CAPITOLUL 10

DETERMINISMUL I DIFERENIEREA SEXUAL NORMAL

Procesul normal de sexualizare presupune parcurgerea mai multor etape strns legate (reglate genetic i umoral), finalizate prin formarea caracterelor sexuale morfologice, funcionale i psiho-comportamentale; acestea vor contribui la formarea i fecundarea gameilor, dezvoltarea i naterea unui copil. Procesul sexualizrii implic dou procese distincte i succesive: - determinismul sexual, care const n formarea gonadelor printr-o serie de evenimente determinate de sexul genetic; sexul genetic sau cromozomial este stabilit n momentul fecundrii (homogametic XX feminin; heterogametic XY masculin); - diferenierea sexual urmeaz dup dezvoltarea gonadelor i duce la formarea fenotipului sexual, adic a caracterelor sexuale primare (ci genitale interne i organe genitale externe). Dezvoltarea sexual se ncheie n cursul vieii fetale; cu toate acestea, sub aciunea hormonilor sexuali, n cursul pubertii au loc o serie de modificri fenotipice suplimentare realizarea caracterelor sexuale secundare, necesare pentru dobndirea capacitii reproductive; de asemenea, hormonii gonadali produc, att n cursul vieii intrauterine, ct i a pubertii, o serie de modificri morfologice i funcionale la nivel cerebral, care vor conduce la dobndirea sexualitii (stabilirea identitii i comportamentului sexual). S-a demonstrat c planul de sexualizare embrionar este spontan feminin . La ambele sexe, toate componentele genitale se dezvolt din structuri iniiale ambivalente. La embrionul XX, diferenierea sexual feminin este un proces spontan i pasiv, care nu necesit intervenii (biochimice sau hormonale) majore; la embrionul XY, ns, diferenierea sexual masculin este un proces activ, realizat sub aciunea a numeroase molecule (factori de transcripie, hormoni, receptori) care comut programul feminin al sexualizrii pe direcie masculin. La procesul sexualizrii particip cel puin 50 de gene, localizate att pe cromozomii sexuali, ct i pe cei somatici; mutaiile acestor gene sunt rspunztoare de apariia tulburrilor de sexualizare (strilor de intersexualitate). Prima etap a dezvoltrii gonadelor este independent de sexul genetic i const n formarea gonadelor primitive, nedifereniate (creste genitale indiferente), care au structur identic la ambele sexe. Procesul are loc n dou faze distincte i succesive:

- formarea primordiilor gonadale (crestele genitale) n sptmnile 3-4 ale dezvoltrii embrionare; - formarea celulelor germinale primordiale (n sptmna a 2-a) care migreaz apoi n gonada nedifereniat (n sptmna a 5-a). La sfritul sptmnii a 6-a, gonadele nedifereniate sunt formate dintr-o zon extern, cortical, i o medular la interior; ele conin patru linii celulare care vor evolua diferit la cele dou sexe: 1) celule germinale primordiale, care vor forma spermatogoniile sau ovogoniile; 2) celule de susinere, care vor forma celulele Sertoli (la embrionul XY) sau celulele foliculare (la embrionul XX); 3) celule steroidogene, care formeaz celulele Leydig (la embrionul XY) sau celulele tectale (la embrionul XX) i care vor produce hormoni sexuali; 4) celule conjunctive. Tot n sptmna a 6-a se formeaz dou tipuri de canale perechi: canalele Wolff (mezonefrice) i, lateral de acestea, canalele Mller (paramezonefrice) care se unesc prin capetele lor caudale. La ambele sexe, este prezent, de asemenea, o structur ambivalent, denumit sinus urogenital, din care se formeaz, n lunile a 4-a i a 5-a organele genitale externe. Sinusul urogenital este alctuit dintr-o protuberan median, numit tubercul genital, dou pliuri mediale pliuri urogenitale, iar lateral de acestea se formeaz dou pliuri mai mari pliurile (bureletele) labioscrotale. Dup aceast faz indiferent, din sptmna a 7-a sistemul genital evolueaz diferit la embrionii XX sau XY. Acionnd asupra gonadei indiferente, genele de sexualizare de pe cromozomul X i Y vor determina sensul diferenierii gonadelor. La captul braului scurt al cromozomului Y este localizat gena SRY (Sex-determining Region of the Y chromosome, regiune a cromozomului Y care conine gena pentru formarea testiculelor). Produsul genei SRY este un factor de transcripie ce controleaz alte gene (situate n aval i nc necunoscute) care direcioneaz diferenierea structurilor masculine; sub aciunea SRY, linia celulelor de susinere se difereniaz n celule Sertoli. Dac aceast regiune lipsete sau nu se exprim, gonada nedifereniat devine ovar (procesul ncepe la sfritul sptmnii a 10-a i se termin n luna a 5-a), iar diferenierea sexual se face pe linie feminin: - din ductele Mller se dezvolt spontan trompele uterine, uterul i treimea superioar a vaginului (restul din sinusul urogenital); - organele genitale externe se formeaz n luna a cincea fr intervenia vreunui hormon: tuberculul urogenital se mrete puin, formnd clitorisul; pliurile urogenitale rmn nefuzionte, formnd labiile mici i himenul, iar din pliurile labioscrotale se dezvolt labiile mari.
2

Dac gena SRY este exprimat, gonada indiferent se difereniaz n testicul (dezvoltarea este complet la sfritul sptmnii a 8-a), care va secreta doi hormoni care vor direciona evoluia spre fenotipul masculin: -inhibitor al ductului Mller (hormon anti-mllerian), secretat de celulele Sertoli, care va provoca regresia ductelor Mller (produce moartea apoptotic a celulelor ductale), inhibnd astfel formarea trompelor, uterului i vaginului (singurul rest din canalele mlleriene este utricula prostatic). -testosteron, secretat de celulele interstiiale Leydig, care stimuleaz masculinizarea ductelor Wolff, rezultnd epididimul, canalele deferente i veziculele seminale; n prezena 5-reductazei, o parte din testosteron este transformat n dihidrotestosteron (DHT), care produce masculinizarea sinusului urogenital; sub aciunea DHT, tuberculul genital se mrete i formeaz penisul, pliurile urogenitale fuzioneaz formnd uretra penian, iar pliurile labioscrotale cresc i se unesc formnd scrotul. Dup natere, pe baza configuraiei organelor genitale externe, se declar sexul civil, iar copilul va fi crescut ca fat sau biat. La vrsta de 2-3 ani se stabilete identitatea sexual (contientizarea apartenenei la un anumit sex). La pubertate, sub aciunea hormonilor sexuali se formeaz caracterele sexuale secundare sexul pubertar (la fete - pilozitate axilar i pubian de tip feminin, distribuia esutului adipos, dezvoltarea glandelor mamare i apariia menarhei; la biei creterea dimensiunilor organelor genitale externe i a testiculelor, distribuia caracteristic a prului pubian, axilar, facial i troncular, ngroarea vocii) i se dobndete sexualitatea. n concluzie, inducerea fenotipului masculin se coreleaz, obligatoriu, cu prezena cromozomului Y: indiferent de numrul cromozomilor X, subiecii purttori ai unui cromozom Y vor prezenta semne ale masculinitii, n timp ce embrionii care poart exclusiv cromozomi X se vor dezvolta n sens feminin. Exist rare excepii de la regula conform creia determinismul sexual depinde de prezena cromozomului Y: femei, XY rezultate prin deleii sau alte mutaii interesnd SRY; brbai, XX prin recombinare accidental n meioza patern prin care SRY este transferat de pe Yp pe Xp.

TULBURRI ALE DEZVOLTRII SEXUALE

Fiecare etap din cadrul determinismului i diferenierii sexuale poate fi perturbat, producndu-se variate tulburri de sexualizare. Cauzele pot fi reprezentate de factori de mediu, administrarea anumitor medicamente n cursul sarcinii, anomalii cromozomiale, mutaii monogenice
3

sau cauze multifactoriale. Clasificarea acestor tulburri este foarte dificil. n 2001, Wilson i Griffin au clasificat tulburrile de dezvoltare sexual n: I. Anomalii ale cromozomilor sexuali: sindromul Klinefelter brbai XX sindromul Turner disgenezia gonadic mixt hermafroditismul adevrat II. Anomalii ale formrii sexului gonadic disgenezia gonadic pur disgenezia testicular sindromul testiculelor absente III. Anomalii ale diferenierii sexuale Pseudohermafroditismul feminin - hiperplazia congenital suprarenalian - pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian - anomalii ale dezvoltrii ductelor mlleriene Pseudohermafroditismul masculin - anomalii ale sintezei androgenilor - anomalii la aciunea androgenilor - sindromul de persisten a ductelor mlleriene - defecte n dezvoltarea organelor genitale masculine. I. ANOMALII ALE CROMOZOMILOR SEXUALI 1. Sindromul brbailor XX este o afeciune cu o frecven de 1/20.000 de nou-nscui cu fenotip masculin. Caracterele clinice sunt similare celor din sindromul Klinefelter. Majoritatea pacienilor prezint tanslocaii ale unui mic segment din Yp11.2 pe Xp. 2. Disgenezia gonadic mixt este determinat cel mai adesea de mozaicisme 45,X/46,XY care apar prin pierderea cromozomului Y n una din primele divizinui ale zigotului. Indivizii afectai au de regul un testicul pe o parte i un ovar fibrozat pe cealalt parte. Incidena afeciunii nu este cunoscut, dar este considerat a doua cauz de ambiguitate sexual a organelor genitale externe la nou-nscut, dup hiperplazia congenital suprarenalian. 3. Hermafroditismul adevrat este o afeciune n care sunt prezente ambele tipuri de gonade la acelai individ. Incidena afeciunii este necunoscut, pn n prezent fiind descrise circa
4

500 de cazuri. Exist mai multe variante: ovar pe o parte i testicul pe cealalt parte, ovotestis (amestec de esut ovarian i testicular n aceeai gonad, separate printr-un perete fibros) unilateral sau bilateral. Organele genitale externe sunt de obicei sub form de peno-clitoris i labio-scrot. Aproximativ 70% din cazuri prezint cariotip 46,XX, 10% au cariotip 46,XY, iar restul sunt himere (XX/XY produse printr-o dubl fecundare) sau mozaicuri cu cel puin o linie celular cu un cromozom Y prezent. II. ANOMALII ALE FORMRII SEXULUI GONADIC Aceste afeciuni sunt caracterizate prin prezena unui cariotip normal, dar cu anomalii n structura gonadelor. 1. Disgenezia gonadic pur. Persoanele afectate au un cariotip normal XX sau XY, sunt fenotipic femei i prezint gonade cu structur anormal, la care se asociaz dezvoltarea redus a uterului, trompelor uterine i a caracaterelor sexuale secundare. Disgeneziile gonadice pure sunt determinate de mutaii la nivelul unor gene eseniale pentru dezvoltarea gonadelor. 2. Disgenezia testicular este prezent la indivizi cu cariotip XY. Anomaliile testiculare pot fi foarte severe (inversiune sexual ca n disgeneziile pure) sau mai puin severe. n etiologia acestor boli sunt implicate mai multe gene: WT1 controleaz dezvoltarea gonadelor primitive, a rinichilor i regleaz expresia genei SRY; SF1 - controleaz dezvoltarea gonadelor primitive i regleaz sinteza de hormoni steroizi; SOX9 iniiaz dezvoltarea testicular i diferenierea celulelor Sertoli; DAX1 antagonizeaz efectele SRY; acestor anomalii li se adaug, astfel, i alte afectri sistemice. 3. Sindromul testiculelor absente (agenezia gonadic) este prezent la indivizi 46,XY cu testicule rudimentare sau absente, dar la care este dovedit funcionarea cndva normal a testiculului n cursul vieii embrionare (de exemplu, regresia ductelor Mller, sinteza de testosteron). II. ANOMALII ALE DIFERENIERII SEXUALE Acest grup de boli cuprinde pseudohermafroditismele afeciuni n care exist o discordan ntre sexul genetic i gonadic (normale i concordante) i organele genitale externe ambigue. n funcie de sexul genetic, se deosebesc dou forme: pseudohermafroditisme feminine i masculine. 1. Pseudohermafroditismele feminine reprezint 85% dintre strile intersexuale i apar la femei 46,XX cu ovare bilaterale, dar cu grade diferite de masculinizare a organelor genitale externe, datorit excesului de androgeni n cursul vieii fetale. a) Hiperplazia congenital suprarenalian (HCS) este cea mai frecvent cauz de pseudohermafroditism feminin; este o eroare nnscut de metabolism transmis autozomal recesiv, incidena fiind de 1/ 5.000-7.000 de nou-nscui.
5

Se cunosc mai multe forme de HCS, fiecare dintre ele datorat unui defect enzimatic diferit n formarea cortizolului: deficit de 21-hidroxilaz cel mai frecvent, de 11--hidroxilaz sau 3-hidroxisteroid-dehidrogenaz izomeraz. Producia redus de cortizol determin, prin mecanism de feed-back, o cretere a secreiei de ACTH care induce hiperplazia corticalei. Blocajul enzimatic determin o trecere a hormonogenezei spre producia excesiv de hormoni androgeni, cu implicita virilizare a organelor androgendependente (hipertrofie clitoridian pn la fuzionare complet labioscrotal i formarea unei uretre peniene); derivatele mlleriene (trompe, uter) i ovarele se dezvolt n sens feminin. Lipsa de cortizol i aldosteron conduce, de regul, la colaps rapid, instalat la scurt timp dup natere, i care conduce de multe ori la deces, n ciuda suplimentrii corespunztoare hormonale. b) Pseudohermafroditismul feminin nonadrenalian poate fi determinat de: mutaii la nivelul genei CYP19, care codific aromataza placentar, enzim responsabil de conversia androgenilor n estrogeni, embrionii feminini fiind, astfel, virilizai; tumori ovariene virilizante; administrarea de compui progesteronici cu efecte secundare androgenice (pentru prevenirea avorturilor); ca urmare a traversrii barierei placentare a hormonului, excesul de testosteron la fetuii feminini stimuleaz masculinizarea sinusului urogenital, care normal evolueaz spontan n sens feminin. c) Anomalii ale dezvoltrii ductelor mlleriene (sindromul Mayer-Rokitansky-KusterHauser) reprezint, ca frecven, cea de a doua cauz de amenoree dup sindromul Turner. Pacientele au talie normal i caractere sexuale secundare normale, majoritatea fiind identificate datorit absenei menstruaiilor la vrsta pubertii. Uterul poate varia de la aproape normal pn la forma rudimentar, cu sau fr lumen. Se poate asocia cu anomalii renale sau scheletice. 2. Pseudohermafroditismele masculine, 14% dintre strile intersexuale, apar la embrioni XY, cu testicule, dar la care organe genitale externe sunt insuficient virilizate; tulburrile de masculinizare pot fi urmarea unor defecte n sinteza androgenilor, defecte n aciunea androgenilor, defecte n regresia ductelor mlleriene sau din motive necunoscute. a) Anomaliile n sinteza hormonilor androgeni determin doar aproximativ 20% dintre cazurile de pesudohermafroditism masculin; din aceast categorie fac parte deficitele enzimatice care blocheaz o etap a conversiei colesterolului ctre testosteron (17-hidroxilaza, 17-cetosteroid reductaza); n funcie de gradul blocajului enzimatic, organele genitale ale bieilor sunt feminine sau masculine cu hipospadias moderat. n aceste defecte enzimatice, nivelul testosteronului plasmatic este sczut, iar regresia ductelor mlleriene este normal.
6

b) Anomalii n aciunea androgenilor se caracterizeaz prin sinteza normal a testosteronului i regresia canalelor mlleriene, defectele fiind datorate unor anomalii ale aciunii androgenilor la nivelul celulelor-int. Deficiena de 5-reductaz afecteaz conversia testosteronului n dihidrotestosteron, hormon care controleaz dezvoltarea sinusului urogenital i a organelor genitale externe; organele derivate din canalul Wolff, a cror dezvoltare este dependent de testosteron, au aspect normal. Deficiena de 5-reductaz este o boal transmis autozomal recesiv, caracterizat prin: hipospadias sever perineoscrotal, sac vaginal deschis fie n sinusul urogenital, fie n uretr, testicule normal dezvoltate, pilozitate de tip feminin, dar fr dezvoltarea snilor, absena uterului i a trompelor i nivel normal al testosteronului. Anomalii ale receptorului androgenic. Receptorul androgenic este un receptor nuclear, codificat de o gen localizat pe cromozomul X. Mutaiile acestei gene altereaz aciunea hormonilor androgeni la nivelul organelor-int, perturbnd, astfel, dezvoltarea fenotipic de tip masculin i virilizarea. - Sindromul de feminizare testicular complet (sindromul Morris) este o form frecvent de pseudohermafroditism masculin (1/20.000 de nou-nscui). Este a treia cauz de amenoree primar i de absen congenital a vaginului. Majoritatea cazurilor au un aspect feminin normal, cu caractere sexuale secundare normale (glande mamare uneori chiar foarte dezvoltate); lipsete ns pilozitatea pubian i axilar (femei manechin). Vaginul este nchis n fund de sac i frecvent rudimentar, iar uterul i trompele uterine lipsesc (datorit hormonului anti-mllerian care a fost secretat n cursul vieii fetale). Testiculele pot fi localizate intraabdominal sau n canalul inghinal i trebuie extirpate chirurgical, datorit riscului de malignizare. Testiculele secret testosteron la valori corespunztoare brbatului normal. Organele int, mai ales cele genitale, sunt, ns, rezistente la testosteron din cauza unui defect ereditar la nivelul receptorilor celulari pentru androgeni, transmis recesiv prin cromozomul X matern. - Feminizarea testicular incomplet este mai rar. Organele genitale externe sunt ambigue, cu fuziune parial labioscrotal i hipertrofie clitoridian, asociate deseori cu dezvoltarea insuficient a canalelor Wolff; la pubertate se poate aduga o virilizare accentuat. - Sindromul Reifenstein (insensibilitatea incomplet la androgeni) este datorat unor mutaii ale receptorului androgenic care afecteaz doar parial funcia acestuia. Astfel, fenotipul i comportamentul sunt predominant masculine, dar cu hipospadias perineoscrotal, criptorhidism, azoospermie i ginecomastie. Afeciunea se transmite X-linkat recesiv sau autozomal dominant cu limitare la sexul masculin.
7

c) Sindromul persistenei ductelor mlleriene este o boal rar, transmis autozomal recesiv, cauzat fie de o mutaie inactivatoare a genei care codific hormonul antimllerian (localizat pe cromozomul 19), fie ale genei care codific receptorul acestuia, ceea ce afecteaz regresia structurilor derivate din aceste canale. Indivizii au fenotip i gonade de tip masculin, dar prezint n plus uter i trompe uterine. 3. Defectele n dezvoltarea organelor genitale masculine sunt reprezentate de hipospadias (prezent la circa 0,5% din biei i constnd n deschiderea anormal a uretrei) i criptorhidism (la 3% din biei testicul necobort congenital). Conduita terapeutic n tulburrile de sexualizare - se ine cont ca, n viitor, actul sexual s fie ct mai funcional i s nu prejudicieze individul din punct de vedere psihosocial; - nclinaia sexual este stabilit n copilrie de ctre mediul familial i nu este legat de cariotip, gonade, organe genitale sau hormoni; - reconstituirea chirurgical n sens feminin a organelor genitale externe este mai uoar i mai ales necesar, deoarece esutul testicular are o tendin accentuat la malignizare; - intervenia chirurgical este efectuat cu scopul de a nltura anomaliile morfologice care nu sunt concordante cu genul (feminin sau masculin) acordat. Cercetri recente asupra fenomenului de lyonizare au artat c, dei de obicei aleatoare, opiunea pentru inactivare devine preferenial n cazul cromozomilor X purttori ai unor anomalii structurale (deleii sau inversii); n schimb, dac anomalia presupune o translocaie X-autozom, inactivarea afecteaz cromozomul X normal, prevenindu-se astfel monosomia unor gene autozomale, de regul incompatibile cu viaa. O alt constatare este aceea c, n ciuda caracterului extensiv al lyonizrii (inactivare integral), genele amplasate n unele regiuni ale cromozomului X sunt exceptate constant de la inactivare, pstrndu-i astfel capacitatea de a fi transcrise i de a se exprima fenotipic; inactivarea parial ofer singura explicaie plauzibil a faptului c alterrile fenotipice sunt cu att mai severe, cu ct gradul polisomiei cromozomilor X este mai nalt.