DETERMINAREA SEXULUI

Gene implicate in creerea gonadei nediferentiate

WT1 gena : anomaliile sale se asociaza cu imposibilitatea diferentierii
gonadei
Sindromul Deny-Drash:
- lipsa diferentierii gonadei
- nefropatie
- tumora Wilms
Sindromul Frasier:
- lipsa diferentierii gonadei
- gonadoblastom
Sindromul WAGR:
- tumora Wilms
- aniridie
- anomalii genitale, mental retardare mentala
Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142, 101-110

DETERMINAREA SEXUALA
Gene implicate in the crearea gonadei nediferentiate
gena LIM-1:

deletia homozigota: lipsa de dezvoltare a gonadelor si

rinichiului
asociate cu

La oameni s-au raportat anomalii renale, gonadale

anomalii ale creierului

FTZ-1-F1 gena
receptor orfan
in creasta

pt. SF-1 steroidogenic factor 1 codifica un

situat in nucleu . mARN pentru SF-1 a fost detectat
genitala, suprarenale si hipotalamus

Deletia genei FTZ-1 F1 la soarece determina lipsa de

dezvoltare a
gonadelor, suprarenalelor si a hipotalamusului
Roluri ale SF-1:
differentierea gonadei, suparenalelor si a hipotalamului
reglarea enzimelor implicate in steroidogeneza
reglarea transcriptiei factorului antimullerian (AMH)
Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142, 101110

SEXUAL DETERMINATION
Testis determining factor (TDF) = SRY sex-determining
region de pe cromozomul Y
Gena cu un singur exon:
- se leaga de promoterul genei pentru factorul antimullerian si
induce expresia factorului antimullerian inhibind dezvoltarea canalelor
Muller
- manipulare genetica: femelele xx transfectate cu sry dezvolta
fenotip masculin normal
- mutatiile genei SRY sunt asociate cu enversarea sexual
completa a subiecii cu cariotip 46 ,xy
- mutatii ale genei SRY au fost descrise in hermafroditismul
adevarat la care exista dezvoltarea concomitenta a tesutului ovarian si
testicular
Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,
101-110

DETERMINAREA SEXUALA
Gene autosomale implicate in diferentierea sexului
masculin
SOX-9

(SRY-box related) este transcrisa dupa SRY in

tesuturile genitale masculine. Aceasta gena este si activator al genei
care codifica colagenul de tip 2. Defectele genei SOX-9 determina
inversarea sexului la subiectii 46,XY si o serie de malformatii
scheletice cunoscute sub denumirea de campomelic dysplasia

Chromosome 10q: deletia terminala a acestuia

determinamalformatii genitale si retardare mentala

Hiort O., Holterus P-M: The molecular bases of male sexual differentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v.
142, 101-110

SEXUAL DETERMINATION
Cromosomul 9p are gene determinate ale sexului
Deletia acestei gene determina inversarea sexului la subiectii 46,xy
asociata cu anomalii faciale: inchiderea prematura a suturii frontale,
hidronefroza si dezvoltarea sexuala intirziata la subiectii 46, xy
Locusul 9p24.3: genele DMRT1, DMRT2 si DMRT3 au deletie in
inversiunea de sex asocata cu anomalii 9p sugerind faptul ca
disgeneziile gonadale 46, xy sunt determinate de hemizigotismul
combinat a DMTR1 si DMRT2
Monosomia 9p se asociaza cu diverse anomalii ale dezvoltarii
sexuale la subiectii 46,xy de la o dezvoltarea aproape normala pina
la inversarea competa a sexului cu lipsa de dezvoltare a gonadei
Anomaliile de dezvoltare nu sunt legate de dimensiunile regiunii
afectate sau de originea parentala a deletiei cromozomului 9p

Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,
101-110
Ogata T., Muroya K., Ohashi H., Mochizuchi H., Hasegawa T., Kaji M.: Female gonadal development in XX
patients with distal 9p monosomy, Eur.J.Endocrinol. 2001, 145, 4, 613-616.

SEXUAL DETERMINATION
DAX-1 : dosage sensitive sex reversal locus-adrenal
hypoplasia congenita- critical region on the X
chromosome, gene-1. (Xp21)
DAX-1: expresia acestei gene apare in tesutul ovarian in timpul
dezvoltarii ovarului dar activitatea sa este suspendata in timpul
formarii testiculului. Gena DAX-1 este gena critica pentru formarea
ovarului
DAX-1 este reprezata de catre sry in timpul dezvoltarii
testiculului.
DAX-1 cind este in duplicat interfereaza cu
dezvoltarea testiculului si determina inversarea sexului la subiectii 46.
Xy
Mutatiile genei DAX-1 diminua activitatea genei si determina
afectiunea cunoscuta drept: hipoplasia drenalis congenita si
hipogonadism hipogonadotrop
Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,
101-110

SEXUAL DIFFERENTIATION
Sertoli
cells

DMRT1,2
SOX9
WT-1

SRY

TESTIS

LIM-1

Bipotential gonad

MEZODERM

AMH

Leydig
cells

Testosterone

SF-1
DAX-1

OVARY

Estrogens
Progesterone

DIFERENTIERE
A ORGANELOR
GENITALE
INTERNE

TESTICULUL- ORGANELE GENITALE INTERNE

MASCULINE
Testosteronul si dihidrotestosteronul stimuleaza
dezvoltarea ductelor lui Wolff din care rezulta epididimul,
deferentul si canalul ejaculator prin actiune directa de
partea in care exista testiculul
La subiectii cu un singur testicul nu au ducte decit de
partea in care exista gonada
Prostata se dezvolta sub actiunea DHT

DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE INTERNE

OVARUL - ORGANELE GENITALE INTERNE

FEMININE

Organele genitale interne feminine se dezvolta pornind de la

primordiul comun in baza unui program genetic independent
de hormonii gonadali
in absenta AMH ductele lui Muller fuzioneaza pe linia
mediana formind trompele, uterul, colul uterin si 2/3
superioare ale vaginului
in absenta testosteronului ductele lui Wolff nu se pot
dezvolta

DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE EXTERNE

DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE EXTERNE

DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE EXTERNE

MASCULINE

DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE EXTERNE

MASCULINE

DEZVOLTAREA ORGANELOR GENITALE EXTERNE

MASCULINE
Presupune:
existenta gonadei masculine XY-sry
integritatea secretiei prenatale de testosteron la nivelul
testiculului, a steroidogenezei
stimularea corecta a testiculului prin LH -hCG
existenta unor receptori normali pentru LH-RH/hCG (LHR) la
nivelul celulelor Leydig
conversia normala a testosteronului in dihidrotestosteron
(DHT) prin 5 reductaza
receptori functionali pentru T si DHT

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE
DIFERENTIERE SEXUALA- Conte, Melvin,
Grumbach
I.

Tulburari de diferentiere ale gonadei

A.

Disgenezia tubilor seminiferi (sindromul Klinefelter si variante)

B.

Sindromul de disgenezie gonadala si variantele sale (sd.Turner)

C.

Forme complete si incomplete ale disgeneziei gonadice XX sau XY

D.

Hermafroditismul adevarat

II.

Pseudohermafrotisme feminine

A.

Hiperplazia congenitala virilizanta a suprarenalei

B.

Deficitul p450 aromatazei placentare

C.

Androgeni sau progestageni sintetici transferati de la mama

D.

Asociat cu malformaii intestinale si ale tractusului urinar

(pseudohermafrotismul feminin non-androgen dependent)

E.

Alti factori teratogeni

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE SEXUALA

III. Pseudohermafroditisme masculine

A.

B.

Lipsa de raspuns testicular la LH/hCG- agenezia sau hipoplazia

celulelor Leydig determinata de mutatii inactivamte ale
receptorului de LH/nCG
Erori inascute ale biosintezei de testosteron:

1.

Enzime care afecteaza sinteza costicosteroiszilor si testosteronului

a.

Defectul genei StAR hiperplazia lipoidica suparrenalei

b.

defectul de 3-hidroxisteroid dehidrogenaza

c.

Defectul de P450 c17: 17- hidroxilaza

2.

Defecte acre afecteaza biosinteza de steroizi la nivelul testiculului

a.

Defectul P450 c17: 17,20 liaza

b.

Defectul de 17 hidroxisteroid oxido reductaza

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA
C. Defecte ale structurilor tinta androgen-dependente
1.

Defetce ale receptorului de androgeni si defcte postreceptor

a.

Sindromul de insensibilitate (rezistanta) completa la androgeni

si variantele sale(feminizare testiculara si variante)

b.

sindromul de insensibilitate (rezistenta) incompelta la

androgeni si variantele sale (sd.Reifenstein si variantele sale)

c.

insensibilitatea la androgeni la barbatul infertil

d.

insensibilitatea la androgeni la barbatul fertil

2.

Defecte ale metabolismului testosteronului la nivelul structurilor

tinta

a.

Defectul de 5 reductaza: hipospadiasul pseudovaginal

perineo-scrotal

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA
D.

Psudohermafroditismul masculin disgenetic

1.

Disgenezia gonadica XY incompleta

2.

mazaicism XO/XY, cromozom Y structural anormal, Xp+. 9p-,

10q-

3.

Sindromul Denys Drash (mutatie WT-1)

4.

WAGR deletie WT-1

5.

displazia campomelica (mutatie SOX 9)

6.

Mutatie SF-1?

7.

Sindromul de regresie testiculara

E.

Defecte ale sintezei, secretiei su raspunsului la AMH

1.

Sindromul de persistenta a ductelor mulleriene hernia uteri

inguinale

F.

Disruptori chimici din mediu

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA

IV. Forme neclasificabile de dezvoltare sexuala anormal

A.

La barbati

1.

Hipospadias

2.

Organe genitale ambigui la subiecti XY, asociate cu multiple

anomalii congenitale

B.

La femei

1.

Absenta sau dezvoltarea anormal a vaginului, uterului sau

trompelor uterine sindromul Rokitansky - Kuster

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA

1.

ERORI DE DETERMINARE PRIMARA A SEXULUI

A.

Anomalii ale cromozomilor sexuali

1.

Cu testiculi si fenotip masculin

a. Sindromul Klinefelter 47,XXY si variante
b. sindromul XYY
c. barbatii xx (interschimbari X-Y)

2.

Cu ovare si fenotip feminin

a. trisomia XXX si variante

3.

Cu gonade bisexuale
a. Hermafroditism adevarat (interschimbare X-Y)
b. Hermafroditismul adevarat cu himerism XX/XY
c. Hermafroditismul adevarat cu mozaic XX/XXY

4.

Cu gonade disgenetice
a. anomalii ale cromozomului Y (Xyp-)
b. disgenezia gonadica mixta: 45X/46 XY
c. Sindromul Turner 45,X si variantele sale

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA

B. Anomalii ale gonadogenezei

1.

Defecte ale dezvoltarii ovarului

a. disgenezia gonadica(pura) cu cariotip 46, XX

2. Defecte ale dezvoltarii testiculului

a. disgenezia gonadica (pura) 46, XY
b. pseudohrmafroditismul masculin disgenetic
c. sindromul de regresie testiculara ( agonadism, testiculi
rudimentari, anorhia

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA
II. ERORI ALE DIFERENTERII SEXUALE
A.

Masculinizarea inadecvata a fatului de sex masculin

1.

Defecte de regresia a ductelor paramezonefrotic:

a. persistenta ductelor paramezonefrotice

2.

Defecte de virilizare genitala

a.

Hipoplazia celulelor Leydig- defetc de receptor pentru LH/hCG

b.

Defecte inascute de sinteza a steroizilor suprarenali si gonadali

c.

d.

1.

Defectul de 20-22 desmolaza

2.

Defectul de 3 hidroxisteroid dehidrogenaza

3.

defectul de 17 hidroxilaza (cyp 17)

Defecte inascute ale steroidogenezei testiculare

1.

Defectul de 17,20 desmolaza

2.

Defectul de 17 hidroxisteoir dehidrogenaza

Defecte ale metabolimsului testosteronului

1.

e.

Defectul raspunsului celuleor tinta:

1.

f.

insensibilitatea completa si incompleta la androgeni si variante

Feminizarea datorata factorilor de mediu (disruptori)

1.

g.

Defectul de 5 reductaza

Ingestia de estrogeni si progestageni sintetici in timpul sarcinii

Multigenic/multifactorial: hipospadiasul izolat si criptohidia. Sindromul de anomalii

congenitale multiple

CLASIFICAREA ANOMALIILOR DE DIFERENTIERE

SEXUALA
B. VIRILIZAREA FATULUI CU SEX GENETIC FEMININ
1. Hiperplazia congenitala a suprarenalei
a. Defectul de 21 hidroxilaza
b.
c.

Defectul de 11 hidroxilaza

Defectul de 3 hidroxisteroid dehidrogenaza

2. Hormoni din mediu

a. Tulburari cu virilizare materna defectul de
aromataza placentara
b. Virilizare iatrogena
3. Malformatii teratologice
a. Anomalii de dezvoltare ale uterului si vaginului
b.

Sindromul de anomalii congenitale multiple

TULBURARI DE DIFERENTIERE ALE GONADEI

A.

Disgenezia tubilor seminiferi (sindromul Klinefelter si variante)

Este una dintre principalele forme de disgenezie ganadala si cauza de

infertilitate masculina
Incidenta: 1/1000 de nou nascuti, mult mai mare printre infertili si
detinuti
Cariotip: 47,XXY, 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXYY, 49, XXYYY
Nondisjunctia este in 60 % din cazuri de origine materna
Caracteristici testiculare si hormonale:

sclerohialinizarea tubilor seminiferi cu testiculi mici 3.5 1,5 mL

hiperplazia celulelor Leydig si cresterea secretiei de estrogeni la

pubertate

azoospermie si infertilitate constanta cu exceptia mozaicismelor cu

linii 46XY

testosteron la limita inferioara a normalului

estradiol la limita suiperioara a normalulul

FSH si LH crescute mult in primul an de viata si apoi net crescute de

ERORI ALE
DETERMINARII
SEXULUI

Sindromul Klinefelter si variantele sale

in copilarie dificultati scolare si tulburari comportamentale, talia este mai inalta
decit normal, iar dimensiunilr organelor genitale la nivelul inferior normal,
coeficient intelectula verbal la limita inferioara a normalului, iar pubertatea este
tardiva si incompleta
Morfotipul adult:
talie inalta si fenotip ginoid
ginecomastie cvasiconstanta
disociatie peno-orhitica: penis de dimenisuni normale, testiculi mici
infertilitate
tulburari de dinamica sexuala care debuteaza de la aprox. 30 ani si se
agraveaza repede
tendinta la dificultati de adaptare sociala si delincventa
cu cit exista mia multi cromozomi X cu atit se noteaza retardare mentala si
malformatii;sinostoza radio-cubitala, displazie epifizara, canal arterial patent
Explorare:
Spermograma: azoospermie
Cromatina sexuala pozitiva/eventual multipla
Testosteron normal scazut, estradiol uosr crescut
FGS/HL crescuti

VARIANTE ALE SINDROMULUI KLINEFELTER

BARBATII XX
Incidenta: 1/20.000 de nou nascuti
Sunt de fapt subiecti cu XXY cu translocatii ale ADN-ului cromozomului Y
care contine TDZ (SRI) de pe bratul scurt al comozomului Y pe bratul
scurt al cromozomului X cuplata eventual cu pierderea materialului
genetic de pe bratul scurt al cromozomului X
Fenotip:
asemanator cu sd. Klinefelter dar cu talie mai mica medie 168 cm.
pot apare ambiguitati sexuale in 10 % din cazuri ca si hipospadias si
criptorhidie
sclerohialinizarea tubiloe seminiferi si azoospermia sunt prezente
Diagnostic citogenetic:
46 XX + trasnlocatie Y-X
Tratament :
Similar cu cel al sindromului Klinefelter

Barbat 46 ,XX

47, XYY
Incidenta: 1/1000 de barbati
Nu este recunoscut la nastere
Elemente comune: hipotonia, vorbirea tardiva si tulburari de
coordonare neuro-musculara
10 % pot avea volum testicular redus
Biopsiile pot arata modificari importante ale spermatogenezei
Sindromul a devenit notoriu atunci cind a fost descris la subiectii cu
comportament agresiv, dar se recunoaste in prezent ca multiple
anomalii cromozomiale se pot asocia cu un comportament agresiv si
nu numai 47,XYY

SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI

VARIANTELE SALE
INCIDENTA: 1/5000 nou nascuti de sex feminin au 45,X
99 % dintre fetusii 45,X nu supravietuiesc peste 28 saptamini de
gestatie
15 % dintre avorturile spontane din primul trimestru au 45,X
In 60-70 % originea cromozomului X normal este materna
LA NASTERE: limfedemul generalizat sau al extremitatilor este
patognomonic

DATELE CLINICE:
HIPOSTATURA <145 cm in forma 45,X, mai mare in mozaicuri cu 46 ,XX
sau mai mica de 2,5 SD fata de normalul pentru virsta
Sindromul plurimalformativ: 200 malformatii somatice si viscerale
Amenoreea primara si lipsa de dezvoltare a caraterelor sexuale
secundare
Sindromul plurimalformativ: epicantus, urechi jos implantate, micrognatie,
ptosis, bolta ogivala, aspectde gura de peste, pterigium coli ( git palmat), gir
scurt, torace larg, bazin ingust, nevi pigmentari, cubitus valgus scurtarea

SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI

VARIANTELE SALE
Genetica: 45,X, 45, X/46,XX, 46, X Xqi, 46, X X in inel
Absenta alelelor de pe bratul scurt al cromozomului X este
determinanta a disgeneziei gonadice si a deficitului stattural
In prezenta 45,X ovarul se dezvolta in viata intrauterina si
involueaza pina na nastere devenind streak gonada

Diagnostic:
cromatina sexuala negativa ( sau slab pozitiva in mozaicisme)
cromatina sexuala poate fi pozitiva in izocromozom pentru brat
lung sau cromozom X in inel
estradiol scazut
FSH/LH mult crescuti ( in domeniul valorilor de menopauza la
adulte)
inventarul malformatiilor viscerale echografic , echicardiografic

Relatia dintre anomaliile cromozomilor X sau Y si

manifestarile clinice ale sindromului de disgenezie
gonadala
Tipul anomaliei cromozomilor
sexuali

Pierderea cromozomului X sau

Y
Deletia bratului scurt al
cr.X(xp-)

Deletia bratului lung al unui X

Deletia portiunii terminale a
ambelor brate ale unui cr.X
Deletia bratului scurt al cr.Y

Cariotip

Fenotip

Infantilism
sexual

Hipo
statura

Anomali
i
somatic
e de tip
Turner

+
+
+ (-)

+
+
+ (-)

- (+)

- sau -/+

+
+

+ sau
+

45,X
46,Xxqi
46,XXp-

Feminin
Feminin
Feminin

+
+()
+, , -

46, XXq-

Feminin

46,XXr

Feminin

46,Xyp-

Feminin

- sau +
+

SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI

VARIANTELE SALE
TRATAMENT obiective:
Cresterea
hrGH: 0,1-0,14 UI /kcorp/zi sau 0,375 mg/kg.copr/saptamina cu o
crestere de 8-10 cm fata de talia prezumata dupa 5-7 ani de terapie
oxandrolon: 0,0625 mg/kg/zi
doze mici de estrogeni
asocierea estrogeni hrGH nu aduce avantaje
Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare + menstre: de la 12 13 ani
estrogeni conjugati: 0,3 mg /zi 21 zile sau EE2 =5 microg /zi 21 zile
doze se creste progresiv pina la 0,625-1,250 mg estrogeni conjugati
sau 10 microg. EE2
asocierea MPA sau alt progestativ pentru ultimele 5 zile din cele 21
se administreaza doza minima de E2 care produce menstre si evita
osteoporoza
Sarcini : mame surogat pentru embrioni donati

VARIANTE X-CROMATIN NEGATIVE ALE SINDROMULUI

DE DISGENEZIE GONADICA
Mozaicisme care contin linii 45,X in diferite combinatii:
45X/46 XY, 45 X/47 XXY, 45 X/46XY/47 XYY si/sau anomalii
structurale ale cromozomului Y
Gonada:
streak gonada bilateral
streak gonada de o parte si testicul disgenetic de cealalta parte
rar testicul aparent normal bilateral - disgenezie gonadica mixta
45x/46xy
Fenotip
Feminin cu stigmate de Turner
Intersexualitate
Masculin cu putine stigmate de Turner, o raportare cu fenotip
masculin si stigamte de Turner si fertilitate pastrata

VARIANTE X-CROMATIN NEGATIVE ALE SINDROMULUI

DE DISGENEZIE GONADICA
Diagnostic citogenetic:
demonstrarea mozaicismului in gonada, piele, singe
determinarea fragmentului Y analiza FISH sau moleculara
identificarea unei zone de Y se impune pentru ca tumorile se
raporteaza si la cei cu SRY negativ
Management
gen feminin: rezectia gonadei masculine si coretarea OGE +
estrogeni la pubertate
gen masculin: corectarea OGE si testosteron, testiculul se
conserva numai daca este normal si situat in scrot
integritatea testiculului se certifica prin nivelul de gonadotrofine
si RMN

DISGENEZIA GONADICA 46 ,XY

DISGENEZIA GONADICA COMPLETA 46,XY (Sd.Swyer)
Gonada: streak gonada bilaterala
Uneori gonada poate contine foliculi si s-a raporta un caz cu fucntie gonadica
normala cu multi ani inainte de diagnostic
Fenotip feminin cu infantilism genital, talie inalta, eunucoida, fara stigmate de
Turner, amenorree primara
OGE: feminine, cu frecventa hipertrofie clitoridiana
OGI: derivate mullerine normale
Citogenetica:
mutatii ale HMG box pentru SRY care impiedica legarea proteinei codificate de
SRY si
afecteaza nivelul sau sincronizarea expresiei SRY cu formarea
testiculului
deletii ale bratului scrt Y se asociaza cu stigmate de Turner
posibile mutatii ale unor gene de pe X sau de pe autosomi
70 % dintre cazuri sunt recesive legate de X
20 subiecti prezentau mutatii ale locusului Xp21.2-22.11 care contine 2
locusuri care se suprapun partial DAX-1 (hipoplazia adrenalis congenita) si DSS
(dossage - sensitive sex reversal) a carei duplicare determina lipsa de
dezvoltare a testiculului si fenotip feminin

DISGENEZIA GONADICA COMPLETA 46,XY (Sd.Swyer)

Alte anomalii cromozomiale:
displazia camptomelica cu determinata de mutatii ale genei SOX9, cromozom 17
cu nanism
deletii: 9p-, 10q nefrita interstitiala sau insuficienta renala
Anomalii ectodermale sau cardiace

Diagnostic:
citogenetic

Management:
Rezectia gonadei independent de gradul de diferentiere
riscul de neoplasm: gonadoblastom, disgerminon sau seminon este de pina la 30
%
administrare de estrogeni si progesteron pentru inducerea si mentinerea
caracterelor sexuale secundare
exceptional la subiectii cu intersexualitate cu identitate de gen masculina:
testosteron

Disgenezie
gonadica
completa
46,XY

DISGENEZIA GONADICA PARTIALA 46,XY

Determinarea incompleta a testiculului:
streak gonada de o parte si testicul disgenetic cu histologie variabila
de alta
tubii seminiferi sunt rau formati si uneori exista stroma adiacenta de
tip
ovarian
frecventa tumorilor pe gonada disgenetica este de 16 %
au fost descrise tumori de la virsta de 15 luni
unii subiecti au mutatii WT-1
Atentie la gonadele disgenetice XY:
apar la subiectii cu cromozomi marker de origine Y fara SRY
gonadectomia profilactica este indicata mai ales in cazurile cu
virilizare
palparea unei mase testiculare este un semn tardiv pentru ca
seminoamele dau metastaze mult inainte de aparitia tumorilor
intrascrotale
in cazul in care se decide pastrarea gonadei se impun controale

PSEUDOHERMAFRODITISMUL MASCULIN DISGENETIC

Este o entitate polimorfa in care se include subiecti cu genotip/ fenotip variabil
testicul disgenetic bilateral
ambiguitate genitala variabila
persistenta variabila a ductelor mulleriene
tulburarea nu are caracter familial
Citogenetica:
anomalii subtile ale cromozomului Y
mozaicuri 46XYp-, sau
forme nerecunoscute de 45,X/46 XY pentru ca uneori liniile 45.x nu
supravietuiesc in singele periferic
rare familii in care unii aveau disgnezie gonadica completa 46,XY si altii aveau
caracterisiticile descrise pentru PHM disgenetic
riscul de gonadoblastom este important, gonadectomia profilactica este
necesara
Alte situatii:
unii pot avea: hipertensiune, proteinurie, sindrom nefrotic, tumora Wilms
aniridie (cataracte sau glaucom)PHM cu hipospadias, criptorhidie, ambiguitate
genitala si gonadoblastom

PSEUDOHERMAFRODITISMUL MASCULIN DISGENETIC

Florea Otilia, 14 ani
Fenotip Turner-like
Amenoree primara
Absenta caracterelor sexuale secundare
Interventie in mica copilarie pentru hipertrofie clitoridiana si
laparotomie cu scoaterea unui ovar
Cariotip 46,XY
Tumora pelvina operata ulterior(echo)
AP: gonadoblastom cu zone de seminom
Revazuta permanent postoprator si dupa chimioterapie fara recidiva
sayu diseminari
Menstre sub EP

PSEUDOHERMAFRODITISMUL MASCULIN DISGENETIC

HERMFRODITISMUL ADEVARAT
DEFINITIE: o persoana este definita drept hermafrodit numai daca se
poate pune in evidenta in aceeasi gonada sau in gonade diferite tesut
testicular cu tubuli si tesut ovarian cu foliculi si copri albicans
In cazul in care se pun in evidenta in cadrul unei gonade disgenetice elemente
testiculare+ stroma fibroasa fara foliculi, aceasta situatie nu poate fi
classificataa drept hermfroditism adevarat

Forme:
altern sau lateral: testicul de o parte si ovar de partea opusa: 30 %
ovotestis de o parte: 50 60 %
ovotestis bilateral cu elemente testiculare si ovariene distincte
ovotestis-ul este plasat: in labie de o parte: 30 %, in canalul
inghinal 30 % sau in abdomen
uterul este prezent, frecvent hipoplasitc si unicorn
testiculul este rareori functional, cel mai adesea disgenetic

HERMFRODITISMUL ADEVARAT
Clinica:
La pubertate se dezvolta sinii si in 50 % dintre cazuri apar
menstrele
functia testiculului este frecvent insuficienta
in cazul in care tesutul testicular este complet rezecat poate
apare secretie ciclica de gonadotropi si fertilitate in sens feminin
spermatogeneza este deseori insuficienta si fertilitatea in sens
masculin nu a fost documentata
la copii care au fost crescuti in sex masculin, numai daca
testiculul se alfa in scrot acesta se retine
2 % dintre hermafroditii adevarati pot dezvolta tumori:
gonadoblastom, seminom sau disgerminom

HERMFRODITISMUL ADEVARAT
Genetica este heterogena:
46, XX in 60 %

46, XY in 20 %

chimerism: 46,XX/46XY: 20 %

Patogenia:
translocatie a unei portiuni din Y pe X sau pe un autosom
o parte sunt SRY pozitivi, dar majoritatea sunt SRY negativi
translocatii Y-X pot avea diferite expresii fenotipice:
barbatii 46,XX
hermafroditism adevarat 46, XX
disgenezie gonadica XX , in functie de cantitatea de material determinant
de testicul care este translocata
au fost descrise familii in care coexistau diferite forme ale translocatiei
in cazurile SRY-negative se pot incrimina:
mutatii ale genelor autosomale implicate in determinarea testiculara,
mutatii, deleti, anomalii ale unui locus de pe X implicat in determinarea
testiculara
himerism circumscris la nivelul gonadei
himerism rezultat din fertilizarea unui ou cu dublu nucleu de catre un Y si
un X cu fuziunea precoce a zigotilor

HERMFRODITISMUL ADEVARAT
Diagnostic:
poate fi luat in consideratie in toate cazurile deambiguitate sexuala
gasirea cariotipului 46 XX/46 XY
gasirea unei gonade bilobate care este ovotestis
testosteronul este crescut la subiectii peste 6 luni si este stimulabil
prin hCG
laparotomia si biopsia gonadei, dupa excluderea diferitelor forme de
psudoH

Management:
Depinde de:
virsta la diagnostic
capacitatea functionala apreciata prospectiv la gonadei
ductelor genitale si OGE
in general sexul masculin se da la subeictii care au virilizare buna si
nu au uter

SINDROMUL DE REGRESIUNE A TESTICULELOR

VANISHING TESTES, ANORHIA CONGENITALA
Termenul desemneazaun grup heterogen de sindroame caractrizate prin
regresia testiculelor in cursul vietii fetale dar are probabil relatii cu anomalii ale
cromozomului Ysi PHM disgenetic
In unele familii au fost raportate cazuri de PHM disgenetic si anorhie
congenitala
Caritipul 46, XY
Gonada a fost probabil testicul partial functional pentru ca se produce virilizare
si regresia
canalelor Muller
Fenotipul variabil:
ambuiguitate genitala cu falus de marimea unui clitoris mai mare
fuziune partiala a labiilor
sinus urogenital prezent
absenta canalelor Muller care semnifica functie testiculara pina la cel putin 14
saptamini
testul la hCG poate produce o usoara crestere a testosteronului chiar daca nu
se
identifica testicule
mecanimsul regresiei testiculare: torsiune prenatala sau ocluzia vaselor
testiculare
Diagnostic: FSH foarte crescut permite diferentierea de criptorhidia bilaterala

ERORI ALE DIFERENTIERII

SEXUALE

TESTICULUL- ORGANELE GENITALE INTERNE

Anti-mullerian hormone (AMH- Mullerian inhibiting
hormone) inhiba dezvoltarea ductelor Muller prin legarea de un
receptor de pe suprafata celulelor (este un factor de crestere) si pe
membrana celulelor din vecinatatea acestor canale. AMH este produs
de celulele Sertoli
Gena AMH este controlata de alte gene de tipul :

SRYsi SF-1

Persistent Mullerian ducts syndrome (PMDS)- sindromul

de persistenta a ductelor Muller cu prezenta trompelor si a
uterului poate fi produsa de urmatoarele situatii:
- mutatii ale genelor care codifica AMH cu nivele reduse ale
AMH
- mutatii ale genelor care codifica pentru receptorulu de tip II
pentru AMH in care receptorul este mutant iar nivelul de AMH este
noramal sau crescut
AMH-receptor gene is localizata pe
cromosomul 12
Ambele forme sunt mostenite in maniera autosomal recesiva
Hiort O., Holterus P-M: The mollecular bases of male sexual diffrentiation. Eur.J.Endocrinol. 2000, v. 142,

PSEUDOHERMAFROTISMUL MASCULIN
DEFECTE ALE VIRILIZARII SUBIECTILOR GENOTIPIC 46, XY
Defecte de virilizare genitala
a.

Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor pentru LH/hCG

b.

Defecte innascute de sinteza a steroizilor suprarenali si gonadali

c.

d.

1.

Defectul de 20-22 desmolaza

2.

Defectul de 3 hidroxisteroid dehidrogenaza

3.

defectul de 17 hidroxilaza (cyp 17)

Defecte inascute ale steroidogenezei testiculare

1.

Defectul de 17,20 desmolaza

2.

Defectul de 17 hidroxisteroid dehidrogenaza

Defecte ale metabolimsului testosteronului

1.

e.

Defectul raspunsului celuleor tinta:

1.

f.

insensibilitatea completa si incompleta la androgeni si variante

Feminizarea datorata factorilor de mediu (disruptori)

1.

g.

Defectul de 5 reductaza

Ingestia de estrogeni si progestageni sintetici in timpul sarcinii

Multigenic/multifactorial: hipospadiasul izolat si criptohidia. Sindromul

de anomalii congenitale multiple

RECEPTORU
L PENTRU
LH/hCG

Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor pentru

LH/hCG
LH-receptor (LHR)- is stimulated by both LH and hCG. The Leydig
cell development and function: the testosterone synthesis is controlled
during fetal life by LH and hCG
LHR belongs to the family of G-protein- coupled receptors with six
transmembrane helices
LHR is encoded by a gene localised on chromosome 2p21.
Loss of function mutations are located in the transmembrane domains
but also on the extra cellular domain
LH-R

Germline
chromosome
2p21

LH-R

Germline
or somatic
chromosome
2p21

Inactivating mutation determine

Leydig cell agenesis
XY male psudohermaphroditism
with Leydig cell hypoplasia

Gain in function mutation

Gonadotropin-independent
male limited precocious
puberty

Complete female
phenotype
Male undervirilisation,
micropenis

Kremer H et all
1995

Familial or sporadic
male precocious
puberty
(testotoxicosis)

Shenher et all.
1993

Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor pentru

LH/hCG

Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor

pentru LH/hCG
Mollecular genetics mutations that inactivates LH-R leading to Leydig cell
hypoplasia were found in seven unrelated kindreds. The majority were found in
affected homozygotes.
single base substitution
exon deletions
in-frame insertions
In some compound heterozygotes was found:partial gene deletion at exon 8
Mutations impaires ligand binding and no response is elicit by both LH and
hCG
Leydig cell hypoplasia autosomal recessive disorder
Severe form: XY undervirilised male with phenotypically female genitalia
male pseudohermaphroditism
Mild form: male hypogonadism ( the severity of the disease is correlated
with residual activity of the mutant receptor)
Laboratory findings:
High LH, normal FSH, low testosterone which does not respond to hCG
stimulation

Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor pentru

LH/hCG

Defecte innascute de sinteza a steroizilor

suprarenali si gonadali

1. Defectul de 20-22 desmolaza

2. Defectul de 3 hidroxisteroid
dehidrogenaza
3. defectul de 17 hidroxilaza (cyp 17)

STEROIDOGENEZA zone afectate in PHM

masculine
+ StAR

HIPERPLAZIA LIPOIDICA A SUPRARENALEI

Defectul de 20-22 desmolaza, P450 scc
P450 scc produce hidroxilarea la C20 apoi la C22 si clivarea catenei
laterale
Cod genetic: 15q23-q24
StAR gena care codifica o proteina care determina transportul rapid la
colestrolului in mitocondrii unde incepe steroidogeneza ( numai o mica
parte din steroidogeenza este independenta de StAR 14 %)

HIPERPLAZIA LIPOIDICA A SUPRARENALEI

este un defect de steroidogeneza autosomal recesiv care este dat de afectarea
genei StAR
defectul nu este la nivelul 20-22 desmolazei, desi numele initial al bolii s-a
conservat, deoarece un atare defect ar afecta si steroidogeenza placentara de
progesteron si ar determina avortul in primul trimestru al sarcinii
denumirea de hiperplazie lipoidica este legata de aspectul intens hiperplazia al
suparenalelor care sunt sufocate de colesterolul care nu mai urmeaza calei
steroidogenezei
steroidogenza poate continua in mica masura dupa nastere ceea ce explica
supravietuirea celor netratati, dupa care depozitele de colesterol perturba complet
fiziologia si distrug efectiv suparenalele aparind insuficienta suprarenala severa si
decesul in cazurile netratate
este ipoteza celor 2 lovituri-two hit: initial perturbarea tseroidogeenzei, apoi

HIPERPLAZIA LIPOIDICA A SUPRARENALEI

Evolutie

Sexul masculin

Sexul feminin

Prenatal

Lipsa sintezei de cortizol,

mineralocorticoizi si androgeni cu
defect complet de virilizare
prenatala

Lipsa sintezei de cortizol,

mineralocorticoizi
Lipsa de androgeni nu
influenteaza sexualizarea
prenatala feminina

La
nastere

Pseudohermafroditism masculin
Pierdere de sare uneori dupa
prima luna, hiperpigmentatie
ACTH,FSH,LH, renina crescute

OGE normale
Pierdere de sare uneori dupa
prima luna,hiperpigmentatie
ACTH,FSH,LH, renina crescute

Tratament : cortizol, 9
fluorocortizol

Tratament : cortizol, 9
fluorocortizol

Pubertat
e

Fenotip feminin, lipsa uterului

Amenoree primara
Lipsa de dezvoltare a caracterelor
sexuale
Se induc c.sex. sec cu EP

Fenotip feminin
Amenoree primara
Lipsa de dezvoltare a
caracterelor sexuale
Se induc c.sex. sec cu EP

Adult

Fenotip feminin
Cresterea sinilor este posibila
Amenoree primara

Fenotip feminin
Dezvoltarea sinilor
Cicluri ca raspuns la EP

DEFECTUL DE 3 HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZA, 5

IZOMERAZA
Codul enzomei pe bratul scurt al cromozomului 1
Codifica 2 enzime 3

hidroxisteroid dehidrogenaza I din placenta si

tesuturile periferice si 3
suprarenala si gonade

hidroxisteroid dehidrogenaza II din

Fiziopatologie: incapacitatea de conversie a steroizilor 3 beta OH

5 in 4 steroizi
Defectul determina incapacitate de sinteza a cortizolului,
aldosteronului, testisteronului si estradiolului si afecteaza
suprarenala si gonadele
Exista:
forme complete cu pieredere de sare
forme usoare fara pierdere de sare
forme cu debut tardiv care se manifesta numai prin pubarha
prematura

DEFECTUL DE 3 HIDROXISTEROID
DEHIDROGENAZA, 5 IZOMERAZA
Date clinice si de laborator, tratament:
Sex genetic masculin 46,XY

Sex genetic feminin 46, XX

Defect de productie a cortizolului,

aldosteronului , androgenilor suprarenali
si testiculari si estrogenilor
Defect de productie a androgenilor la
puberate
La nastere: pseudohermafroditism
masculin cu OGE feminine sau ambugui
La pubertate: infantilism sexual si
puberha

Defect de productie a cortizolului,

aldosteronului , androgenilor suprarenali
si testiculari si estrogenilo
Defect de productie a androgenilor la
puberate
La nastere:hipertrofie clitoriadiana in
formele severe, normale in formele
usoare sau cu debit tardiv
La pubertate: infantilism sexual sau
pubarha precoce
Laborator:pregnenolon crescut,17 OH
pregnenolon crescut, DHEA crescut si
raport crescut DHEA/ 4 crescut dupa
ACTH
Tratament: cortizolul administrat de la
nastere inhiba ACTH, si productia de
DHEA
EP se adauga de la pubertate

Laborator: pregnenolon crescut,17 OH

pregnenolon crescut, DHEA crescut si
raport crescut DHEA/ 4 crescut dupa
ACTH
Tratament: cortizolul administrat de la
nastere inhiba ACTH, productia de
DHEA/DHEA-S ideala este corectia OGE in
sens feminin +EP
In formele usoare: tratament cu
androgeni la pubertate

Defectul de 17

hidroxilaza

hidroxilaza este enzima cheie care orienteaza soarta 17 OH

pregnenolon:
17

cind este prezenta in zona fasciculata se produc C21 hdroxisteroizi de tipul

cortizolului si C19 steroizi androgenii
cind este absenta in zona glomerulata se produc mineralocorticoizii
17 hidroxilaza are doua actiuni principale:
in calitate de 17 hidroxilaza
in calitate de 17-20 liaza
Efectul de 17 hidroxilaza se manifesta in tot timpul vietii
Efectul de 17-20 liaza incepe in momentul adrenarhai, odata cu dezvoltarea
zonei glomeruloza si continua dupa pubertate pina la 30 ani cind nivelul de
DHEA-S este crescut
Nu se poate explica motivul pentru care efectul de 17-20 liaza se manifesta intrun anumit moment al vietii, dar nu este exclus ca cele doua activitati ale
enzimei sa fie controlate separat
Este posibil ca efectul hidroxilaza sau liaza sa fie modulat de o proteina din
grupa flavoproteinelor care denumita p450 oxidoreductaza
La om 17 20 liaza catalizeaza de 30 de ori mai bine conversia substratelor 5
(pregnenolon-DHEA) decit a substratelor 4 (Progesteron - 4 androestendion si
majoritatea 4 androstendion la om provine din DHEA sub actiunea 3OH

Defectul de 17

hidroxilaza

Genetica :

enzima cu dubla actiune este codificata pentru enzima

CSR si gonadala pe cromozomul 10
Clinica si laborator in forma clasica a deficitului:
Sex genetic masculin 46,XY

Sex genetic feminin 46, XX

Defect de productie a androgenilor

suprarenali si testiculari
Defect de productie a androgenilor la
puberate
La nastere: pseudohermafroditism
masculin cu OGE feminine sau ambugui
La pubertate: infantilism sexual

Defect de productie a androgenilor

suprarenali si testiculari
Defect de productie a androgenilor la
puberate
La nastere: OGE feminine normale

Laborator: pregnenolon crescut,

progesteron crescut, DOC, corticosteron
so 18-OH cortcostron crescut, activitatea
renine plasmatice si aldosteronul sunt
scazute

Laborator: pregnenolon crescut,

progesteron crescut, DOC, corticosteron
so 18-OH cortcostron crescut, activitatea
renine plasmatice si aldosteronul sunt
scazute

Tratament: cortizolul adminsitrat de la

nastere inhiba ACTH, productia de
mineralocroticoizi si evita instalarea HTA
ideala este corectia OGE in sens feminin
+EP

Tratament: cortizolul administrat de la

nastere inhiba ACTH, productia de
mineralocroticoizi si evita instalarea HTA
EP se adauga de la pubertate

La pubertate: infantilism sexual

Defectul de 17

hidroxilaza ca 17-20 liaza

S-a descris un dublu heterozigot pentru defectul de 17 hidroxilaza

predominent pe forma liaza care reduce formarea de 19 C steroizi:
testosteron din c21 steroizi cu nivele reduse de DHEA, androstendion,
testosteron si estrogeni
Fenotipul organelor genitale externe este feminin
Nu se poate explica prezenta ductelor wollfiene
Ductele mulleriene sunt absente prin AHM
Defectul poate fi pus in evidenta la nivelul gonadelor prin lipsa
productiei de androgeni testiculari la admistrarea de hGC
Tratament: in formele cu deficit sever si pseudohermafroditism
masculin se indica atribuirea sexului feminin si rezectia gonadelor
nefunctionale , urmata de administrarea de estrogeni la pubertate

DEFECTUL DE 17 HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZA

Exista 5 gene care codifica enzime, 2 situate la nivelul bratului luing
la cromozomului 17 (pseudogene) si una situata la nivelul
cromozomului 9q22 (pt.izoenzima din testicul)
Enzima este responsabila de ultimul episod al conversiei
androstendion-testosteron si a estronei in estradiol prin oxidoreducere
Rezultatul este PHM (46,XY) (prima descriere 1985):
organe genitale externe ambigui cu deficit sever de virilizare si
hipospadias perineal
in forme mai putin severe apare micropenis
OGI sunt masculine cu prezenta derivatelor wollfiene si ansenta
celor mulleriene
sexul civil este frecvent cel feminin cu identitate de gen initial
feminina
la pubertate survine virilizarea organelor genitale externe si
aparitia pilozitatii sexuale
la pubertate identitatea de gen si rolul sexual se schimba spontan
car=tre cel masculin ( asemanator cu situatia din deficitul de 5 alpha

DEFECTUL DE 17 HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZA

TIP 1

TIP2

TIP3

TIP4

TIP5

Clonare

Anticorpi

expresie

expresie

cADN

cADN

Dimensiuni
AA

327

387

310

736

323

Gena -exoni

11

Cromozom

17q21

16q24

9q22

10p14,15

Distributie
tisulara

Ovar, palcenta,
prostata, sin

Ficat, placenta,
endometru

Testicul

generala

Ficat, muschi

Localizare
celulara

Citozol

microsomi

microsomi

peroxisomi

Citosol

Co-factor

NADH,
NADPH

NAD+

NADPH

NAD+

NADPH

Preferinte
catalitice

Reducere

Oxidare

reducere

Oxidare

reducere

Defect de 17

Normal

Normal

Mutanta

HSD

DEFECTUL DE 17 HIDROXISTEROID DEHIDROGENAZA

DEFECTUL DE 5
REDUCTAZA

Tipul I cr.5 p
Tipul II cr. 2 p23

DEFECTUL DE 5

REDUCTAZA

TIPUL I

TIPUL 2

Structura genei

5 exoni, 4 introni

5 exoni, 4 introni

Localizarea genei pe
cromozomi

SRD5A 1, 5p15

SRD5A 2, 2p23

Dimensiuni

259 AA, Mr = 29462

254 AA, Mr = 28 398

Distributie tisulara

Ficat, pielea nongenitala, prostata

Prostata, epididim, vezicule

seminale pielea genitala, uter,
ficat, piele, sin, folicul pilos,
placenta, cortex cerebral,
ovar?, testicul?, rinichi?,
suprarenale?

pH optim

Neutru sau bazic

Acid sau neutru

Nivelul enzimei in prostata

Scazut

crescut

Activitatea in deficitul de 5

reductaza

Normal

Mutanta

Inhibitia prin finasterid

K1>/+ 300nM

K1 >/+ 3-5 nM

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

CODUL GENETIC penru repcetorul de androgeni: cromozomul Xq11-12
TIPURI DE SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI:
tip 1: fenotip masculin fara ambiguitati dar cu anomalii de virilizare
pubertara sau ale spermatogenezei
tip 2 a: fenotip masculin cu hipospadias izolat
tip 2 b: fenotip masculin cu hipospadias = scrot bifid si micropenis
tip 3 a: intersexualitate evidenta cu micropenis (asemanaror cu o
hipertrofie clitoridiana si orificiu uretral perineal
tip 3 b: intersexualitate evidenta cu micropenis (asemanaror cu o
hipertrofie clitoridiana si orificiu uretral care face parte din sinus urogenital asociat cu un mic vagin inchis in fund de sac
tip 4 a: fenotip predominant feminin cu discreta virilizare:
hipertrofie clitoridiana, fuziune labiala si sinus uro-genital
tip 4 b: fenotip predominant feminin cu discreta virilizare:
hipertrofie clitoridiana, fuziune labiala partiala si deschidere separata
a uretrei si vaginului
5 fenotip feminin fara ambiguitati

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

Diagnosticul clinic se stabileste in diferite etape ale existentei

tipul 1: la pubertate prin virilizare insuficienta si ca adult prin
infertiltate
tipul 1 poate dezvolta ca adult de virsta medie sau mai tirziu
atrofia musculaturii spinale sindromul Kennedy ( au o anomalie
particulara a AR)
tipul 5: la pubertate prin amenoree primara sau la nastere prin
discrepanta dintre fenotip si genotipul stabilit prin amniocenteza,
sau prepubertar prin identificarea testiculului in labii
tipurile 2b-4a sunt urgente pediatrice deoarece impun stabilirea
relatiei genotip fenotip ca in orice intersexualiatte si stabilirea
sexului civil in raport cu sansele de dezvoltare ulterioara a gonadei

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

DIAGNOSTICUL BIOLOGIC
Inainte de pubertate: administrarea de hCG determina cresterea
exploziva a testosteronului si DHT si permite diagnosticul
diferential cu deficite ale steroidogenezei
dupa pubertate:
LH, FSH net crescuti (lipsa feed-back negativ)
testosteronul este crescut, iar produsul T x LH crescut pledeza
pentru AIS
Teste in vivo specifice pentru AIS:
Stimularea productiei de testosteron cu hCG si determinarea
gradului de reducere a nivelului de SHBG
administrarea uni steroid anabolic: stanozol 0,2 mg/zi oral seara
3 zile si determinarea SHBG in zilele: 5,6,7, sau 8. Raportul dintre
cel mai redus nivel al SHBG si nivelul bazal dinainte de test da
informatii asupra existentei insensibilitatii la androgeni dar si
asupra severitatii acestui deficit. Testul nu are sensibilitate
suficienta inainte de 6 luni

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

DEFECTE GENETICE ALE RECEPTORULUI DE ANDROGENI:
au fost descrise peste 300 de mutatii ale AR si baza de date asupra
acestora este in permanenta updatare
Nu exista o relatie stricta intre defectul genetic si fenotip
anomalii: deletii complete ale unuia sau mai multi exoni
deletia competa a exonului 4 in AIS tip 1
subtitutia unui singur nucleotid
mutatii missense care a;tereaza secventa normala de amino acizi
substitutii ale unor amino acizi
muatii afecteaza domeniul de legare la AND si mia rar domeniul de
legare a hormonului
mutatii ale domeniului N-terminal codat de exonul 1au fost decrise
in atrofia musculara spinala sau bulbara si in alte boli degenerative
s-a descris o mutatie a domeniului de lagare la AND care se
asociaza cu aparitia cancerului de sin pe ginecomastia din AIS
exista muatii ale receptorului de androgeni care determina
progresiunea cancerului de prostata

SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

CERCETAREA IN VITRO A ACTIVITATII REEPTORULUI DE

ANDROGENI
Legarea androgenilor marcati de fibroblastii din pielea genitala
absenta legarii este observata in insensibilitatea completa la
androgeni
expresia mARN pentru receptorul androgeni prin Northern blot
analiza
determinarea activitatii de transactivare a receptorului
androgenic in celule co-transfectate cu receptorul mutant

SINDROMUL DE INSENSIBILITATE COMPLETA LA

ANDROGENI

PSEUDOHERMAFRODTISME
FEMININE

PSEUDOHERMAFRODTISME
FEMININE 46 xx

Hiperplazii congenitale ale

suprarenalei
Defectul de aromataza placentara
Androgeni administrati la mama

DEFECTUL DE 21 OH FORMA CLASICA

ASPECT CLINIC
Sex
genetic

Feminin

Aspectul OGE la
nastere

Copilarie si
adolescenta

Adult

Pseudohermafroditi
sm feminin
Intersexualitate tipuri
Prader I IV
Tipul II pierdere
de sare

Pseudo-pubertate
precoce heterosexuala:
Adrenarha
Absenta dezvoltarii
mamare
Dezvoltarea
musculaturii dupa
fenotip masculin

Virilizare somatica
PCOS
Talie finala redusa

Macrogenitosomie

Pseudo-pubertate
precoce izosexuala
Adrenarha
Dezvoltarea
musculaturii dupa
fenotip masculin
Absenta dezvoltarii
testiculare

Virilizare somatica
Infertilitate
Talie finala redusa

Masculin

Tipul II pierdere
de sare

DEFECTUL DE 11 OH ASPECT CLINIC

Sex
genetic
Feminin

Aspectul OGE la
nastere

Copilarie si
adolescenta

Adult

Formal clasica
Pseudohermafroditi
sm feminin
Intersexualitate tipuri
Prader I IV

Pseudo-pubertate precoce
heterosexuala: adrenarha
precoce
Absenta dezvoltarii mamare
Dezvoltarea musculaturii dupa
fenotip masculin, talie redusa
HTA cu hipokaliemie

Virilizare somatica
PCOS
Talie finala redusa
HTA cu
hipokaliemie

Forma non clasica

Macrogenitosomie
Masculin

Forma non-clasica

Adrenarha precoce, amenoree

primara, hirsutism, PCOS

Pseudo-pubertate precoce
izosexuala: adrenarha precoce
Dezvoltarea musculaturii dupa
fenotip masculin
Absenta dezvoltarii testiculare
HTA cu hipokaliemie

PCOS
HTA

Virilizare somatica
Infertilitate
Talie finala redusa
HTA cu
hipokaliemie

Adrenarha precoce, talie

redusa

HTA

HIPERPLAZIA CONGENITALA A CSR

DIAGNOSTIC PARACLINIC: 21 OH
DEFECT

TIP I
21OH
forma clasica
Forma nonclasica
Forma criptica

INCIDENTA

1/ 5000
1/ 20.000

1/ 1000

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI IN
SINGE

PRODUSI
PRE-BLOC
DOZABILI
IN URINA

TESTE
DINAMICE

ALTE
DETERMI
NARI

17-OH
Progesteron
DHEA
Androstendion
17 OH P

17 KS
Complexul
CPG

17 OH-P/ACTH
17 OH-P / DXM

ACTH
crescut
ARP crescuta

Cortizon
12-20 mg/m2/zi
In stress: HSHC
40 mg sub 4 ani
100mg dupa 4
ani
Corectie OGE
dupa 3 ani

ACTH
crescut
ARP crescuta

Cortizon
12-20 mg/m2/zi
9 FHC
0.1-0.2 mg
Corectie OGE
dupa 3 ani

17 OH-P /
ACTH

17 OH-P
17 OH-P /
ACTH

TIP II
Forma cu
pierdere de
sare

1 / 10.000

17-OH
Progesteron
DHEA

17 KS
Complexul
CPG

17 OH-P/ACTH
17 OH-P / DXM

TERAPIE

EFECTE ALE DISRUPTORILOR ENDOCRINI

Efecteledisruptorilr endocrini se manifesta la mai multe nivele:
sinteza hormonilor
metabolism
excretie
pentru diferentierea sexuala sunt cruciale efectele androgenice sau
estrogenice ale compusilor
Hipospadiasul, criptorhidismul, cancerul tiroidian si calitatea slaba a
spermei sunt corelate. Cancerul testicular este corelat cu testiculul
necoborit si acesta la rindul sau se coreleaza cu hipospadiasul. Aceste
situatii au cauze comune printre acre: greutatea mica la nastere si
nivelul crescut al estrogenilor materni. Cresterea tendintei de aparitie
si faptul ca acestea manifesta anumite variatii regionale ( mai mare in
Danemarca si reduse in Finlanda) in aparitia acestor anomalii ale
tractului reproductiv masculin pune problema interventiei unor factori
de mediu

CRIPTORHIDISMUL
INCIDENTA:
0.03 13,4 % pina la 1 an incluzind copiii prematuri (Anglia)
0,16 13,3 % in scoli sau la incorporare (Anglia)
2 4,7 % bazat pe studii asupra diagnosticului de externare a
copiilor (Anglia)
orhidopexia inainte de 15 ani: 1,4 % pe cohorta 1951 si 2,9 %
pe cohorta 1977 (Anglia)
exista o neta tendinta la crestere a incidentei
criptorhidismului (Anglia)
la copiii < 2500 g: 1,74 %, iar la cei peste 2500 g: 0,91 % (New
York)
incidenta este mai mica la afroamericani decit la caucazieni

HIPOSPADIAS
INCIDENTA:
Anglia: dublarea incidente de la 7,3 /10.000 ( 1960) la 16/10.000
(1980)
Ungaria: crestere de la 5,5 la 23,9 /10.000 intre 1960 si 1970
Danemarca: crestere de la 7,5 la 12/10.000 intre 1970-1980
USA:
Birth Defects Monitoring Program: 20,2/10.000 (1970) 39,6 /
10.000 (1993) cu cresterea raportului dintre formele severe si cele
usoase
Metropoitan Atlanta Congenital Defects Program: dublarea
incidentei si cresterea raportului intre formele severe si cele usoare
de 3-5 ori (1968-1993)
prevalenta este mai mare la caucaziei si la nativii americani
Finlanda are o net mai mica incidenta decit Danemarca, Norvegia si
Suedia, tari in care si rata de cancer testicular este de 4 ori mai mare
decit in Finlanda

EFECTELE EXPUNERII IN UTERO LA

DIETILSTILBESTROL SI ALTI ESTROGENI
Copiii de sex masculin nascuti de aceste mame aveau multiple
anomalii ale tractusului genital
chisti epididimari : 20,8 % fata de 4,9 % neexpusi
stenoza de meat: 12,9 % fata de 1,8 %
hipospadias: 4,4 % fata de 0 %
cei expusi inainte de 11 saptaini aveau semnificativ mai multe
anomalii
calitatea spermei a fost semnificativ mai modesta la cei expusi
riscul de cancer testicular 2,6
Copii de sex feminin (DES daughters):
adenoza vaginala, creste transversale, deformari ale labiilor,
ectropin extensiv, hipoplazie vaginala (90%)
cancerul cu celule clare: 1,4/1000-1,4/10.000
deformarea cavitatii uterine: in T (69%) si incompetenta cervicala

TOXICE CHIMICE DE MEDIU CU EFECTE ESTROGENICE

INSECTICIDE
Chlordecone (kepone)
DDT
Dieldrin
Endosulfan
Metoxiclor
Toxaphene
CHIMICALE INDUSTRIALE SI
POLUANTI
Arochlor
Bisphenol A
Butilbenzilftalat
Din-n butilftalat
Nonifenol
Octilfenol

FITOESTROGENI
Coumestrol
Daidzen
Genistein
Sitosterol
MICOESTROGENI
Zearalenone
zearalenol

EFECTELE EXPUNERII IN UTERO LA PROGESTAGENI

Unele studii au demosntrat incidentaai mare a hipospadiasului

dupa expunerea la medroxiprogestron la icneputul sarcinii
Anumite progestine au efecte antiandrogenice la sexul masculin si
androgenice la sexul feminin determinid masculinzare

EFECTELE EXPUNERII IN UTERO LA

ANTIANDROGENI
CHIMICALE CU EFECTE
ANTIANDROGENICE
p.p-DDE
9,10,dihidrofenantren
Linuron
Metabolitii M1 si M2 de vinclozolin
Acetatul de cyproteron ( farmaceutic)
Flutamida ( farmaceutic)
Hidroxiflutamida ( farmaceutic)

EFECTELE EXPUNERII IN UTERO LA ALTI

DISRUPTORI ENDOCRINI

Disruptorii activitatii tiroidiene determina anomalii de dezvoltare a

testiculului
bifenili policlorinati disrup activitatea tiroidiana si au efecte adverse
asupra dezvoltarii testiculare
doxinele , cea mai toxica este 2,3,7,8 tetracloro-benzo p-dioxina
rezulta ca produsi toxici din fabricile de hidrocarburi policlorinate, din
arderi, din produsii de albire pentru hirtie sau emisia de gaze de
automobil
expunerea la dioxine determia anomalii ale regiunii ano-genitale ,
testicul necoborit si greutate mai mica a tuturor organelor din sfera
genitala la animalele de experienta
efectele par determinate de supresia productiei de androgeni
perinatali

B.

VIRILIZAREA FATULUI CU SEX GENETIC

FEMININ

1. Hiperplazia congenitala a suprarenalei

a. Defectul de 21 hidroxilaza
b.
c.

Defectul de 11 hidroxilaza

Defectul de 3 hidroxisteroid dehidrogenaza

2. Hormoni din mediu

a. Tulburari cu virilizare materna defectul de aromataza
placentara
b. Virilizare iatrogena
3. Malformatii teratologice
a. Anomalii de dezvoltare ale uterului si vaginului
b.

Sindromul de anomalii congenitale multiple

EXPLORAREA STARILOR DE INTERSEXUALITATE I

INVESTIGATII DE SCREENING
PENTRU INTERSEXUALITATI
Cariotip
Electroliti si uree sanguina
Glucoza
17-OH progesteron
plasmatic
Testosteron plasmatic
Steroizi urinari ( 12, 24 ore0
Ultrasonografie pelvina

EXPLORAREA STARILOR DE INTERSEXUALITATE II

INVESTIGATII DE ORDINUL II IN EXPLORAREA
INTERSEXUALITATILOR
BAZALE
LH si FSH
Testosteron
Androestendion
dihidrotestosteron
Testul de stimulare la LH-RH
virful de FSH si LH
Test de stimulare la hCG
Testosteron
Androestendion
dihidrotestosteron
stroizi urinari inainte si dupa hCG
imagerie pentru localizarea gonadelor

EXPLORAREA STARILOR DE INTERSEXUALITATE III

HORMONALE
AMH seric
inhibina serica
SHBG serica
GENETICE
genele de determinare testiculara: SRY, SOX9, WT-1, SF-1,
DAX-1
genele steroidogenetice: StAR, CYP17, 3HSD, 17 HSD, 5R
genele receptorilor: receptor de androgeni, receptor de LH
CHIRURGICALE
histologia gonadei
Histochimia gonadei
biopsia de piele pentru stabilirea liniei de fibroblasti
Nu se efectueaza Clinica Endo

EXPLORAREA STARILOR DE INTERSEXUALITATE

Ambiguitate
genitala
Gonade palpabile

Structuri
mulleriene

Gonade
nepalpabile

Absente

Prezente

17-OH-P

Normal

Normal

Cariotip

XY

Prezente
absente

RMN Echo, CT

Poli

+Y

Crescut

Normal

XY
XO/XY

PHM
Disg.tubi
semniferi

Normal
Normal

PHM
disgeneti
c

XX

XX

XO/XY

XX,XY

XY

P450
ARO

CAH

XY

PHM
disgeneti
c

XX/XY

HE
R

PHM

MANAGEMENTUL STARILOR DE
INTERSEXUALITATE
Stabilirea sexului civil se efecteaza functie de diagnostic:
in cazul pseudohermafroditismelor feminine se poate stabili sexul
civil feminin, la 6-12 luni se intervine pentru corectia OGE in sens
feminin cu prezervarea clitorisului prin operatie de reductie
in cazul pseudohermafroditismelor masculine sexul civil se
stabileste in functie de dimensiunile falusului, sansele de dezvoltare
prin tratament a acestuia si sansele asumare a identitatii de gen si
rol masculin
pentru cazurile in care se apreciaza ca terapia nu va permite o
dezvoltare sexuala compatibila cu o existenta cvasinormala sub
dentitate de gen masculina ested e preferat stabilirea , cu concursul
informat al familiei a sexului civil feminin si corectia in consecinta a
organelor genitale si educatie in sens feminin

THE TESTIS
Hypogonadotropic hypogonadism
DAX-1 mutation causes hypogonadotropic hypogonadism and
hypoplasia adrenalis congenita linked to the X chromosome
Frequency 1/12500
At birth: acute adrenal insufficiency with hypoglicaemia and salt
loosing syndrome
- low cortizol and mineralocorticoid levels are not stimulated by
ACTH
- the adrenals have fetal histological appearance
- the first sigh of hypogonadotropic hypogonadism could be
the undescended testis
- the level of gonadotropins are low or normal during childhood
but definitely low at
puberty suggesting a progressive
hypothalamic-pituitary disease
- there is a combined hypothalamic and pituitary deficiency
- most of the patients were diagnosed with 21 hydroxilase
deficiency with saltloosing syndrome, were well treated and
reached their pubertal age and than their
gonadotropin deficiency
became obvious

Hypogonadotropic hypogonadism
Kallmanns syndrome
Hypogonadotropic hypogonadism with anosmia or
hypoosmia
Frequency:
1/10,000 males and 5-7 times less frequent in females
- at birth an undescended testis or micropenis evokes the
syndrome
Familial forms:
- X-linked (KAL-1)
- autosomal dominant (KAL-2)
- autosomal recessif (KAL-3)
Other associated abnormalities:
- neurological: controlateral imitation syncinesis ( mirror
movements, visual attention abnormality, abnormalities of ocular
movements, ptosis, deafness,
- non-neurological: aplastic kidney, labial or palatinal dehiscence,
dental agenesis

Kallmanns syndrome
During fetal development Gn-RH secreting neurons have a
migration from the medial part of the olfactive epithelium to the
hypothalamus in close relationship with olfactory accessory
nerves: vomero- nasal and terminal. Than these neurons enter the
brain just behind the olfactory bulbs and finally reach the
hypothalamus.
In a 19 week fetus with x-linked Kallmanns syndrome the Gn-RH
secreting neurons do not reach the hypothalamus and
accumulate outside the brain in the nasal region Thus the final
way of Gn-RH secreting neurons is dependent of KAL-1 gene.
KAL-1 gene encodes a protein named ANOSMINE -1 a nerveadhesion protein that is not present in nasal epithelium and
hypothalamus in Kallmanns syndrome