Bolile inflamatorii intestinale

idiopatice (nespecifice):
Boala Crohn si RCUH

Conf. Dr. Liana Gheorghe

Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie
Institutul Cinic Fundeni
UMF Carol Davila Bucuresti
 Definitie

 Bolile inflamatorii intestinale idiopatice, rectocolita ulcero-hemoragica (RCUH) si boala Crohn (BC),
reprezinta afectiuni inflamatorii cu etiologie necunoscuta ale tractului gastro-intestinal care, in absenta
unui agent etiologic specific sunt dg pe baza unei combinatii operative de trasaturi clinice, endoscopice si
histologice
 ~10-15% din cazuri: colita nedeterminata sau inclasificabila
 Trasaturi definitorii: boala Crohn
 Inflamatia cronica transmurala a
tractului gastrointestinal, ocazional
granulomatoasa, ce se poate extinde la
tesuturile peri-intestinale si ganglionii
limfatici sateliti

 Poate interesa oricare segment al

tractului digestiv, inflamatia având
caracter segmentar, discontinuu si
asimetric

 Potential remarcabil de complicatii

intestinale/extraintestinale

 Rezectia segmentului inflamat nu este

curativa, inflamatia avand tendinta de a
recidiva într-un interval de timp variabil
(afectiune “incurabila”
medical/chirurgical)
 Trasaturi definitorii: RCUH
 Afectiune inflamatorie localizata exclusiv colonic

 Inflamatia intestinala debuteaza, de regula, la

rect, extinzandu-se progresiv catre valva ileo-
cecala (extindere unidirectionala, centripeta)

 Inflamatia intestinala este limitata strict la

mucoasa

 Leziunile colonice sunt continui, fara arii de

mucoasa indemna intre leziuni

 Potential remarcabil de complicatii

intestinale/extraintestinale

 In formele severe sau rezistente la tratament,

proctocolectomia indeparteaza organul “tinta”,
reprezentand o procedura curativa
 Epidemiologie
 Afectiuni ubicvitare
 Incidenta anuala:
 BC: 5 cazuri/100 000 loc/an
 RCUH: 10 cazuri/100 000 loc/an
 Prevalenta:
 BC: 10-100 cazuri/100 000 loc
 RCUH: 35-150 cazuri/100 000 loc
Ampla variabilitate geografica: arii cu frecventa mare (Europa N-
V, America de Nord) si arii cu frecventa redusa si comportament
clinic “benign” (S-E Europei, Orientul Mijlociu, America Centrala
si de Sud, Africa, Asia S-E), gradientul intre aceste arii ajunge
pana la 10-12x
Tendinte temporale: cresterea incidentei b. Crohn
Ambele sexe egal afectate
Incidenta in raport cu varsta este bimodala: un prim varf al
incidentei la adultul tanar (15-30 ani), un al doilea varf intre 55 si
70 de ani
 Epidemiologie

 Factori rasiali si etnici: boala este mai frecventa la rasa alba si

la evrei vs. non-evrei

 Factori de mediu: dietetici (durata redusa a alaptarii, dieta

bogata in alimente prelucrate termic excesiv si dulciuri rafinate,
consumul redus de fructe si legume), fumatul (BC este de 2-4x
mai frecventa la fumatori, iar rata recidivei postoperatorii e dubla
la fumatori, in timp ce RCUH este de >2x mai frecventa printre
nefumatori !!!), apendicectomia (in RCUH; eliminarea rolului
protector asupra sistemului imun intestinal)

 Agregarea familiala a IBD este un fenomen epidemiologic

recunoscut:
 5-10% pacienti au istoric familial pozitiv (o ruda de gradul I)
 risc 15x (RCUH) si 35x (BC) mai mare printre rudele de gradul I
 agregare BC, mixta (25%)
Cum iau nastere modificarile inflamatorii din
IBD?

RCUH

Mucoasa intestinala
normala

Boala Crohn
 Paradigma etiopatogenetica in IBD

Inflamatia intestinala - interactiunea complexa a 3 factori:

I. Factori de mediu initiatori: flora microbiana comensala Interactiunea
flora/gazda la nivelul barierei epiteliale intestinale

II. Susceptibilitatea genetica

III. Anomalii ale raspunsului imun: activarea inadecvata/exacerbata a

sistemului imun intestinal

Melmed GY, Abreu MT, Current Gastroenterology Reports, 2004

 Factori genetici
 Afectiuni poligenice complexe

 Genele de susceptibilitate (descoperite prin studii de tip linkage

disequilibrium intre ‘96-’01) sunt localizate pe cromozomii 3, 5, 6,
12, 14, 16, 19

 In general, gene si familii de gene implicate in reglarea

raspunsului imun

 Acest polimorfism genetic influenteaza localizarea, si

comportamentul clinico-patologic
 Factori genetici: gene asociate cu
susceptibilitatea pentru boala Crohn
2 gene asociate cu susceptibilitatea genetica in b. Crohn
- gena NOD2/CARD15 situata pe chr. 16 (rol in apoptoza si
recunoasterea LPZ bacterian si apararea antimicrobiana)
- gena OCTN 1 si 2 situata pe chr. 5 (rol in transportul cationilor
organici - Ag bacteriene)
 Factori de mediu

2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene initiatoare

(trigger) din mediul intestinal (microbiene, alimentare)

a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific, “inca

neidentificat” (micobacterium paratuberculosis, virusul
rujeolic, listeria monocitogenes)

b). Ca raspuns inadecvat, excesiv la o expunere antigenica

normala (comensala) crescuta
 Factori de mediu

2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene initiatoare

(trigger) din mediul intestinal (microbiene, alimentare)

a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific, “inca

neidentificat” (micobacterium paratuberculosis, virusul
rujeolic, listeria monocitogenes)

b). Ca raspuns inadecvat, excesiv la o expunere antigenica

normala (comensala) crescuta
 1. Antigen (bacterii) 6. Factori de reparare si restitutie
AGLS Factori de crestere Epiteliu intestinal

5. Mediatori nespecifici ai
inflamatiei si injuriei tisulare
T
ROL, NO
Ag-MHC
B7 Limfocite TH0 PG, LTB4, PAF
Macrofag
Ag
IL-4

IL-12 IL-10
Granulocit
TH TH TH3/TR1
1 2 Toleranta
Macrofag imuna
CD UC
activat
T

-1
AM
IC

liu
IFN IL-

te
2

do
T

en
Tc
TNF, IL-1,
IL-10 4. Aderarea si recrutarea
IL-4, IL-12
2. Citokine proinflamatorii 3. Citokine anti-inflamatorii celulelor inflamatorii non-imune
 Anatomie patologica
Boala Crohn
Endoscopie
 ulceratia aftoida

 ulcere profunde

 “piatra de pavaj” (cobblestone)

 pseudopolipi

 distributie segmentara, asimetrica,

discontinua (mucoasa normala intre
leziuni)
 Anatomie patologica
Boala Crohn
Histopatologic
 infiltrat inflamator limfo-
plasmocitar
 colagenizare (fibroza)

 ulceratii

 fisuri

 granulomul de tip sarcoid: 15-

35% din endobiopsii; 50-60% din
piesele de rezectie = marca,
semnatura histo a bolii Crohn
 caracter transmural al leziunilor
 Anatomie patologica
RCUH
Endoscopic
 aspect granular si mat al mucoasei

 edem

 hiperemie

 friabilitate

 ulceratii superficiale, pleomorfe

 exudat muco-purulent si hemoragic

 pseudopolipi

 leziuni continui, distributie strict

colonica, strict mucosala
 Anatomie patologica
RCUH
Histopatologic

 infiltrat inflamator limfo-

plasmocitar
 predominanta neutrofilelor

 criptita si abcesul criptic

 ulceratii superficiale

 depletia de mucus

 anomalii arhitecturale ale glandelor

 Manifestari clinice
Boala Crohn
 BC reprezinta o entitate heterogena din punct de vedere clinic datorita topografiei si comportamentului variat
 In raport cu topografia:
 BC ileo-colica (40%)
 BC localizata exclusiv la intestinul subtire (30%)
 BC localizata exclusiv la colon (25%)
 BC perianala
 BC localizata la tractul digestiv superior (1-5%)
 In raport cu comportamentul clinico-patologic:
 forma inflamatorie (non-stenozanta, non-penetranta)

 forma stenozanta

 forma penetranta (fistulizanta): fistule, abcese

 Manifestari clinice
Boala Crohn
 Simptomele caracteristice BC intestin subtire:
 diaree + durere abdominala + scadere ponderala ± stare subfebrila

 Simptomele caracteristice BC colonice:

 diaree + HDI + durere abdominala ± stare subfebrila ± scadere ponderala ± manifestari perianale & extraintestinale

 Simptomele caracteristice BC localizata la tractul digestiv superior:

 disfagie, odinofagie, scadere ponderala

 sindrom dispeptic (durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi)

 Manifestari clinice
Boala Crohn
 Diareea
 caracter diurn si nocturn
 voluminoasa (IS) sau de volum redus, cu scaune numeroase, frecvente, tenesme, defecatie imperioasa (colon)
 Durerea abdominala
 exprima pasajul printr-un segment intestinal stenozat (crampe postprandial/preced defecatia, distensie abdominala, masa palpabila)

 exprima inflamatia seroasei peritoneale (vaga, difuza, de tip visceral)

 Manifestari constitutionale si extraintestinale

 scadere ponderala (>20%Gi la ~20% pacienti), febra, astenie/fatigabilitate

 manifestari extraintestinale: eritem nodos, uveita, artrita

 Formularea corecta a diagnosticului
Boala Crohn
 Boala Crohn - topografie - forma clinico-evolutiva - severitatea puseului inflamator - complicatii intestinale & extraintestinale

 Exemplu: Boala Crohn - ileo-colica - forma non-stenozanta non-penetranta (inflamatorie) - puseu sever de activitate - complicata cu eritem nodos
 care sunt localizarile topografice si cum se stabileste topografia (endoscopic si radiologic)
 ce sunt stenozele, fistulele
 cum se stabileste severitatea activitatii
 care sunt complicatiile intestinale si extraintestinale
 Stabilirea severitatii inflamatiei
Boala Crohn
 Scoruri de activitate
 Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) - 8 variabile x factori (diaree, durere, stare generala, complicatii, Ht, antialgice, mase abd, G)
- cuprins intre 0-600
- < 150 remisiune
- 150-200 activitate blanda
- 200-450 activitate moderata
- 450-600 activitate severa
 Manifestari clinice
RCUH
 Manifestarile clinice in RCUH se coreleaza cu extensia si severitatea bolii
 Manifestarile clinice sunt relativ “monotone” (localizare strict colonica)
 Manifestarile clinice caracteristice sunt:
 diaree
 tenesme rectale, senzatie de defecatie imperioasa, proctalgii
 HDI

 durerea abdominala
 Formularea corecta a diagnosticului
RCUH
 RCUH - extensie - severitatea puseului inflamator - forma clinico-evolutiva - complicatii intestinale & extraintestinale

 Exemplu: RCUH - extinsa la colonul stang - puseu moderat de activitate - forma cronica recurenta - complicata cu eritem nodos
 stabilirea extensiei (endoscopic si radiologic)
 stabilirea severitatii activitatii
 stabilirea formei clinico-evolutive
 complicatii intestinale si extraintestinale
 Extensia bolii

 Proctita si procto-sigmoidita
 Colita stanga
 Colita stanga extinsa
 Pan-colita
 Severitatea puseului inflamator
Truelove & Witts
usoara- severa fulminanta
moderata
No. scaune <4 >6 > 10

Sange in scaun intermitent frecvent continuu

Temperatura (C) Normal > 37.5 C > 37.5 C

AV Normal > 90/min > 90/min

Hemoglobina Normal < 75% din valoarea Necesar

limita a normalului transfuzional
VSH < 30 mm > 30 mm > 30 mm
 Forma clinico-evolutiva

 Acuta, fulminanta
 Cronica recurenta
 Cronica continua
 Diagnostic
 Diagnosticul RCUH si BC este fundamentat pe asocierea criteriilor endoscopice si histopatologice intr-un context clinic evocator
 Diagnostic diferential
 apendicita acuta
 colite infectioase inclusiv TBC intestinala
 limfom intestinal
 colite microscopice (colagenica, limfocitara)
 colita ischemica
 polipi si cancer colorectal
 colita pseudomembranoasa
 diverticulita
 hemoroizi, fisuri anale
 Diagnostic diferential RCUH vs. Boala Crohn
 Complicatii intestinale
 HDI severa
 Megacolon toxic
 Perforatia intestinala - peritonita
 Stenozele
 Fistule si abcese
 Manifestari perianale
 Cancerul colorectal
 Complicatii extraintestinale
 Cele mai frecvente sunt asociate cu puseul de activitate al bolii inflamatorii intestinale si sunt controlate prin
tratamentul eficient al acestuia (artrita, uveita, eritem nodos, pioderma gangrenosum)

 O serie de manifestari extraintestinale particulare evolueaza independent de inflamatia intestinala (spondilita

ankilozanta, colangita sclerozanta primitiva, amiloidoza renala)
 Complicatii extraintestinale

 Artrita (colitica sau sacroileita/spondilita ankilozanta)

 Complicatii cutanate (eritem nodos, pioderma gangrenosum)
 Complicatii oculare (irite, episclerite)
 Complicatii hepato-biliare (colangita sclerozanta primitiva, colangiocarcinom)
 Complicatii reno-urinare (amiloidoza, infectii urinare, hidronefroza)
 Complicatii tromboembolice
Strategii terapeutice
Inductia remisiunii

Mentinerea remisiunii
 Tratament

 Clase de medicamente: indicatii, mecanism, doze, RA

 Individualizarea tratamentului in functie de localizare si severitate

 Clase de medicamente
 Salazopirina & Mesalazina (5-ASA)
 oral
 local (microclisme, supozitoare, spume)
 Corticosteroizii (conventionali, budesonid)
 oral
 local (microclisme, supozitoare, spume)
 parenteral
 Imunomodulatoare
 Azatioprina (AZA) & 6-Mercaptopurina (6-MP)
 Metotrexat (MTX)
 Ciclosporina A (CyA)
 Agenti biologici (Infliximab)
 Antibiotice
 Probiotice
 Salazopirina & Mesalazina
 Indicatii: formele usoare-moderate de activitate si tratmentul de mentinere a remisiunii (intretinere)
 Ineficienta in tratamentul formelor severe si fulminante
 Doza: 4-6 g/zi
 Sulfapiridina = 5 ASA
 Mecanism de actiune:
 inhiba ciclo- si 5-lipooxigenaza, inhiband sinteza LTB4), TxA2 si PG
 inhiba producerea de anticorpi si activarea limfocitelor
 activitate de indepartare (scavenger) a ROS
 inhiba chemotactismul neutrofilelor si macrofagelor
 RA: 15% din pacienti dezvolta RA severe ce impun intreruperea tratamentului (greata, varsaturi,
anorexie, cefalee, rash, anemie hemolitica, impotenta, infertilitate etc.)
 Salazopirina & Mesalazina
 Mesalazina (5ASA) are aceleasi indicatii cu Salazopirina
 Doza echivalenta: 3.2-4.8 g/zi
 Disponibilitatea in ileonul distal si colon e asigurata prin invelis de etilceluloza
(Pentasa®) sau ph-solubil (Eudragit) (pH>5-6) (Asacol®, Salofalk®)
 Este preferata pentru 2 motive:
 Tolerabilitate superioara

 Disponibilitate in preparate topice, eficiente in tratamentul colitei stangi

 Corticosteroizii
 Indicatie: tratamentul pe termen scurt al formelor moderat-severe si fulminante
 Doza: prednison 40-60 mg/zi sau budesonid 9 mg/zi pana la rezolutia simptomelor dupa care dozele
se scad cu 5-10 mg/sapt pana la 20 mg, apoi cu 2.5-5 mg/sapt pana la întreruperea tratamentului
 In formele fulminante/intoleranta orala - administrare parenterala, 40-60 mg/zi în doze divizate sau în
perfuzie continua
 Raspuns spectacular: ~85% la 7-28 zile
 CS sunt ineficienti in mentinerea remisiunii
 Mecanism de actiune: CS intervin in raspunsul inflamator-imunologic intestinal (inhiba marginatia
neutrofilelor, chemotactismul si fagocitoza, interfera cu metabolismul acidului arahidonic, blocand
eliberarea de leucotriene si prostaglandine, diminua producerea citokinelor proinflamatorii)
 Antibiotice
 Indicatii: formele bland-moderate ale BC, BC perianala si profilaxia recidivei postoperatorii
 Antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale BC, sindromului de
poluare bacteriana (stenoze, fistule, etc)
 Mecanism:
 Activitate imunomodulatorie proprie (inhiba marginatia leucocitara, producerea ROS): metronidazol &

ciprofloxacin
 Activitate antibacteriana: antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative

ale BC (sindromul de poluare bacteriana: stenoze, fistule, etc)

 Doza:
 10-20mg/kgc/zi metronidazol

 500 mg x 2/zi ciprofloxacin

 Asociate
 Imunomodulatoare
 Mecanism actiune: agenti care blochează proliferarea, activarea si mecanismele efectorii ale
limfocitelor; ele sunt incorporate in ribonucleotide exercitand un efect antiproliferativ asupra
populatiei de limfocite mitotic active
 Indicatii: formele corticodependente, corticorezistente si in terapia de întretinere, dupa instalarea remisiunii
 Doze:
 2-2.5 mg/kgc Aza sau 1.5 mg/kgc 6-MP (instalarea lenta a actiunii - terapia de intretinere);

 15-25 mg im MTx sau 4 mg/kgc/zi iv CsA (instalarea rapida a actiunii - terapia de atac a formelor severe
si fulminante, corticorezistente)
 Principalul factor limitativ: toxicitate (supresie medulara, pancreatita, neoplazii, toxicitate hepatica,
neurologica, renala, infectii, reactii alergice etc.)
 Agenti biologici: anti-TNF-

 Infliximab (Remicade) este constituit din anticorpi monoclonali IgG1 anti-TNF- cu structura himerica
(75% umani, 25% murini)
 Adalimumab
 Indicatii:
 1) tratamentul de inductie a remisiunii: formele moderat-severe refractare la tratamentul
medical conventional (~20% din cazuri) si formele active fistulizante
 Se administreaza trei doze la 0, 2 si 6 saptamani in perfuzie iv unica in doza de 5 mg/kgc
 2) Terapia de mentinere a remisiunii: 5-10 mg/kgc la 8 sapt
 Probiotice
 Microorganisme viabile selectionate care, ingerate in alimente sau ca suplimente alimentare,
restabilesc balanta microbiana intestinala, inhiba bacteriile potential patogene, cresc toleranta la
bacteriile comensala si mentin integritate barierei mucosale intestinale.
 Indicatii: forme blande-moderate & mentinerea remisiunii
 Specii de Saccharomyces nepatogene
Lactobacili (VSL = 3) 4 specii liofilizate
Bifidobacter
Streptococi (salivarius)
E. coli (Nissei)
Individualizarea tratamentului
RCUH
Forme blande-moderate
 proctite, procto-sigmoidite
 5-ASA topic
 Salazopirina sau 5-ASA per os
 Metronidazol sau ciprofloxacin
 forme extinse:

 Salazopirina sau 5-ASA per os

Forme severe
 corticosteroizi per os sau parenteral

 CyA

 Infliximab ?

Mentinerea remisiunii
 Salazopirina & 5-ASA

 AZA/6-MP
Individualizarea tratamentului
Boala Crohn
Afectarea intestinului subtire sau/si moderat-severe
 corticosteroizi per os sau parenteral
 MTX
 AZA/6-MP
 Infliximab

Colita Crohn sau/si forme blande-moderate

 Salazopirina sau 5-ASA per os
 Metronidazol sau ciprofloxacin

Complicatii & forme refractare

 interventie chirurgicala

Mentinerea remisiunii
 Salazopirina & 5-ASA sau antibiotice
 AZA/6-MP
 MTX
 Infliximab
 Indicatii chirurgicale
 Cele mai frecvente indicatii :
 forme refractare (tratamentul chirurgical trebuie oferit pacientilor care nu raspund la terapia patogenica maximala timp
de 7-10 zile)
 RA la terapia medicala (cortico-dependenta)
 prezenta complicatiilor
 Obiectivul: indepartarea organului/segmentului afectat; tratamentul complicatiilor dupa esecul terapiei medicale;
restaurarea starii de sanatate si QOL
 Tip: Rezectii, stricturoplastii, drenajul abceselor, fistulectomii (b. Crohn); proctocolectomia (RCUH)

 BC este “incurabila” – RCUH este vindecabila

 Riscul recidivei postoperatorii nu justifica prelungirea inutila a terapiei medicale ineficiente pentru “evitarea interv. chir.”
 Principiu: maxima economie (boala Crohn) – proctocolectomia totala RCUH pentru evitarea riscului recidivei si malignizarii