1

8. MICROANGIOPATIILE TROMBOTICE

Sindromul de microangiopatie trombotic (MAT) se definete histologic prin prezena
de trombi n arteriolele terminale i n capilarele de la nivelul diverselor esuturi i organe.
Clinic, se manifest prin anemie hemolitic mecanic i trombocitopenie periferic, asociate
cu variate suferine viscerale.
Exist dou forme clasice de MAT: purpura trombocitopenic trombotic (PTT) i
sindromul hemolitic i uremic (SHU). n afara acestora, sindroame de MAT se pot ntlni i n
alte circumstane patologice, precum: sindromul anticorpilor antifosfolipidici (SAPL), tumori
maligne, chimioterapie anticanceroas, grefa de celule-su hematopoietice, infecia cu HIV,
sindromul HELLP (la femeia gravid sau post-partum), HTA malign, unele forme de CIVD,
hemangioame gigante i hemangioendotelioame.
Mecanismul fiziopatologic comun tuturor formelor de MAT este lezarea endoteliului
vascular. Factorii de agresiune vascular sunt foarte diveri: infecii, neoplazii, medicamente,
grefe etc. Leziunile endoteliale induc aderarea i agregarea plachetar, cu formarea de
trombi plachetari n microcirculaie.

I. PURPURA TROMBOCITOPENIC TROMBOTIC (PTT)

Este o form foarte grav de MAT, care se poate asocia cu insuficiene viscerale
multiple. Din punct de vedere evolutiv, PTT se clasific astfel: sporadic (episod unic, urmat
de vindecare), recidivant (cu recderi frecvente i regulate) i intermitent (recderi
neregulate).

1. Fiziopatologie
Rolul infeciilor n declanarea bolii este sugerat de observaia c numeroase episoade
de PTT se asociaz cu diverse microorganisme, ca: Streptococcus pneumoniae, Legionella
pneumophila, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia mooseri,
Borrelia burgdorferi, Bartonella, Ehrlichia, Leptospira, Herpesviridae sau Cryptococcus
neoformans. n cursul infeciilor, anumite Ag microbiene (precum lipopolizaharidele) i
mediatori ai inflamaiei (IL6, IFN, TNF) pot leza celulele endoteliale vasculare, inducnd
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
2
degranularea acestora, expresia unor molecule de adeziune pe suprafaa lor i producia de
chemokine, ce stimuleaz migrarea, aderarea i activarea PMN, care, la rndul lor, vor
contribui la agravarea leziunilor endoteliale. Celulele endoteliale lezate/activate elibereaz n
plasm diferite substane proagregante, n special megamultimerii factorului von Willebrand
(MMW) i factorul de activare plachetar (PAF).
Deficitul proteazei ADAMTS 13. Factorul von Willebrand (FvW) este o glicoprotein
multimeric, sintetizat de megakariocite i de celulele endoteliale, ce are ca funcie
principal declanarea formrii trombusului plachetar. Odat eliberai n plasm, MMW se
leag de glicoproteina Ib i de complexul glicoproteic IIb/IIIa, pentru a induce agregarea
plachetelor. Ulterior, MMW sunt clivai n multimeri cu greutate molecular mic, sub
aciunea unei metaloproteaze, sintetizate n principal de ficat: ADAMTS 13. Purpura
trombocitopenic trombotic se caracterizeaz printr-un deficit sever al acestei proteaze (<
5% fa de normal). Deficitul este fie constituional (cnd se asociaz cu PTT recidivant, la
copil), fie dobndit, datorat unui auto-anticorp de tip IgG; acest auto-Ac poate fi tranzitoriu
(determinnd un episod izolat de PTT) sau persistent (determinnd PTT intermitent).
Acumularea n circulaie a MMW favorizeaz agregarea plachetar excesiv, asociat
cu trombocitopenie de consum i formare de microtrombi, ce obstrueaz capilarele. Rezult
ischemie tisular i fragmentarea hematiilor n aceti trombi, cu generarea de schizocite
(anemie hemolitic microangiopatic).

a) PTT congenital (sindromul Upshaw-Schulman)
Se datoreaz unui deficit genetic de ADAMTS 13. Au fost descrise pn n prezent
circa 50 de mutaii diferite ale genei acestei enzime, care se exprim printr-un deficit de
sintez sau de secreie ori prin producia unei enzime nefuncionale. Modul de transmitere este
autosomal recesiv, iar copiii afectai de PTT sunt, de regul, dubli heterozigoi (sunt purttori
a dou alele mutante diferite, motenite de la ambii prini) i au un deficit sever de ADAMTS
13.

b) PTT la adult
n majoritatea cazurilor, este o boal autoimun, datorat unor auto-Ac inhibitori ai
ADAMTS 13. Aceti auto-Ac pot avea un efect neutralizant sau, mai rar, opsonizant (scurtnd
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
3
durata de via a enzimei) ori de mpiedicare a legrii enzimei de endoteliu. La unii pacieni,
se asociaz cu AAN sau cu alte maladii autoimune, precum poliartrit, sindrom Sjgren, lupus
discoid, lupus eritematos sistemic (LES) sau tiroidit. n rare cazuri, PTT la adult poate fi
expresia tardiv a unui deficit genetic de ADAMTS 13.

2. Manifestri clinice
PTT a adultului survine cu predilecie la femei (raport F:B = 3:2), n a patra decad de
via. Incidena este de 0,4 cazuri/100.000 loc./an, dar n cretere net n ultimii ani.
Debutul bolii este brutal, adesea precedat de un prodrom de tip infecios (astenie,
artralgii, mialgii, dureri abdominale).
Tipic, PTT se caracterizeaz prin pentada: febr, manifestri neurologice, insuficien
renal, anemie hemolitic mecanic i trombocitopenie periferic.
Febra este prezent n 60-100% din cazuri. Poate fi legat de eliberarea unor substane
pirogene n cursul ischemiei tisulare sau de un proces infecios.
Afectarea neurologic se constat n circa 90% din cazuri. Se caracterizeaz prin
apariia brusc i caracterul fugace, putnd implica diferite teritorii, intermitent, la intervale de
cteva ore. Manifestrile clinice cuprind: cefalee, confuzie, obnubilare pn la com,
hemipareze, dizartrie, afazie, ROT vii, convulsii.
Insuficiena renal este ntlnit n aproape 50% din cazuri. Este, de regul, moderat.
Uneori, afectarea renal se exprim doar prin proteinurie (sub-nefrotic) sau/i hematurie.
Alte manifestri: digestive (dureri abdominale, vrsturi, pancreatit), cardiace (dureri
anginoase, tulburri de repolarizare), pulmonare (insuficien respiratorie), oculare.
Uneori, manifestrile de suferin visceral lipsesc, iar PTT se exprim doar prin
tulburri hematologice: hemoragii (purpur, echimoze, hematoame, hemoragii digestive sau
cerebrale) i sindrom anemic.
PTT congenital se manifest la copii, de obicei naintea vrstei de 10 ani, uneori chiar
de la natere, prin anemie hemolitic, trombocitopenie, afectare renal i manifestri
neurologice. Iniial intermitente, aceste manifestri tind s se cronicizeze cu timpul.
Anamneza poate releva cazuri familiale similare.

3. Explorri paraclinice
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
4
Anemia este sever, cu caracter regenerativ (reticulocite > 120.000/mm
3
), iar frotiul
sangvin evideniaz schizocite, care demonstreaz caracterul mecanic al hemolizei. Testul
Coombs este negativ. Bilirubina neconjugat i LDH sunt crescute, iar haptoglobina este
foarte sczut.
Trombocitopenia este constant, adesea < 20.000/mm
3
. Hemostaza este normal, cu
excepia D-dimerilor, care pot fi uor crescui.
Cutarea unui proces infecios, care poate fi la originea episodului de PTT, trebuie s
fie sistematic.
AAN pot fi prezeni, sugernd caracterul autoimun, dobndit al PTT.
Studiul activitii ADAMTS 13 este obligatoriu la toi copiii cu MAT sau cu
trombocitopenie, pentru diagnosticul diferenial al PTT cu SHU i cu purpura
trombocitopenic idiopatic. Determinarea nivelului activitii ADAMTS 13 n cursul
perioadelor de remisiune permite aprecierea riscului de recidiv a bolii. La adult, studiul
enzimei este facultativ, utilizat de obicei n scop de cercetare, mai puin n practica clinic.
Examenul histologic al pieselor bioptice (piele, rinichi, tub digestiv etc) evideniaz
leziuni de MAT: ocluzia capilarelor i a arteriolelor terminale prin trombi plachetari, asociai
cu hialinoz endotelial i subendotelial, fr necroze sau infiltrate inflamatorii. Trombii sunt
bogai n FvW (spre deosebire de SHU, unde predomin fibrina). n practic, documentarea
histologic este rareori necesar pentru diagnosticul de PTT.

4. Tratament
Tratamentul PTT este o urgen. Se recomand spitalizarea pacienilor n servicii de
terapie intensiv, atta timp ct trombocitele sunt < 50.000/mm
3
.
Schimburile plasmatice reprezint tratamentul de baz al PTT la adult, aducnd
volume mari de plasm, deci de ADAMTS 13. Dac aceste schimburi nu pot fi efectuate n
urgen, se poate recurge iniial la transfuzii de plasm (30 ml/kg/zi), dar acestea comport
risc de hiperhidratare i hiperprotidemie, cu sindrom de hipervscozitate. Schimburile
plasmatice permit, n plus, stabilizarea nivelului seric al auto-Ac anti-ADAMTS 13.
Tratamentul trebuie continuat zilnic, pn la atingerea i meninerea unui nivel normal al
trombocitelor (> 150.000/mm
3
) timp de cel puin 48 ore. Se urmresc, de asemenea,
normalizarea concentraiei LDH, a reticulocitelor i a haptoglobinei. Uneori sunt necesare zeci
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
5
de schimburi plasmatice. Dup obinerea remisiunii, scderea ritmului schimburilor trebuie s
fie progresiv, urmrind cu atenie orice semn de recidiv, care impune reluarea schimburilor
zilnice. Monitorizarea titrului Ac anti-ADAMTS 13 ar putea deveni, n viitor, instrumentul cel
mai util pentru adaptarea tratamentului n faza de reducere i pentru predicia recidivelor.
La copiii cu PTT cronic, este necesar o plasmaterapie regulat (de obicei, dou
edine pe lun), cu rol curativ i preventiv, prin transfuzii de plasm sau prin schimburi
plasmatice.
Tratamente asociate. Corticoizii n doze mari pot fi utili ntr-un numr de cazuri de
PTT cu manifestri pur hematologice. Se administreaz n continuarea plasmaterapiei:
prednison 1 mg/kg/zi, 3 sptmni, apoi scdere progresiv. Dei PTT la adult este o boal
autoimun, eficacitatea corticoterapiei n acest context rmne incert. Terapia antiagregant
plachetar este logic, dar crete riscul hemoragic i nu se indic dect dac trombocitele sunt
>50.000/mm
3
. Alte tratamente, precum heparina, fibrinoliticele, prostaciclina i vitamina E s-
au dovedir inutile i chiar periculoase. n viitor, se sper c o proteaz purificat sau
recombinant va putea nlocui plasmaterapia.
Tratamentul simptomatic cuprinde: tratamentul HTA (cu IECA), suplimente de folai,
transfuzii de concentrat eritrocitar. Cu excepia hemoragiilor grave, transfuziile de concentrat
plachetar sunt contraindicate, deoarece acestea pot majora generarea de microtrombi.
Tratamentul unui eventual factor declanator (infecie) este indispensabil. Convulsiile necesit
tratament profilactic specific, insuficiena renal sever impune adesea hemodializ, iar
insuficiena respiratorie grav poate motiva o ventilaie asistat, de preferin non-invaziv
(intubarea oro-traheal fiind grevat de risc infecios i hemoragic).
Circa 80% din cazuri rspund favorabil la plasmaterapie. n cazurile refractare
(absena ameliorrii plachetelor dup 5 zile de tratament) se poate recurge la schimburi
plasmatice de dou ori pe zi, n asociere cu vincristin (1,5-2 mg/sptmn, timp de 3-4
sptmni). Perfuzia de Ig polivalente I.V. a fost raportat ca eficace de ctre unii autori. De
asemenea, la pacienii cu afectare neurologic major refractar la plasmaterapia intensiv, s-a
mai propus ciclofosfamida.
Recidivele pot surveni n 30% din cazurile de PTT la adult. Fazele acute se trateaz la
fel ca i episodul iniial. n situaiile cu recidive frecvente, se poate recomanda splenectomie
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
6
(ntr-o perioad de remisiune). O alternativ promitoare pentru pacienii cu ADAMTS 13
persistent sczut pare s fie rituximab-ul (anti-CD 20).


II. SINDROMUL HEMOLITIC I UREMIC (SHU)

SHU se caracterizeaz printr-un sindrom de MAT localizat n mod particular la nivelul
microcirculaiei renale.

1. Fiziopatologie
Exist dou tipuri de SHU: 1) SHU post-diareic, numit i SHU epidemic, care se
ntlnete mai frecvent la sugar i la copilul mare; 2) SHU atipic, care survine fr legtur cu
un episod diareic. SHU post-diareic este declanat de infecii cu enterobacterii secretante de
verotoxine, capabile s lezeze endoteliul vascular. E. coli (n special serotipul O157:H7) i
Shigella dysenteriae sunt cel mai frecvent implicate. Patogeneza SHU atipic este nc
insuficient lmurit.

SHU post-diareic (epidemic). Toxina secretat de Shigella dysenteriae se numete shiga, iar toxinele
produse de E. coli sunt denumite shiga-like, datorit analogiei structurale cu shiga-toxina. Aceste toxine sunt
eliberate n tubul digestiv, apoi trec n circulaie i se fixeaz pe celulele endoteliale, n special de la nivel renal,
prin intermediul unor receptori specifici. Dup ce ptrund n celulele-int, toxinele induc moartea acestora prin
apoptoz, ca urmare a inhibrii sintezelor proteice celulare. Celulele endoteliale lezate elibereaz factori ai
coagulrii, factorul de activare plachetar (PAF) i inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI), care particip
la generarea de microtrombi plachetari, bogai n fibrin, n capilarele glomerulare, ceea ce determin o
insuficien renal acut. n plus, verotoxinele sunt capabile s activeze direct plachetele (favoriznd agregarea
lor) i polinuclearele (inducnd agresiunea acestora asupra celulelor endoteliale).
SHU atipic. n SHU al adultului, n producerea leziunilor endoteliale ar putea fi implicate virusuri,
bacterii, medicamente sau chiar un factor circulant de origine renal.
La copil, SHU atipic este asociat cu un deficit genetic al factorului H al complementului, deficit
responsabil de o activare persistent a complementului pe cale altern, dar rolul acestei anomalii n patogeneza
SHU este incert; se presupune c activarea complementului, prin factorul C3a, ar stimula neutrofilele i
agregarea plachetar, n timp ce C5a poate activa celulele endoteliale. Localizarea cu predilecie a leziunilor la
nivel renal nu este explicat. Recent, au fost descrise i deficite dobndite de factor H, uneori n cadrul unui
SAPL.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
7
Unele cazuri de SHU la copil au fost asociate cu infecii pneumococice. Neuraminidaza pneumococic
poate demasca antigenul Thomsen-Friedenreich, situat pe suprafaa hematiilor, a celulelor endoteliale i
glomerulare, ce are drept rezultat legarea de acesta a unor IgM circulante i, consecutiv, agregare plachetar i
leziuni endoteliale i glomerulare.

2. Manifestri clinice
Tabloul clinic este dominat de insuficiena renal acut, la care se asociaz adesea o
HTA sever. Afectarea neurologic este mai rar dect n PTT i este atribuit, de regul,
complicaiilor HTA sau tulburrilor metabolice.
SHU epidemic survine, de obicei, la copii (de la vrsta de o lun, pn la 18 ani), dar
se poate ntlni i la adult. Instalarea bolii este precedat cu cteva zile de un episod de diaree,
adesea sangvinolent. Calea de ptrundere a germenilor n intestin este prin consumul de
produse lactate, crnai sau ap contaminat. Mai rar, bacteria infecteaz iniial tractul urinar.
Un proces infecios poate fi i la originea unor cazuri de SHU atipice.

3. Explorri paraclinice
Sunt indicate aceleai explorri ca i n cazul PTT.
Anemia are aceleai caractere (hemoliz mecanic), dar trombocitopenia este mult mai
puin sever dect n PTT.
Se pot ntlni anomalii discrete ale hemostazei, precum: scderea fibrinogenului i a
factorilor V i VII i creterea PDF, a activatorului tisular al plasminogenului i a PAI.
La pacienii cu SHU post-diareic se cerceteaz serologia E. coli O157:H7 i
verotoxina acesteia n scaun (prin PCR). La pacienii cu SHU atipic trebuie dozate:
concentraia C3 (care poate fi sczut, ca urmare a activrii C pe cale altern), factorul H
(dac se constat hipocomplementemie) i activitatea ADAMTS 13 (diagnostic diferenial cu
PTT).
Biopsia renal nu se indic sistematic, ci doar cnd diagnosticul de SHU este incert. n
prezena trombocitopeniei, aceasta se recomand a se realiza pe cale transjugular. Examenul
histologic evideniaz trombi intracapilari, fr necroz sau inflamaie a peretelui vascular. Se
asociaz turgescena celulelor endoteliale, decolarea lor de pe MBG, hialinoz subendotelial,
leziuni ale celulelor mezangiale. Arteriolele pot fi sediul unui proces de endarterit
proliferativ, uneori cu tromboze intraluminale, care agraveaz prognosticul.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
8

4. Tratament
Tratamentul simptomatic cuprinde: antihipertensive (IECA i/sau sartani), folai,
adesea hemodializ.
n SHU epidemic, plasmaterapia nu este necesar, prognosticul fiind excelent doar cu
tratament simptomatic. Antibioticele sunt inutile i chiar periculoase. Un sfert dintre pacieni
rmn cu sechele funcionale renale, iar circa 10% decedeaz sau ajung la IRC terminal.
n schimb, SHU atipic la copil evolueaz frecvent ctre IRC terminal. Rata
recidivelor dup transplant renal este ridicat. n cazurile cu deficit de factor H, plasmaterapia
cronic profilactic sau doar n puseele de boal poate ameliora prognosticul.
n SHU atipic al adultului, plasmaterapia nu s-a dovedit formal eficace, spre deosebire
de PTT. Cu toate acestea, majoritatea clinicienilor o recomand, fie sub form de transfuzii de
plasm, fie sub form de schimburi plasmatice. Eliminarea unui eventual factor declanator
(infecii, medicamente) este crucial. Jumtate din cazuri se vindec fr sechele. Recuperarea
funciei renale este mai lent dect recuperarea hematologic. Uneori, evoluia este ctre IRC
terminal. Recderile sunt mai rare dect n PTT.

ALTE CAUZE DE MAT

MAT asociate sarcinii. n cursul sarcinii sau post-partum pot apare PTT, SHU sau sindrom
HELLP. Acesta din urm este mai specific sarcinii, se difereniaz de primele dou prin asocierea hepatocitolizei
i a CIVD i impune extracie fetal.
MAT asociate grefei de celule-su hematopoietice. n acest context, sunt implicate iradierea
corporal, infeciile sau anumite medicamente imunosupresoare, ca ciclosporina. De asemenea, MAT poate fi
favorizat de o reacie de gref-contra-gazd. (Ciclosporina favorizeaz MAT prin mai multe mecanisme:
reducerea activrii proteinei C, scderea produciei de prostaglandine i creterea produciei de tromboxan,
creterea agregrii plachetare.)
MAT la pacienii cu cancer. Se asociaz n special cu adenocarcinoame: stomac (50%), sn,
pulmon, prostat. Fiziopatologia nu este bine cunoscut (microembolii tumorale? citokine?).
MAT asociate cu medicamente sau toxice: ticlopidina, clopidogrelul, mitomicina, estro-
progestativele, interferonul alfa etc.
MAT asociat infeciei cu HIV (posibil prin Ac anti-ADAMTS 13).

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
9

III. SINDROMUL ANTICORPILOR ANTIFOSFOLIPIDICI (SAPL)

1. Definiie
Boal autoimun, caracterizat prin prezena de Ac antifosfolipidici (APL), asociat cu
complicaii trombotice sau/i obstetricale.
Este cauza cea mai frecvent de trombofilie dobndit.
Survine la tineri (20-40 ani).
SAPL poate fi primar sau secundar. Formele secundare se asociaz cel mai frecvent
cu LES (50%), poliartrita reumatoid (25%), mai rar cu alte boli autoimune.

APL, de regul fr complicaii trombotice, pot fi ntlnii n numeroase circumstane:
Boli autoimune (n afar de LES): sclerodermie, sdr. Sjgren, sdr. Sharp, boala Horton, miastenie,
tiroidit, trombocitopenie autoimun;
Infecii: virale (HIV, VHA, VHB, VHC, EBV, parvovirus B19), bacteriene (boala Lyme, sifilis,
tuberculoz, salmonelle, ricketsii), parazitare (malarie);
Medicamente: procainamida, fenotiazine, chinidina, hidralazina, beta-blocante, estro-progestative,
interferon;
Hemopatii maligne sau tumori solide;
Altele: IRC, ciroz, sarcoidoz.

2. Fiziopatologie
APL nu interacioneaz direct cu fosfolipide, ci cu anumite proteine plasmatice, ce se
fixeaz pe fosfolipide anionice, precum cardiolipina sau fosfatidilserina. Dintre proteinele-
int ale APL face parte, n primul rnd, beta 2 glicoproteina I (beta2 GP I), o protein seric
format din 5 domenii structurale, cu rol fiziologic de anticoagulant slab. APL se pot lega de
diveri epitopi ai beta2 GP I, dar se pare c numai Ac ce au specificitate pentru un anumit
epitop al domeniului 1 se asociaz cu manifestri clinice (tromboze). Alte proteine-int sunt:
protrombina, proteina C, proteina S i anexina V.
Uneori, APL pot determina prelungirea timpului de coagulare in vitro, probabil prin
inhibarea formrii protrombinazei (un complex constituit din factorii Va, Xa i protrombina,
pe un suport fosfolipidic), care este, la rndul su, necesar generrii trombinei. Acest efect,
numit anticoagulant lupic, este caracteristic unor Ac anti-beta 2 GP I i anti-protrombin.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
10
APL pot fi evideniai fie direct, printr-un test ELISA ce folosete ca substrat
cardiolipina (Ac anticardiolipinici) sau/i indirect, prin alungirea timpului de coagulare
dependent de fosfolipide (efectul de anticoagulant lupic) (vezi mai jos Depistarea APL).
n prezena APL, ambele tipuri de teste pot fi pozitive sau numai unul dintre ele.
Cum se explic trombozele vasculare asociate APL? Au fost incriminate mai multe
mecanisme:
activarea monocitelor, a plachetelor i a celulelor endoteliale (ca urmare a reaciei
APL cu Ag membranare ale acestor celule);
blocarea cii anticoagulante a proteinei C;
inhibarea fibrinolizei;
creterea generrii trombinei.
Complicaiile obstetricale (avorturi, nateri premature) pot fi consecina infarctelor
placentare, dar i unor mecanisme non-trombotice, precum inhibarea proliferrii trofoblastice
sau activarea complementului pe calea clasic de ctre APL.

3. Manifestri clinice:
Tromboze venoase. Mai frecvente dect cele arteriale. Pot interesa orice teritorii,
inclusiv neobinuite: vene cave, vene renale, suprarenale, mezenterice, port, suprahepatice,
pulmonare, retiniene etc.
Tromboze arteriale. Pot avea orice localizare, dar mai frecvent cerebrale (carotidian >
vertebro-bazilar). (vezi Tabelul 1).
Complicaii obstetricale. Avorturi repetate, cu ft morfologic normal. (Aproximativ
15% din cazurile cu avorturi spontane repetate ntlnite n serviciile de obstetric se datoreaz
SAPL.)


Manifestri hematologice: anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun.
Manifestri cardiace: ngrori valvulare, endocardit Libman-Sachs (steril), cu sau
fr complicaii embolice.
Manifestri neurologice non-trombotice: coree, surditate, tulburri cognitive, mielit
transvers, ischemie multifocal (ce mimeaz scleroza multipl).
Loc pt. Tabelul I
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
11
Manifestri cutanate: livedo reticularis, ulcere i necroze cutanate.
Sterilitate (ce s-ar datora unei specificiti anti-spermatozoid, anti-ovul sau anti-uter a
APL).
Ateroscleroz accelerat. APL reacioneaz cu LDL oxidate, formnd complexe
imune, care sunt mai rapid fagocitate de macrofagele din peretele vascular. Acestea se
transform n celule spumoase, care vor contribui la constituirea striurilor lipidice i, n fine,
la dezvoltarea plcilor de aterom. Manifestrile aterosclerozei pot surveni n absena
hiperlipidemiei i la vrste tinere. Alte complicaii sunt atero-embolismul i trombozele
repetate ale stent-urilor vasculare.
SAPL fulminant se ntlnete, din fericire, foarte rar. Este un sindrom de insuficien
multiorganic datorat unei microangiopatii trombotice, care intereseaz cel mai frecvent
rinichiul, plmnul, SNC i pielea. Are o evoluie sever, cu deces n peste 50% din cazuri, n
cteva zile sau sptmni.

4. Depistarea APL:
Serologie luetic disociat: VDRL +, TPHA
Ac anti-cardiolipinici, de tip IgG sau IgM, evideniai prin ELISA, n prezena
beta2 GP I, confirmai prin 2 determinri la interval de > 6 sptmni. Se consider
semnificativi la un titru > 20 UGPL sau > 20 UMPL. Exist i teste ELISA specifice pentru
depistarea Ac anti-beta2 GP I i a Ac anti-protrombin.
Ac anti-protrombinaz (anticoagulant lupic) la 2 determinri la interval de > 6
sptmni, depistai prin: 1. alungirea TC dependent de fosfolipide, 2. absena corectrii prin
adugare de plasm normal, 3. corectare prin adaus de fosfolipide n exces, 4. excluderea
altui factor inhibitor, ca anti-VIII sau heparina. Testele de coagulare cele mai folosite sunt:
timpul de tromboplastin parial activat (APTT) ce utilizeaz tromboplastin parial
sensibil la anticoagulant lupic, timpul de diluie Russell cu venin de viper (DRVVT) i
timpul de coagulare cu kaolin (KCT). Se recomand utilizarea a dou teste diferite. Prezena
anticoagulantului lupic se coreleaz cu un risc de tromboz mai mare dect Ac
anticardiolipinici.

5. Criterii de diagnostic (Sapporo, 1998):
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
12
Criterii clinice:
a) Tromboze vasculare: arteriale, venoase sau ale vaselor mici, la nivelul oricrui
organ sau esut
b) Complicaii obstetricale:
a. Unul sau mai multe avorturi, cu ft morfologic normal, 10 sptmni de
sarcin, sau
b. Una sau mai multe nateri premature, cu nou-nscut morfologic normal,
34 sptmni de sarcin, din cauza unei preeclampsii severe sau a unei
eclampsii, sau
c. Trei sau mai multe avorturi spontane consecutive, < 10 sptmni de
sarcin.
Criterii de laborator:
a) Ac anti cardiolipinici
b) Ac anti-protrombinaz (anticoagulant lupic)
(vezi mai sus Depistarea APL)

Diagnosticul SAPL necesit cel puin 1 criteriu clinic + 1 criteriu de laborator.

6. Tratamentul SAPL
Se bazeaz pe medicaia anticoagulant. n cazuri excepionale (de exemplu, n SAPL
fulminant) se indic, suplimentar, imunosupresoare. Transplantul de mduv autolog a fost
ncercat cu succes n cazuri refractare de LES cu SAPL secundar. Noi terapii promitoare,
care ns nu au intrat n practica curent, sunt hidroxiclorochina i rituximab.
Trombozele venoase se trateaz iniial cu heparin I.V. sau heparine fracionate S.C.,
apoi cu antivitamine K (AVK) P.O., urmrind meninerea INR ntre 2 i 3. n cazul unei
tromboze grave, este recomandabil o anticoagulare mai intens, cu INR-int ntre 3 i 4
(dei aceasta crete riscul hemoragic). Durata optim a tratamentului nu se cunoate. Decizia
stoprii AVK la un moment dat sau a continurii sale pe termen nelimitat (toat viaa) va fi
individualizat, innd seama, pe de o parte, de severitatea i localizarea trombozei iniiale,
precum i de asocierea altor factori pro-trombotici, i, pe de alt parte, de riscul hemoragic
asociat medicaiei.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
13
Trombozele arteriale cerebrale au un risc de recuren variabil. n cazurile cu risc nalt
(de exemplu: anticoagulant lupic, Ac anticardiolipinici n titru mare, factori de risc asociai,
accidente trombotice repetate), se recomand AVK pe termen lung. n funcie de gradul de risc
estimat, INR-int va fi desemnat ntre 2 i 3 sau ntre 3 i 4. n cazurile cu risc redus (de
pild, Ac anticardiolipinici n titru mic, fr ali factori de risc), aspirina este o alternativ
rezonabil. Pentru trombozele extra-cerebrale, conduita profilactic nu este clar, dar AVK
sunt adesea justificate, n funcie de severitatea i localizarea trombozei.
Pentru prevenirea complicaiilor sarcinii la pacientele cu SAPL i antecedente
obstetricale, se recomand aspirin 75-100 mg/zi n asociere cu heparin fracionat n doz
preventiv, imediat dup confirmarea ecografic a unei sarcini intrauterine. (AVK sunt
contraindicate, avnd risc teratogen!). Aspirina se ntrerupe la nceputul sptmnii 36, iar
heparina se continu pn la 6 sptmni dup natere. Dei aceasta este conduita standard,
studii mai noi nu au demonstrat superioritatea combinaiei aspirin + heparin fa de aspirina
singur sau chiar fa de placebo! La gravidele cu SAPL i antecedente trombotice, dar fr
antecedente obstetricale, se recomand doar heparin pe parcursul sarcinii i AVK post-
partum. Se impune supravegherea sarcinii, prin echografie fetal i echografie-doppler a
arterelor uterine i ombilical.
Tratamentul trombocitopeniei asociate SAPL este similar cu cel al purpurei
trombocitopenice idiopatice, bazat pe imunosupresoare i splenectomie.
Tratamentul SAPL fulminant include: tratarea factorilor precipitani (infecii, puseu de
LES), anticoagulante, imunosupresoare (corticosteroizi n doze mari), eventual plasmaferez
sau Ig I.V.

7. Afectarea renal n SAPL
Survine rar (< 3% din cazuri). Manifestrile renale n cadrul SAPL rezult ca urmare a
unor tromboze, ce pot apare la orice nivel al vascularizaiei renale: trunchiul i ramurile arterei
renale, arterele intraparenchimatoase, arteriole, capilare glomerulare, vene renale. Spectrul
acestor manifestri cuprinde: stenoza arterei renale, HTA malign, infarcte renale, tromboza
venei renale, MAT, tromboza grefonului renal. Recent, au fost raportate complicaii renale
non-trombotice, precum glomerulonefrite.
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
14
Stenoza arterei renale (SAR) poate fi consecina trombozei sau, mai rar, a
aterosclerozei arterei renale. Se asociaz cu HTA renovascular, uneori malign. Un studiu a
artat c tratamentul anticoagulant, cu meninerea INR ntre 3 i 4 amelioreaz controlul TA,
stabilizeaz sau mbuntete funcia renal i, uneori, poate duce chiar la reversibilitatea
stenozei. Aceste beneficii nu au fost obinute n cazul n care INR-int a fost 2 3.
Hipertensiunea arterial poate fi consecina leziunilor vasculare renale, de la SAR la
MAT. Ea poate fi adesea sever, rezistent la tratament, sau chiar malign. Tratamentul
cuprinde, pe lng medicaia antihipertensiv, administrarea de AVK, n cazurile cu leziuni
trombotice documentate.
Microangiopatia trombotic este leziunea vascular intrarenal cea mai caracteristic.
Se manifest prin HTA, proteinurie i insuficien renal. Proteinuria este de obicei moderat,
dar poate fi i de nivel nefrotic. Spre deosebire de SHU/PTT, n MAT din SAPL lipsesc
anemia hemolitic microangiopatic, schizocitele i trombocitopenia sever. Examenul
histologic evideniaz leziuni de MAT la nivelul vaselor intrarenale, inclusiv al capilarelor
glomerulare. Prognosticul este variabil, dar IRC terminal survine rar.
Glomerulonefrite asociate SAPL au fost raportate sporadic, de diferite tipuri:
nefropatie membranoas, GSFS, leziuni minime, GN mezangial cu C
3
sau GN crescentic.
Tromboza venei renale se manifest, de obicei, prin apariia brusc a unui SN.
Transplantul renal la pacienii cu SAPL se asociaz cu un risc crescut de tromboz
vascular i de pierdere a grefonului renal, precum i de complicaii trombotice sistemice.
Aceste riscuri rmn semnificative chiar i n cazurile tratate cu AVK.
La pacienii cu LES, nefropatie lupic i SAPL secundar, leziuni histologice renale de
MAT pot fi evideniate la 2/3 din cazuri. La aceti pacieni, apar mai frecvent crescents,
necroze i scleroz glomerular, iar prognosticul funcional renal este mai nefavorabil dect la
pacienii cu LES fr SAPL. Diferenierea glomerulonefritei lupice prin complexe imune de
glomerulopatia trombotic asociat SAPL este crucial, deoarece tratamentul este diferit:
imunosupresoare n primul caz, anticoagulante n al doilea caz. Desigur, aceast difereniere
nu este posibil dect prin biopsie renal.

Bibliografie
Amirlak I, Amirlak B. Haemolytic uraemic syndrome: an overview. Nephrology 2006; 11:213-218
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
15
Bertolaccini ML, Khamashta MA, Hughes GRV. Diagnosis of antiphospholipid syndrome. Nat
Clin Pract Rheumatol 2005; 1(1):40-46
Coppo P, Vernant J P, Veyradier A et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and other
thrombotic microangiopathy syndromes. EMC Hematol 2005; 2:14-34
D'Cruz DP. Renal manifestations of the antiphospholipid syndrome. Lupus 2005; 14:45-48
Lim W, Crowther MA, Eikelboom J W. Management of antiphospholipid antibody syndrome.
JAMA 2006; 295:1050-1057
Norris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1035-1050
Robertson B, Greaves M. Antiphospholipid syndrome: an evolving story. Blood Rev 2006; 20:201
212
Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin Arthritis Rheum
2006; 35:360-367
M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e
16
Tabel 1. Manifestri trombotice n SAPL
Manifestri trombotice n SAPL
Membre: Tromboz venoas
profund/superficial, ischemie acut
periferic, arterit digital, gangren.
SNC: AIT, infarct cerebral,
encefalopatie ischemic acut,
demen vascular multi-infarct, sdr.
Sneddon (= leucoencefalopatie
multifocal + livedo reticularis),
tromboz arterial/arteriolar
retinian.
Cord: ischemie miocardic,
infarct, trombi murali.
Pulmon: boal trombo-embolic,
HTAP, hemoragii alveolare difuze.
Vene cave: sdr. de VCS sau VCI.
Aorta i ramurile sale: sdr. de
arc aortic, claudicaii ale membrelor,
gangrene.
Mezenter: angor, infarct
mezenteric.
Rinichi: tromboz de arter/ven
renal, infarct renal, HTA
renovascular, microangiopatie
trombotic.
Ficat: tromboz de ven port
sau arter hepatic, HTP, infarct
hepatic, sdr. Budd-Chiari.
Suprarenale: tromboz de ven
SR, hemoragie SR, boala Addison.
Placenta: tromboz arterial,
venoas sau capilar, avorturi
embrionare sau preembrionare
repetate, moarte fetal, eclampsie,
ischemie placentar, prematuritate.

M
a
n
u
a
l

d
e

n
e
f
r
o
l
o
g
i
e