea acestui fenomen, nc neelucidat pe deplin.
98
IMAGINI DE ENDOSCOPIE DIGESTIV SUPERIOAR A LEZIUNILOR MUCOASEI GASTRICE n GPH i n SINDROMUL GAVE
Fig. 17. Sindrom GAVE - localizarea leziunilor n zona antral; leziuni cu caracter liniar (C & D) i difuz (A & B) (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
99
Fig. 18. Caz sever de GPH - aspect rigid al mucoasei gastrice, modificari eritematoase ale modelului caracteristic "ca pielea de arpe"(sau stomac sub aspect de "pepene rou ") (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
100
Fig. 19. Caz neagravat de GPH - se observ, de asemenea, modelul caracteristic al petelor roii ca "boabele de ciree". (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
101
Fig. 20. Hemoragie a mucoasei sub aspect de "pepene rou (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
102
Fig. 21. Caz de GPH moderat - acelai aspect mozaicat caracteristic al mucoasei gastrice. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
103
Fig. 22. GPH - hemoragie n zona cardial. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
104
Criterii de studiu (studiu doctoral Alina Drghia) Au fost studiate fragmente de stomac din regiunea fundic, obinute de la pacieni internai n Centrul de gastroenterologie Fundeni. Au fost selectai endoscopic 95 de pacieni cu ciroz hepatic i hemoragie digestiv superioar. La un numr de 10 pacieni din grupul mare de 95 diagnosticai cu gastrit portal hipertensiv (GPH) s-au efectuat observatii histopatologice, histoenzimologice i electronomicroscopice. Histopatologic au fost examinate la microscopul optic seciuni din peretele gastric, colorate cu hemalaun-eozin. Histoenzimologic au fost urmrite, pe seciuni la criotom (4 m) activitatea urmtoarelor enzime : -NADH2-citocrom-c-reductaza (diaforaza), metodaPearse (1982); -Lactatdehidrogenaza (LDH), metoda Diculescu i colab. (1964); -Adenozintrifosfataza (ATP-aza pH 9,4), metoda Padykula i Herman (1967). Examenul clinic i statistic a urmrit: -evaluarea cauzelor de hemoragie digestiv superioar la pacienii cu ciroz hepatic; -determinarea ponderii GPH n spectrul etiologic al hemoragiei digestive;
105
-consideraii prognostic - evolutive n episoadele de hemoragie digestiv prin GPH i ciroz hepatic. Criteriile de includere n studiu a pacienilor( studiu doctoral Alina Drghia) au fost reprezentate de diagnosticul de ciroz hepatic (stabilit histologic pe baza unor criterii clinice, biochimice i imagistice) i hemoragie digestiv superioar. Biopsia hepatic s-a efectuat atunci cand pacienii nu au putut fi diagnosticai ca avnd ciroz hepatic pe baza criteriilor clinice i biochimice. n prezena hipertensiunii portale fr elemente clinico-biologice de ciroz hepatic, pentru diagnosticul etiologic al hipertensiunii portale s-a efectuat puncie-biopsie hepatic sau biopsie hepatic ghidat laparoscopic (atunci cand fragmentul prelevat la puncia-biopsie hepatic a fost neconcludent), splenoportografia i determinri de presiuni n sistemul port (presiune venoas hepatic liber i blocat), excluzand astfel pacienii cu hipertensiune portal noncirotic (2 pacieni cu fibroz hepatic congenital, 1 pacient cu pelioz hepatic i boala venoocluziv dup transplant renal i tratament cu Azatioprina, 4 pacieni cu hepatit etanolic, 1 pacient cu hiperplazie nodular difuza n cadrul sindromului Felty). Pacienii inclui n studiu au prezentat hemoragie digestiv superioar activ la momentul admisiei, stigmate hemoragice (cheaguri, snge vechi) sau un episod anamnestic situat n urma cu cel mult 7 zile fa de momentul internrii. Diagnosticul de hemoragie digestiv superioar a fost stabilit prin prezena modalitilor de prezentare clasice : hematemez, melen, hematochezie.
106
Hematemeza s-a prezentat cu vrstur de snge: rou proaspt sau nchis la culoare, cu aspect de za de cafea (parial digerat, cu producere de hematin, prin intervenia acidului clorhidric gastric). Melena a fost prezenta cu emisie de scaune de culoare neagr, coninnd snge digerat (negre ca "pcura", "catran"), lucioase, aderente (lipicioase), moi, cu miros caracteristic. Hematochezia sau emisia de scaun a fost cu snge rou viiniu, cu sau fr cheaguri. Prezena hematocheziei provenind din tractul digestiv superior are semnificaia unei hemoragii cu volum i debit mare; ea prezint o serie de particulariti semiologice: sngele este mai inchis la culoare, rou-negricios la periferie, iar n apa din cuva vasului de toaleta, prin contrast cu culoarea alb a acesteia se poate observa un halou rosiatic. Severitatea episodului hemoragic a fost evaluat n raport cu TA, AV i necesarul de masa sangvin transfuzat. Au fost exclui din studiu pacienii cu coma hepatic, pacienii cu cancer gastric i pacienii cu carcinom hepatocelular. Protocolul de studiu (studiu doctoral Alina Drghia) n cazul fiecarui pacient inclus n studiu au fost nregistrate: vrsta, sexul i etiologia CH. Pentru stabilirea etiologiei s-a efectuat o anamnez detaliat, focalizat asupra istoricului de hepatit acut viral, intervenii chirurgicale, transfuzii de snge sau derivate de snge, tratamente stomatologice, tatuaje, consum de etanol, afeciuni hepatice familiale. Etiologia etanolica a fost stabilit pe baza anamnezei
107
pozitive pentru consumul de etanol de > 80 g/zi pentru barbai i > 60 g/zi pentru femei, cel puin 8 ani. Pentru stabilirea etiologiei virale au fost determinai: Ag Hbs, anti-HBs i anti-HBc folosind kit-uri ELISA (Sorin Biomedica Salluggia, Vericelli, Italia i Clone Systems, Bologna,Italia); anti-HCV, utilizand teste ELISA a doua generaie i confirmare RIBA (Ortho Diagnostic Systems, Raritan, New Jersey, USA). Pentru evaluarea funcionala hepatic i ncadrarea n clasa Child Pugh au fost utilizai parametrii clinici, biochimici i ecografici. Fiecare pacient care a ndeplinit criteriile de includere a fost evaluat endoscopic la admiterea n studiu. Endoscopia digestiv superioar a fost efectuat cu anestezie locala cu xilina 2%; a fost utilizat un gastrofibroscop Olympus Q 10, Q 20 sau XQ 30, EVIS 130 Olympus (Olympus Optical Company, Tokyo, Japan) i Fujinon EG-300HR (Fujinon GMBH Germany). Au fost evaluate trsturile endoscopice ale varicelor esofagiene, mrimea varicelor (mici:< 5mm, mari=> 5mm) evaluat prin deschiderea pensei Olympus standard de biopsie (5 mm deschidere) n lumenul esofagian, prezena "semnelor roii" pe suprafaa varicelor esofagiene. Hemoragia digestiv variceal a fost diagnosticat prin prezena sngerarii "n jet" sau "n pnz" de la nivelul pachetelor variceale din esofagul distal. Anamneza pozitiv pentru un episod hemoragic recent a fost confirmat prin prezena cheagului aderent la nivelul coloanei varicoase.
108
Mucoasa gastric a fost evaluat endoscopic minuios pentru a detecta prezena GPH care a fost gradat ca blnd sau sever. Forma blnd GPH a fost definit prin urmtoarele pattern-uri endoscopice: 1. aspectul de rash scarlatiniform al mucoasei; 2. eritemul superficial pe marginea pliurilor determinnd un aspect "dungat/vrgat"; 3. aspectul mozaicat sau de "piele de sarpe" ("snake skin") o reea fin, albicioas, delimitnd arii eritematoase poligonale edematoase mucosale. Forma sever GPH s-a prezentat sub urmatoarele pattern-uri endoscopice; 1. spoturi roii aparute pe mucoasa gastric, ndeosebi cu pattern mozaicat (spoturile roii sunt similare celor descrise ca stigmate ale riscului crescut de sngerare de pe suprafaa varicelor esofagiene) (" cherry red spots "); 2. pattern-ul hemoragic difuz gastric. Gastrita/gastropatia hemoragic, prin administrarea de AINS (antiinflamatoare nesteroidiene) a fost diagnosticat prin prezena eroziunilor gastrice acoperite de cruste hematice la pacienii cu anamneza pozitiv pentru administrarea de AINS; consumul de aspirina sau antiinflamatorii nonsteroidiene a fost cuantificat astfel: absent (nici o tablet/ lun), minim (1-6 tablete/lun), moderat (2-5 tablete/sptmn), mare (peste 6 tablete/sptmn, 2 luni consecutive). La pacienii cu hemoragie digestiv superioar activ, dup reechilibrarea electrolitic i transfuzional s-a efectuat
109
hemostaza endoscopic i scleroterapie. Pentru pacienii cu hemoragie masiv i rise de asfixie prin aspiraie, scleroterapia s-a efectuat dup intubarea traheal. Scleroterapia variceal n urgena s-a efectuat utiliznd un protocol standard. Injectrile de agent sclerozant (alcool absolut injectat intra- i perivariceal) sau efectuat utilizand un ac de scleroterapie Olympus model NM1K. Au fost injectai aproximativ 4 - 8 ml agent sclerozant. Tratamentul endoscopic al hemoragiei din nia hemoragic s-a efectuat prin injectare de adrenalin 1/10.000 sau alcool absolut injectat n marginile niei. Pacienii cu resngerare rapid sau pacienii cu sngerare sever au fost ndrumai ctre Clinica de chiurgie general Fundeni pentru intervenie ghirurgical de urgena n scop hemostatic. A fost definit decesul pacienilor ca fiind datorat hemoragiei digestive atunci cand s-a produs n primele 24 de ore de la debutul hemoragiei.
REZULTATE (studiu doctoral Alina Drghia)
1. Histopatologice
110
Modificrile structurale din gastrita portal hipertensiv sunt predominante n mucoasa gastric. Epiteliul de suprafa, n cazurile mai severe, prezint discontinuiti, de lungimi diferite, realizandu-se micro-denudari superficiale. n corionul mucoasei se observ infiltrate inflamatorii de intensiti segmentare diferite. Sunt prezente limfoplasmocite i un numr variabil de macrofage. Numrul acestor celule fagice apare mai numeros n infiltratul inflamator cronic. Frecvent sunt prezente leucocite i mai ales hematii extravazate. Edemul este prezent n toate formele de GPH, cu grade diferite de abunden, dar ntoteauna dislocnd i distorsionnd tubii glandulari. Vasele sangvine din corion, capilare, arteriole i venule apar dilatate sau ectazice. Frecvente capilare prezint un endoteliu ngroat.
Fig 1. Stomac. Mucoasa i submucoasa gastric cu infiltrat inflamator, hiperplazie foveolar parcelar, fibroz n lamina propria. Col. HE. Imagine la lup x 60(modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 2. Stomac. GPH. Mucoasa gastric cu detalii privind glandele gastrice, cu lumen i traiect neregulat, nconjurate de
111
puternic infiltrat inflamator. Col. HE x 200(modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 3. Stomac. GPH. Mucoasa gastric prezentnd n corion edem discret, infiltrat inflamator, hematii extravazate, vase superficiale subepiteliale, n special capilare de calibru uor inegal i dilatat. Fibroz i hialinizri locale. Col. HE x 200(modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 4. Stomac. GPH. Mucoasa gastric cu congestie, infiltrat inflamator acut i cronic, discret fibroz la nivelul laminei propria, disocierea elementelor glandulare restante. Col. HE x 100 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 5. Stomac. GPH. Mucoasa gastric cu puternic infiltrat inflamator, hematii i leucocite extravazate, elemente tubulare restante n corion. Suprafata mucoasei apare acoperit masiv de celular hemoragie. Col. HE x 200 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
112
2. Histoenzimologice Mucoasa gastric. Epiteliul normal prezint activiti oxidative enzimatice de intensiti aproximativ egale, medii pentru diaforaz, slabe i medii pentru lactatdehidrogenaz (LDH) n GHP scade activitatea enzimei aerobe (diaforaza) i ramane nemodificat activitatea glicolizei anaerobe (LDH). Lamina propria. Glandele gastrice prezint n mucoasa gastric normal reacii de grade diferite (slabe, medii, intense i foarte intense) pentru diaforaz n celulele principale (pepsinogene), reacie medie pentru LDH i intens pentru ATPaza la pH 9,4. Celulele parietale (oxintice) apar intens i foarte intens reactive pentru LDH, intense i foarte intense pentru ATP-aza. n GPH scade uor activitatea enzimatic aerob i ATPazica n celulele principale; ramne nemodificat activitatea LDH n cea mai mare ntindere de suprafa, dar apar i segmente epiteliale foarte intense. Celulele parietale nu prezint modificari semnificative pentru cele trei enzime cercetate. Celulele conjunctive. La normal, fibroblastele periglandulare sunt prezente cu reacii enzimatice foarte diversificate, de la slabe la foarte intense pentru diaforaza i slabe sau medii pentru LDH i ATP-aza. Mastocitele apar mediu i intens pozitive diaforazic, mediu reactive pentru LDH i intens active pentru ATP-az. Macrofagele prezint reacii
113
foarte intense pentru enzima oxidativ aerob i ATP-aza i medii pentru LDH. n GPH tipurile de celule conjunctive apar cu reacii de intensiti diferite, de la slabe la foarte intense. n mastocite ramn nemodificate toate activitile enzimatice, iar n macrofage devin foarte intense diaforaza i ATP-aza. Vasele sangvine, n special capilarele, prezint, n mucoasa gastric normal, reacii enzimatice intense i foarte intense, endoteliale pentru diaforaza i ATP-aza, slabe i medii pentru LDH. n GPH enzimele oxidative aerobe scad puternic, prezentnd n general o activitate enzimatic slab, mai rar medie. Neschimbat fa de normal rmne ATP-aza, cu activitate foarte intens.
GASTROPATIA PORTAL HIPERTENSIV (GPH) MUCOAS GASTRIC
Fig. 6. Stomac normal. NADH2-citocrom-c-reductaza. Mucoasa gastric prezint o reacie medie i intens n celulele pepsinogene i foarte intens n celulele parietale. Celulele conjunctive peri-glandulare sunt mediu pozitive .Musculara mucoasei prezint reacii enzimatice foarte intense. x 80 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
114
Fig.7. NADH2-citocrom-c-reductaza. Stomac normal (detaliu din fig. 6). Segment de glande gastrice n poriunea lor bazal din mucoasa gastric normal. Reacie foarte intens n celulele principale, sub form de granule formazanice mari, izolate n citoplasma, precum foarte intense i n celulele parietale sub forma de granule conglomerate inconjurand nucleul. X 960 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 8. NADH2-citocrom-c-reductaza. Mucoasa gastric din GPH. Poriunea mijlocie i bazal a glandelor gastrice ce apar mult nghesuite, cu distribuie inegal de-a lungul lor a celulelor pepsinogenice i oxintice. Reacie medie n celulele principale, intens i foarte intens n celulele parietale. X 80. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 9. NADH2-citocrom-c-reductaza. Detaliu din fig 8 Reacii slabe i medii n celulele principale, foarte intense n celulele parietale. X 960 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
115
Fig. 10. Lactatdehidrogenaza. Stomac normal. Glande gastrice cu activitate enzimatic medie n celulele pepsinogenice i intens n celulele parietale.. X 960 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 11. Lactatdehidrogenaza. Stomac GPH. Imagine de ansamblu. Segment epitelial intens reactiv. Fragmente izolate de glande slab reactive, nconjurate de esut conjunctiv vascular slab reactiv. Vasele sangvine din submucoas prezint reacii medii; tesutul muscular apare cu reacii intense. X 15 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 12. Lactatdehidrogenaza. Stomac GPH. Mucoasa gastric cu glande ce prezint reacie negativ i rar slab n treimea lor superioar, medie n celulele din treimea mijlocie, iar n partea lor bazal slab n celulele principale medii i rar intens n celulele parietale. X 15 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
116
Fig. 14. ATP-aza9,4. Stomac GPH. Epiteliul de suprafa apare intens reactiv. Zona subepitelial i segmentul superior ale glandelor gastrice sunt areactive.Reacie pozitiv de grade diferite este prezent n celulele glandulare din partea de mijloc i profund a glandelor. X80 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 15. ATP-aza 9,4. Stomac GPH. Mucoasa gastric cu reacii medii i intense n celulele secretorii ale glandelor gastrice care apar cu traiect neregulat, distorsionate, separate pe alocuri prin corion edemaiat i capilare dilatate, cu diametre neregulate, cu reacii endoteliale intense. X 15 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Submucoasa peretelui gastric. Celulele conjunctive, n special fibroblastele i macrofagele, n stomacul normal, apar cu reaciile enzimatice cele mai diversificate, respectiv cu activiti slabe, medii, intense i, pe alocuri, foarte intense.
117
Vasele sangvine prezint n endoteliu reacii enzimatice foarte intense pentru NADH2-citocrom-c-reductaza i ATP-aza 9,4. Activitatea LDH este mai sczuta, prezentnd intensitate slab sau medie. n GPH nu au loc modificari semnificative n vasele sangvine din submucoas, fiind prezente mai accentuat diversificari de intensiti enzimatice. Musculara. Fibrele musculare netede din peretele gastric normal se caracterizeaz prin reacii intense i foarte intense n sarcoplasm pentru NADH2-citocrom-c-reductaz i ATP-aza 9,4, mai rar miocite mediu pozitive. Reacie slab sau medie este prezent pentru lactatdehidrogenaz. n GPH se observ o uoar scdere a activitii diaforazei, care apare cu activitate medie i intens. Rmn nemodificate fa de normal reaciile enzimatice pentru lactatdehidrogenaz i ATP-aza 9,4. Microganglionii nervoi Auerbach desfoara activiti enzimatice nemodificate, foarte intense n neuroplasma neuronal. Scade uor, ns, reacia n enzimele oxidative aerobe (diaforaza). Rmne nemodificat fa de normal enzima glicolitic anaerob (LDH). Capilarele dintre fascicolele i fibrele musculare prezint reacii intense a diaforazei i ATPazei 9,4 i reacie slab pentru lactatdehidrogenaz.
118
GASTROPATIA PORTAL HlPERTENSIV (GPH) PERETE GASTRIC SUBMUCOASA i MUSCULARA
Fig. 16.NADH2-citocrom-c-reductaza. Stomac GPH. Vase sangvine de toate tipurile i calibrele prezint o reacie endotelial foarte intens. Conjunctivul nconjurator, uor edemaiat, conine fibroblati i macrofage cu activitate medie, intens i foarte intens. X 250 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 16.NADH2-citocrom-c-reductaza. StomacGPH. Vase sangvine de toate tipurile i calibrele prezint o reacie endotelial foarte intens. Conjunctivul inconjurator, uor edemaiat, conine fibroblati i macrofage cu activitate medie, intens i foarte intens. X 250 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 17.NADH2-citocrom-c-reductaza. Stomac GPH. Musculara apare cu reacii inegale n fibrele musculare din paturile peretelui gastric. Microganglionul nervos apare cu reacii foarte intense n neuroplasma perikarionilor. X 960 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
119
Fig. 18. Lactatdehidrogenaza. Stomac GPH. n submucoas vasele prezint reacii slabe, medii i intense. Celulele conjunctive nconjuratoare arat o activitate enzimatic slab, rar medie. X 15 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 19. ATP-aza 9,4. Stomac GPH. n submucoas vasele sangvine sunt intens i foarte intens pozitive. Musculara prezint reacii enzimatice slabe n miocitele centrale, intens n cele periferice delimitante ale stratului intern i intens n fibrele musculare ale stratului extern. X 50 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
20. ATP-aza 9,4. Stomac GPH. Segment de intersecie a stratului intern i extern al pturii musculare care nconjoar un microganglion nervos Auerbach.Fibrele musculare sunt slab,mediu i intens reactive.Neuronii plexului nervos mienteric prezint o reacie enzimatic foarte intens. X 250. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
120
3. Electronomicroscopice Cele mai semnificative modifcari ale organizarilor celulare ultrastructurale se constat n celulele componente ale mucoasei stomacului, n special n cele ale glandelor gastrice. Celulele principale pepsinogene, de aspect quasinormal prezint un nucleu rotund-ovoid, cu eucromatin i heterocromatin n mici grunji rspndii pe toat aria nucleoplasmei sau sub form de grmezi mai mari, de forme neregulate, ataate feei interne a nucleolemei. Citoplasma apare ncrcat cu un numr mare de mitocondrii i formaii ale reticulului endoplasmic rugos. Printre celulele normal functionale se gsesc, n numr variabil de la o glanda la alta, celule alterate cu modificri accentuate n organizarea lor ultrastructurala. Nucleul are o form neregulat, de aspect mai ntunecat, cu un amestec de aspect granular al eucromatinei cu hetecromatina. n citoplasma, printre organitele celulare care prezint aspecte alterative, apar vacuole mari, clare, de marimi diferite i lizozomi aflai mai ales n stadiul II i III de functionare. Celulele parietale. oxintice, apar n marea lor majoritate cu nuclei de form neregulat, care conin, n proporii aparent egale, un amestec de granule cromatidiene mai dense, cu altele de talie mai mic, fin pulverulente, de aspect clar. Citoplasma prezint un numr relativ bogat de mitocondrii i formaiuni ale reticulului endoplasmic. Canaliculele apar, ns, modificate, prezentndu-se mult dilatate, lund forme saculare neregulate,
121
de marimi diferite. Microvilli sunt prezeni sau pot fi la polul apical membranar. Celulele endocrine (APUD) prezint un nucleu rotunjit, nconjurat de nucleolema cu mici i rare invaginari. Cromatina clara predomin n masa nuclear. Citoplasma contine, bine reprezentate organitele de sintez (RER, mitocondrii, complex Golgi), precum i un numr mare de granule secretorii de diferite densiti electronooptice. Membrana de suprafa emite, din loc n loc, microvili scuri. Interstiiul coniunctiv dintre glandele gastrice apare foarte mult diversificat. Pe un fond edematos se gsesc fibroblaste n diferite faze ale ciclului funcional. n general, apar foarte active, cu nucleu eucromatic i nucleol mrit, cu citoplasma bogat, coninnd bine reprezentate organitele de sintez (RER, mitocondrii, aparat Golgi). Limfocitele relativ frecvente prezint aspecte de activizare, sunt mrite n dimensiuni, cu nucleu mai clar, citoplasm cu multe organite celulare; alte limfocite de talie mai mic prezint un nucleu intens cromatic indentat, nconjurat de o liziera redusa de citoplasm. Se observ cte un limfocit strns nvecinat unui macrofag. Macrofagele sunt i ele relativ frecvente, cu nucleu neniform, care conine un nucleol mare, cu citoplasm abundent, bogat n organite celulare, n special n lizozomi. Capilarele sangvine apar cu lumen inegal, fie dilatat, fie redus. n cele mai mai multe dintre ele se observ o uoar hipertrofie a celulelor endoteliale, puternic proeminente nspre lumenul vasului.
122
Fig. 21. Stomac GPH. Glanda gastric. Imagine la microscopul electronic a unei celule principale de aspect apropiat de cel normal.Nucleul intens eucromatic,cu cantitate redusa de heterocromatina are o forma regulata, rotunjita. Citoplasma este incarcata cu numeroase mitocondrii, bogate n criste. X 13.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 22. Stomac GPH. Imagine electronooptica a unui fragment ectoplasmic dintr-o celula principala pepsinogenica din mucoasa gastric profunda.Un numr mare de mitocondrii sunt prezente n toata ectoplasma.Membrana celulara prezint pe alocuri, inspre lumenul glandei, rari i scurti microvili cu microvezicule de secreie n apropierea lor. X 8.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 23. Stomac GPH. Glanda gastric. Imagine la microscopul electronic. Celula principala cu alterari semnificative : nucleul de forma neregulata, de aspect mai intunecat, prezint ntr-o zona o depresiune larga i adanca n care este asezat un corp lizozomal heterogen ca aspect (lizozom tertiar) i de diametru mare. n citoplasma apar, pe langa
123
organitele celulare, rarite i alterate, vezicule clare de diferite marimi. X 8.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 24. Stomac GPH. Celula parietal din glanda gastric. Imagine electronooptic.Fragment apical cu numeroi microvili i ectoplasma nconjuratoare, bogat n mitocondrii. X 10.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
25. Stomac GPH. Celula parietal din glanda gastric. Imagine la microscopul electronic. Segment celular care cuprinde o zona nuclear cu contur neregulat i citoplasma nvecinat n care se observa formaii de reticul endoplasmic i vacuole clare de diferite mrimi. nspre polul apical se observ canaliculele oxintice caracteristice. X 14.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 26. Stomac GPH. Imagine electronooptica a unei celule oxintice care prezint un nucleu de forma neregulata i o citoplasm bordat de spatii canaliculare mari, dilatate, de forme
124
i marimi diferite. X 20.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 27. Stomac GPH. Imagine la microscopul electronic. Zona de contact ntre o celula principala i una parietal dintr-o glanda gastric. Nucleul celulei pepsinogenice este clar, eucromatic,citoplasma apare bogata n organite celulare. n citoplasma celulei oxintice se observa un numr mare de mitocondrii i reticul endoplasmic. X 15.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 28. Stomac GPH. Imagine electronooptica. Celula endocrina (APUD) din peretele glandei gastrice. Nucleul este rotunjit, pe alocuri cu mici invaginari ale nucleolemei. Eucromatina este abundenta iar heterocromatina este n proportie mult mai redusa. n citoplasma se observa un bogat reticul endoplasmic rugos i numeroase granule secretorii. X 12.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
125
Fig. 29. Stomac G P H. Imagine electronooptica marita a unui fragment al celulei endocrine, din fig. 28., observa densitatea diferita a granulelor de secreie i prezena a rari i scurti microvili la suprafata celulei. X 20.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 30. Stomac G P H. Imagine la microscopul electronic.Relatia dintre o celula principala i interstitiul conjunctiv interglandular din mucoasa gastric.Celula pepsinogena prezint grade mari de alterare a organizarii ultrastructurale. n apropierea ei se afla un tesut conjunctiv edematiat, cu un limfocit, un fibroblast i o celula conjunctiva aflata n proces avansat de apoptoza. X 4.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 31. Stomac GPH. Electronomicroscopia surprinde zona apicala a doua celule oxintice, cu canalicule mari saciforme. n apropiere se afla un fibroblast activ (nucleu eucromatic i citoplasma cu organite celulare de sinteza). X 20.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
126
Fig. 32. Stomac G P H. Imagine la microscopul electronic care surprinde un eozinofil cu o citoplasma incarcata cu granule secretorii. n spatiul conjunctiv inconjurator sunt prezente doua celule fagice cu citoplasma bogata n organite celulare. X 8.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 33. Stomac G P H. Imagine electronooptica. Ansamblu conjunctiv vasculo-celular dintre doua glande ale mucoasei gastrice . n grup apar un capilar sangvin, un fibroblast, un limfocit i un macrofag langa o celula glandulara. X 4.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
Fig. 34. Stomac G P H. Imagine la microscopul electronic. n detaliu poate fi observat trioul celular conjunctiv din fig. 33 (fibroblast, limfocit, macrofag). X 10.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
127
Fig. 35. Stomac GPH. Imagine electronooptic a unui interstiiu conjunctiv interglandular din mucoasa gastric. Limfocitul apare cu un nucleu rotunjit, mare, eucromatic, nconjurat de citoplasma redus. Fibroblastul are nucleu alungit,bogat n eucromatin i cu nucleol, iar citoplasma este bogat n organite celulare. Macrofagul are un nucleu caracteristic, cu nucleol i o nvaginare adnc. Lng el se afl un limfocit. X 12.000 (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
128
Rezultate clinice (studiu doctoral Aina Drghia) n perioada 1 ianuarie 1993 - 1 ianuarie 1998 n Centrul de Gastroenterologie Fundeni au fost evaluai prin examen endoscopic 98 de pacieni admii consecutiv n clinica pentru ciroz hepatic i hemoragie digestiv superioar. Caracterizarea pacienilor (studiu doctoral Alina Drghia) Lotul studiat a fost alctuit din 37 femei (39,4%) i 58 de brbai (60,6%) cu vrste cuprinse ntre 22 i 82 de ani, vrsta medie fiind de 52.54 11,52 ani. Etiologia cirozei hepatice a fost alcoolic la 28 de pacieni (27,4%), viral la 34 de pacieni (35,8%) i mixt la 35 de pacieni (36,8%). ncadrarea pacienilor n raport cu clasa Child a relevat 28 de pacieni (29,4%) n clasa Child A, 32 de pacieni (33,8%) n clasa Child B i 35 de pacieni (36,8%) n clasa Child C. Examenul endoscopic a diagnosticat GPH la 75 de pacieni, 60 de pacieni cu GPH forma "blnd " i 15 pacieni cu GPH forma "sever". Aceste date corespund unei incidene a GPH n cazul pacienilor cu ciroz hepatic i hemoragie digestiv superioar de 78,9%.
Spectrul etiologic al hemoragiei digestive superioare (studiu doctoral Alina Drghia)

129
Varicele esofagiene au reprezentat cauza principal de hemoragie digestiv n lotul studiat, hemoragia activ/stigmatele de sngerare variceal fiind ntalnite la 51 de pacieni (53,7%).
CARACTERIZAREA PACIENILOR Caracteristica Numr de pacieni Numr de pacieni 95 Varsta media 52.54+ 11.52(22-28 ani) Sex Femei 37 paciente Barbati 58 pacieni Etiologia cirozei Alcool 26 pacieni Virala 34 pacieni Mixta 35 pacieni Clasa Child-Pugh A 28 pacieni B 32 pacieni C 35 pacieni Frecventa G P H 75 pacieni blnd 60 pacieni "sever" 15 pacieni
39,4 60,6 27,4 35,8 36,8 29,4 33,8 36,8 78,9 63,15 38,65
Tabel 1. SPECTRUL ETIOLOGIC AL HEMORAGIEI DIGESTIVE SUPERIOARE LA PACIENII CU CIROZ HEPATIC

130
Etiologia Numr pacieni % Varice esofagiene 51 pacieni 53,7 Ulcer duodenal 4 pacieni 4,2 Ulcer gastric 6 pacieni 6,3 GPH 13 pacieni 13,7 AINS 9 pacieni 9,5 Cauze mixte 12 pacieni 12,6 Ulcer gastric i G P 2 pacieni 2,1 H Varice i G P H 5 pacieni 5,2 AINS i GPH 3 pacieni 3,2 Varice i ulcer 1 pacient 1,05 duodenal Tabel 2. Varicele esofagiene au reprezentat cauza principal de HDS n lotul studiat, hemoragia activ / stigmate de sngerare variceal fiind intalnite la 51 de pacieni (53,7%) cu o mortalitate de 33,3%.(modificat dup studiu doctoral Alina Drghia) Cea de a doua cauz de HDS la pacienii cu ciroz hepatic a fost reprezentat de GPH (13,7%), cu o mortalitate de 38,5%. Toi cei 13 pacieni cu sngerari din leziunile de GPH au prezentat forma sever.
131
Fig Fig. 36. Gastropatie portal-hipertensiv forma " sever ". Aspect endoscopic. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
132
Fig. 37. Gastropatia portal-hipertensiv forma "sever". Aspect endoscopic (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
133
Tabel 3. Incindena gastropatiei portal - hipertensive la pacienii cu ciroz hepatic i hemoragie digestive superioar. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
134
Fig . 38. Varice esofagiene - aspect endoscopic (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
la
GPH a reprezentat sursa hemoragiei digestive superioare 13 pacieni (13,7%), iar gastrita eroziv-hemoragic
135
determinat de consumul de AINS, la 9 pacieni (9,5%); n ordinea frecvenei a urmat etiologia ulceroas - ulcerul gastric, care a fost intalnit la 6 pacieni (6,3%), iar ulcerul duodenal la 4 pacieni (4,2%). Cauzele mixte au fost intalnite la 12 pacieni (12,6%). Au fost utilizate programele de analiz statistica Epilnfo 5.01 i Statgraohics Plus 6.0. Datele socio-demografice, manifestarile clinice la diagnostic, testele de laborator, datele endoscopice i histopatologice au fost atent revizuite i introduse ntr-o baza de date Epilnfo 5.0. Variabilele cantitative au fost exprimate ca medie abaterea standard. Variabilele calitative au fost comparate prin testul 2 (Mantel Haenszael cu/fara corectia Yates) sau Fisher's Exact Test (2-tailed). Diferenele au fost considerate semnificative statistic la o valoare p < 0.05. Evoluia episodului hemoragic ( studiu doctoral Alina Drghia) La 78 de pacieni hemoragia digestiv s-a oprit conservator (tratament endoscopic sau/si medicamentos). 17/95 de pacieni (17,9%) au necesitat intervenie chirurgical n scop hemostatic. La aplicarea tratamentului endoscopic, medicamentos sau chirurgical n scop hemostatic, n raport cu etiologia hemoragiei digestive s-au nregistrat 25 decese (26,3% datorate hemoragiei digestive). Repartiia acestora n raport cu etiologia hemoragiei digestive a fost urmtoarea: 17 pacieni cu varice esofagiene (33,3%), 5 pacieni cu GPH (38,5%), un pacient cu ulcer gastric (10% din pacienii cu ulcer) i 2 pacieni
136
din surse mixte de hemoragie digestiv (varice i ulcer, GPH i ulcer/varice (16,6).
137
PRINCIPALELE METODE TERAPEUTICE APLICATE n SCOP HEMOSTATIC PACIENILOR CU CIROZA HEPATIC i HEMORAGIE DIGESTIV SUPERIOAR n RAPORT CU ETIOLOGIA (studiu doctoral Alina Drghia) Tabel 3. La 78 de pacieni hemoragia digestiv s-a oprit conservator. 17 pacieni au necesitat intervenie ghirurgical n scop hemostatic. S-au nregistrat 25 de decese. (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia) Tratament Tratament Interventie endoscopic medicamentos chirurgical 33 10 8 2 6 6 47 8 9 4 31 2 5 2 17 Decese
Varice esofagiene Ulcer duodenal Ulcer gastric GPH AINS Cauze mixte TOTAL
17 1 5 0 2 25
138
Fig. 39. Ulcer duodenal - aspect endoscopic (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
139
Fig. 40. Ulcer duodenal - aspect endoscopic (modificat dup studiu doctoral Alina Drghia)
140
141
Hemoragia digestiv prin GPH sever s-a corelat pozitiv cu clasa Child avansat (Child - Pugh C) (p=0.05) i nu s-a corelat cu intervalul de timp (< 12 luni i > 12 luni) de la diagnosticul cirozei hepatice, etiologia cirozei i gradul varicelor esofagiene.
142
Decesul prin GPH hemoragic s-a corelat cu clasa Child (p = = 0.03) , gravitatea hemoragiei (p=0.01) i necesitatea interveniei chirurgicale (p=0.03).
Comentarii
Activitatea oxidativ este prezent n toate structurile celor patru tunici care intr n alctuirea peretelui gastric normal, dar cu particularitile metabolice aerobe/anaerobe ale fiecreia n parte. Fa de normal, nsa, activitatea oxidativ este alterat, fapt menionat i de alti autori (Seckin i colab. 2007), ce explic, n parte, apariia leziunilor gastrice i a hemoragiilor superficiale La nivelul mucoasei stomacului celulele epiteliale de suprafa prezint, n general, reacii medii pentru lactatdehidrogenaz . Mai intens se dovedete a fi diaforaza (NADH2-citocrom-c-reductaza), cu o activitate mitocondrial local difereniat fa de enzimele oxidative aerobe. Corionul mucoasei se caracterizeaz prin activiti metabolice intense i foarte intense n glandele gastrice propriu zise i n unele celule conjunctive nconjuratoare. La nivelul glandelor gastrice se detaeaz metabolic celulele principale de cele parietale, asa cum menioneaz i Onicescu i Cuida (1975) (92). Primele desfoar activiti oxidative aerobe difereniate, slabe, medii i intense, datorit faptului c citoplasma lor conine un numr variabil de mitocondrii la nivelul crora este localizat funcia diaforazei.
143
Ciclul funcional continuu de repaus-activitate n care se gsesc explica, de asemenea, diversitatea reacional a citosolului lor (lactatdehidrogenaza), ca i a mitocondriilor (diaforaza). Enzimele oxidative sunt mai constante la nivelul lor de reacie n celulele parietale, oxintice. Activitatea intens a acestor enzime n celulele clorhidrice este legat, desigur, de funciile lor particulare, respectiv de secreia de acid clorhidric i de sinteza factorului intrinsec Castle. Glandele pilorice se caracterizeaz prin reacii enzimatice diferite, sugernd i la acest nivel existena unui ciclu glandular, precum i functiile lor speciale de secreie de mucus i secreie de gastrin. Periglandular, celulele conjunctive i desfoar i ele o bogat activitate metabolic, predominant aerob (fibroblaste i macrofage) cu o diversitate metabolic n ceea ce priveste intensitatea reaciei, fapt observat n special pentru fibroblaste. Constante n nivelul lor enzimatic oxidativ aerob i anaerob, cele mai active sunt macrofagele, iar mai slab active apar mastocitele i plasmocitele. Vasele sangvine prezint reacii intense oxidative localizate n endoteliu, deci n celulele cele mai active, antrenate n schimburile care se efectueaza continuu ntre plasma sangvin i matricea tesutului conjunctiv. n fibrele musculare netede din musculara mucoasei predomin activitatea oxidativa aerob asupra celei anaerobe. Submucoasa peretelui gastric apare cu reacii intense i foarte intense n endoteliul intimal al vaselor de toate calibrele, fie ele artere sau vene.
144
Celulele conjunctive din submucoas sunt foarte active, n special fibroblastele i macrofagele. Ambele tipuri de celule se prezint cu o diversificare reacional destul de pronunat. Daca pentru fibroblaste aceasta este patternul metabolic obisnuit, indiferent de locul i organul n care se gsesc, pentru macrofage, celulele mai constante n nivelul enzimatic oxidativ, se observ c la nivelul submucoasei se deosebesc ntre ele, predominnd n citoplasma lor activitatea oxidativ aerob asupra celei anaerobe. Aceeai constatare se aplic i plasmocitelor locale, ceea ce presupune c mucoasa gastric este sediul impactelor imunologice, proces n care aceste celule sunt direct implicate, fiind secondate de ctre macrofage. Mastocitele sunt mediu reactive, activitatea oxidativa moderat caracterizand celule care au depozitat deja n citoplasm produsul de secreie caracteristic, heparina, histamina, serotonina, etc. Tunica muscular a stomacului apare cu reacii intense aerobe, care prdomin asupra celor anaerobe glicolitice (lactatdehidrogenaza). ntre stratul muscular longitudinal i circular pot fi observai microganglioni nervosi Auerbach, care alctuiesc plexul mienteric, responsabil de activitatea local autonom (microundele de contractii ale peretelui gastric). La nivelul neuronilor plexului mienteric se constat o activitate oxidativ inegal ntre diferitii perikarioni componeni. n general, activitatea lor aerob i anaerob este
145
foarte ridicat, semn al unor vii i continui procese metabolice care se desfoar n neuroplasm. Microganglionii Auerbach, activi i foarte activi metabolic, sunt integrai n intervenia intrinsec i extrinsec ce asigur funcionalitatea stomacului, modificnd predominena impulsului (vagal sau simpatic), fie activnd, fie inhibnd complexele funcii stomacale. Seroasa - cea de a patra tunic, sau tunica extern a peretelui gastric, se aseamn n relaiile oxidative cu submucoasa aceluiai organ, att n ceea ce priveste vasele sangvine, ct i celulele conjunctive. Se pare, ns, c, n vase, endoteliul cu celule uor inegale metabolic, apare mai activ dect n cele din submucoas. Celulele conjunctive de toate tipurile, prezint o diversificare metabolic oxidativ foarte pronunat, prezentnd o gama larg de reacii - de la foarte slabe la foarte intense, cu toate gradele intermediare ntre aceste doua extreme. Fibroblastele i macrofagele desfoar paleta cea mai larga enzimatic, la nivelul lor predominnd, ns, activitatea oxidativ aerob asupra celei anaerobe. Diversificarea metabolic este prezent i la nivelul plasmocitelor, dar mai restrns dect la fibroblaste i la macrofage. Prin ntregul aspect enzimatic oxidativ, structurile celulare i vasculare ale seroasei peretelui gastric se aseamn cu cel care poate fi constatat n esuturile conjunctive propriuzise. Se poate spune, n concluzie, c n peretele gastric predomin activitatea aerob asupra celei anaerobe, dar cu
146
intensitate sczut fa de normal. Pe acest fond, glandele gastrice prezint diversificarea metabolic dup tipul i funcia celular (celule principale, celule oxintice). De asemenea, se detaeaza structurile microganglionare intramusculare care, prin activitatea lor oxidativa, desfoar un ciclu i la valori ridicate asigur controlul funciei autonome a musculaturii stomacului. Submucoasa i seroasa, esuturi conjunctive, sunt asemntoare topochimic, cu grad metabolic uor mai ridicat n tunica extern gastric. Observaiile optice, microscopice i electronooptice efectuate au adus o serie de date deosebit de importante i interesante privind peretele stomacului n gastropatia portal hipertensiv. Ele au artat modificari accentuate n morfofiziopatologia gastric, alterri semnificative metabolice, cu consecine marcante fiziologice, de digestie alimentar. Cea mai supusa acestor modificari alterative se arat a fi mucoasa gastric. Aceasta prezint mari schimbri ale organizarii structurale i ultrastructurale celulare i a metabolismului acestora. De remarcat este i faptul ca mucoasa este afectat i zonal, n grade diferite. Astfel, treimea ei superioar, cea mai accentuat alterat, prezint pierderi epiteliale superficiale destul de largi, cu hemoragii i descuamri celulare la suprafa. Corionul subiacent apare metabolic slab reactiv sau chiar inactiv pe alocuri, att n celulele conjunctive, endoteliile capilare, ct i n celulele gatului glandelor gastrice. Afectarea metabolic a celulelor istmului i a poriunii incipiente glandulare va scdea i altera istmul de rennoire a celulelor mucoase . Prin mitoze
147
continui i rapide, n aproximativ 4 ore pentru fiecare celul, ar permite refacerea ntregii suprafee gastrice la fiecare 3 zile (Ham 1969). Se explic, astfel, prin reducerea activitii mitotice frecventele exulceraii ale suprafeei epiteliale stomacale. Aceste alterari i disfuncii de suprafaa se repercuteaz asupra activitii secretorii a celulelor parietale situate superior, care, prin scderea enzimelor citoplasmice oxidative aerobe i anaerobe, ct i a enzimei energizante de membrane (ATP-aza), i reduce mult producerea de acid clorhidric, cu apariia hipo sau aclorhidriei gastrice, constatat frecvent n GPH. La aceast reducere a formrii si/sau eliberrii acidului clorhidric contribuie i celulele parietale situate n partea de mijloc i bazal a glandelor gastrice. Mecanismul disfunctionalitii la aceste celule este, ns, datorat nu att modificarilor metabolice citoplasmatice, ct, mai degrab, se pare, unor stocri anormale de material secretor n canaliculele saciforme mult dilatate, constatate la observaiile efectuate la microscopul electronic. Membrana canaliculelor pare a fi alterat, nepermind transportul de H+, care se efectueaz, n mod normal, impotriva gradientului de concentratie. Tot n mod fiziologic, canaliculele prezint o reacie acida intens, n timp ce pH-ul intercelular, la fel ca n toate celelalte celule glandulare, este de 7,0 - 7,2 ceea ce arat clar c ionii de H+ sunt secretai n canaliculi prin transport activ ctre sucul gastric, prin schimb de ioni de K+, cu ajutorul ATP-azei, enzim foarte intens pe membrana celulelor parietale (34).
148
O alt consecin patofiziologic datorat alterrilor prii superioare a mucoasei gastrice este i reducerea regenerrilor celulare secretorii glandulare, care apar mult lezate morfofiziologic. n acest sens nici celulele principale nu sunt ocolite, multe dintre ele prezentnd alterari structurale i scderi ale activitilor enzimatice, ceea ce duce la scderea producerii de pepsinogen i mai departe la tulburri serioase ale digestiei alimentelor. Microclimatul conjunctivo-vascular periglandular din corionul mucoasei, prin transformarile prezentate (fibroblaste destul de active, infiltrate celulare inflamatorii, edem, capilare ectaziate, cu endoteliu hipertrofiat segmentar, cu lumen neregulat) adaug un plus de disfuncionalitate local, cu apariia n grade diferite a proceselor de hialinizare, fibrozare, microhemoragii tisulare i superficiale, reacii de micromacrofagie asociate cu procese imunitare. Se poate aprecia, din ansamblul morfofiziopatologic i metabolic cercetat, c gastropatia portal hipertensiv se nsoete de grave modificari alterative att structurale ct i enzimatice, care, stabilite cu destul de mult cunoatere i precizie morfoclinic, pot fi de un real ajutor clinicienilor n adoptarea unei conduite terapeutice ct mai eficiente. Si, mai ales, trebuie avut n atenie mucoasa gastric, ntrucat submucoasa i musculara nu prezint modificari histofiziologice semnificative. Pacienii cu ciroz hepatic pot dezvolta hemoragii difuze din mucoasa gastric; pn recent, aceste hemoragii au fost atribuite modificarilor inflamatorii ale mucoasei gastrice
149
("gastrite") (79), dar n ultima decad a fost definit o nou entitate, a crei natur nu este inflamatorie, caracterizat prin trsturi endoscopice i histopato-logice distincte - "gastropatia portal hipertensiv" (GPH). Ea prezint o surs frecvent de hemoragii digestive superioare la pacienii cu ciroz hepatic; de regul, GPH determin hemoragii clinic obscure, decelate sub forma unor scderi ale valorilor hemoglobinei sau hematocritului (delta Hb >2 g/dl) sau/i test hemocult pozitiv (23). Cu frecven mai mic pot fi ntlnite hemoragii active, clinic manifeste. De regul, doar formele severe de gastropatie portal hipertensiv determin hemoragii digestive active, clinic manifeste (23; 40). n studiul nostru, leziunile de gastropatie portal hipertensiv au fost detectate la 79% dintre pacienii cirotici cu hemoragie digestiv superioar evaluate endoscopic (63% au prezenat ieziuni de GPH blnd, iar 16% au prezentat leziuni de GPH sever), n conformitate cu cele mai multe studii din literatur (108; 141). Prevalena leziunilor de gastropatie portal hipertensiv n studiul nostru este consonant cu prevalena raportat n majoritatea studiilor europene. n conformitate cu literatura, majoritatea episoadelor de hemoragie digestiv superioar la pacienii cu ciroza hepatic au fost determinate i n studiul nostru de efracia varicelor esofagiene (53,7%) (97), cu o mortalitate de 33,3%. Rata mortalitii este consonant cu literatura, unde acest procent este de 30 - 50% pentru fiecare episod de hemoragie digestiv variceal (41).
150
Cea de a doua cauz de hemoragie digestiv superioar la pacientul cirotic, n ordinea frecvenei, a fost reprezentat de GPH (13,7%), cu o mortalitate a episodului hemoragic de 38,5%. Toi cei 13 pacieni cu sngerare din leziuni de GPH au prezenat GPH sever. Ponderea GPH n spectrul etiologic al hemoragiei digestive superioare n ciroza hepatic nu a fost evaluat sistematic, n literatura existnd date disparate i foarte variate, ntre 5-8% (97) i 30-50%. n studiul nostru, ponderea crescut a GPH ca surs de hemoragie digestiv superioar n ciroza hepatic, atrage atenia asupra unei entitati puin cnoscute, cu management dificil i mortalitate crescut. n studiul nostru, rata mortalitii prin GPH sever hemoragic s-a corelat cu necesitatea interveniei chirurgicale n scop hemostatic; 4 din cei 5 pacieni cu GPH operati au decedat n urma efectuarii gastrectomiei totale; cel de al 5-lea pacient a beneficiat de chirurgie decompresiv portal (unt porto-sistemic). Dei n literatur exist puine date privind chirurgia decompresiv de urgen la pacienii cu GPH sever i hemoragie digestiv (12 unturi porto-sistemice efectuate n decurs de 6 ani, cu mortalitate absent) (Orcoff i colab., 1995), este dificil de ajuns la o concluzie privind eficiena acestei proceduri pentru GPH sever complicat cu hemoragie digestiv. untul porto-sistemic n urgen este dificil de efectuat datorit unor motive tehnice i organizatorice complexe; el necesit o echip antrenat, care s intervin n cel mult 8 ore de la debutul hemoragiei digestive, i o rezerva mare de snge (n medie, 17 uniti de snge) (95).
151
Alternativa terapeutic pentru GPH sever hemoragic const n terapia farmacologic - administrare de propranolol concomitent cu masuri de reechilibrare hemodinamic; aceasta alternativ s-a aplicat la 8 pacieni, n studiul nostru nregistrandu-se un singur deces. Spre deosebire de hemoragia digestiv prin varice esofagiene rupte sau ulcer gastric/duodenal, terapia endoscopica nu are o baza logic de aplicare ntr-o afeciune mucoas difuz. n afara chirurgiei decompresive, rezultate promitoare n tratamentul hemoragiei prin GPH ofera untul porto-sistemic transjugular intrahepatic (TIPS) efectuat n urgen (36). Ulcerul gastric i duodenal au reprezentat sursa hemoragiei digestive n 10,5% din cazuri, cu o mortalitate global a episodului hemoragic de 10%; datele corespund unor studii recente din literatur (140). Prognosticul pacienilor cu ulcer gastric/duodenal hemoragic este net mai bun dect n cazul pacienilor cu hemoragie digestiv prin varice esofagiene sau GPH, datorit posibilitii imediate de terapie endoscopic hemostatic, iar pe de alta parte, posibilitii interveniei chirurgicale eflciente ntrun numr limitat de cazuri (n studiul nostru - un caz). Intervenia chirurgical destinat ulcerului gastric/duodenal hemoragic la pacientul cu ciroz hepatic se rezum la intervenii limitate, n scop hemostatic. Riscul de sngerare digestiv post AINS la pacientul cu ciroz hepatic este recunoscut; el se datoreaz aprrii mucosale deficitare la aceti pacieni. Hemoragia digestiv datorat gastritei/gastropatiei post administrare de AINS nu are
152
alur sever, deoarece leziunile hemoragice implic poriunea superficial a mucoasei - epiteliul i corionul mucoasei i numai rareori submucoasa, nefiind interceptate vase cu calibru mare localizate submucosal. n studiul nostra s-au nregistrat 9 episoade hemoragice determinate de administrarea de AINS (9,5%), tratate eficient conservator. Desi efectuat retrospectiv, studiul nostru reprezint unul dintre puinele studii din literatura de specialitate care atrage atenia asupra GPH ca o cauz important de hemoragie digestiv n ciroza hepatic, adeseori ignorat, cu o mortalitate considerabil i posibiliti terapeutice limitate.
153
CONCLUZII
1. S-a cercetat, prin metode histoenzimologice, activitatea NADH2-citocrom-c-reductazei (enzima oxidativ aerob localizat n mitocondrii), comparativ cu a lactatdehidrogenazei (enzima glicolitic anaerob localizat n citosol), n peretele gastric. 2. Toate cele patru tunici se caracterizeaz printr-un metabolism oxidativ mai sczut predominnd activitatea aerob asupra celei anaerobe n marea majoritate a straturilor celulare i vasculare. 3. n corionul mucoasei deosebit de active apar glandele gastrice propriu-zise, la nivelul crora se prezint, difereniate metabolic, celulele principale fa de cele oxintice. 4. Celulele principale, pepsinogene, desfoar, n principal, activiti oxidative aerobe, cu grade diferite de la o celul la alta, indicnd existena unui ciclu funcional la nivelul lor, cu perioade de repaos (reacii slabe i medii), alternnd cu cele de activitate (reacii intense i foarte intense). 5. Celulele oxintice (parietale) cu rol de secreie a acidului clorhidric i a factorului intrinsec arat o oarecare constant enzimatic n metabolismul aerob i anaerob, care se desfoar la valori aproximativ egale. 6. Tesutul conjunctivo - vascular al tunicii submucoasei i seroasei se comport metabolic asemntor, dar cu un uor grad de accentuare oxidativ n tunica extern.
154
7. Celulele conjunctive sunt prezente cu reacii oxidative foarte diversificate, n special n fibroblastele n care activitile enzimatice merg de la intensiti foarte slabe la altele foarte puternice, cu toate gradele intermediare. 8. Mai puin diversificate enzimatic, dar cu reacii intense n majoritatea celulelor se prezint macrofagele i plasmocitele. 9. Vasele sangvine din submucoas i seroas prezint reacii intense i foarte intense n celulele endoteliale ale intimei. 10. Fibrele musculare netede din pereii stomacului desfoar activiti oxidative intense, cu predominena aerobului asupra anaerobului. 11. Microganglionii nervoi Auerbach apar cu reacii pozitive diversificate ntre neuronii din alctuirea lor, reacii care apar mai ales intense i foarte intense. Activitatea lor metabolic este predominant aerob. 12. Fragmentele recoltate endoscopic de la pacieni cu gastropatie portal hipertensiv (GPH), internai n serviciile de specialitate au fost examinate la microscopul optic pentru observaiile histopatologice i histoenzimologice precum i la microscopul electronic pentru stabilirea modificarilor ultrastructurale. 13. Examenul histopatologic arat c cele mai mari modificri sunt prezente n structurile mucoasei gastrice, exprimate prin : pierderi segmentare ale epiteliului de suprafa; edem de diferite grade; epitelizare parcelar regional; exulceraii; infiltrat inflamator uneori foarte bogat; ectazii vasculare; vase cu perete ngroat prin scleroz mediointimal;
155
glande cu traiect uor distorsionat. Superficial se observ descuamri epiteliale, mucus i hemoragii. 14. Examenul histoenzimologic efectuat pentru activitile NADH2-citocrom-c-reductazei (enzim oxidativ aerob), a lactatdehidrogenazei (enzim glicolitic anaerob) i a ATP-azei pH 9,4 (enzim de membran) stabileste existena unor modificri metabolice caracteristice n mucoasa gastric a pacienilor cu gastrit portal hipertensiv. 15. Cele mai modificate apar enzimele metabolismului oxidativ, n special cel aerob (diaforaza), care scade n intensitate, devenind slab i chiar zonal negativ n treimea superioar a mucoasei gastrice, respectiv n gtul i partea iniial a glandelor, fapt care afecteaz funcia celulelor mucoasei i a regenerrii celulelor secretorii. 16. Activitatea ATP-azei nu are schimbri semnificative n peretii vaselor sangvine i n celulele conjunctive din corion. Se intensific, ns, n membranele celulelor glandulare. 17. Celulele principale pepsinogene i diminu mult activitatea enzimelor oxidative, n special a celor mitocondriale, indicnd astfel o perturbare a fluxului de energie a acestor organite i, n consecin, a sintezei enzimei digestive principale din stomac. 18 Celulele parietale, oxintice, apar mai puin afectate, la nivelul lor toate cele trei activiti desfasurndu-se la intensiti apropiate de cele normale. 19. Vasele sangvine au reacii enzimatice endoteliale intense i foarte intense, marcnd schimburi active ntre snge i mediul extravascular.
156
20. Septurile conjunctive interglandulare sunt ncrcate cu celule inflamatorii limfo-plasmocito-macrofagice, cu grade diferite de intensiti ale activitilor enzimatice, de la foarte slabe la foarte intense. 21. Submucoasa i musculara peretelui gastric nu prezint modificari metabolice semnificative : vasele sangvine sunt intens positive n celulele endoteliale; fibrele musculare netede i celulele conjunctive prezint activiti enzimatice de diferite grade de intensitate; microganglionii nervoi sunt foarte intens reactivi la nivelul neuronilor componeni. 22. Examenul electronomicroscopic efectuat asupra structurilor mucoasei gastrice (GPH) arat c toate elementele celulare componente sufer modificari alterative, de grade diferite. 23. Celulele principale apar n dou aspecte aproximativ egale: unele i pstreaz organizarea ultrastructural quasinormal, altele prezint modificri morfologice accentuate. Astfel, nucleul lor ia o forma neregulat , cromatina apare mai ntunecat prin dispersia heterocromatinei printre granulele fin pulverulente ale eucromatinei. 24. Citoplasma celulelor principale pierde din numrul organitelor i se ncarc cu vacuole clare, de mrimi diferite i cu corpi heterogeni lizozomali. Se poate presupune, astfel, c secreia de pepsinogen este diminuat i vor fi repercursiuni asupra digestiei intragastrice. 25. Celulele parietale, oxintice, prezint aproape n exclusivitatea lor, dilatri mari, sacciforme, ale canaliculelor membranei, iar n citoplasm, vacuole n general de talie medie,
157
fr modificari numerice sau organizatorice ale organitelor celulare. Se poate presupune, astfel, c exist o perturbare a organizrii i funcionrii schimburilor transmembranare, o blocare a formrii i eliberrii acidului clorhidric, ceea ce explic aclorhidria din multe gastropatii portale hipertensive. 26. Celulele endocrine (APUD) nu prezint modificri ultrastructurale semnificative, lsnd impresia unei neimplicri directe a lor n procesul patologic, care apare, astfel, mai degrab ca avnd o etiopatogenie particular cu inte speciale i precise asupra mucoasei gastrice. 27. Interstiiul conjunctiv din corion prezint celule conjunctive (fibroblaste active), infiltrat celular inflamator activ (limfocite, macrofage) vase sangvine cu endoteliul hipertrofiat i lumen neregulat de-a lungul lor. 28. Lund n consideraie, n ansamblu, rezultatele tuturor celor trei examene efectuate (histopatologic, histoenzimologic i electronooptic), se poate conclude ca gastropatia portal hipertensiv este insoit de modificri importante organizatorice i metabolice celulare, cu precdere ale celor din mucoasa gastric. 29. Sunt afectate, astfel, activiti spcifice acesteia, precum regenerarea epiteliului de suprafa, secreia de mucus, regenerarea celulelor glandelor gastrice, alterarea secreiilor celulelor principale i parietale (pepsinogen i acid clorhidric), stabilitatea i funcionalitatea endoteliilor vasculare cu apariia de microhemoragii n conjunctiv i la suprafa, prezena edemului i a infiltratului inflamator. Este perturbat, astfel,
158
aproape ntreaga activitate gastric de digestie, de umplere i golire a stomacului etc. Examenul clinic 30. Principalele cauze de hemoragie digestiv superioar la pacientul cu ciroz hepatic relevate n studiul nostru sunt, n ordinea frecvenei , varicele esofagiene, gastropatia portalhipertensiv, ulcerul gastric/duodenal, gastrita/gastropatia eroziv hemoragic cauzat de antiinflamatoriile nonsteroidiene, cauze mixte. 31. Gastropatia portal hipertensiv a fost diagnosticat la pacienii cu ciroz hepatic i hemoragie digestiv superioar, cu o frecven de 78,9% (63% forma blnd i 12,9% forma sever). 32. Mortalitatea datorat episodului hemoragie prin gastropatie portal-hipertensiv a fost de 38,5%, o valoare apropiat de cea a mortalitii prin fiecare episod hemoragie datorat rupturilor varicelor esofagiene. 33. Intervenia ghirurgical de decompresiune portal n urgen se dovedete a fi singura msur terapeutic salvatoare n hemoragia digestiv prin gastropatie portal hipertensiv, dei grevata de probleme de ordin tehnic i organizatoric i aplicabil, cu mortalitate acceptabil, numai pacienilor n stadii funcionate (Child-Pugh) precoce (A, B). 34. Studiul nostru atrage atenia asupra gastropatiei portal hipertensive ca o cauz important de hemoragie digestiv n ciroza hepatic, puin cunoscut i adeseori ignorat, grevat,
159
ns, de o mortalitate considerabil i posibiliti terapeutice limitate.
160
BIBLIOGRAFIE
1. ABELMAN W.H.
Hyperdinamic circulation n cirrhosis. A histochemical perspective. Hematology, 1994,20,1356 - 1358. 2. ALAM J., BASS N.M.BACHETTI P. et al Hepatic tissue endotheln - 1 levels n chronic liver disease correlate with disease severity and ascites. Am.J.Gastroent., 2000, 95, 199 - 203. 3. ALBERTS,JHONSON, LEVIS "The molecular Biology of the cell", 2004. 4. AMANO M., ITO M., KIMURA K. et al Phosphorilation and activation of myosn by Rhoassociated kinase (Rho - kinase). J.Biol.Chem., 1996, 271, 20246 - 20249. 5.AMERS R.S.,. SARAN H.M., et al. Human urotensn II is a potent vasoconstrictor and agonist for the orphan receptor (GPR 14). Nature, 1998,401,282 - 286. 6.ARAKAWA T.,TARNAWSKI A., MACH T. et al Impaired generation of prostaglandins from isolated surface epithelial cells n portal hypertensive rats. Prostaglandins, 1990,40, 373 -382. 7. AKYBA Y., GUTH P.H., ENGEL E. et al
161
Acid-sensing pathway s of rat duodenum. Am.J. Physiol.Sci., 1999, 278, G268-G274. 8. AKYBA Y., KAUNITZ J.D. Regulation of intracellular pH and blood flow n rat duodenal epithelium n vivo. Am.J.Physiol., 1999,276, G293-G302. 9. ATUMA C., ENGSTRAND L., HOLM L. Helicobacter pylori extracts reduce gastric mucosal blood flow by a nitric oxide-independent but mast cell and platelet activating factor receptor-dependent path-way n rats. Scand.J.Gastroenterol., 1999, 34, 1183 - 1189. 10. ATTERBURY C.E., Portal hypertension. In: Spiro H.M. ed. Clinical Gastroenterology. New York;McGraw Hill.Inc. 1993,1163-77. 11. BATALLER R., GINES P., NICOLAS J.M. et al Angiotensin II induces contraction and proliferation on human hepatic stelate cells. Gastroenterology, 2000,118, 1149 - 1156. 12. BATALLER R., GOSUL X., GINES P. et al In vitro and n vivo activation of rat hepatic stelate cells results n de novo expression of Ltype voltage-operated calcium channels.Hepatoiogy, 2001, 33, 956 - 962. 13. BHATAL P.S., GROSSMANN H. J.
162
Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated rat liver by vasodilatators. J.Hepatol., 1985,1,325-337. 14. BALM R.K., VIGGIANO T.R., GOSTOUT C.J. Acute gastrointestinal bleeding from portal hypertensive gastropathy: prevalence and clinical features. Am.J.Gastroenterol, 1993, 88,2030 2033. 15. BARBISH A.W., EHRINPREIS M.N. Succesful endoscopic injection sclerotherapy of a blee-ding duodenal varix. Am.J.Gastroenterol., 1993, 88, 90 - 92. 16. BAHNACY A.,KUPCSULIK P., ELES Z.S. et al Helicobecter pylori and congestive gastropathy. Z.Gastroenterol., 1997, 35, 109 - 112. 17. BALAN K.K., JONES A.T., ROBERT N.B. et al. The effects of Helicobacter pylori colonization on gas-tric function and the incidence of portal hypertensive gastropathy n patients with cirrhosis of the liver. Am.J.Gastroenterol., 1996, 91,1400 - 1406. 18. BECK P.L., LEE S.S., McKNIGHT G.W. et al Characterization of spontaneous and ethanolinduced gastric damage n cirrhotic rats. Gastroenterology, 1992,103, 1048 - 1055. 19. CAHIL P.A., REDMOND E.M, FOSTER C. et al
163
Nitric oxide regulates angiotensn II receptor n vascular snooth nuscle cells. Eur.J.Pharmacol., 1995,288,219 - 220. 20. CARPINELLI L., PRIMIGNANIM., PREATONI P. et al Portal hypertensive gastropathy;reproductibility of a classification, prevalence of elementary lesions, sensi- vity and specificity n the diagnosis of cirrhosis of the liver. A NIEC multicentre study .New Italian Endosco-pic Club. Ital.J.GastroenteroLHepatoL, 1997, 29, 533 540. 21. CHO J.J., HOCHER B., HERBST H. et al An oral endithelin-A receptor and antagonist blocks collagen synthesis and deposition n advanced rat liver fibrosis. Gastroenterology, 2000,118,1169 - 1178. 22. CRABTREE J.E.- Role of cytokines n pathogenesis of Helicobacter pylori-induced mucosal damage. Dig.Dis.Sci., 1998,43, 46S - 55 S. 23. D'AMICO G., PASTA L., VIZZINI G.B. et al Natural history of cirrhosis (Abstract). J.hepatol., 1990,13, S 22. 24. D'AMICO G., PAGLIARO L.,BOSCH J. The treatment of portal hypertension: A metaanalytic review. Hepatology, 1995, 22, 332 - 354. 25. DICULESCU I., ONICESCU D., MISCHIU L.
164
A histochemical analysis of dehydrogenase variety n different types of muscular tissues. J.Histochem.Cytochem., 1964, 12,145 - 148. 26. DUGGAN A.E., STACK W., HULL M. Protection against aspirin-induced human gastric mucosal injury by bosentan a new endothelin-1 receptor antagonist. Aliment.Pharmacol.Ther., 1999,13,631 - 635. 27. DUMAN J.C.,TYAGARAJAN K., KOLSI M.S. et al Expression of rab 1 la N 1241 n gastric parietal cells inhibits stimulatory recruitment of the H+ K+ATP-ase Am.J.Physiol., 1999, 277, C359 C360. 28. ALTHA G.H.- Approach to the patient with gross gastrointestinal bleeding. In: Yamada T.,Alpers D.H.,Owyang C.,Powell D Silversten F.E. eds. Textbook og gastroenterology, Philadelphia; J.B.Lippincott Co, 1995, 671 - 698. 29. FORT J., OBERTIF., PILLETE C. et al Antifibrotic and hemodynamic effects of the early and chronic administration of octreotid n two models of liver fibrosis n rats. Hepatology, 1998,28,1525-1531, 30. FIORUCCI C., ANTONELLIE, MAGLIORATIG. et al TNF- processing enzyme inhibitors prevent aspirin- induced.TNF- release and protect against gastrei mucosal injury n rats. Aliment.Pharmacol.Ther., 1998,12,1139-1153. 31. FIORUCCI C., SANTUCCIL., FEDERICIB., et al
165
Nitric oxide-releasing NSAIDs inhibit interleukin-1 converting enzyme-like proteases and protect en-dothelial cells from apopstosis induced by TNF-. Aliment.Pharmacol.Ther, 1999,13, 421 - 435. 32. FORTE J.G., NAUS A.H. Effects of calcium removal of bullfrog gastric mucosa. Am.J.Physiol., 1963, 205, 631. 33.FURUKAWA O., KITAMURA M., SAGAMOTO S., et al Stimulatory effect of nitric oxide on bicarbonate secretion n bullfrog duodenums n vitro.Digestion, 1999,60, 324 -331. 34.GANONG W.F. - Review of medical physiology. Ed. Lange Med. PubLLos Altos, California, 1995,402 - 403. 35. GERBING M.N.,GINES P., BATALLER R. et al Coupling of the endotheln B receptors to the calcium pump and phospholipase C via Gs and Gg n rat liver. J.Biol.Chem., 1994,269,18451851. 36. GARCIA-TASO G. - Portal hypertension.Current Opin Gastroenterol., 1998,14,256 - 264. 37. GEERTS A. - History heterogeneity development biology and functions of quiescent hepatic stellate cells. Semin.Liver., 2001, 21, 311 - 315. 38. GENECIN P., GROSSMANN R. Portal hypertension n Diseases of the liver. Ed.Schiff & Schiff,Lippincott, London, 1993.
166
39. GHEORGHE C. - Actualiti n sindromul de hipertensiune portal. In: Actualiti n hepatologie - Voiculescu. Ed. Infomedica, Bucuresti, 1996. 40. GOSTOUT C.J., VIGGIANO T.R., AHLQUIST D.A. et al The clinical and endoscopic spectrum of the water-melon stomach.J.Clin.Gastroenterol., 1992,15,256 - 263 41. GRACE N.D.-Diagnosis and treatment of gastrointestinal bleeding secondary to portal hypertension. Am.J.Gastroenterol., 1997, 92,1081 - 1091. 42. GRACE N.N.-Portal hypertension. In: Decker BC ed. Current therapy n gastroenterology and liver disease-3 Bayless TH 1990:441-444. 43. GRAY'S ANATOMY - The anatomical basis of medicine and surgery,38th edition, Churchill Livingstone, 1995. 44. GUYTON J. - Medical physiology. Ed. Lippincott, Philadelphia, 1996. 45. HAMA.W. -Histology. Ed.Lippincott Comp.Philadelphia, 1969,660 - 661. 46. HEINEMANN A., SATTLER V., JOCIC M. et al Effect of angiotensn II and telmisartan n angiotensin I receptor antagonist,on rat gastric mucosal blood flow. Aliment.Pharmacol.Ther., 1999,13, 347 355 47. HERBERT M.K., HOLZER P., ROEWER N. (eds)
167
Problems of the gastrointestinal tract n Anasthesia, the perioperative period and intensive care. Berlin, Springer, 1999. 48. HIRSCH A.B., McCUEN R.W., ARIMURA A. et al Adrenomedullin stimulates somatostatin and thus inhibits histamine and acid secretion n the fundus of the stomach. Regul. Pept., 2003,110,189 - 195. 49. HOLTMAN G., CAIN C, MALFERTHAINER P. Gastric Helicobacter pylory infection accelerates hea-ling of reflux esophagitis during treatment with the proton pump inhibitor pantoprazole. Gastroenterol., 1999,117,11 - 16 50. HOU M.C., LIN H.C., CHEN C.H. et al Changes n portal hypertensive gastrophaty after endoscopic variceal sclerotherapy or ligation; an endoscopic observations. GastrointestEndosc., 1995,42,139 - 144. 51. IWAO T., TOYONAGA A., TANIKAWA K. Gastric red spots n patients with cirrhosis subclinical condition of gastric mucosal hemorrhage Gastroenterol. Jpn., 1990,25, 685 692. 52. IWAO T., TOYONAGA A., SUMINO M. et al Portal hypertensive gastropathy n patients with cirrhosis. Gastroenterology, 1992,102, 20602065. 53.IWAO T., TOYONAGA A., SHlGEMORI H. et al
168
Vassopresin plus oxygen vs.vasopressin alone n cir-rhotic patients with portal-hypertensive gastropathy; effects on gastric mucosal haemodynamics and oxy-genation. J.GastroenteroLHepatol., 1996,11, 216-222. IWAO T., TOYONAGA A., TANAKA J. et al Endoscopy and clinical study on hemorrhagic gastritis n patients with cirrhosis. Dig. Endosc., 1990,2,28 - 39. 54. IWAO T., TOYONAGA A., TANAKA J. et al Endoscopy and clinical study on hemorrhagic gastritis n patients with cirrhosis. Dig. Endosc. 1990, 2,28-39. 55. JABBARI M., CHERRY R., LOUNG J.O. et al Gastric antral vascular ectasia: the watermelon stomach Gastroenterology, 1984, 87,1165 - 1170. 56. JOUNEAUX C., MALLAT A., SERRADEUIL-LE GIL et al Coupling of endotheln B receptor to the calcium pump and phospholipase C via Gs and Gg n rat liver. J.Biol.Chem., 1994,269,1845-1851. 57. JUNQUEIRA L.C., CARNEIRO J., LONG J.A. Basic Histology. Ed. Lange Publ., Los Altos, California, 2000. 58. KAMATH P.S., LACERDA M., AHLQUIST D.A. et al Gastric mucosal response to intrahepatic portosistemyc shunting n patients with cirrhosis. Gastroenterology, 2000,118, 905 - 911.
169
59. KAPOOR D., SARIN S.K. Pathophisiology of portal hypertension. J.GastroenteroLHepatol., 2002,17,1440 - 1474 60 .KAWADA N., KLEIN H., DECKER K. Eicosanoid-mediated contractility of hepatic cells. Biochemical J., 1992,285, 367-371. 61. KAWADA N., TRAN-THI T.A., KLEIN H. et al. The contraction of hepatic cells (Ito), stellate stimula-ted with vasoactive substances, Possible involvement of endotheliu-1 and nitric oxide n the regulation of the sinusoidal tonus. Eur.J.Biochem., 1993,213, 815 - 823. 62. KAWANO S., TSUJI S. Role of mucosal blood flow: a conceptional review n gastric mucosa injury and protection. J.GastroenteroLHepatol., 2002,15 (Suppl.S), D1 -D6 63. KAWANAKA H., TOMIKAWA M., JONES M., et al. Defective mitogen-activated protein-kinase (ERK2) signaling n gastric mucosa of portal hypertensive rats. Potential therapeutic implicaions. Hepatology 2001, 34, 990-999 64. KONTUREK J.W., FISCHER H., GROMOTKA P.M. et al Endogenous nitric oxide n the regulation of gastric se-cretory and motor activity n humans. Aliment.Pharmacol.Ther., 1999,13,1683 1691 KONTUREK P.C., PIERZCHALSKI P., KONTREK S J., et al
170
Helicobacter Pylori induces apoptosis n gastric mucosa through an upregulation of Bax expression n humans. ScandJ.Gastroenterol., 1999, 34, 375 - 383. 65. KOWALSKI H.J. The cardiac output on rast n Laennec's cirrhosis. J.Clininvest., 1953, 12, 1025 - 1033. 66. LAUTT W.W., GREENWAY C. - Conceptual review of hepatic vascular beed. Haepatology, 1987, 952 - 953. 67. LEE F.Y., COLOMBATO L.A., ALBILOS A.,GROSZMANN R.J. N-omega-nitro-L-arginine administration corrects peri-pheral vasodilatation and systemic capillary hypertension and ameliorates plasma volume expansion and sodium retention n portal hypertensive rats. Haepatologfy, 1993,17, 84 90. 68. LEE F.T., COLOMBATO L.A., ALBILOS A., GROSZMAN R.J. Administration of N-moega-nitro-L-arginine ameliorates portal systemic shunting n portal hypertensive rats. Gastroenterology, 1993,105, 1464-1470. 69. LEE F.Y., WANG S.S., TSAY I.T. et al Aminoguanidine corrects hyperdynamic circulation without ameliorating portal hypertension and portal hypertensive gastropathy
171
n anesthetized portal hypertensive rats. J.Haepathol., 1997,26,687 - 693. 70. Li Y., CHO C.H. The ulcer healing effect of protamine sylphate n rat stomach. Aliment.Pharmacol.Ther., 1999,13,1351 - 1362. 71. LI M.C., SUNG J.J., WOO K.S. et al Somatostatn reduces gastric mucosal blood flow n patients with portal hypertensive gastropathy: a radomized, double-blind crossover study. Dig. Dis. Sci., 1996, 41, 1440 - 2446. 72. LI Y., WANG H.Y., CHO C.H. Association of heparin with basic fibroblast growth factor, epidermal growth factor, and constitutive nitric oxide synthase on healing of gastric ulcer n rats. J.Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290, 789 796. 73. LINGENFELSER T., MUELLER M., MARKS I.N. et al Endoscopic laser therapy n a case of gastric antral vascular ectasia (watermelon stomach). Z. Gastroenterol., 1993, 31, 322 - 324. 74. LOPEZ-TALAVERA J.C., CADELINA G. et al Thalidomide inhibits tumor necrosis factor decreases nitric oxide synthesis and ameliorates the hyperdinamic circulatory syndrome n portalhypertensive rat. Haepatology, 1996,23,1616 1621. 75.LU Y.X., OWYANG C.
172
Duodenal acid-induced gastric relaxion n mediated by multiple pathways. Am.J.Physiol., 1999, 276, G 1501 - G 1506. 76. MARICIC N., EHRLICH K., GRETZER B. et al Selective cyclooxygenase - 2inhibitors aggravate ischemia-reperfusion injury n the rat stomach. BrJ.Pharmacol., 1999,128,1659 - 1666. 77. MATSUDA H., LI Y., MURAKAMY T. et al Protective effects of oleanolic acid oligoglycosides on ethanol or indometacininduced gastric mucosa lesions n rats. Life Sci., 1998,63, PL 245 - PL 250. 78. McCARTHY C.J., CROFFORD L.J., GREENSON J. et al Cyclooxygenase - 2 -expression n gastric antral mucosa before and after eradication of Helycobacter Pylori infection. Am. J. Gastroenterol., 1999,94, 1218-1223. 79. McCORMACK T.T., SIMS J., EYRE-BROOK I. et al Gastric lesions n portal hypertension: inflammatory gastritis or congestive gastropathy. Gut, 1985,26,1226-1232. 80. MIGOGH S., HASHlZUME M., TSUGAWA K. et al Role of endothelin-1 n congestive gastropathy n portal hypertensive rats. J.GastroenteroLHepatol., 2000,15,142 - 147. 81. NAKAMURA E., TAKAHASffl S, MATSUIH. et al Interleukn - 1- inhibits growth factorstimulated restoration of wounded rat gastric epithelial cell monolayers. Dig. Dis. Sci., 1998, 43, 476 - 484.
173
82. NAKAYAMA J., YEH J.C., MISHRA A.C. et al Expression cloning of a human 1,4-Nacetylglucosamyltransferase that forms GlcAc 1 - 4Gal-R a glycan specifically expressed n the gastric mucous cell type mucin. Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 1999, 96, 8991 - 8996. 83. NARDONE G., ROCCO A., BALZANO T. et al The efficacy od octreotide therapy n chronic bleeding due to vascular abnormalities of the gastrointestinal tract. Aliment.Pharmacol.Ther., 1999,13, 1429-1436. 84.NEWBY D.E., JALAN R., MASUMORI S. et al Peripheral vascular tone n patients with cirrhosis role of the rennin - angiotensin and sympathetic nervous system. Caridovascular Res., 1998, 38,221 - 228 85. NISHIWAKI H., ASAIT., SOWA M., UMEYAMA K. Endoscopic measurement of gastric mucosal blood flow with special reference to the effect of sclerotherapy n patients with liver cirrhosis. Am J.Gastroenterol., 1990, 85, 34 - 37. 86. NISHIWAKI H., UMEDA M., ARAKIH. et al Effect of monochloramine on recovery of gastric mucosal integrity and blood flow response n rat stomachs - relations to capsaicin - sensitive sensory neurons. Life Sci., 1999, 65,1207 - 1216. 87. NOMURA H., MIYAKE K., HIRAKARA R., et al
174
Rebamipide prevents occurrence of gastric lesions following transcatheter arterial embolization in the hepatic artery. J.GastroenteroLHepatol., 1999, 14,495 - 499. 93 . NORTH ITALIAN ENDOSCOPIC CLUB FOR STUDY AND TREATMENT OF ESOPHAGEAL VARICES. Prediction of first esophageal haemorhage n patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices.Multicentre study. N.Engl. J.Med., 1988,319,983-989 89.OHTA M., MASHIZUME M., HIGASHI A. et al Portal and gastric mucosal hemodynamics n cirrhotic patients with portal-hypertensive gastropathy. Hepatology, 1994,20, 1432 - 1436. 90.OHTA M., TARNAWSKI A.S., ITANI R., et al Tumor necrosis factor alpha regulates nitric oxide synthase expression n portal hypertensive gastric mucosa of rats. Hepatology, 1998, 27, 906-913. 91.OHTA Y., KOBAYASHIT., ISHIGURO T. Participation of xanthine-xanthine oxidase system and neutrophils n development of acute gastric mucosdal lesions n rats with a single treatment of compound 48/80 a mast cell degranulator. Dig. Dis. Sci., 1999,44, 1865 -1874. 92. ONICESCU D., CUIDA I. On the histoenzymology of the human stomach. Roum .Morphol .Embriol., 1975, 4, 263 - 267.
175
93.ONODERA S, SHIBATA M.,TANAKA M. et al Gastroprotective mechanism of lafutidine,a novel antiulcer drug with histamine H 2 receptor antagonistic activity. Drug Res., 1999,49, 519 526. 94. ORREGO H., BLENDIS L.M., CROSSLEY J.R. et al Correlation of intrahepatic pressure with collagen n the Disse space and hepatomegaly n humans and the rat Gastroenterology, 1981, 80, 546 556. 95. ORLOFF M.J., ORLOFF M.S., ORLOFF S.L., HAYNES K.S. Treatment of bleeding from portal hypertensive gastropathy by portacaval shunt. Hepatology, 1995,21,1011 - 1017. 96. PADYKULA H.,HERMAN E.-A histochemical method for ATP-ase. J. Hisctochem. Cytochem., 1967, 3,161 - 165. 97.PAGLLARO L., D'AMICO G., LUCA A. et al Portal hypertension: diagnosis and treatment. J.Hepatol., 1995,23, (Suppl.), 36 - 44 98. PANES J., BORDAS J.M., PIQUE J.M. et al Increased gastric mucosal perfusion n cirrhotic patients with portal-hypertension gastropathy. Gastroenterology, 1992, lo3,1875 - 1882. 99. PANES J., BORDAS J.M.,PIQUE J.M. et al Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion n cirrhotic patients with portal176
hypertensive gastropathy. Hepatology, 1993,17,213 - 218. 100. PANES J.,PIQUE J.M.,BORDAS J.M. Reduction of gastric hyperemia by glypressin and vasopressin administration n cirrhotic patients portal hyper-tensive gastropathy. Hepatology, 1994,19, 55 - 60 101. PANES J., BORDAS J.M., PIQUE J.M.et al Effect of bolus injection and continuous infusion of somatostatin on gastric perfusion n cirrhotic patients with portal-hypertensive gastropathy. Hepatology, 1994,20, 336 - 341 102. PANES J., CASADEVALL M., FERNNDEZ M. et al Gastric microcirculatory changes of portalhypertensive rats can be attenuated by long-term estrogen-progestagen treatment. Hepatology, 1994,20,1261-1270 103. PAPAZIAN A., BRAILLON A., DUPAS J.L. et al Portal hypertensive gastric mucosaran endoscopic study Gut, 1986,27,1199-1203. 104. PARK R.H., DANESH B.J., UPADHYAY R. et al Gastric antral vascular ectasia (watermelon stomach) therapeutic options. Prostgrad. Med. J., 1990, 66, 720 - 723. 105 .PATERON D., TAZI K.A. et al Role of aortic nitric synthase 3(eNOS) the systemic vasodilatation of portal-hypertension. Gastroenterology, 2000,119,196 - 200.
177
106 .PAYEN J.L.,CALES P. et al Severe portal-hypertensive gastropathy and antral vascular ectasia are distinct entities n patients with cirrhosis. Gastroenterology, 1995, 15,256 263. 107. PAYEN J.L., SHAHI H.M.,JAN M. et al Weaknes of mucosal barrier n portalhypertensive gas-tropathy of alcoholic cirrhosis.Effects o propranolol and enprostil. J.Hepatol., 1995,23, 689 - 696. 108. PEARSEA.G.E. Histochemistry. ed. Churchill Livingstone (London), 1982. 109. PENA J., RIVERO M.,SANCHEZ E. et al Variceal ligation compared with endoscopic scleroterapy for variceal hemorrhage: prospective randomized trial. Gastrointest.Endosc., 1999,49,417 - 423. 110. PERDUE M.H. The mucosal antigen barrier; cross talk with mucosal cytokines. Am.J.Physiol., 1999,277, G 1 - G 5. 111. PEREZ-AYUSO R.M., PIQUE J.M., et al Propranolol n preventionof recurrent bleeding from severe portal-hypertensive gastropathy n cirrhosis. Lancet, 1991, 337,1431 - 1434. 112. PIASECKI C, CHN J., GREENSLADE L. et al Endoscopic detection of ischemia with a new probe in-dicates low oxygenation of gastric
178
epithelium n portal hypertensive gastropathy. Gut, 1995,36,654 - 656. 113. PIQUE J.M.- Portal hypertensive gastropathy. Baillieres Clin.Gastroenterol., 1997,11,257 - 270. 114. POPESCU C.R., POPESCU M. Explorarea echo DOPPLER a patului vascular splahnic. Editura AGER, Bucuresti, 2001 115. PRMGNANI M., CARPINELLIL., PREATONI P. et al Natural history of portal hypertensive gastropathy n patients with liver cirrhosis The New Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices. Gastroenterologi, 2000,119,181 - 187. 121 .RAMADORIG. - The stellate cells of the liver. Virchow Arch.B.Cell.Parhol., 1991, 61,147 158. 117. RANDELL M.D. - Vascular activities of the endothelium. Pharmacol. Ther., 1991, 50, 73 - 79. 118. REICHEN J.-Verapamil faborably influences hepatic microvascular exchange and function n rats with cirrhosis of the liver J.Clin.Invest., 1986,78,448 - 455. 119. REICHEN J.-Liver function and pharmacological considerations in pathogenesis and treatment of portal hypertension. Hepatology, 1990,11,1066-1078. 120. REICHEN J.-The effect of endothelin and its antagonist Bosentan on
179
hemodynamics and microvascular exchange n cirrhotic rat liver. J. Hepatol.,, 1998,28,1020 -1030. 121. REICHEN J., EGGER B., OHARA N. et al Determinants of hepatic functions n liver cirrhosis n the rat. A multivariate analysis. J.Clin.Invest., 1988, 82,2069 - 2070 122. REMBOLD C.M., BARNEY M. Biochemistry of smooth muscle contraction. Ed. Academic Press, San Diego, 1996. 123.REYNAERT H., THOMPSON M.G., THOMAS T. et al Hepatic stellate cells role n microcirculation and pathophysiology of portal hypertension. Gut, 2002, 50, 571-581. 124 .ROGER H.,WYATT J.I. Gastritis and duodenitis. In: Haubrich WS, Schaffiier F.Berk J.E. eds, Bockus Gastroenterology. Philadelphia WB Saunders Co, 1995, 635 - 655. 125.ROMANO M., MEISE K.S., SUOZZO R. et al Regional distribution of transforming growth factor- alpha and epidermal growth factor n normal and portal hypertensive gastric mucosa n humans. Dis. Dig. Sci., 1995,40, 263 - 267. 126.SARIN A.S., ACHARIA S.K.,MATHUR M. et al Portal hypertensive gastropathy n noncirrhotic patients. The effect lienorenal shunts. J.Clin.Gastroenterol, 1998,26,64 - 67.
180
127.SARIN S.K., GOVIL A., JAN A.K. et al Prospective randomized trial of endoscopic sclerotherapy versus variceal band ligation for esophageal varices: influence on gastropathy, gastric varices and variceal reccurence. Hepatol., 1997,26, 826 - 832. 128.SARIN S.K., SHAHI H.M., JAIN M. et al The natural history of portal hypertensive gastrophaty influence of variceal eradication. Am.J.Gastroenterol., 2000,95,2888 - 2893. 129.SARIN S.K.,MISRA S.P., SINGAL A. et al Evaluation of the incidence and significance of the "mosaic pattern" n patients with cirrhosis, non cirrhotic portal fibrosis and extrahepatic obstruction. Am.J.Gastroenterol., 1988,83, 1235 1239. 130.SARIN S.K., LAHOTID., SAXENA S.P. Prevalence, classification and natural history of gastricvarices. A long-term follow-up study n 568 portal hypertensive patients. Hepatology, 1992,16, 1343-1349. 131. SAFSTEN B, FLEMSTROM G. Effects of gamma-aminobutyric acid and peripheral benzodiazepine ligands on duodenal bicarbonate secretion. Scand.J.Gastroenterol., 1999,34,1092 - 1098. 132. SCHAFFER F., POPPER H.
181
Capilarization of hepatic sinusoide n man. Gastroenterology, 1963,44,139 - 148. 133.SCHNEIDER A.W., KALK J.F., KLEN C.P. Effect of losartan ,an angiotensn II receptor antagonist on portal pressure n cirrhosis. Hepatology, 1999,39,344 - 349 134. SEDAR A.W., FRIEDMAN M.H. The fine structure of the oxyntic cell n relation to functional activity of the stomach. Ann.New York Acad.Sci, 1963,99, 9. 135.SEDAR A. W.,FORTE J.K. The influence of calcium on the junctional complex between oxyntic cells n the gastric mucosa. Abstracts of papers presented an the Third Annual Meeting of the Am.Soc.for Cell Biology, N.Y City, Nov. 6 to 10 1963. J.Cell.Biol., 1963,19,64 A. 136.SEZAI S., ITO M., SAKURAIY. et al Effects on gastric circulation of treatment for portal hy-pertension n cirrhosis.Dig.Dis.Sci.,1998,43,1302- 1306. 137.SHIGERORI H., IWAO T., IKEGAMY M. et al Effects of propranolol on gastric mucosal perfusion and serum gastrn level n cirrhotic patients with portal hy-pertensive gastropathy. Dig. Dis. Sci., 1994, 39,2433 - 2438. 138.SHIMIZU T., AKAMTSU T., SUGYAMA A. et al
182
Helicobacter pylori and the surface mucous gel layer of the human stomach. Helicobacter, 1996,1,207-218. 139. SILVERSTEIN F.E,TYTGAT T.N.J. Esophageal varices.In:Silverten F.E., Tytgat G.N J. eds Atlas of gastrointestinal endoscopy. Philadelphia J B Lippincott, 1991,4.6 - 4.12. 140.SIRINGO S.,BURROUGS A.K.,MUIA A. et al Peptic ulcer and its course n cirrhosis an endoscopic and clinical prospective study. J. Hepatol., 1995, 22, 633 - 641. 141.SMART H.L., TRIGER D.R. Clinical features, pathophysiology and relevance of portal hypertensive gastropathy. Endoscopy, 1991,23,224 - 228. 142.SOGNI P.,MOREAU R, GOMOLA A. et al Beneficial hemodynamic effects of bosentan, a mixed ET-A and ET-B receptor antagonist, n portal hypertensive rats. Hepatology, 1998,28, 655 - 659. 143. STOYANOVA I.I, GOLUBOVA M.V. Immunocytochemical study an the liver inervation n patients with cirrhosis. Acta Histochem, 2000,102,391 - 402. 144. SUNG J.J., TSUI C.P., LI M.K. et al Somatostatin attenuates the hyperdynamic circulatory state n the gastric mucosa of rats with
183
portal hypertension. ScandJ.Gastroenterol., 1995, 30, 921 - 926. 145. TAKAHASHI S., TAKEUCHIK., OKABE S. EP 4 receptor mediation of prostaglandin E 2stimula- ted mucus secretion by rabbit gastric epithelial cells. Biochem.Pharmacol, 1999, 58,1997-2002. 146. TAKAHASHI S., KOBAYASHIN., OKABE S. Regulation by endogenous interleukn - 1 of mRNA expression of healing - related factors n gastric ulcers rats. J.Pharmacol.Exp.Ther., 199,294, 534 - 641. 147. TAKEUKI K., UKAWA H., FURUKAWA O. et al Prostaglandin E receptor subtypes insolved n stimulation of gastroduodenal secretion n rats and mice. J.Physiol.Pharmacol., 1999, 50,155 167. 148. TAKEUKI K., UKAWA H., KATO S. et al Impaired duodenal bicarbonate secretion and mucosal integrity n mice lacking prostaglandin E-receptor subtype EP- 3. Gastroenterology, 1999,117,1128-1135. 149. TAKEUKI K., SUGAMOTO S., SUZUKI K. et al Effects of endothelin-1 on duodenal bicarbonate secretion and mucosal integrity n rats. Chin. J. Physiol., 1999,42, 129 - 135. 150. TAKECHI K., SUZUKI K., ARAKIH. et al
184
Roles of endogenous prostaglandins and nitric oxide n gastroduodenal ulgerogenie responses induced n rat by hypothermic stress. J.Physiol. (Paris), 1999, 93,423 - 431 151. TAKEUCHI K., ARAKI H., KAWAUCHI S. et al Regulatory mechanism of acid secretion n the damaged stomachrrole of endogenous nitric oxide. J. Gastroenterol.Hepatol., 2000,15 (Suppl.) D37-D45 152. THIMGAN M.S., YEE H.F. Quantitation of rat hepatic stelatte cells contraction: stelattte cells contribution to sinusoidal resistance. Am. J. Physiol., 1999, 277, G 137 - 143, 153. THOMPSON W.P., CANGHEY J.L., WHIPLLE A. et al Splenic ven pressure n conhestive splenomegaly (Banti's syndrome). J. Clin. Invst., 1937,16, 571 154. URATA J., YAMASHITA Y.,TSUSHIGAME T. et al The effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on portal hypertensive gastropathy. J.GastroenteroLHepatol., 1998,13,1061 - 1067. 155. UMEDA M., FUJITA A., NISfflWAKI H. et al Effect of lafutidine,a novel histamine H 2receptor antagonist,on monochloramine-induced gastric lesions n rats; role of capsaicin-sensitive
185
sensory neurons. J.GastroenteroLHepatol., 1999,14, 859 - 865. 156. VALANCE P., MONCADA S. Hyperdynamic circulation n cirrhosis: a role of nitric oxide. Lancet, 1991,337, 776 0 778. 157. VIANNA A.-Anatomy pf the portal venous system n poprtal hypertension. In: Mclntyre N., Benhamou J.P.,Bircher J., Rizzetto M.,Rodes J. eds. Oxford textbook of clinical Hepatology. Oxford University Press, 1992, 393 - 399. 158. VIGGIANO T.R., GOSTOUT C.J. Portal hypertensive intestinal vascuolopathy; a review of the clinical,endoscopic an histppathologic features. Am J.Gastroenterol., 1992, 87,944 - 952. 159. WALDUM H.L., MRAVIK R., GROMBECH J.E. et al Oxyntic lesions may be provoked n rat both by the process of acid secretion and also by gastric acidity. Alim.Pharmacol.Ther., 1999,14, 135 141. 160. WANG T., TOMIKAWA M., JONES M.K. et al Ethanol injury triggers activation of adrenomedullin and its receptor genes n gastric mucosa. Dig.Dis.Sci., 1999,44, 1390 - 1400. 161. WARNER T.D.,GIULIANO F. VOINOVIC I. et al Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastroinmtestinal toxicity:
186
a full n vitro analysis. Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 1999, 96, 7563 - 7568. 162. WEILL F.S,- Cirrhosis and portal hypertension. In: Weill F.S. ed. Ultrasound diagosis of digestive disease. Berlin, Springer Verlag, 1990,120 - 138. 163. WEINSTEIN W.M. Gastritis and gastropathies.In; Sleisenger M.H.,Fordtran J.S. eds.Gastrointestinal diseases:pathophysiology,diagnosis, management. Philadelphia W.B.Saunders Co., 1993,145 571. 164. WOMG F., MASIO D., COLMAN J.,DUDLEY F. Glomerular hyperfiltration n patients with wellcom-pensated alcoholic cirrhosis. Gastroenterology, 1993, 104, 884 - 889. 165. YAMAMOTO J.,WATANABE S., HIROSE M. et al Role of mast cell as a trigger of inflammation n Heli-cobacter Pilori infection. J. Physiol,Farmacol., 1999, 50,19 - 23. 166. YANG H., KAWABUKO K., TACHE Y. Intracisternal PYY increases gastric mucosal resistance role of cholinergic, CGRP and NO pathways. AmXPhysiol., 1999,278, G 555 - G 562. 167. YEUNG C.M, WONG C.K.C, CHUNG S.K. et al Glucose-dependent insulinotropic polypeptide gene ex-pression n the stomach; revealed by a
187
transgenic mouse study, n situ hybridization and immunohistochemical staining. Mol. Cell. Endocrinol, 1999,154, 161 - 170. 168.YU Q, SHAO R, QIAN H.S. et al Gene transfer of the neuronal NO synthase isoform to cirrhotic rat liver ameliorates portal hypertension. J. Clin. Invest, 2000,105, 741 -748.
188

Vasculopatia Gastrica Portala Hipertensiva Last

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Vasculopatia Gastrica Portala Hipertensiva Last

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

STRUCTURA SI FIZIOLOGIA PERETELUI GASTRIC

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

ACTIVITATEA SECRETORIE GASTRIC

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

SISTEMUL PORT HEPATIC

Vasculopatia gastric portal hipertensiv

Vasculopatia gastric portal hipertensiv