Prezentare de caz

Șerban Cristina Georgiana

Medic rezident Endocrinologie an II
Îndrumător: dr Nicoleta Baculescu
 Motivele prezentării (aprilie 2022)
- I.D.R, 23 ani
- Amenoree primară

Antecedente
- AHC: nesemnificative [T mamă=168 cm, T tată=160 cm, T țintă genetic=157.5 +/- 8.5 cm]
- APP: sindrom Turner, hipotiroidism primar
- APF: amenoree primară

Istoric

- 2014: prima prezentare la Instit. “C.I.Parhon” pentru statură mică.

Dg: sindrom Turner și hipotiroidism primar  recomandare Euthyrox 50 mcg/zi  administrat timp de
câteva luni, ulterior oprit din proprie inițiativă; de menționat faptul că pacienta nu a urmat recomandările
de reevaluare și tratament.
Examen clinic general

- Stare generală bună, supraponderală [G=50 kg , T= 130 cm (-5.4 DS), IMC= 29.6 kg/mp]
- Morfometrie: nanism armonic (distanța pube-sol=distanța pube-vertex=65 cm, anvergura
brațelor=122 cm, raport anvergura brațelor/talie unitar), dismorfie craniofacială, gât scurt și lat
- Tegumente normal colorate, infiltrate, aspre și uscate, multiple efelide la nivelul fetei si toracelui
- Sistem muscular normoton, normokinetic
- Aparat osteoarticular: brahidactilie, genu valgum, picior plat
- Aparat respirator: torace în platoșă, MV prezent bilateral simetric, fără raluri supraadăugate
- Aparat cardiovascular: TAc=130/90 mmHg, fără hipotensiune ortostatică, AV=88 bpm, zgomote
cardiace ritmice, fără sufluri valvulare sau vasculare, fără edeme, artere pedioase pulsatile bilateral
- Aparat digestiv: abdomen destins de volum prin panicul adipos în exces, depresibil, mobil cu
respirația, nedureros spontan sau la palpare, TI afirmativ normal
- Ficat cu MI la Rc, splină nepalpabilă
- Aparat genitourinar: manevra Giordano negativă bilateral, micțiuni fiziologice
Examen clinic endocrinologic

- apetit păstrat, fără sd. PU-PD, fără tulburări de termoreglare, neagă insomnie
- neagă cefalee, CV clinic normal, neagă transpirații, fără galactoree spontan/la digitopresiune
- tiroidă de dimensiuni normale, neomogenă, mobilă cu deglutiția, nedureroasă spontan sau la
palpare, fără adenopatii laterocervicale decelabile palpator
- fără acroparestezii, Chvostek negativ bilateral
- fără vergeturi roz-violacei, fără hipotensiune ortostatică, fără hirsutism
- pilozitate pubiană redusă (P2 -Tanner)
- amenoree primară, OGE feminine dar infantile
- glande mamare hipoplazice (B2 -Tanner)
Diagnostice de etapă

- Amenoree primară
- Mixedem
- Statură mica severă în observație etiologică
- Sindrom Turner în observație (nu deținem rezultatul cariotipului din 2014)
 Explorări paraclinice (I)

- 2014: Sd. Turner, hipotiroidism primar (fără a deține rezultatele investigațiilor)  Euthyrox 50 mcg/zi
- Aprilie 2022: Hemogramă: anemie ușoară (Hb= 11.4 g/dl)
Biochimie: colesterol= 233 mg/dl, trigliceride= 325 mg/dl, AST= 53 U/L; glicemie a
jeun, funcție renală, ionogramă serică în limite normale
Dozări hormonale
TSH >100 uUI/mL, FT4 <5.15 pmol/L, ATPO >1000 UI/mL, ATG= 26.25 UI/ml
FSH=22.36 UI/L, LH=1.69 UI/L, E2=18.36 pg/mL (n=22.5-115), AMH=0.01 ng/mL (n=1.22-11.7)
Cortizol ora 8=10.02 ug/dL (n=4.82-19.5), ACTH=14.56 pg/mL (n=3-66)
IGF-1=88.42 ng/mL (n=103-326), GH random=0.09 ng/mL (n=0.02-6.88)
PRL=28.7 ng/mL (n=3.34-26.72)
Testosteron <0.1 ng/ml (n=0.1-0.75), DHEAS=17.2 ug/dl (n=18-391), 17 OHP=0.02 ng/ml
25 OHD=12.6 ng/mL
Se reia tratamentul de substituție cu Euthyrox (50 mcg/zi, doză crescută ulterior la 75
mcg/zi)
 Explorări paraclinice (II) – reevaluare la 1 lună
- Mai 2022: Dozări hormonale (sub Euthyrox 75 mcg/zi)
FT4=11.68 pmol/L, TSH=2.86 uUI/mL
PRL=14.81 ng/mL, FSH=16.69 UI/L, LH=4.68 UI/L  persistența insuf. gonadotrope parțiale

IGF1=162 ng/mL
Cortizol ora 8=5.17 ug/dL, ACTH=20.47 pg/mL
ITT (1)
 
0’ 30’ 60’ 75’ 90’
Glicemie 83.6 30.6 86 85 85.1

GH 0.3 0.13 0.31 0.24 0.19

Cortizol 4.32 6.14 12.99 11.02 8.75

 Se asociază tratament de substituție al deficitului de cortizol (Prednison 2.5 mg/zi)

 Explorări paraclinice (III) – reevaluare la 3 luni
- August 2022: Dozări hormonale
FT4=12.2 pmol/L, TSH=2.62 uUI/mL (sub Euthyrox 75 mcg x 5 zile și 100 mcg x 2 zile)
FSH=22.45 UI/L, LH=7.19 UI/L
IGF1=163.8 ng/mL
Cortizol ora 8=9.63 ug/dL, ACTH=9.18 pg/mL (stop Prednison de 2 zile)
ITT (2) – după 4 zile de priming cu estradiol cremă 0.75 mg/zi
 
0’ 30’ 45’ 60’ 75’ 90’
Glicemie 79.4 40.6 55.5 71.1 74 80.9
GH <0.05 <0.05 0.07 0.08 0.07 0.06
Cortizol 12.09 5.79 10.52 8.63 8.61 6.99
 continuă cu aceeași doză de Euthyrox, se oprește tratamentul cu Prednison, se inițiază tratamentul cu

rhGH (Omnitrope)
Explorări paraclinice (IV)

- Cariotip (aprilie 2022): 45 X

- Rx articulației pumnului (mai 2022): cartilajele de creștere ale metacarpienelor, falangelor
proximale, medii și distale și ale epifizelor distale ale radiusului și ulnei prezente; vârsta
osoasă – 9.5 ani
- RMN hipofizar (PRL=12.6 ng/ml): adenohipofiză cu dimensiuni în limite normale, este ușor
convexă cranial și neomogenă bazal lateral stâng unde se vizualizează un micronodul cu
priză neomogenă de contrat, cu diametre maxime de 6.5/4 /7 mm
Explorări paraclinice (V)

- Ecografie cardiacă (aprilie 2022): normală

- CT abdomino-pelvin (aprilie 2022): ambii rinichi cu contururi și dimensiuni normale; căi urinare
excretorii nedilatate; uter cu dimensiuni reduse, cu diametre axiale de aprox. 3/1.3 cm și vertical
de 4 cm; anexa dreaptă măsoară 1.3/0.9 cm și prezintă câteva microchisturi difuze; anexa stângă
nu se vizualizează
- DXA (noiembrie 2022): L1-L4 (BMD=0.743 g/cmp, scor T= -3.6 DS, scor Z= -3.2 DS), Șold stâng
(BMD=0.775 g/cmp, scor T= -1.8 DS, scor Z= -1.6 DS)
- Screening pentru boala celiacă  Ac. anti transglutaminază tisulară (tTG) IgA, IgA totali=normali
Consulturi interdisciplinare necesare

- Evaluare ORL, audiogramă tonală  risc crescut de surditate

- Examen oftalmologic  vicii de refracție, strabism
- Monitorizare dermatologică  nevi pigmentari
- Examen stomatologic  anomalii dentare
Diagnostic pozitiv

- Sindrom Turner
- Amenoree primară
- Nanism armonic (statură mică severă)
- Mixedem primar prin tiroidită cronică autoimună
- Insuficiență adenohipofizară somatotropă și parțial gonadotropă
- Microadenom hipofizar nefuncțional
- Osteoporoză secundară
- Hipovitaminoză D
- HTA std. I
- Anemie ușoară
- Dislipidemie mixtă
DD amenoree primară Hipogonadism hipergonadotrop
Hipogonadism hipogonadotrop
Deficite enzimatice și anomalii de Deficit de 21 – alfa hidroxilază
receptor
Anomalii anatomice de tract
genital intern
Altele
Disgenezie ovariană (sd. Turner)
Agenezie ovariană
Insuficiență ovariană de cauză autoimună, infecțioasă,
iatrogenă (iradiere, chimio)
Sd. X fragil
Sd. de rezistență la acțiunea gonadotropilor
Pubertate întârziată constituțional
Amenoree hipotalamică funcțională
Deficit congenital de GnRH
Deficit izolat de FSH/LH, Deficite hormonale
hipofizare multiple
Tumori hipofizare, Boli infiltrative, Infecții, Autoimun,
Traumatisme, Iatrogen (chirurgie, radioterapie)
Deficit combinat de 17 – alfa hidroxilază, 17,20 - liază
Deficit de 17 – beta – hidroxisteroid dehidrogenaza 3
Deficit de 5 – alfa reductază
Sd. de rezistență la androgeni
Agenezie uterovaginală, Sept transvaginal, Himen
imperforat
SOPC, Tumori secretante de androgeni, Obezitate,
Hipo/Hipertiroidism, Hiperprolactinemie, Sd. Cushing
 Cauze non-endocrine
DD nanism - Statură mică genetică
- Întârzierea constituțională a
creșterii
- Retardul creșterii intrauterine
- Osteocondrodisplazii
- Alte nanisme sindromice (sd.
Noonan, sd. Silver-Russel, sd.
Prader-Willi, sd. Laurence-
Moon, sd. Bardet-Biedl)
- Malnutriție
- Boli cronice: cardiace,
pulmonare, gastrointestinale
hepatice, renale, hematologice,
imunologice
- Infecții cronice
Cauze endocrine
- Deficit de GH
Congenital: deficit izolat de GH,
deficit pluritrop hipofizar
Dobândit: tumori ale reg. HH, boli
infiltrative, infecții SNC,
traumatisme craniene, post
radioterapie craniană, empty sella
- Sindroame de rezistență la GH
- Defecte în sinteza sau transportul
de IGF1
- Defecte în structura receptorului pt
IGF1 (rezistență la IGF1)
- Deprivare emoțională
- Hipotiroidism
- Sd. Cushing
- Pseudohipoparatiroidism
- Rahitism
- DZ slab controlat
- DI necontrolat
DD hipotiroidism DD osteoporoză secundară
Osteoporoza primară
- Excluderea edemelor de altă cauză: sd.
Endocrinopatii Hipogonadism
nefrotic, ciroza hepatică, insuficiența cardiacă Hipercorticism
- Excluderea afecțiunilor psihiatrice, bolilor Hiperparatiroidism primar
neurocognitive, sd. depresiv Tireotoxicoză
- Afecțiuni intercurente severe (“euthyroid sick Acromegalie
Hiperprolactinemie
syndrome”) DZ
Boli de colagen Osteogenesis imperfecta
Sd. Ehler Danlos
Sd. Marfan
Medicamente Glucocorticoizi
Antiandrogeni
Inhibitori de aromatază
Unele anticonvulsivante

Afecțiuni hematologice MM, mastocitoza, leucemii, limfoame

Afecțiuni GI și Boli inflamatorii intestinale, Sindroame de

nutriționale malabsorbție, Malnutriție
Afecțiuni reumatice Atrită reumatoidă, Spondilita ankilozantă
Sindromul Turner
- sindrom genetic, cu o incidență de 1/2500 nou-născuți de sex feminin, determinat de absența completă sau
parțială a unui crz X sau de anomalii structurale ale crz X
Etiopatogenie
- pierderea celui de-al doilea crz. sexual în cursul gametogenezei (nondisjunctie cromozomială în meioză) sau
printr-o eroare în diziviziunea mitotică în fazele precoce ale dezvoltarii zigotului
- principalele anomalii identificate sunt: monosomie X completă (45 X), monosomie X în mozaic (45 X/46 XX,
45 X/47 XXX, 45 X/46 XX/47 XXX), disgenezie gonadală mixtă (45 X/46 XY), monosomie X parțială prin
deleție pe crz.X, monosomie X parțială prin crz. X inelar, monosomie X parțială prin izocrz. X
- Există unele corelații între cariotip și fenotip
45 X cel mai sever fenotip, cu malformații congenitale cardiace și renale
45 X/46 XX cel mai blând fenotip, au talie mai mare, pubertate spontană, menstre la
până la 40% din paciente, rar pot să obțină o sarcină
45 X/46 XY risc crescut de gonadoblastom
46 Xi tiroidită autoimună, BII, surditate
46 Xr menstre spontane la 33% din paciente, rar anomalii congenitale, grade
variate de disfuncție cognitivă

- Fiziopatologie: deleția brațului scurt al crz.X este asociată cu statura mică și cu anomaliile
somatice, iar deleția brațului lung cu insuficiența ovariană
- Anatomie patologică: gonadele sunt înlocuite de țesut conjunctiv (“streak gonads”), fără foliculi
sau doar cu câțiva foliculi atretici
Evoluție fără tratament
- În absența tratamentului cu hormon de creștere, talia finală este cu 20-25 cm mai mică decât
înălțimea medie a femeilor adulte
- În absența tratamentului substitutiv estrogenic, caracterele sexuale secundare nu se dezvoltă/nu
progresează, tractul genital intern și organele genitale externe rămân de aspect infantil, pacientele
au amenoree primară/secundară
- Mortalitate crescută în absența monitorizarii corespunzatoare și tratamentului chirurgical atunci
când este cazul al malformațiilor cardiovasculare asociate

Evoluție cu tratament
- Cu tratament cu hormon de creștere rezultatele sunt bune, înălțimea finală fiind apropiată de
înălțimea medie a populației generale
- Cu tratament de substituție estrogenic este indusă pubertatea, maturarea și menținerea dezvoltării
tractului genital feminin (creșterea uterului, stimularea dezvoltării endometrului cu aparitia
menstrei, menținerea troficității mucoasei vaginale), maturarea osoasă, menținerea masei osoase
Tratament (I)
Obiective
-Stimularea creșterii vizând maximizarea taliei finale
-Asigurarea sexualizarii corespunzătoare, cu doze progresiv crescânde și adaptate vârstei și continuarea lui până la vârsta
menopauzei celor mai multor femei
-Tratamentul deficitelor endocrine concomitente
-Tratamentul complicațiilor asociate
-Tratamentul infertilității
Principii
-Tratamentul cu hormon de creștere trebuie început înaintea tratamentului de substituție estrogenic (care accelerează
creșterea în înălțime dar și închiderea cartilajelor de creștere)
-Tratamentul de substituție estrogenic induce apariția caracterelor sexuale secundare la pubertate, iar la adult menține
caracterele sexuale secundare și masa osoasă
Metode terapeutice: medicale, chirurgicale dacă este cazul
Mijloace
-Tratamentul cu hormon de creștere trebuie administrat când înălțimea scade sub percentila 5 pentru vârstă. Necesită doze
mai mari (cu cel puțin 25%) iar răspunsul este mai slab față de nanismul hipofizar
-Tratamentul de substituție estrogenic  se începe cu estradiol în doze mici care sunt crescute progresiv pentru maturarea
armonioasă a sânilor și a organelor genitale. Ulterior, se adaugă progestativ pentru prevenirea hiperplaziei endometriale
-Tratamentul infertilității constă în tehnici de fertilizare in vitro cu donor de ovocit, al căror succes depinde de gradul de
dezvoltare al uterului
-Corecția chirurgicală a malformațiilor congenitale asociate
Tratament (II)
Schema terapeutică
- Omnitrope 10 mg/1.5 ml, doza inițială 1.5 mg/zi (echivalentul a 30 mcg/kg/zi), doza țintă fiind 2.2 mg/zi
(corespunzând la 45 mcg/kg/zi); de menționat sd. de citoliză hepatică la 1 lună după inițierea tratamentului,
motiv pentru care am întrerupt temporar tratamentul până la normalizarea profilului hepatic și l-am reluat
ulterior în doza de 1.4 mg/zi (28 mcg/kg/zi)
- Euthyrox 75 mcg x 5 zile și 100 mcg x 2 zile
- Fosavance (70 mg/5600 UI), 1 tb/săpt
- Tritace 2.5 mg/zi
Tratamentul cu estradiol este temporizat pentru a permite eficiența optimă a tratamentului cu hormon de
creștere
Parametrii urmăriți în monitorizare
auxologici, avansul vârstei osoase, clinici (efecte adverse), de laborator (IGF1, evaluarea metabolismului
glucidic, lipidic, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală)
Prognostic
- ad vitam depinde de corecția timpurie a malformațiilor viscerale
- ad functionem: bun
- nu există restitutio ad integrum

Particularitățile cazului
- pacientă cu sindrom Turner și deficit statural sever
• foarte probabil prin deficit concomitent de GH (al doilea ITT interpretat cu rezervă), statura
mică severă și evoluția clinică favorabilă sub tratamentul cu rhGH - creștere în înălțime 2.9 cm
după 6 luni de admnistrare în doză mai mică decât cea necesară în sd. Turner, pledează în
favoarea asocierii cu deficit de GH)
• plus mixedemul primar netratat pentru o perioadă îndelungată de timp
- asociază microadenom hipofizar clinic nefuncțional și insuficiență gonadotropă parțială