SEXUALIZAREA

NORMALĂ ŞI PATOLOGICĂ

1
 U.M.F IAŞI

1. SEXUALIZAREA NORMALĂ

 Mai multe etape - precis coordonate, reglate genetic şi umoral.

DETERMINISMUL SEXUAL

DIFERENŢIEREA
SEXUALĂ

 Pot fi grupate în două procese distincte şi succesive:

 determinismul sexual = formarea gonadelor;
 diferenţierea sexuală = formarea căilor genitale interne (CGI) şi
organelor genitale externe (OGE) →SEXUL FENOTIPIC. 2
 U.M.F IAŞI

SEXUALIZAREA NORMALĂ

 Organele genitale se dezvoltă, la ambele sexe, din structuri

iniţiale ambivalente, bipotenţiale*
(gonada primitivă; canalele Wolf şi Müller; sinusul uro-genital)

 la embrionul XX, sexualizarea este un proces SPONTAN şi PASIV,

fără intervenţii hormonale majore;

 la embrionul XY, sexualizarea este un proces ACTIV,

ce implică numeroase molecule care ”comută” programul standard
feminin al sexualizării pe direcţie masculină.

 Planul embrionar de bază al sexualizării la mamifere şi

om este ÎNNĂSCUT ŞI SPONTAN FEMININ
3
 U.M.F IAŞI

1.1. DETERMINISMUL SEXUAL

 În momentul fecundării se formează SEXUL

GENETIC: XX sau XY.
 Genele de sexualizare situate pe crz. sexuali
(dar şi pe autosomi) → SEXUL GONADIC:
testicule sau ovare.
 În prima fază→ din crestele genitale ale mezonefros
mezonefrosului se formează (spt. 3-6)
gonadelor primitive (progonade) = structuri Gonade
primitive
nediferenţiate, bipotenţiale, identice la
ambele sexe;
4
 U.M.F IAŞI
DETERMINISMUL SEXUAL

 Formarea gonadelor primitive este controlată de genele autosomale SF1,

WT1, ş.a.
 Apoi, din gonadele primitive se formează gonadele;
sub acţiunea unor gene (situate pe X şi Y dar şi pe autosomi) :
SRY+SOX9 →testicule şi WNT4+DAX1 →ovare.
 U.M.F IAŞI

a) FORMAREA TESTICULELOR
 Testiculule se formează rapid
(spt.7-8) şi încep să producă
hormoni: testosteron şi hormonul
antimulerian;
 rolul major îl are cromosomul Y:
prezenţă Y→ testicule;
absenţa Y→ ovare;
 efectul dominant al cromosomului Y
← gena SRY (de la Sex-determining
Region on the Y chromosome) – de
pe Yp11.3 → formarea
testiculelor.
 Gena SRY inhibă DAX-1 (situată pe
X) → şi activează SOX9
(autosomală) → va determina
formarea tubilor seminiferi.
 Spermatogeneza este controlată de
genele AZF - situate Yq (mutaţia
lor produce azoospermie)
 U.M.F IAŞI

b). FORMAREA OVARELOR

• Ovarelor se formează mai tardiv

(spt.10-18) şi NU produc hormoni !.

 La embrionul XX, gena autosomală WNT

4 stimulează gena DAX-1 (de pe X) care
va represa gena autozomală SOX9
(implicată în formarea testiculelor) şi va
determina formarea OVARELOR.

 Dezvoltarea normală a ovarelor →

funcţionarea ambelor alele ale genei
DAX1 (în sdr. 45,X→ovare disgenetice).

7
 U.M.F IAŞI
1.2. DIFERENŢIEREA SEXUALĂ: formarea
sexului fenotipic →CGI şi OGE

 Sexul gonadic → sexul

fenotipic:

a). Formarea căilor genitale

interne (CGI) luna III,

- din canalele Wolff şi Müller

(prezente atît la embrionii XX cât şi la
cei XY).

8
 U.M.F IAŞI
Formarea căilor genitale interne

- CGI feminine se formează din c.

Muller, în mod spontan şi PASIV:
c.Wolff → regresează,
c.Müller→ Tr, Ut, 1/3 sup. vagin

- CGI masculine se formează din c.

Wolf, în mod ACTIV prin acţiunea locală
a hormonilor TF :
 c. Wolff ← testosteron → epididim, vase
deferente şi vezicule seminale;
 c. Müller ← hormonul anti - müllerian →
regresează

9
U.M.F IAŞI

DIFERENŢIEREA SEXUALĂ

b) Formarea organelor genitale externe (OGE) lunile IV-V

 din sinusul uro-genital (SUG) (structură ambivalentă, prezentă la

ambele sexe) alcătuit din tuberculul genital (TG) + pliurile
urogenitale (pUG) + pliurile labioscrotale (pLS).

10
U.M.F IAŞI

Formarea organelor genitale externe (lunile IV-V)

OGE feminine – se
formează din SUG în mod
SPONTAN, fără hormoni:
 TG → clitorisul;
 SUG rămâne deschis;
 pUG → labiile mici;
 pLS → labiile mari.

11
 U.M.F IAŞI

Formarea organelor genitale externe (lunile IV-V)

 OGE masculine – se formează ACTIV, prin acţiunea

dihidro-testosteronului (sintetizat din testosteron sub
acţiunea 5-alfa-reductazei) şi receptroului androgenic
(codificat de o genă de pe Xq)
 TG se alungeşte → penisul,
 pUG fuzionează → uretra peniană,
 pLS se unesc → scrotul.

12
 U.M.F IAŞI
DIFERENŢIEREA SEXUALĂ

c). Formarea identităţii şi comportamentului sexual.

 pe baza configuraţiei OGE la naştere se declară sexul civil.
 La 2-3 ani (prin acţiunea hormonilor sexuali asupra SNC) se stabileşte
identitatea sexuală - conştientizarea apartenenţei la un anumit sex.

 La pubertate, hormonii sexuali → C.Sx.S (sexul pubertar) şi

comportamentul sexual specific fiecărui sex (expresia publică / socială
a identităţii sexuale).

 SEXUL PSIHOLOGIC (Id.Sx + Comp. Sx) – prin acţiunea hormomilor

sexuali asupra unor structuri specifice SNC (hipotalamusul anterior şi
sistemul limbic) → organizare neuronală caracteristică fiecărui sex.
13
 U.M.F IAŞI

2. STĂRILE INTERSEXUALE

2.1. Anomaliile determinismului sexual (1%)

 Produse de anomalii ale cromozolior sexuali sau mutaţii ale
genelor implicte în formarea gonadelor.
 Forme clinice:
 disgeneziile gonadice XXY sau XO
 disgenezia gonadică mixtă (45,X/46,XY)
 disgenezia gonadică pură (XX sau XY) – absenţa
gonadelor, datorită mutaţiilor genelor implicate în acest
proces
 hermafroditismul adevărat = prezenţa T + Ov sau
ovotestis la acelaşi individ; produs frecvent prin dublă
fecundare → zigot XX / XY
14
 U.M.F IAŞI

2.2 ANOMALII ALE DIFERENŢIERII SEXUALE

(pseudohermafroditisme).

 Pseudohermafroditisme (PH) = discordanţa între sexul

genetic şi gonadic (normale şi concordante) şi OGE ambigue.

 PH feminine (XX, ovare şi diferite grade de virilizare a OGE) –

85% (!!!) din stările intersexuale,

 PH masculine (XY, testicule şi OGE incomplet masculinizate) –

14% dintre stările intersexuale
15
 U.M.F IAŞI

2.2.1. PSEUDOHERMAFRODITISMELE FEMININE (PHF)-85%

Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE –
datorită excesului de androgeni în cursul vieţii fetale

(1). Hiperplazia congenitală de suprarenală

 cauza cea mai frecventă de PH feminin;
 consecinţa unor anomalii în sinteza h. steroidieni
CSR, cel mai adesea deficitul de 21 hidroxilază,
care produc un exces de androgeni
 U.M.F IAŞI

HIPERPLAZIA CONGENITALĂ DE SUPRARENALĂ

 HCS = boli recesive produse de mutaţii ale genelor pentru enzimele

implicate în producerea de cortizol în suprarenale

 95% din HCS ← deficienţă de 21-hidroxilază (mutaţii diferite în

genă CYP21 -6p21.3 → alele cu grade diferite de deficienţă
enzimatică):
 forma severă – HCS cu pierdere . de sare (reducere cortizol +
aldosteron): intersex la nn + deshidratare severă;
 forma moderată – HCS cu virilizare simplă (reducere cortizol):
virilizare nn sau prepubertară (pubertate precoce) a copiilor;
 forma uşoară – HCS non-clasică (cortizol+aldosteron ≈ normale)
(1:100) produce efecte androgenice (hirsutism, acnee, menstre
neregulate, PCOS) la adolescentă şi infertilitate (prin anovulaţie) la
femeia adultă.

 5% din HCS: alte deficienţe enzimatice (11β-OH; 17α-OH; 3β-OH)

17
 U.M.F IAŞI

PSEUDOHERMAFRODITISMELE FEMININE (PHF)

Femei (46,XX) , cu ovare bilaterale, grade variabile de virilizare OGE
– datorită excesului de androgeni în cursul vieţii fetale

(2). PF nonadrenalian
a) deficite în aromataza placentară (→
conversia androgenilor în estrogeni) →
exces androgeni → virilizarea
embrionilor feminini;
b) tumori ovariene virilizante;
c) tumori suprarenaliene virilizante;
d) administrarea de compuşi androgenici
(precum 17-alfa-19-nortestosteronul)
pentru prevenirea avorturilor.

18
 U.M.F IAŞI

2.2.2. PSEUDOHERMAFRODITISMELE MASCULINE (PHM)-14%

Bărbaţi (46,XY) , cu testicule bilaterale,
OGE incomplet masculinizate
– datorită deficitului de sinteză sau recepţie a androgenilor

(1) Anomaliile în SINTEZA

hormonilor androgeni (1/5)

• Masculinizarea incompletă: de la
aspect masculin cu hipospadias
până la aspect feminin.
• Regresia c. Müller este normală

19
 U.M.F IAŞI
PSEUDOHERMAFRODITISMELE MASCULINE (PHM)-14%
Bărbaţi (46,XY) , cu testicule bilaterale, OGE incomplet masculinizate
– datorită deficitului de sinteză sau recepţie a androgenilor

(2) Anomaliile în ACŢIUNEA şi

RECEPŢIA androgenilor (4/5)
sinteza testosteron şi AMH=
normale

a). Deficienţa 5 alpha reductazei 2

(T → DHT)
 hipospadias perineoscrotal sever
(“sac vaginal”),
b). Anomalii ale receptorului
androgenic (AR) – receptor nuclear,
codificat de o genă pe Xq11
 Sindroame de insensibilitate la
androgeni
c) Anomalii ale receptorului AMH:
 sindromul persistenţei ductelor
Müller→ “bărbaţi cu uter”
 U.M.F IAŞI
Sindromul de insensibilitate completă la androgeni =
CAIS* (testiculul feminizant sau sindromul Morris)

 Fenotip feminin normal (caractere

sexuale secundare feminine normale),
 reducerea /absenţa pilozităţii axilare
şi pubiene
(“femeile manechin”)
 amenoree primară
 vaginul în “deget de mănuşă, adesea
rudimentar
 46,XY → Testiculi
localizaţi intraabdominal sau inghinal.
 Trompele, uterul sunt absente (←AMH)
 Mutaţiile genei AR (Xq11)
* PAIS – hipospadias peno-scrotal + ginecomastie pub. 21
* MAIS – bărbaţi normali cu scăderea spermatogenezei
 U.M.F IAŞI

2.3. CONDUITA PRACTICĂ

ÎN TULBURĂRILE DE SEXUALIZARE

 Depistarea la naştere este o urgenţă psihosocială.

 Medicul neonatolog trebuie să recunoască orice anomalie a OGE

 Se recomandă părinţilor să nu stabilească numele copilului, până la
elucidarea sexului genetic
 Esenţial → diagnostic corect, cât mai rapid posibil.

22
 U.M.F IAŞI

CONDUITA PRACTICĂ ÎN TULBURĂRILE DE SEXUALIZARE

1. Stabilirea sexului genetic: analiză cromozomială (urgenţă)

2. Etapele următoare :
• studii imagistice (US, CT, RMN) – pentru a decela sau nu
prezenţa gonadelor şi structurilor mulleriene;
• biochimice (electroliţii serici).
• hormonale (17-hidroxiprogesteronul şi steroizii gonadali);
3. Diagnostic de etapă
4. Se va lua o decizie (informată şi fermă) privind sexul în care va fi
declarat şi crescut copilul (rolul sexual).
Opţiunea va depinde de posibilităţile de a realiza structuri
genitale neambigue şi funcţionale sexual.

23
 U.M.F IAŞI

CONDUITA PRACTICĂ ÎN TULBURĂRILE DE SEXUALIZARE

5. Alte explorări pentru un diagnostic etiologic corect.

6. Îngrijire continuă corespunzătoare:
• reparare chirurgicală precoce,
• tratamente hormonale sunstitutive,
• susţinere psihologică.

Diagnosticul şi tratamentul implică o echipă completă

(pediatru, endocrinopediatru, genetican, chirurg piholog),
antrenată în diagnosticul şi managementul stărilor intersexuale.

Din păcate există erori de diagnostic sau diagnostice tardive.

În aceste cazuri nefericite, ideal ar fi ca să se facă „o corecţie”
până la vârsta de 18 de luni (maximum 30 de luni).
24